Effects of the Novel Orally Active Antiestrogen TZE-5323 on Experimental Endometriosis

Subscribe to RSS DOI: 10.1055/s-0031-1297141 Effects of the Novel Orally Active Antiestrogen TZE-5323 on Experimental Endometriosis Authors Publication History Publication Date: 25 December 2011 (online) Summary Danazol and gonadotropin-releasing hormone agonists which are used as therapeutic drugs for endometriosis, develop adverse reactions in association with their long-term use. The efficacy of antiestrogens for endometriosis, an estrogen-dependent disorder, has not been demonstrated. A novel, orally active antiestrogen, TZE-5323 ((2-cyclohexy-6-hydroxybenzo[b]thien-3-yl)[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenyl] methanone hydrochloride, CAS 150797-71-0; free salt formula) was developed. TZE-5323 showed strong affinity for human estrogen receptor α (hERα) and β (hERβ), and dose-dependently inhibited estradiolstimulated transcriptional activation via hERα and hERβ. Furthermore, TZE-5323 dose-dependently reduced estrogen-increased uterine weight in ovariectomized rats. Tamoxifen showed agonistic activity on hERα, while TZE-5323 did not show such activity. In the experimental endometriosis model in rats in which endometrial tissue is autotransplanted into the renal subcapsular space, TZE-5323 dose-dependently reduced the volume of the endometrial implant as did danazol and leuprorelin acetate. Furthermore, the long-term administration of TZE-5323 neither showed a decrease in bone mineral density nor did it affect serum estradiol concentrations in intact rats. Therefore, TZE-5323 suggested its potential as a novel therapeutic drug for endometriosis which is effective also in longterm use. Zusammenfassung Wirkungen des neuartigen, oral wirksamen Antiestrogens TZE-5323 auf experimentell induzierte Endometriose Danazol und als Therapeutika für die Behandlung von Endometriose eingesetzte Gonadotropin Releasing Hormon-Agonisten führen bei Langzeitgebrauch zu Nebenwirkungen. Die Wirksamkeit von Antiestrogenen bei der Behandlung von Endometriose, einer Estrogen-abhängigen Krankheit, ist noch nicht nachgewiesen worden. Ein neuartiges, oral wirksames Antiestrogen, TZE-5323 {(2-Cyclohexy-6-hydroxybenzo[b]thien-3-yl)[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenyl]methanon-Hydrochlorid, CAS 150797-71-0; freie Salzformel}. TZE-5323 zeigte eine starke Affinität für menschliche α- und β-Estrogen-Rezeptoren (hERα) und (hERβ) sowie eine dosisabhängige Hemmung der durch Estradiol stimulierten transkriptionalen Aktivierung über hERα und hERβ. Darüber hinaus reduzierte TZE-5323 in dosisabhängiger Weise bei ovariektomisierten Ratten das durch Estrogen erhöhte Uterusgewicht. Tamoxifen zeigte antagonistische Wirkung auf hERα, während TZE-5323 keine solche Aktivität zeigte. In einem experimentellen Endo-metriosemodell bei Ratten, bei denen endometrisches Gewebe in den subkapsulären Nierenraum autotransplantiert wurde, führte TZE-5323 ebenso wie Danazol und Leuproleinacetat zu einer dosisabhängigen Reduktion des endometrialen Implantatvolumens. Außerdem fanden sich beim Langzeitgebrauch von TZE-5323 weder eine Verringerung der Knochendichte noch eine Veränderung der Estradiol-Konzentration bei gesun-den Ratten. Diese Ergebnisse deuten dar-aufhin, daß TZE-5323 ein Potential als neuartiges Therapeutikum für die Behandlung von Endometriose besitzt, das auch bei langfristigem Einsatz wirksam ist.