Methods to Improve the Treatment Outcomes for Infertility Associated with Endometriomas

Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии возможных конфликтов интересов. Вклад авторов: Анненкова Е.И. — отбор и обследование пациенток, обзор публикаций по теме статьи, сбор клинического материала, обработка, анализ и интерпретация данных, написание текста рукописи; Радзинский В.Е. — проверка критически важного содержания, редакция текста рукописи, утверждение рукописи для публикации. Для цитирования: Анненкова Е.И., Радзинский В.Е. Методы улучшения исходов лечения бесплодия, ассоциированного с эндометриоидными кистами яичников. Доктор.Ру. 2020; 19(1): 30–33. DOI: 10.31550/1727-2378-2020-19-1-30-33 Study Objective: to improve the treatment outcomes of infertility associated with endometriomas, by developing a diagnostic and treatment algorithm. Study Design: randomised comparative study in parallel groups.

and Methods. 82 women with infertility and endometriomas were evaluated. An infertility diagnostic and treatment algorithm for patients with endometriomas was developed on the basis of previous therapies and taking into account literature data; and its efficiency was tested. Patients were allocated to one of two groups: group 1 — 38 patients managed with a traditional set of diagnostic and therapeutic tools; group 2 — 44 patients managed with the help of our new algorithm. We compared the rate and characteristics of pregnancies depending on the method used to manage patients with endometriomas. Study Results. In group 1, 14 (36.8%) patients conceived, whereas in group 2, 30 (68.2%) (p = 0.005) patients were pregnant; pregnancies were spontaneous in 6 (42.9%) out of 14 patients in group 1 and in 21 (70.0%) out of 30 patients in group 2 (p = 0.002). The rate of pregnancies after surgical treatment of infertility and endometriomas was 21.4% and 20.0% in group 1 and group 2, respectively. After a repeated surgery, 5 (35.7%) out of 14 patients in group 1 and 3 (10%) patients in group 2 (p = 0.031) managed to conceive. Conclusion. The clinical efficiency of the new algorithm was demonstrated; it allows automating the selection of the management strategy for patients with endometriomas, reducing the time required for medical decisions, and forecasting infertility treatment outcomes.

endometriomas, infertility, pregnancy, assisted reproductive technologies.

to Improve the Treatment Outcomes for Infertility Associated with Endometriomas E.I. Annenkova, V.E. Radzinskiy People’s Friendship University of Russia; 6 Miklukho-Maklay Str., Moscow, Russian Federation 117198 ГИНЕКОЛОГИЯ Гинекология Том 19 № 1 (2020) | | 31 ВВЕДЕНИЕ По современным представлениям, эндометриоз — это хро- ническое доброкачественное эстроген-зависимое заболева- ние, при котором за пределами полости матки происходит доброкачественное разрастание ткани, по морфологическим и функциональным свойствам подобной эндометрию. Распрост- раненность данного заболевания составляет 5–10% [1–3]. У 44% женщин, страдающих эндометриозом, выявляются эндометриоидные кисты яичников (ЭКЯ), которые неред- ко сочетаются с трубным бесплодием [4, 5]. ЭКЯ является наиболее частым проявлением генитального эндометриоза и встречается преимущественно у женщин репродуктивного возраста [5–7]. Существует общее мнение, что ЭКЯ диаметром до 3 см следует оставлять без лечения [8, 9]. Однако возникают два вопроса: какова максимальная продолжительность выжи- дательной тактики и следует ли ее применять у всех паци- енток с эндомет риозом? Несомненно, выжидательную