(no title)

Submission / Registration [email protected] General Queries [email protected] Sponsors / Exhibiting / Advertising [email protected] https://pediatrics.conferenceseries.com/ Pediatrics 2020 conference will focus on the latest and exciting innovations in all the areas of Pediatrics research. This year's annual congress highlights the theme, «Current Challenges in Delivering Pediatric and Neonatal Research» which reflects the innovative progress in Pediatric disease research. The conference includes child health care workshops, symposiums, special keynote sessions conducted by eminent and renowned speakers who excel in the field of pediatrics which include the topics pediatric immunology, pediatric hematology and oncology, pediatric allergy, pediatric cardiology, pediatric neurology, pediatric psychology, pediatric emergencies etc. This International Pediatric Conference also encourages the active participation of young student researchers as we are hosting Poster Award Competition and Y oung research Forum at the conference venue. 21 st Annual World Congress on Pediatrics March 27–28, 2020 Barcelona, Spain Theme: Current Challenges in Delivering Pediatric and Neonatal Research Target Audience for Pediatrics Conferences: ОРИГІНАЛЬНІ ДОСЛІДЖЕННЯ http://med-expert.com.ua ISSN: 2706-8757 Український журнал Перинатологія і Педіатрія 4 (80) 201924 Особливості перинатальної діагностики й тактики при вроджених вадах серця (досвід ДУ «Інститут педіатрії, акушерства і гінекології імені академіка О.М. Лук'янової НАМН України», 2015–2019 рр.) ДУ «Інститут педіатрії, акушерства і гінекології імені академіка О.М. Лук'янової НАМН України», м. Київ УДК 618.3:616.12щ053.1:616.13щ073.4.06.055(2015щ2019) І.С. Лук'янова, Г.Ф. Медведенко, О.М. Дзюба, Б.А. Т арасюк Вроджені вади серця (ВВС) є найпоширенішими в структурі всіх аномалій розвитку та часто спричиняють летальність плодів і новонароджених першого місяця життя. Завдяки успіхам кардіохірургії, сьогодні є можливість виконувати складні реконструктивні операції при ВВС, які раніше вважалися неоперабельними. За таких умов основним завданням в організації допомоги дітям із ВВС є своєчасна діагностика і надання кваліфікованої допомоги в кардіохірургічній клініці. Більшість ВВС діагностують під час скринінгового обстеження вагітних із фетальною ехокардіографією. Але не всі ВВС можна виявити внутрішньоутробно, у таких випадках надання оптимальної кардіохірургічної допомоги новонародженим може бути несвоєчасним. Мета — обґрунтувати перинатальну тактику при ВВС у новонароджених до переведення в кардіохірургічний центр. Пацієнти та методи. Усім вагітним виконано повну ехокардіографію плода зі встановленням топічного діагнозу, функціональної оцінки шлуночків серця, а також оцінки гемодинамічних порушень у фетоплацентарній системі, виявлення супутньої патології. Найбільш оптимальними термінами для обстеження плода обрали 20–22 і 30–32 тижні вагітності. Усього за період 2015–2019 рр. у ДУ «Інститут педіатрії, акушерства і гінекології імені академіка О.М. Лук'янової НАМН України» за розробленим нами алгоритмом обстежено 8 457 вагітних. Пренатально у 144 із них діагностовано гемодинамічно значущі ВВС. З метою правильної оцінки стану дитини при народженні ретельно вивчено пренатальний анамнез і дані ультразвукового дослідження плода. Дитині проведено повне клінікоПінструментальне обстеження. Пренатальне і постнатальне ультразвукове дослідження проведено на апаратах AcusonX300 (Siemens, Німеччина), MyLabTwice (Esaote, Італія). Результати та висновки.Враховуючи дані літератури та аналіз власних досліджень, розроблено преП і постнатальну тактику ведення ВВС у плода та новонародженого для надання своєчасної спеціалізованої допомоги цій категорії хворих. Це дасть змогу знизити рівень летальності, провести профілактику ускладнень, подовжити тривалість і поліпшити якість життя дітей. Дослідження виконані відповідно до принципів Гельсінської Декларації. Протокол дослідження ухвалений Локальним етичним комітетом зазначеної в роботі установи. На проведення досліджень отримано поінформовану згоду батьків дітей. