{"paper_id":"4a78e38a-91f8-4254-8c4b-f3dbdc79d910","body_text":"JOURNAL FÜR\nFERTILITÄT UND REPRODUKTION\nJOURNAL FÜR\nFERTILITÄT UND REPRODUKTION\nKrause & Pachernegg GmbH · VERLAG für MEDIZIN und WIRTSCHAFT · A-3003 Gablitz\nZEITSCHRIFT FÜR IN-VITRO-FERTILISIERUNG, ASSISTIERTE REPRODUKTION UND KONTRAZEPTION\nIndexed in EMBASE/\nExcerpta Medica\nHomepage:\nwww.kup.at/fertilitaet\nOnline-Datenbank mit\n Autoren- und Stichwortsuche\nGÖRETZLEHNER G\nDienogest - ein innovatives Gestagen\nSpeculum - Zeitschrift für Gynäkologie und Geburtshilfe 2003; 21\n(2) (Ausgabe für Schweiz), 35-35\nJournal für Menopause 2003; 10 (2) (Ausgabe für Österreich)\n35-36\nSpeculum - Zeitschrift für Gynäkologie und Geburtshilfe 2003; 21\n(2) (Ausgabe für Österreich), 35-36\nJournal für Fertilität und Reproduktion 2003; 13 (2) (Ausgabe\nfür Österreich), 36-37\n\n\n\n\nJ. FERTIL. REPROD. 2 /200336\nG. Göretzlehner\nDIENOGEST –\nEIN INNOVATIVES GESTAGEN\nDienogest (17α-Cyanomethyl-17β-\nhydroxy-4,9-estradien-3-on (DNG))\nvereinigt die Vorzüge der 19-Norte-\nstosteron-Derivate (Norgestagene)\nmit den typischen Eigenschaften der\n17α-Hydroxyprogesteron-Derivate.\nDienogest ist der erste Repräsentant\nder sogenannten Hybridgestagene [1].\nDienogest wurde vom Nortestosteron\nabgeleitet, enthält aber im Gegensatz\nzu den anderen Gestagenen dieser\nGruppe anstelle der 17α-Ethinylgruppe\neine Cyanomethylgruppe. Diese spe-\nzifische Struktur ist für das besondere\npharmakodynamische und pharma-\nkokinetische Profil von Dienogest\nverantwortlich. Dienogest weist dem-\nzufolge die Vorzüge der 19-Nortesto-\nsteron Derivate, wie\n●starke gestagene Wirkung am\nEndometrium,\n●Rezeptorselektivität,\n●eine relativ kurze Halbwertszeit,\n●hohe orale Bioverfügbarkeit,\n●in Kombination mit Estrogenen\nsehr gute Blutungskontrolle\n(Zykluskontrolle),\n●keine toxikologischen bzw. gen-\ntoxikologische Auffälligkeiten\nsowie die typischen Eigenschaften der\nHydroxyprogesteron-Derivate wie\n●gute Verträglichkeit,\n●antiandrogene Wirkung,\n●kurzdauernde antigonadotrope\nWirkung und\n●ausgeprägte antiproliferative\nWirkung\nauf [2].\nEinige der spezifischen pharmako-\ndynamischen Eigenschaften von\nDienogest lassen sich durch eine sog.\n„nicht klassische“ Wirkungsweise\nerklären. Dienogest wirkt sowohl\nrezeptor- als auch nicht rezeptorver-\nmittelt.\nDienogest wird nach oraler Applika-\ntion rasch und nahezu vollständig\nresorbiert, unterliegt fast nicht dem\nFirst-pass-Effekt und weist mit 95 %\neine sehr hohe Bioverfügbarkeit auf.\nDie Plasmaeliminationshalbwertszeit\nbeträgt etwa 9 Stunden und ist damit\nim Vergleich zu allen anderen syn-\nthetischen Gestagenen die zweitkür-\nzeste. Lediglich die Halbwertszeiten\nvon Norethisteronacetat und dem\nendogenen Progesteron (33 Minuten)\nsind noch kürzer. Durch diese kurze\nHalbwertszeit kumuliert Dienogest\nnicht [3, 4].\nDienogest liegt im Serum in einem\nrelativ hohen Anteil von 10 % frei\nund damit biologisch wirksam vor.