так - тику нужно исключить у женщин с тазовой болью; в таких случаях хирургичес кое вмешательство является методом выбора [9, 10]. Однако тактика лечения при отсутствии клиничес ких проявлений до настоящего времени активно дискутируется. Установлено, что образование ЭКЯ приво- дит к снижению овариального резерва, и данный процесс прогрессирует, если ЭКЯ остается в структуре яичниковой ткани или тем более увеличивается в размерах [11, 12]. Уменьшение овариального резерва приводит к снижению фертильности у таких пациенток и наступлению преждевре- менной менопаузы [13]. Кроме того, наличие ЭКЯ вызывает образование спаек между яичником, маточной трубой и широкой связкой матки, что также уменьшает вероятность наступления беременнос- ти. Все эти данные свидетельствуют в пользу хирургичес- кого лечения ЭКЯ, особенно у молодых женщин с беспло- дием [14–16]. Однако известно, что хирургическое лечение тоже снижает овариальный резерв яичников, способствуя тем самым репродуктивному старению и ускоряя наступление менопаузы, особенно в случае повторных операций [10, 15]. Вышеизложенное подтверждает необходимость прове- дения исследований, направленных на совершенствование тактики ведения женщин с бесплодием и ЭКЯ. Цель исследования: улучшить исходы лечения беспло- дия, ассоциированного с ЭКЯ, путем разработки алгоритма лечебно-диагностических мероприятий. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ В 2017–2019 г. на базе Центральной клинической боль- ницы № 1 филиала НЧУЗ «Научный клинический центр ОАО «Российские железные дороги», филиала № 2 ФБУЗ «Лечебно-реабилитационный центр» Минэкономразвития России обследованы 82 женщины с бесплодием и ЭКЯ. Их средний возраст составил 32,8 года (от 18 до 45 лет). На основании предыдущего опыта лечения данной кате- гории пациенток и с учетом данных литературы нами разра- ботан алгоритм диагностики и лечения бесплодия, представ- ленный на рисунке 1. Проведено исследование клинической эффективности применения предложенного подхода к веде- нию пациенток с ЭКЯ и бесплодием. Участницы конвертным методом рандомизированы на две группы: группу 1 состави- ли 38 женщин, при ведении которых был использован стан- дартный комплекс лечебно-диагностических мероприятий; в группу 2 вошли 44 пациентки, при лечении которых приме- няли разработанный нами алгоритм. Длительность наблюдения составила 1 год после лечения. В ходе исследования проводили комплексное обследование и лечение пациенток с применением хирургических методов и/или ВРТ, а также оценивали исходы лечения и анализиро- вали частоту наступления беременности. Сравнивали частоту наступления беременности в зави- симости от подхода к ведению пациенток с ЭКЯ: спонтан- ная беременность, беременность, возникшая после одной или нескольких операций, с применением ВРТ. Хирургическое лечение ЭКЯ осуществлялось лапароско- пическим доступом в соответствии с принципом максималь- ного сохранения ткани яичника и овариального резерва. Для обеспечения удобства использования алгоритма нами разработана программа принятия врачебных решений в ходе ведения женщин с бесплодием и ЭКЯ, которая позволила автоматизировать выбор тактики ведения пациенток с ЭКЯ. Рис. 1. Алгоритм диагностики и лечения бесплодия у пациенток с эндометриоидными кистами яичников (ЭКЯ) Ультразвуковое исследование ЭКЯ Вспомогательные репродуктивные технологии < 4 см Болевой синдром Есть Нет Нет Нет < 35 лет ≥ 35 лет Болевой синдром Односторонняя ЭКЯ Ранее оперированная ЭКЯ Антимюллеров гормон < 1 нг/мл и/или число антральных фолликулов < 10 Антимюллеров гормон ≥ 1 