Dienogest - ein innovatives Gestagen

JOURNAL FÜR FERTILITÄT UND REPRODUKTION JOURNAL FÜR FERTILITÄT UND REPRODUKTION Krause & Pachernegg GmbH · VERLAG für MEDIZIN und WIRTSCHAFT · A-3003 Gablitz ZEITSCHRIFT FÜR IN-VITRO-FERTILISIERUNG, ASSISTIERTE REPRODUKTION UND KONTRAZEPTION Indexed in EMBASE/ Excerpta Medica Homepage: www.kup.at/fertilitaet Online-Datenbank mit Autoren- und Stichwortsuche GÖRETZLEHNER G Dienogest - ein innovatives Gestagen Speculum - Zeitschrift für Gynäkologie und Geburtshilfe 2003; 21 (2) (Ausgabe für Schweiz), 35-35 Journal für Menopause 2003; 10 (2) (Ausgabe für Österreich) 35-36 Speculum - Zeitschrift für Gynäkologie und Geburtshilfe 2003; 21 (2) (Ausgabe für Österreich), 35-36 Journal für Fertilität und Reproduktion 2003; 13 (2) (Ausgabe für Österreich), 36-37 J. FERTIL. REPROD. 2 /200336 G. Göretzlehner DIENOGEST – EIN INNOVATIVES GESTAGEN Dienogest (17α-Cyanomethyl-17β- hydroxy-4,9-estradien-3-on (DNG)) vereinigt die Vorzüge der 19-Norte- stosteron-Derivate (Norgestagene) mit den typischen Eigenschaften der 17α-Hydroxyprogesteron-Derivate. Dienogest ist der erste Repräsentant der sogenannten Hybridgestagene [1]. Dienogest wurde vom Nortestosteron abgeleitet, enthält aber im Gegensatz zu den anderen Gestagenen dieser Gruppe anstelle der 17α-Ethinylgruppe eine Cyanomethylgruppe. Diese spe- zifische Struktur ist für das besondere pharmakodynamische und pharma- kokinetische Profil von Dienogest verantwortlich. Dienogest weist dem- zufolge die Vorzüge der 19-Nortesto- steron Derivate, wie ●starke gestagene Wirkung am Endometrium, ●Rezeptorselektivität, ●eine relativ kurze Halbwertszeit, ●hohe orale Bioverfügbarkeit, ●in Kombination mit Estrogenen sehr gute Blutungskontrolle (Zykluskontrolle), ●keine toxikologischen bzw. gen- toxikologische Auffälligkeiten sowie die typischen Eigenschaften der Hydroxyprogesteron-Derivate wie ●gute Verträglichkeit, ●antiandrogene Wirkung, ●kurzdauernde antigonadotrope Wirkung und ●ausgeprägte antiproliferative Wirkung auf [2]. Einige der spezifischen pharmako- dynamischen Eigenschaften von Dienogest lassen sich durch eine sog. „nicht klassische“ Wirkungsweise erklären. Dienogest wirkt sowohl rezeptor- als auch nicht rezeptorver- mittelt. Dienogest wird nach oraler Applika- tion rasch und nahezu vollständig resorbiert, unterliegt fast nicht dem First-pass-Effekt und weist mit 95 % eine sehr hohe Bioverfügbarkeit auf. Die Plasmaeliminationshalbwertszeit beträgt etwa 9 Stunden und ist damit im Vergleich zu allen anderen syn- thetischen Gestagenen die zweitkür- zeste. Lediglich die Halbwertszeiten von Norethisteronacetat und dem endogenen Progesteron (33 Minuten) sind noch kürzer. Durch diese kurze Halbwertszeit kumuliert Dienogest nicht [3, 4]. Dienogest liegt im Serum in einem relativ hohen Anteil von 10 % frei und damit biologisch wirksam vor. 90 % sind an Albumin gebunden. Im Gegensatz zu anderen Gestagenen ist der Anteil der freien, biologisch verfügbaren Verbindungen im Serum sehr hoch. Dadurch wird eine sehr gute Penetration von Dienogest in die Gewebe ermöglicht. Die Bindungs- affinität zum SHBG (Sexual Hormone Binding Globuline) ist im Gegensatz zu allen anderen 19-Nortestosteron- Derivaten sehr gering. Mit dem CBG (Corticosteroide Binding Globuline) geht Dienogest ebenfalls keine Bin- dung ein. Testosteron und Cortisol werden deshalb nicht aus ihren Bin- dungsproteinen (SHGB und CBG) verdrängt