Innate immune response in ovarian dysfunction in women with ovarian endometrioma

Endometriomas represent a common and clinically significant form of endometriosis, often accompanied by chronic pelvic pain, infertility, and progressive ovarian dysfunction. Although the pathogenesis remains incompletely understood, accumulating evidence points to innate immune dysregulation as a key contributor to the chronic inflammatory microenvironment surrounding ectopic endometrial tissue. The aim of our study was to investigate the features of innate immune response in women with ovarian endometriomas and signs of ovarian dysfunction by assessing serum levels of sTREM-1, MCP-1, and IP-10. The study included 85 reproductive-age women (22-35 years): 50 patients with ovarian endometriomas (unilateral, n = 32; bilateral, n = 18) and 35 healthy controls without endometriosis. Hormonal profiling (FSH, LH, estradiol, AMH) and serum concentrations of innate immune mediators were measured by ELISA. Data are presented as median and interquartile range. Differences between groups were analyzed using the Mann–Whitney test (p < 0.05). Patients with endometriomas showed marked hormonal alterations compared with controls. FSH and LH levels were significantly reduced in both unilateral and bilateral subgroups (p < 0.001). AMH concentrations were decreased 1.9-2.4-fold (unilateral) and 3.4-3.7-fold (bilateral) (p < 0.001). The estradiol changes exhibited a bidirectional pattern, being elevated in unilateral cases and reduced in bilateral disease (p < 0.001). Innate immune mediators demonstrated substantial shifts: MCP-1 levels were significantly elevated, whereas IP-10 and sTREM-1 concentrations were decreased, with more pronounced changes in bilateral endometriomas (p < 0.001). Bilateral ovarian endometriomas are associated with more severe ovarian dysfunction and profound restructuring of the innate immune response, characterized by enhanced monocyte/macrophage recruitment and diminished interferon-related and myeloid regulatory pathways. The findings suggest a direct link between disease extent, ovarian reserve depletion, and innate immune imbalance thus supporting inclusion of the MCP- 1/IP-10/sTREM-1 panel into laboratory assessment of patients with endometriomas.

Full Text Введение Эндометриоз относится к числу наиболее распространенных хронических гинекологических заболеваний репродуктивного возраста и характеризуется наличием эндометрий-подобной ткани за пределами полости матки. Среди его клинико-морфологических форм особое место занимают эндометриомы яичников, часто сопровождающиеся хронической тазовой болью, бесплодием и нарушением функции яичников [5, 6]. Эндометриомы ассоциируются со снижением овариального резерва, уменьшением уровня антимюллерова гормона, изменением числа антральных фолликулов и ухудшением репродуктивного потенциала. Негативное влияние на функцию яичников обусловлено как самим заболеванием, так и его лечением, прежде всего хирургическим. Даже при выжидательной тактике возможно прогрессирующее снижение овариального резерва, при этом двустороннее поражение оказывает более выраженное отрицательное воздействие, чем одностороннее [2, 5]. Несмотря на значительный объем исследований, патогенез эндометриом яичников остается не до конца ясным. Наряду с классическими теориями все более убедительной выглядит концепция иммунной дисрегуляции, объясняющая, почему при высокой распространенности ретроградного заброса эндометриальных клеток заболевание развивается лишь у части женщин. Эндометриоз, в том числе эндометриомы, рассматривается как состояние, связанное с нарушением иммунного надзора, элиминации клеточного детрита, клеточной адгезии и контроля хронического воспаления [1, 6]. Ключевую роль в формировании хронического воспалительного микроокружения играют механизмы врожденного иммунитета. В этой связи особый интерес представляют растворимый TREM-1 (sTREM-1) и хемокины