\n90 % sind an Albumin gebunden. Im\nGegensatz zu anderen Gestagenen\nist der Anteil der freien, biologisch\nverfügbaren Verbindungen im Serum\nsehr hoch. Dadurch wird eine sehr\ngute Penetration von Dienogest in die\nGewebe ermöglicht. Die Bindungs-\naffinität zum SHBG (Sexual Hormone\nBinding Globuline) ist im Gegensatz\nzu allen anderen 19-Nortestosteron-\nDerivaten sehr gering. Mit dem CBG\n(Corticosteroide Binding Globuline)\ngeht Dienogest ebenfalls keine Bin-\ndung ein. Testosteron und Cortisol\nwerden deshalb nicht aus ihren Bin-\ndungsproteinen (SHGB und CBG)\nverdrängt und können biologisch\nnicht aktiv werden.\nDienogest weist eine ausgesprochene\nRezeptorselektivität auf. Außer zum\nProgesteron-Rezeptor gab es zu den\nanderen Steroidrezeptoren nur ver-\nnachlässigbare Bindungsaffinitäten.\nSelbst die Bindungsaffinität zum Pro-\ngesteron-Rezeptor ist mäßig [5], ob-\nwohl im Gegensatz dazu eine starke\ngestagene Wirkung am Endometrium\nnachweisbar ist. Dienogest bindet\nkaum am Estrogen-Rezeptor und\nwirkt nicht estrogen und antiestrogen.\nEine geringe Bindung erfolgt an den\nAndrogen-Rezeptor, ohne daß andro-\ngene oder anabole Wirkungen entfal-\ntet werden. Dienogest induziert auch\nkeine glukokortikoiden und mineralo-\nkortikoiden Effekte.\nDie gestagene Wirkung am Endome-\ntrium wird bereits in niedriger Dosie-\nrung entfaltet, während die Effekte auf\ndas ZNS im Gegensatz zu Progesteron\nnur minimal sind. Dienogest entfaltet\nbei einer Dosierung von 2 mg täglich\n– auch wieder im Gegensatz zum\nProgesteron – in der Mitte der Corpus\nluteum-Phase keine Einflüsse auf die\nhypothalamisch kontrollierte Pulsati-\nlität der LH-Sekretion. Die Synthese\nund Speicherung von FSH und LH\nund damit die Reaktivität der Hypo-\nphyse wurden durch die \nDauermedi-\nkation von 2 mg Dienogest nicht auf-\ngehoben, sondern blieben erhalten\n[6].\nDas Cytochrom P450-Enzymsystem\nwird durch Dienogest nicht beeinflußt,\nwodurch sich keine unerwünschten\nWechselwirkungen bei der gleichzei-\ntigen Einnahme anderer Medikamente\nergeben [7]. Beeinträchtigungen der\nLeberfunktion, des Lipidmetabolismus\nund Kohlenhydratstoffwechsels wurden\nbisher nicht beobachtet. Bei Lang-\nzeiteinnahme von 2 mg Dienogest\nzeigten weder ASAT (Aspartat-Amino-\ntransferase), ALAT (Alanin-Aminotrans-\nferase), GGT (Gamma-Glutamattrans-\nferase), AP (Alkalische Phosphatase),\nLDH (Laktatdehydrogenase) noch\nGesamtbilirubin Abweichungen vom\nNormbereich [8].\nIn präklinischen und klinischen Stu-\ndien wurden ausgeprägte knochen-\nprotektive, antiproliferative und\nantiandrogene Wirkungen ermittelt.\nDienogest wirkt auf den Knochen\nprotektiv. Dieser Effekt könnte auf\neiner ausgeprägten Hemmung kno-\nchenresorptiver Cytokine durch\nDienogest beruhen. In Mäuseosteo-\nklasten führte Dienogest in vitro im\nGegensatz zu Danazol und Medroxy-\nprogesteronacetat zu einer signifi-\nkanten Hemmung der Interleukine\n1β und 6 sowie des TNF-α (Tumor-\nnekrosefaktor) und zur Apoptose der\nOsteoklasten [9].