Features of the morphological structure of endometrial infiltrates in women with chronic pelvic pain syndrome

Full Text Актуальность проблемы Согласно определению Международной ассоциации по изучению боли, хроническая тазовая боль (ХТБ) представляет собой самостоятельное заболевание, проявляющееся постоянными болями в нижних отделах живота и пояснице в течение 6 месяцев и более [1, 2]. Среди гинекологических заболеваний наиболее частой причиной боли является генитальный эндометриоз. По разным оценкам, среди женщин, которые подверглись лапароскопии по поводу ХТБ, эндометриоз встречается в 30-80 % случаев (Ярмолинская М.И. [3], Fauconnier et al. [4], Laufer et al. [5], Carter [6]). Анализ результатов отечественных и зарубежных исследований позволяет выделить несколько механизмов, вызывающих боль при генитальном эндометриозе. Во-первых, это модуляция проводящих путей болевой чувствительности провоспалительными цитокинами, хемокинами, простагландинами и другими биологически активными веществами; во-вторых, механическое повреждение нервных волокон вследствие их компрессии гетеротопической тканью или развития спаечного процесса; в-третьих, патологический неонейрогенез, приводящий к повышению плотности нервных волокон. При этом болевой синдром при эндометриозе отличается большим разнообразием. Боль может быть разной интенсивности, возникать во время месячных (дисменорея) или быть постоянной, иррадиировать в поясничную область, крестец, копчик, задний проход, промежность [7] или являться локализованной, а также возникать во время полового акта (диспареуния). До настоящего времени нет ясного представления о том, какие факторы определяют вышеперечисленные особенности боли при эндометриозе. Научных сведений о взаимосвязи между морфофункциональными особенностями гетеротопической ткани и интенсивностью болевого синдрома крайне мало. Цель исследования заключалась в определении особенностей морфологической структуры эндометриоидных инфильтратов у женщин с синдромом хронической тазовой боли. Материалы и методы Критериями включения в исследование явились: возраст пациенток от 18 до 40 лет включительно; инфильтративная форма наружного генитального эндометриоза; синдром хронической тазовой боли. Критериями исключения были: миома матки; варикозное расширение вен малого таза; воспалительные заболевания органов малого таза; прием гормональных препаратов в течение предшествующих исследованию 6 месяцев. В соответствии с вышеперечисленными критериями включения и исключения из исследования было обследовано 32 больные с инфильтративной формой эндометриоза. Интенсивность боли определялась по 10-балльной визуально-аналоговой шкале (ВАШ) (Price D., 1983). При количестве баллов от 1 до 3 боль считали легкой; от 4 до 6 - средней степени интенсивности; от 7 до 10 баллов - тяжелой. Получение материала для гистологического исследования осуществляли во время выполнения операционной лапароскопии. Операционный материал фиксировали в 10 % нейтральном формалине, заливали парафином и готовили срезы толщиной 5-6 мкм. Гистологические срезы окрашивали гематоксилином и эозином. Исследование проводили при увеличении ×100. При гистологическом исследовании осуществляли описательную и полуколичественную оценку железисто-стромального компонента биоптата, инфильтрации клетками воспалительного ряда, а также наличия сосудов (артериол, венул). Железисто-стромальный компонент считали слабовыраженным, если таковой занимал менее 25 % площади биоптата; умеренным - от 25 до 50 %; значительным - более 50 % площади. Инфильтрацию клетками воспалительного ряда считали слабой/умеренной степени выраженности при диффузной или очаговой инфильтрации, распространенной менее чем на 50 % площади биоптата; значительной - при диффузном или очаговом скоплении клеток воспалительного ряда, распространенном по всей площади биоптата. Значительным сосудистый компонент инфильтрата считали при наличии в тканях более 10 сосудов (типа артериол, венул), а также полнокровии венозно-капиллярного русла ткани; умеренным - при наличии от 5 до 10 сосудов, слабым - при визуализации единичных просветов сосудов в поле зрения. Статистическая обработка материала проводилась с использованием пакета прикладных программ Microsoft Excel 2013 (Microsoft Corp., США) и Statistica 10.0 for Windows (Stat Soft Inc., США) с соблюдением рекомендаций для медицинских и биологических исследований (Реброва О.