und können biologisch nicht aktiv werden. Dienogest weist eine ausgesprochene Rezeptorselektivität auf. Außer zum Progesteron-Rezeptor gab es zu den anderen Steroidrezeptoren nur ver- nachlässigbare Bindungsaffinitäten. Selbst die Bindungsaffinität zum Pro- gesteron-Rezeptor ist mäßig [5], ob- wohl im Gegensatz dazu eine starke gestagene Wirkung am Endometrium nachweisbar ist. Dienogest bindet kaum am Estrogen-Rezeptor und wirkt nicht estrogen und antiestrogen. Eine geringe Bindung erfolgt an den Androgen-Rezeptor, ohne daß andro- gene oder anabole Wirkungen entfal- tet werden. Dienogest induziert auch keine glukokortikoiden und mineralo- kortikoiden Effekte. Die gestagene Wirkung am Endome- trium wird bereits in niedriger Dosie- rung entfaltet, während die Effekte auf das ZNS im Gegensatz zu Progesteron nur minimal sind. Dienogest entfaltet bei einer Dosierung von 2 mg täglich – auch wieder im Gegensatz zum Progesteron – in der Mitte der Corpus luteum-Phase keine Einflüsse auf die hypothalamisch kontrollierte Pulsati- lität der LH-Sekretion. Die Synthese und Speicherung von FSH und LH und damit die Reaktivität der Hypo- physe wurden durch die Dauermedi- kation von 2 mg Dienogest nicht auf- gehoben, sondern blieben erhalten [6]. Das Cytochrom P450-Enzymsystem wird durch Dienogest nicht beeinflußt, wodurch sich keine unerwünschten Wechselwirkungen bei der gleichzei- tigen Einnahme anderer Medikamente ergeben [7]. Beeinträchtigungen der Leberfunktion, des Lipidmetabolismus und Kohlenhydratstoffwechsels wurden bisher nicht beobachtet. Bei Lang- zeiteinnahme von 2 mg Dienogest zeigten weder ASAT (Aspartat-Amino- transferase), ALAT (Alanin-Aminotrans- ferase), GGT (Gamma-Glutamattrans- ferase), AP (Alkalische Phosphatase), LDH (Laktatdehydrogenase) noch Gesamtbilirubin Abweichungen vom Normbereich [8]. In präklinischen und klinischen Stu- dien wurden ausgeprägte knochen- protektive, antiproliferative und antiandrogene Wirkungen ermittelt. Dienogest wirkt auf den Knochen protektiv. Dieser Effekt könnte auf einer ausgeprägten Hemmung kno- chenresorptiver Cytokine durch Dienogest beruhen. In Mäuseosteo- klasten führte Dienogest in vitro im Gegensatz zu Danazol und Medroxy- progesteronacetat zu einer signifi- kanten Hemmung der Interleukine 1β und 6 sowie des TNF-α (Tumor- nekrosefaktor) und zur Apoptose der Osteoklasten [9]. Der starke antiproliferative Effekt von Dienogest am Endometrium beruht nicht ausschließlich auf einem klassi- schen Kernrezeptormechanismus, sondern auf einer Hemmung der Proteinkinase-C-Aktivität und eine Abnahme von cAMP [10]. Dienogest reduziert die PP14-Konzentrationen AKTUELLES For personal use only. Not to be reproduced without permission of Krause & Pachernegg GmbH. Homepage Journal für Fertilität und Reproduktion: http://www.kup.at/fertilitaet 37J. FERTIL. REPROD. 2 /2003 AKTUELLES/ IMPRESSUM und wirkt direkt antiproliferativ auf endometriale Stromazellen [11]. In präklinischen Untersuchungen an bestimmten Mammatumorzellmodel- len entfaltete Dienogest im Gegesatz zu Medroxyprogesteronacetat anti- proliferative Wirkungen. Diese anti- proliferative Wirkung könnte wenig- stens teilweise auf die ausgeprägte Angiogenesehemmung zurückzufüh- ren sein [12, 13]. Dienogest entfaltete sowohl in vitro als auch in vivo eine ausgeprägte antiandrogene Wirkung. Es hemmt die 5α-Reduktase in der Haut [14]. Die antiandrogene Wirkung wurde im