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів. Ключові слова: вроджені вади серця, плід, вагітність, артеріальна протока, овальне вікно. Features of perinatal diagnosis and tactics for congenital heart defects (the experience of SI «Institute of Pediatrics, Obstetrics and Gynecology named of academician O.M. Lukyanova of the NAMS of Ukraine», 2015–2019) I.S. Lukyanova, G.F. Medvedenko, О.М. Dziuba, B.A. Tarasiuk SI «Institute of Pediatrics, Obstetrics and Gynecology named of academician O.M. Lukyanova of the NAMS of Ukraine», Kyiv Currently, congenital heart defects (CHD) remain the most common in the structure of all developmental abnormalities and often cause mortality of fetuses and newborns in the first month of life. Due to the success of cardiac surgery, complex reconstructive surgery for CHD, which were previously considered inoperaП ble, became possible. Under these conditions, the main task in organizing assistance to children with CHD complications is the modern diagnosis and timely assistance in a heart surП gery clinic. Most CHD are diagnosed during screening examinations of pregnant women with fetal echocardiography. However, it sh ould be noted that not all CHD can be detected in utero in the fetus, and in such cases, the provision of optimal cardiac surgery for newborns may not be timely. Purpose — to justify the perinatal tactics for CHD of the newborn, before being transferred to the cardiac surgery center. Patients and methods. All pregnant women underwent complete fetal echocardiography with the establishment of topical diagnosis, functional assessment of the heart ventricles, as well as assessment of hemodynamic disturbances in the fetoplacental system, and identification of concomitant pathology. The optimal time chosen for examination of the fetus was 20–22 and 30–32 weeks of pregnancy. During the period of 2015–2019 a total of 8457 pregnant women were examined according to the algorithm developed by us in the S tate Institution «Institute of Pediatrics, Obstetrics and Gynecology named after Academician A.N. Lukyanova of the NAMS of Ukraine». In 144 of them, hemodynamically significant congenП ital heart defects were diagnosed prenatally. In order to correctly assess the condition of the child at birth, the prenatal history and data of the ultrasound examination of the fetus have been carefully studП ied. The children underwent complete clinical and instrumental examination. Prenatal and postnatal ultrasound was performed on AcusonX300 (Siemens, Germany) and MyLabTwice (Esaote, Italy) devices.

and conclusions. Considering the literature data and the analysis of our own studies, preП and postnatal management tactics have been developed for the detection of CHD in the fetus and newborn to provide timely specialized care to this category of patients to reduce mortality prevention of complications, increasing the duration and quality of children life. The research was carried out in accordance with the principles of the Helsinki Declaration. The study protocol was approved by the Local Ethics Committee parП ticipating institutions. The informed consent of the patient was obtained for conducting the studies. No conflict of interest were declared by the authors. Key words: congenital heart defects, fetus, pregnancy, ductus arteriosus, foramen ovale. Ukrainian Journal of Perinatology and Pediatrics. 2019. 4(80): 24я29; doi 10.15574/PP.2019.80.24 For citation: Lukyanova IS, Medvedenko GF, Dziuba ОМ, Tarasiuk BA. (2019). Features of perinatal diagnosis and tactics for congenital heart d efects (the experience of SI «Institute of Pediatrics, Obstetrics and Gynecology named of academician O.M. Lukyanova of the NAMS of Uk raine», 2015я2019). Ukrainian Journal of Perinatology and Pediatrics. 4(80): 24я29. doi 10.15574/PP.2019.80.24 ОРИГІНАЛЬНІ ДОСЛІДЖЕННЯ http://med-expert.com.ua ISSN: 2706-8757 Ukrainian journal Perinatology and Pediatrics 4 (80) 2019 25 Вступ Ч астота вроджених вад серця (ВВС) у народжених живими дітей становить до 30% усіх вад розвитку — у середньому 1:5000 [5, 7]. Завдяки успіхам кардіохірургії, сьогодні є можливість виконувати складні реконщ структивні операції при ВВС, які раніше вващ жалися неоперабельними [3, 4, 8]. У цих умовах основним завданням організації допомоги дітям із ВВС є своєчасна діагностика і надання кваліфікованої допомоги в кардіохірургічній клініці [2, 12]. Більшість ВВС діагностується під час