Ю., 2003). Для оценки взаимосвязи баллов ВАШ и порядковых переменных, описывающих морфологическую структуру инфильтрата, вычислялся непараметрический коэффициент корреляции Спирмена. При этом считали, что слабый признак - 0, умеренно выраженный - 1, выраженный - 2. Результаты Наиболее часто у больных с инфильтративной формой НГЭ боль была тяжелой или средней степени тяжести (n = 20; 62,5 % и n = 11; 34,4 % соответственно). Только в одном случае интенсивность болевого синдрома расценивалась как легкая. У всех пациенток (n = 32) в эндометриоидных инфильтратах железистые структуры располагались как изолированно, так и в виде скоплений (рис. 1). Железы имели различную форму и величину: от малых, с узким просветом, до более крупных, включая кистозно-расширенные. Железы были выстланы цилиндрическим эпителием пролиферативного типа без признаков функциональной активности. Стромальный компонент у большинства пациенток был представлен фиброзно-жировой тканью (78,0 % случаев, n = 25). Строма состояла из фибробластоподобных клеток с включением коллагеновых волокон. В единичных случаях в окружающей железистые структуры строме обнаруживали мышечную ткань (15,6 %, n = 5). В 6,3 % случаях (n = 2) биоптат был представлен тканью стенки влагалища. Присутствие в биоптатах мышечной ткани и ткани стенок влагалища было обусловлено степенью распространения инфильтрата в окружающие ткани и радикальностью выполнения оперативного вмешательства. Приблизительно в 1/3 случаев железисто-стромальный компонент был выраженным (37,5 %, 12 случаев), в 1/3 - умеренно выраженным (34,37 %, 11 случаев) и в 1/3 случаев - слабовыраженным (28,13 %, 9 случаев) (табл. 1). При анализе инфильтрации биоптата клетками воспалительного ряда выявлено, что во всех биоптатах имел место продуктивный тип воспалительной реакции. Инфильтраты в основном состояли из моноцитов и гистиоцитов. При этом наблюдалась преимущественно умеренная и слабая степень выраженности процесса (с очаговой, диффузной, в том числе периваскулярной, локализацией) - 43,75 % (14 случаев). Значительную степень инфильтрации диагностировали только в 2 случаях (6,25 %) (табл. 2). Она характеризовалась очаговостью и периваскулярной локализацией (рис. 2). Сосудистый компонент, преимущественно умеренной степени выраженности, был представлен сосудами артериального и венозно-капиллярного типа. Эндометриоидные инфильтраты у больных с ХТБ тяжелой степени (рис. 3) характеризовались умеренным или выраженным железисто-стромальным (35,0 и 50,0 % соответственно) и сосудистым (66,7 и 23,81 % соответственно) компонентом. Вместе с этим инфильтрация клетками воспалительного ряда характеризовалась в основном слабой степенью (55,0 %). Для эндометриоидных инфильтратов больных с ХТБ средней степени тяжести (рис. 4) была характерна слабая или средняя степень выраженности (45,46 и 36,36 % соответственно) железисто-стромального и сосудистого (73,73 и 27,27 % соответственно) компонентов. При проведении корреляционного анализа взаимосвязи между интенсивностью болевого синдрома и степенью выраженности сосудистого компонента (табл. 3, рис. 5, рис. 6) выявлена сильная корреляция (Rs = 0,71, p < 0,05). Также была выявлена достоверная позитивная взаимосвязь между интенсивностью болевого синдрома и степенью выраженности железисто-стромального компонента биоптата (см. табл. 3, рис. 7) (Rs = 0,49, p 0,05). Также выявлено, что степень выраженности инфильтрации воспалительными клетками не коррелирует ни с одним компонентом морфологической структуры инфильтрата (табл. 4). Обсуждение Какое значение имеет анализ гистологической структуры эндометриоидных инфильтратов? Данные отечественных и зарубежных исследований связывают особенности гистологической картины эндометриоидных гетеротопий прежде всего с особенностями течения заболевания, степенью его распространения и потенциями к прогрессивному росту. При этом ни в одном из доступных нам для анализа исследований не приводится данных о том, существует ли зависимость между особенностями гистологической структуры эндометриоидных инфильтратов и выраженностью болевого синдрома. Анализ морфологической структуры гетеротопической эндометриоидной ткани проводился во многих отечественных и зарубежных исследованиях. Известны ставшие уже классическими работы Л.