MCP-1, IP-10, отражающие активацию врожденного иммунного ответа и хемотаксическую перестройку воспалительного процесса. Изучение данной панели позволяет оценить воспалительный ответ и его возможную связь с овариальной дисфункцией. В связи с этим актуально изучение показателей врожденного иммунного ответа у пациенток с эндометриомами яичников и их связи с признаками овариальной дисфункции. Цель исследования – изучить особенности врожденного иммунного ответа у женщин с эндометриомами яичников и признаками овариальной дисфункции по уровням sTREM-1, MCP- 1, IP-10 в сыворотке крови. Материалы и методы В исследование включены 85 женщин репродуктивного возраста 22-35 лет. Основную группу составили 50 пациенток с эндометриомами яичников, контрольную – 35 практически здоровых женщин без клинико-инструментальных признаков эндометриоза и другой значимой патологии яичников. В зависимости от латерализации поражения пациентки основной группы были разделены на две подгруппы: с односторонними и двусторонними эндометриомами. Клинический материал для исследования был собран на базе клиники репродуктивной медицины “Siz Ona Bo‘lasiz”. Клинико-инструментальное обследование пациенток, верификацию диагноза и определение показателей гормонального профиля проводили при первичном обращении и в рамках стандартного диагностического алгоритма. Диагноз эндометриомы устанавливали на основании клинико-анамнестических данных, гинекологического осмотра и трансвагинального ультразвукового исследования органов малого таза при наличии типичных эхографических признаков эндометриоидной кисты. Критериями включения служили возраст 22- 35 лет, наличие эндометриомы яичника по данным ультразвукового исследования для основной группы, отсутствие структурной патологии яичников и регулярный менструальный цикл для контрольной группы, а также добровольное информированное согласие на участие в исследовании. Из исследования исключали женщин с острыми воспалительными заболеваниями на момент обследования, аутоиммунной патологией, выраженными эндокринными нарушениями, злокачественными новообразованиями, беременностью, лактацией, перенесенными операциями на яичниках, предшествующей гормональной терапией, а также с синдромом поликистозных яичников, функциональными кистами, клинически значимым аденомиозом, миомой матки и другими состояниями, затрудняющими интерпретацию результатов. Для оценки признаков овариальной дисфункции изучали показатели гормонального профиля. Уровни ФСГ, ЛГ и эстрадиола определяли в раннюю фолликулярную фазу менструального цикла (на 3-5-й день менструации), уровень АМГ, допускающий определение в любой день цикла, в нашем исследовании также оценивали в тот же период для унификации условий обследования. Иммунологические исследования выполняли в лаборатории иммунология репродукции Института иммунологии и геномики человека АН РУз. Сывороточные уровни sTREM-1, MCP-1 и IP-10 определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием тест-систем «Вектор-Бест» (MCP-1, Россия), FineTest Co., Ltd (IP-10, Китай) и IQ Products (sTREM-1, Нидерланды). Оптическую плотность измеряли на ИФА-анализаторе URIT-660 (ICEN Technology Co.). Концентрации исследуемых маркеров рассчитывали по калибровочным кривым на основании стандартных образцов с известной концентрацией. Исследование выполнено с соблюдением биоэтических принципов после получения добровольного информированного согласия всех участниц. Статистическая обработка данных выполнена в программе BioStat LE 7.6.5. Результаты представлены в виде медианы (Me) и межквартильного размаха (Q0,25-Q0,75). Для сравнения независимых групп применен критерий Манна–Уитни. Различия считали статистически значимыми при p < 0,05. Результаты и обсуждение У пациенток с эндометриомами яичников выявлены выраженные изменения гормонального профиля по сравнению с контрольной группой (табл. 1). Таблица 1. Гормональный профиль у обследованных женщин Table 1. Hormonal Profile of the Examined Women