нг/мл и/или число антральных фолликулов ≥ 10 Лапароскопия, вылущивание капсулы кисты, удаление очагов эндометриоза Беременность через 0–5 мес Неоперированная ЭКЯ Двусторонняя ЭКЯ ≥ 4 см Conflict of interest: The authors declare that they do not have any conflict of interests. For citation: Annenkova E.I., Radzinskiy V.E. Methods to Improve the Treatment Outcomes for Infertility Associated with Endometriomas. Doctor.Ru. 2020; 19(1): 30–33. (in Russian) DOI: 10.31550/1727-2378-2020-19-1-30-33 Contribution: Annenkova, E.I. — patients selection and evaluation, thematic publications reviewing, collection of clinical materials, data review, analysis and interpretation, manuscript preparation; Radzinskiy, V.E. — review of critically important material, manuscript editing, approval of the manuscript for publication. GYNECOLOGY | | Gynecology Vol. 19 No. 1 (2020)32 На рисунках 2, 3 представлен интерфейс программы, этапы введения данных и получения результата в виде рекоменда- ции и прогноза. По нашему мнению, после выявления ЭКЯ по резуль- татам УЗИ при определении дальнейшей тактики ведения необходимо принимать во внимание следующие характе- ристики: возраст, ранее проведенное хирургическое лече- ние по поводу ЭКЯ, наличие болевого синдрома, размер кисты (4 см и более или менее 4 см), наличие сохраненного овариального резерва. Размеры кисты менее 4 см и отсутствие болевого синдро- ма позволяют рекомендовать пациентке ВРТ. Женщинам с размерами ЭКЯ менее 4 см и тазовыми болями следует выполнять хирургическое лечение. При этом в ходе лапаро- скопии производятся вылущивание капсулы кисты и удале- ние очагов эндометриоза. Аналогичный подход применяет- ся и в ходе лечения пациенток с односторонними кистами более 4 см и болевым синдромом, которым ранее хирурги- ческое лечение ЭКЯ не выполняли. Основным методом ВРТ в настоящем исследовании было ЭКО, при необходимости — с дополнительной про- цедурой инъекции сперматозоида в цитоплазму ооци- та. Использовался стандартный протокол, включающий индукцию суперовуляции, пункцию фолликулов и полу- чение ооцитов, инсеминацию ооцитов и культивирование эмбрионов, перенос эмбрионов в полость матки с после- дующей поддержкой лютеиновой фазы и диагностикой беременности. Тактика ведения пациенток в программах ВРТ с крупными ЭКЯ и с впервые выявленными кистами включала удаление кист (при больших размерах — свыше 6 см) и использование свежих циклов. Стандартный комплекс лечебно-реабилитационных меро- приятий у пациенток группы 1 включал оперативное лечение (удаление) кист размерами более 3 см или проведение дли- тельной (до 6 месяцев) медикаментозной терапии с исполь- зованием гестагенов. Осложнений при пункциях больших кист в ходе проведе- ния исследования не было. Статистическая обработка полученных данных выпол- нялась с помощью пакетов программ Statsoft Statistica 10 и Microsoft Excel 2016. Нормальность распределения оцени- валась с применением критерия Колмогорова — Смирнова. Для всех качественных показателей были рассчитаны часто- ты встречаемости признаков в процентах от численности групп. Различия между группами по количественным пока- зателям с использованием попарных межгрупповых сравне- ний оценивали при помощи рангового непараметрического критерия Манна — Уитни. Достоверность множественных и попарных межгрупповых различий подтверждалась при недостижении р порогового уровня статистической значи- мости нулевой гипотезы 0,05. РЕЗУЛЬТАТЫ Клиническая эффективность предложенного подхода к ведению пациенток с ЭКЯ и бесплодием была статистичес- ки значимо выше в группе 1: беременность наступила у 14 (36,8%) пациенток, тогда как в группе 2 — у 30 (68,2%) (p = 0,005) ( рис. 4). Анализ особенностей наступления беременности в зави- симости от подхода к ведению женщин с бесплодием и ЭКЯ показал, что спонтанная беременность наступила у 6 (42,9%) из 14 пациенток группы 1 и у 21 (70,0%) из 30 участниц груп- пы 2, которых вели в соответствии с предложенным нами алгоритмом (p = 0,002). Частота беременности после хирур- гического лечения пациенток с бесплодием и ЭКЯ — 21,4% в группе 1 и 20,0% в группе 2. После повторных операций беременность наступила у 5 (35,7%) из 14 участниц группы 1, тогда как в группе жен- щин, которых вели в соответствии с разработанным нами подходом, таких случаев было только 3 (10%) (p = 0,031). Рис. 2. Вид меню программы поддержки принятия решений до введения данных пациентки Рис. 3. Интерфейс программы после анализа данных пациентки Рис. 4. Частота наступления беременности в зависимости от подхода к ведению пациенток с бесплодием и эндометриоидными кистами яичников. * P = 0,005 группа 1 группа 2 24 (63,2%) 14 (31,8%)* 30 (68,2%)* 14 (36,8%) беременность наступила беременность не наступила ГИНЕКОЛОГИЯ Гинекология Том 19 № 1 (2020) | | 33 ЗАКЛЮЧЕНИЕ Проведенное исследование продемонстрировало клиничес- кую эффективность применения разработанного алгорит- ма диагностики и выбора метода лечения женщин с эндо- метриоидными кистами яичников (ЭКЯ) и бесплодием. Для удобства его применения в повседневной практической деятельности специалистов была разработана программа поддержки принятия врачебных решений в ходе ведения женщин с бесплодием и ЭКЯ. Следует отметить, что полученные нами данные согла- суются с результатами других авторов [2, 7, 10]. В настоя- щее время многие исследователи полагают, что к вопросу о хирургическом лечении ЭКЯ малого размера следует под- ходить очень внимательно. Небольшие по размерам кисты не следует лечить хирургическим путем, особенно у паци- енток старше 35 лет. У женщин с диагностированным бес- плодием и у тех, кто не смог забеременеть самостоятельно в течение 1–1,5 года регулярной половой жизни без контра- цепции, а также при наличии противопоказаний к проведе- нию прог раммы ЭКО следует рассматривать хирургический метод лечения [8]. У пациенток с бесплодием и ЭКЯ диамет- ром более 4 см также нужно проводить оперативное лечение из-за риска разрыва кист или их перекрута. Мы полагаем, что использование предложенной и апро- бированной в рамках работы программы дало возможность автоматизировать выбор тактики ведения пациенток с ЭКЯ, повысить точность и снизить длительность принятия врачеб- ных решений, позволяя специалисту получать рекомендации по ведению таких женщин и прогнозировать исходы лече- ния бесплодия. Необходимо отметить, что для внедрения разработанного алгоритма в клиническую практику целесообразно внести изменения в действующие рекомендации по эндометриозу, согласно которым необходимо удаление эндометриоидных кист во всех ситуациях, за исключением рецидивирующих эндометриоидных кист диаметром до 3 см. ЛИТЕР АТУР А / REFERENCES 1. Смирнова Т.А., Жукович А.С. Современные аспекты лечения эндометриоидных кист яичников малого размера у пациен- ток репродуктивного возраста. Мед. журн. 2019; 2: 108–14. [Smirnova T.A., Zhukovich A.S. Modern aspects of treatment of endometriotic ovarian cysts is a small size in women of reproductive age. Med. J. 2019; 2: 108–14. (in Russian)] 2. Li X., Zeng C., Zhou Y.F., Yang H.X., Shang J., Zhu S.N. et al. Endometriosis fertility index for predicting pregnancy after endometriosis surgery. Chin. Med. J. (Engl.). 