В. Адамян [8], В.П. Баскакова [9, 10], Б.И. Железнова [11], посвященные генитальному эндометриозу, в которых представлены данные о гистологическом строении эндометриоидных гетеротопий. Все авторы сходятся во мнении, что соотношение желез и стромы может быть различным. В.П. Баскаков [9], описывая различные соотношения желез и стромы, указывает на то, что в некоторых случаях железы могут отсутствовать. Это является, по мнению автора, возможным результатом дегенерации эпителия или возникновение образования, состоящего из стромальных клеток, является результатом неправильности развития. В некоторых работах прослеживается связь между степенью распространения эндометриоза и выраженностью железисто-стромального компонента [9]. Б.И. Железнов [11] пишет, что такой зависимости выявить не удалось. Аналогичные данные предоставляют зарубежные исследования [4]. По данным В.П. Баскакова, при выраженном железисто-стромальном компоненте чаще отмечается склонность эндометриоза к пролиферирующему росту и распространению по лимфатическим путям. Исследованиями А.Е. Колосова [7] установлена зависимость прогноза от гистологического строения эндометриоза яичников. Так, склонность к пролиферации более выражена при железисто-кистозном варианте, а железистый, кистозный и стромальный гистологические варианты заболевания отличаются более благоприятным течением. A.S. Laganà et al. [12] обнаружили, что эктопический эндометрий имеет большую лимфоцитарную инфильтрацию и мезотелиальную гиперплазию по сравнению с эутопической тканью. Можно предположить, что инфильтрация лимфоцитами способствует местному воспалению и освобождению цитокинов, которые могут быть вовлечены в патогенез боли. В нашем исследовании установлено, что интенсивность болевого синдрома имеет прямую корреляцию с двумя принципиально важными составляющими эндометриоидных инфильтратов: количеством сосудов; выраженностью железисто-стромального компонента. Известно, что васкуляризация эндометриоидных имплантов является одним из наиболее важных факторов их инвазии в окружающую ткань. Перитонеальная жидкость у больных с эндометриозом содержит значительное количество разнообразных высокоактивных ангиогенных факторов, контролирующих процессы ангиогенеза, включающих факторы роста фибробластов и гепатоцитов, которые трансформируют факторы роста ТФР-α и ТФР-β, а также ингибиторы ангиогенеза (ангиостатин, эндостатин и тромбоспондин). В этом отношении особенно значимы белки семейства гликопротеинов - сосудистые эндотелиальные факторы роста (СЭФР), особенно СЭФР-А, принимающие участие в процессах физиологического и патологического ангиогенеза. СЭФР-А оказывает модулирующее влияние на элонгацию, митозы и миграцию эндотелиальных клеток и продуцирование ими протеаз, вызывает расширение микрососудов (за счет оксида азота) и увеличение их проницаемости. Это способствует улучшению питания эндометриальных клеток еще до начала образования новых сосудов. В некоторых исследованиях выявлена положительная корреляция между содержанием СЭФР-А в перитонеальной жидкости и тяжестью болевого синдрома. Другой клеточный медиатор - фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), который также может способствовать неоангиогенезу [13]. C. Dabrosin et al. [14] пишут о важности неоангиогенеза в развитии эндометриоза, болевого синдрома и о возможной положительной роли антиангиогенной терапии. Таким образом, можно сформулировать тезис о том, что активация ангиогенеза создает основу для развития железистого