скринінгового обстеження вагітних із проведенням фетальної ехокардіографії (ЕхоКГ) [9, 13]. Але слід зазначити, що не всі ВВС можна виявити внутрішньоутробно. Навіть за найвищої кваліфікації лікаря ультразщ вукова діагностика (УЗД) серця значною мірою залежить від положення плода, кількості навкощ лоплідної рідини, підшкірного жиру жінки та класу ультразвукового апарата (УЗ) апарату, а також тяжкості анатомічної вади серця. На основі даних літератури [1, 6, 10, 11] та аналізу власних результатів можна виділити фактори ризику розвитку ВВС у плода: аномащ лії, пов'язані з материнським організмом (60%) і пов'язані з плодом (40%), (табл. 1). Мета дослідження — обґрунтувати перинатальну тактику при ВВС у новонарощ джених до переведення в кардіохірургічний центр. Матеріали та методи дослідження В основі діагностики будьщякої ВВР є система скринінгового обстеження вагітних. На пренащ тальну ЕхоКГ відібрали вагітних відібрали з урахуванням таких критеріїв: вроджені аномалії в матері (у т.ч. серця і судин); метаболічні порущ шення, такі як цукровий діабет; інфекції (TORCHщкомплекс та ін.); екстрагенітальна патологія (набуті вади серця, артеріальна гіперщ тензія, захворювання сполучної тканини та ін.); застосування медикаментів, які мають тератогенщ ну дію (антиконвульсанти, прогестерон); тяжкі порушення функції нирок; вік матері; загроза переривання вагітності в першому триместрі; шкідливі фактори на виробництві на ранніх стащ діях гестації; екстракардіальні аномалії плода. Особенности перинатальной диагностики и тактики при врожденных пороках сердца (опыт ГУ «Институт педиатрии, акушерства и гинекологии имени академика Е.М. Лукьяновой НАМН Украины», 2015–2019 гг.) И.С. Лукьянова, Г.Ф. Медведенко, Е.Н. Дзюба, Б.А. Тарасюк ГУ «Институт педиатрии, акушерства и гинекологии имени академика Е.М. Лукьяновой НАМН Украины», г. Киев Врожденные пороки сердца (ВПС) являются наиболее распространенными в структуре всех аномалий развития и часто приводят к летальности плодов и новорожденных в первом месяце жизни. Благодаря успехам кардиохирургии, сегодня появилась возможность выполнять сложные реконструктивные операции при ВПС, которые ранее считались неоперабельными. В этих условиях основной задачей в организации помощи детям с ВПС является своевременная диагностика и оказание своевременной помощи в кардиохирургической клинике. Большинство ВПС диагностируется во время скринингового обследования беременных с фетальной эхокардиографией. Но не все ВПС можно выявить внутриутробно у плода. В таких случаях оказание оптимальной кардиохирургической помощи новорожденным может быть несвоевременным. Цель — обосновать перинатальную тактику при ВПС у новорожденных до перевода в кардиохирургический центр. Пациенты и методы. Всем беременным выполнена полная эхокардиография плода с постановкой топического диагноза, функциональной оценки желудочков сердца, а также оценки гемодинамических нарушений в фетоплацентарной системе, выявления сопутствующей патологии. Наи более оптимальными терминами для обследования плода выбрали 20–22 и 30–32 недели беременности. Всего за период 2015–2019 гг. в ГУ «Институт педиатрии, акушерства и гинекологии имени академика Е.М. Лукьяновой НАМН Украины» по разработанному нами алгоритму обследованы 8 457 беременных. Пренатально у 144 из них диагностированы гемодинамически значимые ВПС. С целью правильной оценки состояние ребенка при рождении тщательно изучены пренатальный анамнез и данные ультразвукового исследования плода. Ребенку проведено полное клиникоПинструментальное обследование. Пренатальное и постнатальное ультразвуковое исследование проведено на аппаратах AcusonX300 (Siemens, Германия), MyLabTwice (Esaote, Италия). Результаты и выводы. Учитывая данные литературы и анализ собственных исследований, разработано преП и постнатальную тактику ведения при выявлении ВПС у плода и новорожденного для оказания своевременной специализированной помощи данной категории больных. Это позво ляет снизить уровень летальности, провести профилактику осложнений, увеличить продолжительность и повысить качество жизни детей. Исследование выполнено в соответствии с принципами Хельсинской Декларации. Протокол исследования одобрен Локальным этическим комитетом учреждений. На проведение исследований получено информированное согласие родителей детей. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Ключевые слова: врожденные пороки сердца, плод, беременность, артериальный проток, овальное окно. Таблиця Фактори ризику вроджених вад серця у плода Материнські Плодові Інфекції Вік від 35 років Екстрагенітальна патологія Обтяжений сімейний анамнез Аномальні біохімічні маркери Загроза переривання з ранніх термінів вагітності Симетрична затримка розвитку плода Інші екстракардіальні аномалії Порушення ритму і провідності у плода ОРИГІНАЛЬНІ ДОСЛІДЖЕННЯ http://med-expert.com.ua ISSN: 2706-8757 Український журнал Перинатологія і Педіатрія 4 (80) 201926 Крім того, вивчили серцевощсудинну систему плода при підозрі на серцеву патологію, виявлещ ну при рутинному обстеженні в жіночій консульщ тації. Найоптимальнішими термінами для обстещ ження плода обрали 20–22 і 30–32 тижні вагітнощ сті. Після 36–37 тижнів значно складніше отрищ мати повноцінне зображення серця плода, осощ бливо при фіксованому передньому вигляді плода, унаслідок вираженого відбиття ультразщ вукових хвиль від ребер і хребта. Усім вагітним виконали повну ЕхоКГ плода зі встановленням топічного діагнозу, функціональної оцінки шлущ ночків серця, а також оцінки гемодинамічних порушень у фетоплацентарній системі, виявленщ ня супутньої патології. Ще до пологів поінфорщ мували батьків про особливості перебігу виявлещ ної патології, можливості хірургічного лікуванщ ня. Якщо сім'я вирішила зберегти вагітність, то це обговорили із залученням мультидисципліщ нарного консиліуму (акушерищгінекологи, неощ натологи, спеціалісти з УЗД і кардіохірурги). Результати повідомили у відділення неонатолощ гії з визначеним терміном наступного постнащ тального обстеження (1щша година, 1щша доба, після закриття артеріальної протоки, перед випискою зі стаціонару, 1щй місяць життя, 3щй місяць життя тощо). Така послідовність дала змогу найбільш ретельно обстежити новонарощ джених і прийняти правильне рішення щодо подальшої тактики ведення. Усього за період 2015–2019 рр. у ДУ «Інстищ тут педіатрії, акушерства і гінекології імені академіка О.М. Лук'янової НАМН України» (ДУ «ІПАГ ім. акад. О.М. Лук'янової НАМН України») за розробленим нами алгоритмом обстежили та спостерігали 8 457 вагітних. Пренатально у 144 із них діагностували гемощ динамічно значущі ВВС. Після народження обстежили всіх дітей, які перебували у відділенні інтенсивної терапії новощ народжених у зв'язку з ВВС, встановленими під час пренатального ЕхоКГ, і тих, які знаходилися у відділеннях новонароджених без пренатальнощ го діагнозу ВВС, але мали такі показання: — пренатальні рекомендації щодо ЕхоКГ новонародженому у зв'язку з виникненщ ням питань під час обстеження плода, підозра на ВВС; — несприятливий сімейний анамнез — ВВС у батьків або попередніх дітей; — генетична або будьщяка вроджена патолощ гія в дитини; — клінічні симптоми патології серцевощсущ динної системи. З метою правильної оцінки стану дитини при народженні ретельно вивчили пренатальщ ний анамнез і дані УЗД плода, особливо в терщ міни 18–22 і 30–32 тижні вагітності, коли найщ більш вірогідно виявити ВВС. Особливої уваги потребували новонароджені з позасерщ цевими вадами розвитку і стигмами диземщ бріогенезу, у зв'язку з частими поєднаннями їх із кардіальною патологією, наприклад синдром Дауна, синдром ДіщДжорджи та ін. Дитині провели повне клінікощінструментальщ не обстеження. Основні клінічні симптоми, на які звернули увагу неонатологи: — центральний ціаноз після народження або той, що розвинувся з часом; — змінені серцеві тони; — порушення ритму, тахікардія або брадищ кардія, не пов'язані із соматичною патолощ гією; — послаблений або відсутній периферичний пульс; — тахіпное у стані спокою дитини; — олігурія, набряки тканин. Виявлені патологічні ознаки дали підстави неонатологу направити дитину на ЕхоКГ і конщ сультацію кардіолога. Пренатальне і постнатальне УЗД провели на апаратах AcusonX300 (Siemens, Німеччина), MyLabT wice (Esaote, Італія). Дослідження виконані відповідно до принщ ципів Гельсінської Декларації. Протокол дослідження ухвалений Локальним етичним комітетом зазначеної в роботі установи. На проведення досліджень отримано поінфорщ мовану згоду батьків дітей. Результати дослідження та їх обговорення Частота ВВС, які мають клінічне значення в неонатальному