Показатель Parameter | Контрольная группа Control group (n = 35) | Односторонние эндометриомы Unilateral endometriomas (n = 32) | Двусторонние эндометриомы Bilateral endometriomas (n = 18) | p* | ФСГ, мМЕ/мл FSH, mIU/mL | 9,15 (7,05-9,43) | 3,21 (1,78-3,72) | 2,26 (1,54-2,57) | p < 0,001 | ЛГ, мМЕ/мл LH, mIU/mL | 7,57 (6,74-10,05) | 2,17 (1,14-3,12) | 1,60 (0,96-1,76) | p < 0,001 | Эстрадиол, пмоль/мл Estradiol, pmol/mL | 121,64 (91,20-189,26) | 193,4 (169,41-202,32) | 82,45 (77,68-102,05) | p < 0,001 | АМГ, нг/мл (≤30 лет) AMH, ng/mL (≤30 years) | 4,71 (3,67-5,35) | 2,43 (1,57-2,69) | 1,39 (1,01-1,97) | p 30 лет) AMH, ng/mL (>30 years) | 3,18 (2,37-4,34) | 1,33 (0,94-1,81) | 0,87 (0,74-1,08) | p < 0,001 | Примечание. Данные представлены в виде медианы (Me) и межквартильного размаха (Q0,25–Q0,75). p – уровень статистической значимости различий по сравнению с контрольной группой (критерий Манна–Уитни). Note. Data are presented as median (Me) and interquartile range (Q0.25–Q0.75). p, indicates the level of statistical significance of differences compared to the control group (Mann–Whitney test). Фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) – гипофизарный гонадотропин, стимулирующий рост фолликулов [10]. У пациенток с односторонними и двусторонними эндометриомами его уровень был статистически значимо снижен по сравнению с контролем (3,21 (1,78-3,72) и 2,26 (1,54-2,57) мМЕ/мл соответственно против 9,15 (7,05-9,43) мМЕ/мл; p < 0,001 в обоих случаях). Лютеинизирующий гормон (ЛГ) - гонадотропин, регулирующий овуляцию и стероидогенез [9]. В обеих подгруппах основной группы концентрация ЛГ также была достоверно ниже контрольных значений (2,17 (1,14- 3,12) и 1,60 (0,96-1,76) мМЕ/мл против 7,57 (6,74- 10,05) мМЕ/мл; p < 0,001). Эстрадиол (Е₂) - основной яичниковый эстроген, отражающий функциональную активность фолликулов [11]. При односторонних эндометриомах его уровень статистически значимо превышал контроль (193,4 (169,41-202,32) пмоль/ мл против 121,64 (91,20-189,26) пмоль/ ммл; р < 0,001), тогда как при двусторонних эндометриомах был существенно ниже (82,45 (77,68- 102,05) пмоль/ мл; р 0,05). У пациенток с эндометриомами яичников уровень АМГ был статистически значимо снижен по сравнению с контрольной группой как в возрастной категории ≤ 30 лет, так и > 30 лет (p < 0,001 во всех случаях) (табл. 1). При односторонних эндометриомах АМГ снижался в 1,9-2,4 раза, при двусторонних — в 3,4-3,7 раза. Наиболее низкие значения АМГ зарегистрированы у пациенток с двусторонними эндометриомами в возрасте > 30 лет. Сывороточные медиаторы врожденного иммунного ответа также претерпели значительные изменения (табл. 2). Таблица 2. Сывороточные уровни медиаторов врожденного иммунного ответа у обследованных женщин (пг/мл) Table 2. Serum Levels of Mediators of the Innate Immune Response in the Examined Women (pg/mL) Маркер Parameter | Ме (Q0,25-Q0,25) | p | Контрольная группа / Control group (n = 35) | || MCP-1 | 93,77 (73,01-105,14) | – | IP-10 | 177,58 (126,45-211,60) | – | sTREM-1 | 98,69 (83,26-110,38) | – | Односторонние эндометриомы яичников / Unilateral endometriomas (n = 32) | || MCP-1 | 156,32 (127,08-169,94) | p < 0,001 | IP-10 | 121,91 (98,19-146,83) | p < 0,01 | sTREM-1 | 82,45 (77,36-99,05) | p < 0,05 | Двусторонние эндометриомы яичников / Bilateral endometriomas (n = 18) | || MCP-1 | 255,51 (190,96-311,06) | p < 0,001 | IP-10 | 108,36 (100,01-125,24) | p < 0,001 | sTREM-1 | 68,79 (51,33-75,39) | p < 0,001 | Примечание. Данные представлены в виде медианы (Me) и межквартильного размаха (Q0,25–Q0,75). p – уровень статистической значимости различий по сравнению с контрольной группой (критерий Манна–Уитни). Note. Data are presented as median (Me) and interquartile range (Q0.25–Q0.75). p indicates the level of statistical significance of differences compared to the control group (Mann–Whitney test). MCP-1 (моноцитарный хемоаттрактантный протеин-1) – ключевой хемокин, обеспечивающий