компонента эндометриоидных гетеротопий. Таким образом, полученные данные позволяют считать интенсивность хронической тазовой боли у больных с инфильтративными формами эндометриоза клиническим маркером активности эндометриоидных инфильтратов, выраженности их сосудистого и железисто-стромального компонентов.About the authors Tatyana O Efimenko FSBSI «D.O. Ott Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology» Email: [email protected] graduate student Igor Yu Kogan FSBSI «D.O. Ott Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology» Email: [email protected] doctor of medical sciences, professor Tatyana G Tral FSBSI «D.O. Ott Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology» Email: [email protected] candidate of medical sciences Arseniy S Molotkov FSBSI «D.O. Ott Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology» Email: [email protected] candidate of medical sciences Gulrukhsor Kh Tolibova FSBSI «D.O. Ott Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology» Email: [email protected] candidate of medical sciences

- Flor H, Turk DC. Chronic pain: An Integrated Biobehavioral Approach. Informa Healthcare Publishing Group. 2011;20(1):117-118. doi: 10.1016/j.cbpra.2012.10.001. - Vercellini P, Somigliana E, Vigano P, et al. Chronic pelvic pain in women: etiology, pathogenesis and diagnostic approach. Gynecol Endocrinol. 2009;25(3):149-158. doi: 10.1080/09513590802549858. - Ярмолинская М.И. Генитальный эндометриоз: влияние гормональных, иммунологических и генетических факторов на развитие, особенности течения и выбор терапии: Автореф. дис. … д-ра мед. наук. - СПб., 2009. [Jarmolinskaja MI. Genital endometriosis: effects of hormonal, immunological and genetic factors on the development of the course and the choice of therapy [dissertation]. Saint Petersburg; 2009. (In Russ).] - Fauconnier A, Fritel X, Chapron C. Endometriosis and pelvic pain: epidemiological evidence of the relationship and implications. Gynecol Obstet Fertil. 2009;37(1):57-69. doi: 10.1016/j.gyobfe.2008.08.016. - Laufer MR, Goitein L, Bush M, et al. Prevalence of endometriosis in adolescent girls with chronic pelvic pain not responding to conventional therapy. J Pediatr Adolesc Gynecol. 1997;10(4):199-202. doi: 10.1016/s1083-3188(97)70085-8. - Carter JE. Combined hysteroscopic and laparoscopic findings in patients with chronic pelvic pain. J Am Ass Gynecol Lapar. 1994;2:43-47. doi: 10.1016/s1074-3804(05)80830-8. - Колосов А.Е. Эндометриоз, эндометриоидные кисты и эндометриодный рак яичников: Автореф. дис. … д-ра мед. наук. - Л., 1985. [Kolosov AE. Endometriosis, endometrial cysts and endometriod ovarian cancer [dissertation]. Leningrad;1985. (In Russ).] - Адамян Л.В., Кулаков В.И. Эндометриозы. - М.: Медицина, 1998. [Adamjan LV, Kulakov VI. Endometriosis. M.: Medicina; 1998. (In Russ).] - Баскаков В.П. Клиника и лечение эндометриоза. Л.: Медицина, 1990. [Baskakov VP. Clinic and treatment of endometriosis. Leningrad: Medicina; 1990. (In Russ).] - Баскаков В.П., Цвелев Ю.В., Кира Е.Ф. Эндометриоидная болезнь. - СПб.: ООО «Издательство Н-Л», 2002. [Baskakov VP, Cvelev JuV, Kira EF. Endometriod disease. Saint Petersburg: OOO “Izdatel’stvo N-L”; 2002. (In Russ).] - Железнов Б.И., Стрижаков А.Н. Генитальный эндометриоз. - М.: Медицина, 1985. [Zheleznov BI, Strizhakov AN. Genital endometriosis. Moscow: Medicina; 1985. (In Russ).] - Laganà AS, Salmeri FM, Retto G, et al. Stage-related changes of peritoneal soluble TNFα and TNFR 1 and TNFR 2 in cells recovered from peritoneal fluid of women with endometriosis. J Reprod Immunol. 2012;94(1):94-95. doi: 10.1016/j.jri.2012.03.417. - Raab S, Plate KH. Different networks, common growth factors: shared growth factors and receptors of the vascular and the nervous system. Acta Neuropathol. 2007;113(6):607-626. doi: 10.1007/s00401-007-0228-3. - Dabrosin C, Gyorffy S, Margetts P, et al. Therapeutic effect of angiostatin gene transfer in a murine model of endometriosis. Am J Pathol. 2002;161(3):909-918. doi: 10.1016/s0002-9440(10)64251-4.