Hershberger-Test nur durch Cyprote- ronacetat übertroffen und entspricht etwa 40 % jener des Cyproteronace- tats. In den letzten Jahren gab es sehr viele Berichte und Spekulationen, daß durch die Ausscheidung der Steroide die Umwelt zu stark belastet würde. Dienogest wird in aeroben Fermenta- tionskulturen schon nach kurzer Inkubation rasch oxidiert. Die dabei entstehenden 4 Metaboliten sind dann für die bekannten biologischen Abbaupfade im Boden leicht zugäng- lich. Aber auch durch Hefen und anaerobe Fermentation geschieht der Abbau problemlos [15] Das bedeutet, daß nach der Ausscheidung von Dienogest, die vorwiegend über die Nieren erfolgt, durch die leichte Transformation von den unterschied- lichsten Mikroorganismen offensicht- lich keine Umweltrisiken zu erwarten sind. Aufgrund dieser besonderen pharma- kodynamischen Eigenschaften ist Dienogest für die Anwendung im Rahmen der hormonalen Kontrazep- tion (zyklische und Langzeiteinnah- me), Hormonersatztherapie und bei gynäkologischen Erkrankungen (En- dometriose, Androgenisierung) mit seiner antiandrogenen Komponente besonders gut geeignet. Literatur: 1. Oettel M, Gräser T, Hoffmann H, Moore C, Zim- mermann H, Zimmermann T. The preclinical and clinical profile of dienogest. A short overview. Drugs of Today 1999; 35 (Suppl C): 3–12. 2. Oettel M, Breitbarth H, Elger W. The pharmaco- logical profile of dienogest. Eur J Contrac Reprod Health Care 1999; 4 (Suppl 1): 2–13. 3. Kuhl H. Comparative Pharmacology of Newer Progestogens. Drugs 1996; 51: 188–215. 4. Forster RH, Wilde MI. Dienogest. Drugs 1998, 56: 825–33. 5. Katsuki Y, Sasagawa S, T akano Y et al. Animal studies on the endocrinological profile of dienogest, a novel synthetic steroid. Drugs Exptl Clin Res 1997; 23: 45–82. 6. Köhler G, Wodrig W. Endokrinologische Befunde und die Reaktivität der Hypophyse gegenüber GnRH unter Gestagenmonotherapie der Endometriose mit Dienogest. In: Teichmann AT (ed). Dienogest, Präklinik und Klinik eines Gestagens. 2. Auflage. W. de Gruyter, Berlin-New Y ork, 1995; 253–60. 7. Böcker R, Kleingeist B. Der Einfluß von Dienogest auf das humane Cytochrom P450-Enzymsystem in vitro. In: Teichmann AT (ed). Dienogest, Präklinik und Klinik eines Gestagens. 2. Auflage. W. de Gruyter, Berlin-New York, 1995; 141–8. 8. Köhler G, Lembke S, Brachmann K, Foth D, Happke S. 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Gunther Göretzlehner D-18057 Rostock, Parkstraße 11 Mitteilungen aus der Redaktion Haftungsausschluss Die in unseren Webseiten publizierten Informationen richten sich ausschließlich an geprüfte und autorisierte medizinische Berufsgruppen und entbinden nicht von der ärztlichen Sorg- faltspflicht sowie von einer ausführlichen Patientenaufklärung über therapeutische Optionen und deren Wirkungen bzw. Nebenwirkungen. Die entsprechenden Angaben werden von den Autoren mit der größten Sorgfalt recherchiert und zusammengestellt. Die angegebenen Do- sierungen sind im Einzelfall anhand der Fachinformationen zu überprüfen. Weder die Autoren, noch die tragenden Gesellschaften noch der Verlag übernehmen irgendwelche Haftungsan- sprüche. Bitte beachten Sie auch diese Seiten: Impressum Disclaimers & Copyright Datenschutzerklärung e-Journal-Abo Beziehen Sie die elektronischen Ausgaben dieser Zeitschrift hier. Die Lieferung umfasst 4–5 Ausgaben pro Jahr zzgl. allfälliger Sonderhefte. 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