\nDer starke antiproliferative Effekt von\nDienogest am Endometrium beruht\nnicht ausschließlich auf einem klassi-\nschen Kernrezeptormechanismus,\nsondern auf einer Hemmung der\nProteinkinase-C-Aktivität und eine\nAbnahme von cAMP [10]. Dienogest\nreduziert die PP14-Konzentrationen\nAKTUELLES\nFor personal use only. Not to be reproduced without permission of Krause & Pachernegg GmbH. \nHomepage Journal für Fertilität und Reproduktion: http://www.kup.at/fertilitaet \n\n37J. FERTIL. REPROD. 2 /2003\nAKTUELLES/\nIMPRESSUM\nund wirkt direkt antiproliferativ auf\nendometriale Stromazellen [11].\nIn präklinischen Untersuchungen an\nbestimmten Mammatumorzellmodel-\nlen entfaltete Dienogest im Gegesatz\nzu Medroxyprogesteronacetat anti-\nproliferative Wirkungen. Diese anti-\nproliferative Wirkung könnte wenig-\nstens teilweise auf die ausgeprägte\nAngiogenesehemmung zurückzufüh-\nren sein [12, 13].\nDienogest entfaltete sowohl in vitro\nals auch in vivo eine ausgeprägte\nantiandrogene Wirkung. Es hemmt\ndie 5α-Reduktase in der Haut [14].\nDie antiandrogene Wirkung wurde im\nHershberger-Test nur durch Cyprote-\nronacetat übertroffen und entspricht\netwa 40 % jener des Cyproteronace-\ntats.\nIn den letzten Jahren gab es sehr viele\nBerichte und Spekulationen, daß\ndurch die Ausscheidung der Steroide\ndie Umwelt zu stark belastet würde.\nDienogest wird in aeroben Fermenta-\ntionskulturen schon nach kurzer\nInkubation rasch oxidiert. Die dabei\nentstehenden 4 Metaboliten sind\ndann für die bekannten biologischen\nAbbaupfade im Boden leicht zugäng-\nlich. Aber auch durch Hefen und\nanaerobe Fermentation geschieht der\nAbbau problemlos [15] Das bedeutet,\ndaß nach der Ausscheidung von\nDienogest, die vorwiegend über die\nNieren erfolgt, durch die leichte\nTransformation von den unterschied-\nlichsten Mikroorganismen offensicht-\nlich keine Umweltrisiken zu erwarten\nsind.\nAufgrund dieser besonderen pharma-\nkodynamischen Eigenschaften ist\nDienogest für die Anwendung im\nRahmen der hormonalen Kontrazep-\ntion (zyklische und Langzeiteinnah-\nme), Hormonersatztherapie und bei\ngynäkologischen Erkrankungen (En-\ndometriose, Androgenisierung) mit\nseiner antiandrogenen Komponente\nbesonders gut geeignet.\nLiteratur:\n1. Oettel M, Gräser T, Hoffmann H, Moore C, Zim-\nmermann H, Zimmermann T. The preclinical and\nclinical profile of dienogest. A short overview.\nDrugs of Today 1999; 35 (Suppl C): 3–12.\n2. Oettel M, Breitbarth H, Elger W. The pharmaco-\nlogical profile of dienogest. Eur J Contrac Reprod\nHealth Care 1999; 4 (Suppl 1): 2–13.\n3. Kuhl H. Comparative Pharmacology of Newer\nProgestogens. Drugs 1996; 51: 188–215.\n4. Forster RH, Wilde MI. Dienogest. Drugs 1998,\n56: 825–33.\n5. Katsuki Y, Sasagawa S, T akano Y et al. Animal\nstudies on the endocrinological profile of dienogest,\na novel synthetic steroid. Drugs Exptl Clin Res\n1997; 23: 45–82.