рекрутирование моноцитов и макрофагов в очаг воспаления [3]. Его уровень был достоверно повышен как при односторонних (156,32 пг/ мл), так и при двусторонних эндометриомах (255,51 пг/мл) по сравнению с контролем (93,77 пг/мл; p < 0,001 в обоих случаях). Выявленное повышение MCP-1, вероятно, отражает усиление моноцитарно-макрофагального рекрутирования в условиях хронического воспалительного процесса, поскольку именно MCP-1 рассматривается как один из ключевых хемокинов, обеспечивающих миграцию моноцитов и макрофагов в эндометриоидные очаги и поддерживающих формирование макрофаг-доминирующего инфильтрата при эндометриозе и эндометриомах. IP-10 (интерферон-γ-индуцируемый протеин-10) – хемокин, участвующий в миграции Th1-клеток и макрофагов [8]. Его концентрация была статистически значимо снижена в обеих подгруппах основной группы (121,91 и 108,36 пг/мл соответственно) по сравнению с контрольными значениями (177,58 пг/мл; p < 0,001). Снижение IP-10 может свидетельствовать о качественной перестройке хемокинового профиля при хроническом эндометриоидном воспалении, когда на фоне персистирующей макрофагальной активации ослабляются интерферон-ассоциированные механизмы направленной миграции иммунных клеток и формируется менее эффективный иммунный контроль эктопической ткани. sTREM-1 (растворимая форма триггерного рецептора, экспрессируемого на миелоидных клетках-1) – маркер активации врожденного иммунитета, выступающий в роли модулятора воспалительного ответа [7]. Уровень sTREM-1 был снижен при односторонних эндометриомах (82,45 пг/мл; p < 0,05) и особенно при двусторонних (68,79 пг/мл; p < 0,001) по сравнению с контролем (98,69 пг/мл). Снижение sTREM-1, вероятно, связано с изменением регуляции миелоидного звена врожденного иммунитета при хроническом эндометриоидном воспалении и может отражать не ослабление воспаления, а его патологическую иммунную перестройку по мере прогрессирования процесса, особенно при двустороннем поражении. Таким образом, у женщин с эндометриомами яичников выявлены выраженные гормональные и иммунологические изменения, нарастающие по мере увеличения распространенности патологического процесса. Для эндометриом характерны снижение ФСГ, ЛГ и АМГ, а также разнонаправленные изменения эстрадиола, наиболее выраженные при двустороннем поражении, что указывает на формирование овариальной дисфункции и снижение овариального резерва. Одновременно установлена перестройка врожденного иммунного ответа, проявляющаяся повышением MCP-1 и снижением IP-10 и sTREM-1 в сыворотке крови. Наиболее значимые сдвиги зарегистрированы у пациенток с двусторонними эндометриомами, что свидетельствует о более глубоком нарушении функционального состояния яичников и более выраженной иммуновоспалительной перестройке при билатеральном процессе. Выводы - У женщин с эндометриомами яичников выявлены выраженные признаки овариальной дисфункции, проявляющиеся значительным снижением уровней АМГ, ФСГ и ЛГ, наиболее тяжелыми при двустороннем поражении. - При эндометриомах отмечается активация врожденного иммунного ответа, характеризующаяся повышением уровня MCP-1 и снижением концентраций IP-10 и sTREM-1 в сыворотке крови. - Наиболее выраженные иммунные и гормональные нарушения зарегистрированы при двусторонних эндометриомах яичников, что указывает на прямую связь между тяжестью поражения и степенью овариальной дисфункции. - Полученные данные обосновывают целесообразность включения панели маркеров врожденного иммунитета (MCP-1, IP-10, sTREM-1) в комплексную оценку пациенток с эндометриомами яичников для прогнозирования риска снижения овариального резерва. About the authors I. G. Kozlov N. Pirogov Russian National Research Medical University Email: [email protected] PhD, MD (Medicine), Professor, Head, Department of Pharmacology, Pediatric Faculty Russian Federation, MoscowZ. S. Azizova Institute of Immunology and Human Genomics, Academy of Sciences of the Republic of Uzbekistan Author for