2017; 130(16): 1932– 7. DOI: 10.4103/0366-6999.211892 3. Evans M.B., Decherney A.H. Fertility and endometriosis. Clin. Obstet. Gynecol. 2017; 60(3): 497–502. DOI: 10.1097/ GRF.0000000000000295 4. Мешкова О.А., Дигаева М.А., Богданов Д.Ю., Саакова А.Л. Проблема вторичного бесплодия: распространенность и совре- менные методы лечения. Эндоскопическая хирургия. 2015; 21(4): 69–75. [Meshkova O.A., Digaeva M.A., Bogdanov D.Yu., Saakova A.L. Secondary infertility: incidence and current methods of treatment. Endoscopic Surgery. 2015; 21(4): 69–75. (in Russian)]. DOI: 10.17116/endoskop201521469-75 5. Дубровина С.О., Берлим Ю.Д., Красильникова Л.В., Арешян К.А., Мячина Ю.М., Воронова О.В. Прогнозирование рецидива эндо- метриоидных кист яичников. Фарматека. 2017; 12(345): 51–5. [Dubrovina S.O., Berlim Yu.D., Krasilnikova L.V., Areshyan K.A., Myachina Yu.M., Voronova O.V. Prediction of recurrence of endometrioid ovarian cysts. Pharmatheca. 2017; 12(345): 51–5. (in Russian)] 6. Di Nisio V., Rossi G., Di Luigi G., Palumbo P., D'Alfonso A., Iorio R. et al. Increased levels of proapoptotic markers in normal ovarian cortex surrounding small endometriotic cysts. Reprod. Biol. 2019; 19(3): 225–9. DOI: 10.1016/j.repbio.2019.08.002 7. Han S., Lee H., Kim S., Joo J., Suh D., Kim K. et al. Risk factors related to the recurrence of endometrioma in patients with long- term postoperative medical therapy. Ginekol. Pol. 2018; 89(11): 611–17. DOI: 10.5603/GP.a2018.0105 8. Dunselman G.A., Vermeulen N., Becker C., Calhaz-Jorge C., D'Hooghe T., De Bie B. et al. ESHRE guideline: management of women with endometriosis. Hum. Reprod. 2014; 29(3): 400–12. DOI: 10.1093/humrep/det457 9. Schliep K.C., Mumford S.L., Peterson C.M., Chen Z., Johnstone E.B., Sharp H.T. et al. Pain typology and incident endometriosis. Hum. Reprod. 2015; 30(10): 2427–38. DOI: 10.1093/humrep/dev147 10. Nowak-Psiorz I., Ciećwież S.M., Brodowska A., Starczewski A. Treatment of ovarian endometrial cysts in the context of recurrence and fertility. Adv. Clin. Exp. Med. 2019; 28(3): 407–13. DOI: 10.17219/acem/90767 11. Seyhan A., Ata B., Uncu G. The impact of endometriosis and its treatment on ovarian reserve. Semin. Reprod. Med. 2015; 33(6): 422–8. DOI: 10.1055/s-0035-1567820 12. Hart R.J., Hickey M., Maouris P., Buckett W. Excisional surgery versus ablative surgery for ovarian endometriomata. Cochrane Database Syst. Rev. 2008; 2: CD004992. DOI: 10.1002/14651858.CD004992. pub3 13. Uncu G., Kasapoglu I., Ozerkan K., Seyhan A., Oral Yilmaztepe A., Ata B. Prospective assessment of the impact of endometriomas and their removal on ovarian reserve and determinants of the rate of decline in ovarian reserve. Hum. Reprod. 2013; 28(8): 2140–5. DOI: 10.1093/humrep/det123 14. Al-Obaidy K.I., Idrees M.T. Endometriosis with cystic degeneration: a rare disease of males. Int. J. Surg. Pathol. 2019; 27(3): 311–14. DOI: 10.1177/1066896918797438 15. Owczarek D., Malinowski A., Wilczynski M. Ovarian reserve evaluation after laparoscopic cyst enucleation, depending on applied haemostasis technique and with particular consideration of endometrial cysts. Prz. Menopauzalny. 2018; 17(1): 22–7. DOI: 10.5114/pm.2018.74899 16. Ofer A., Shulman L.P., Singh S.S. Improving the treatment and management of endometriosis: improving the treatment and management of endometriosis: an overview of current and novel approaches. Am. J. Obstet. Gynecol. 2016; 214(5): 672. DOI: 10.1016/j.ajog.2015.12.022 Поступила / Received: 18.09.2019 Принята к публикации / Accepted: 30.11.19