\n6. Köhler G, Wodrig W. Endokrinologische Befunde\nund die Reaktivität der Hypophyse gegenüber GnRH\nunter Gestagenmonotherapie der Endometriose mit\nDienogest. In: Teichmann AT (ed). Dienogest,\nPräklinik und Klinik eines Gestagens. 2. Auflage. W.\nde Gruyter, Berlin-New Y ork, 1995; 253–60.\n7. Böcker R, Kleingeist B. Der Einfluß von Dienogest\nauf das humane Cytochrom P450-Enzymsystem in\nvitro. In: Teichmann AT (ed). Dienogest, Präklinik\nund Klinik eines Gestagens. 2. Auflage. W. de\nGruyter, Berlin-New York, 1995; 141–8.\n8. Köhler G, Lembke S, Brachmann K, Foth D,\nHappke S. Das Verhalten von Parametern des Leber-\nstoffwechsels unter Mittellangzeitanwendung des\nGestagens Dienogest zur Behandlung der Endo-\nmetriose. Zentralbl Gynäkol 1989; 111: 807–10.\n9. Shibutani Y, Futamura Y, Katsuki Y . Bone-resorptive\ncytokine inhibitor containing dienogest as the active\ningredient. 1999, Patent Application WO 99/33857,\n8.7.99. PCT/JP98/05945.\n10. Katsuki Y, Shibutani Y, Aoki D, Nozawa S.\nDienogest a novel synthetic steroid overcomes\nhormone-dependent cancer in a different manner\nthan progestogens. Cancer 1997; 79: 169–76.\n11. Gräser T , Koytchev R, Müller A, Oettel M.\nComparison of the efficacy and endometrial safety\nof two Estradiol valerate / dienogest combinations\nand Kliogest for continuous combined hormone\nreplacement therapy in postmenopausal women.\nClimacteric 2000; 3: 109–18.\n12. Ishikawa T, Inoue S, Kakinuma C, Kuwayama C,\nHamada Y, Shibutani Y. Growth stimulating effect of\ndienogest, a synthetic steroid, on rodent, canine,\nand primate mammary glands. Toxicol 2000; 151:\n91–101.\n13. Nakamura M, Katsuki Y, Shibutani Y, Oikawa T.\nDienogest, a synthetic steroid, suppresses both\nembryonic and tumor-cell-induced angiogenesis.\nEur J Pharmacol 1999; 386: 33–40.\n14. Rabe T, Kowald A, Ortmann J, Rehberger-\nSchneider S. Inhibition of skin 5 α-reductase by oral\ncontraceptive progestogens in vitro. Gynecol\nEndocrinol 2000; 14: 223–30.\n15. Hörhold-Schubert C, Hobe G, Kaufmann G,\nSchumann G. Zur Biotransformation von Dienogest\ndurch Mikroorganismen. In: T eichmann AT (ed).\nDienogest, Präklinik und Klinik eines Gestagens. 2.\nAuflage. W. de Gruyter, Berlin-New Y ork, 1995; 51–8.\nKorrespondenzadresse:\nProf. Dr. med. Gunther Göretzlehner\nD-18057 Rostock, Parkstraße 11\n\nMitteilungen aus der Redaktion\nHaftungsausschluss\nDie in unseren Webseiten publizierten Informationen richten sich ausschließlich an geprüfte \nund autorisierte medizinische Berufsgruppen und entbinden nicht von der ärztlichen Sorg-\nfaltspflicht sowie von einer ausführlichen Patientenaufklärung über therapeutische Optionen \nund deren Wirkungen bzw. Nebenwirkungen. Die entsprechenden Angaben werden von den \nAutoren mit der größten Sorgfalt recherchiert und zusammengestellt. Die angegebenen Do-\nsierungen sind im Einzelfall anhand der Fachinformationen zu überprüfen. 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