correspondence. Email: [email protected] PhD (Biology), Senior Researcher, Laboratory of Reproductive Immunology Uzbekistan, TashkentD. A. Musakhodjaeva Institute of Immunology and Human Genomics, Academy of Sciences of the Republic of Uzbekistan Email: [email protected] PhD, MD (Biology), Professor, Head, Laboratory of Reproductive Immunology Uzbekistan, TashkentN. F. Ruzimurodov Institute of Immunology and Human Genomics, Academy of Sciences of the Republic of Uzbekistan Email: [email protected] PhD, MD (Medicine), Leading Researcher Uzbekistan, TashkentD. A. Narzillaeva Reproductive Medicine Clinic “Siz Ona Bo‘lasiz Email: [email protected] Basic Doctoral Student (PhD Сandidate) Uzbekistan, TashkentReferences - Agostinis C., Balduit A., Mangogna A., Zito G., Romano F., Ricci G., Kishore U., Bulla R. Immunological Basis of the endometriosis: the complement system as a potential therapeutic Target. Front. Immunol., 2021, Vol. 11, 599117. doi: 10.3389/fimmu.2020.599117. - Aslan K., Kasapoglu I., Kosan B., Gurbuz T.B., Muzii L., Uncu G. Impact of endometrioma management strategies on ovarian reserve over the follow-up period, a prospective longitudinal study. Front. Endocrinol. (Lausanne), 2025, Vol. 16, 1631108. doi: 10.3389/fendo.2025.1631108. - Bouet P.E., Chao de la Barca J.M., Boucret L., Descamps P., Legendre G., El Hachem H., Blanchard S., Jeannin P., Reynier P., May-Panloup P. Elevated levels of monocyte chemotactic protein-1 in the follicular fluid reveals different populations among women with severe endometriosis. J. Clin. Med., 2020, Vol. 9, no. 5, 1306. doi: 10.3390/jcm9051306. - Broer S.L., Broekmans F.J.M., Laven J.S.E., Fauser B.C.J.M., Anti-Müllerian hormone: ovarian reserve testing and its potential clinical implications. Hum. Reprod. Update, 2014, Vol. 20, no. 5, pp. 688-701. - Daniilidis A., Grigoriadis G., Kalaitzopoulos D.R., Angioni S., Kalkan Ü., Crestani A., Merlot B., Roman H. Surgical management of ovarian endometrioma: impact on ovarian reserve parameters and reproductive outcomes. J. Clin. Med., 2023, Vol. 12, no. 16, 5324. doi: 10.3390/jcm12165324. - Dymanowska-Dyjak I., Terpiłowska B., Morawska-Michalska I., Michalski A., Polak G., Terpiłowski M., Rahnama-Hezavah M., Grywalska E. Immune Dysregulation in endometriomas: implications for inflammation. Int. J. Mol. Sci., 2024, Vol. 25, no. 9, 4802. doi: 10.3390/ijms25094802. - Haller-Kikkatalo K., Sarapik A., Faure G.C., Béné M.C., Massin F., Salumets A., Uibo R. Serum sTREM-1 (soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-1) and the CCR2 chemokine ligand MCP-1 in infertile women with endometriosis. Am. J. Reprod. Immunol., 2012. doi: 10.1111/j.1600-0897.2011.01102.x. - Măluțan A.M., Drugan T., Costin N., Ciortea R., Bucuri C., Rada M.P., Mihu D. Endometriosis-associated changes in serum levels of interferons and chemokines. Turk. J. Med. Sci., 2017, Vol. 47, no. 1, pp. 115-122. - Nedresky D., Singh G., Physiology, Luteinizing Hormone. In: StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing, 2022. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK539692/. - Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Testing and interpreting measures of ovarian reserve: a committee opinion. Fertil. Steril., 2020, Vol. 114, no. 6, pp. 1151-1157. - Reed B.G., Carr B.R. The Normal Menstrual Cycle and the Control of Ovulation. In: Feingold K.R., Adler R.A., Ahmed S.F., Anawalt B., Blackman M.R., Chrousos G., Corpas E., de Herder W.W., Dhatariya K., Dungan K., Hamilton E., Hofland J., Jan de Beur S., Kalra S., Kaltsas G., Kapoor N., Kim M., Koch C., Kopp P., Korbonits M., Kovacs C.S., Kuohung W., Laferrère B., Levy M., McGee E.A., McLachlan R., Muzumdar R., Purnell J., Rey R., Sahay R., Shah A.S., Sperling M.A., Stratakis C.A., Trence D.L., Wilson D.P. (eds.). Endotext. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.; 2018. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25905282/.