періоді, відносно велика. У більшості випадків акушери і неонатологи поінформовані про ці вади заздалегідь завдяки проведенню фетальної ЕхоКГ. Для неонатощ логів у повсякденній практиці велике значення має те, чи встановлена ВВС є дуктусзалежною. При деяких вадах у новонароджених відкрита артеріальна протока (ВАП) може бути єдиним шляхом забезпечення системного або легеневощ го кровообігу. Тому підтримка ВАП у цих випадках є необхідною для збереження гемодищ наміки і життя малюку на етапі перебування в перинатальному центрі до переведення на лікування в кардіохірургічне відділення. За результатами проведених досліджень із виящ ОРИГІНАЛЬНІ ДОСЛІДЖЕННЯ http://med-expert.com.ua ISSN: 2706-8757 Ukrainian journal Perinatology and Pediatrics 4 (80) 2019 27 влених 224 випадків ВВС у 154 (69%) вади серця діагностовані пренатально і підтверджені після народження, з них із дуктусзалежним кровотоком — 95 (42%). Обструктивні вади з дуктусзалежним кровощ током включали: критичний аортальний стеноз, виражену коарктацію аорти, перервану дугу аорти, синдром гіпоплазії лівих відділів серця, атрезію (стеноз) легеневої артерії, атрещ зію трикуспідального клапана, синдром гіпощ плазії правих відділів серця і складні поєднанщ ня цих анатомічних вад. Велику частку (153 випадки) обстежених становили діти з гемодинамічно значущими ВВС, з них пренащ тально встановлений діагноз у 144 дітей, тобто у 9 дітей ВВС вчасно діагностовані, завдяки розробленому нами алгоритму, вже після нарощ дження. До кардіохірургічних центрів у ранщ ньому неонатальному періоді, а особливо в першу добу життя, переведені 62% новонарощ джених. Досить значну групу новонароджених стащ новили діти, в яких пренатально діагностовані ВВС без виражених ознак порушення гемодищ наміки. До таких вад належали невеликі, гемощ динамічно незначні дефекти міжшлуночкової та міжпередсердної перегородок, незначні стещ нози аорти й легеневої артерії, тривале зберещ ження ВАП, правобічна або подвійна дуга аорти без ознак порушення гемодинаміки. Клінічно в цих дітей після народження перещ важно не виявили ознак гіпоксемії, гіперкапнії, порушення серцевих тонів і ритму. Такі діти в неонатальному періоді не потребували лікущ вання, але для них розробили алгоритм спостещ реження з рекомендаціями кардіологів. Особливу увагу звертали на тривале збереженщ ня такої фетальної комунікації, як ВАП, тому що в деяких випадках при її закритті може сформуватися і стати критичною коарктація аорти (рис. 1). Із 70 дітей, яким встановили ВВС під час ЕхоКГ, у 61 дитини після народження виявили маленькі, гемодинамічно незначні дефекти міжшлуночкової перетинки, ці діти потребуващ ли тільки спостереження. У 9 випадках виявищ ли гемодинамічно значущі ВВС: 2 випадки транспозиції магістральних артерій, 2 випадки Рис. 1. Новонароджений Щ., переведений до відділення реанімації та інтенсивної терапії із діагнозом «Асфіксія тяжкого ступеня»: а, б — 1Пша доба життя (дуга аорти візуалізувалася на всіх сегментах, кровотік у черевній аорті пульсуючий); в, г — 4Пта доба, після закриття артеріальної протоки, патологічний спектр кровотоку в сегменті А та черевній аорті. Коарктація аорти ОРИГІНАЛЬНІ ДОСЛІДЖЕННЯ http://med-expert.com.ua ISSN: 2706-8757 Український журнал Перинатологія і Педіатрія 4 (80) 201928 вираженого стенозу легеневої артерії (матещ рів під час вагітності не спостерігали в ДУ «ІПАГ ім. акад. О.М. Лук'янової НАМН України»), 1 випадок коарктації аорти, що сформувалася на 4–5щту добу після закщ риття артеріальної протоки (рис. 1), 1 випащ док тотального аномального дренажу легещ невих вен, 1 випадок пухлини передсердя великих розмірів (рис. 2). У 2 випадках діагностували гемодинамічно значущі ВАП, дітей прооперували фахівці ДУ «Національний інститут серцевощсудинної хірурщ гії ім. акад. М.М. Амосова» в умовах відділення реанімації та інтенсивної терапії ДУ «ІПАГ ім. акад. О.М. Лук'янової НАМН України». Висновки Отже, враховуючи літературні дані [1–13], власні спостереження та проведений аналіз, можна виділити таку послідовність надання медичної допомоги при ВВС в умовах перинащ тального центру на дохірургічному етапі. Пренатальна тактика: 1. Організація скринінгового обстеження вагітних в оптимальні для оцінки анатомії та функції серця терміни гестації — 20–22 тижщ ні вагітності. 2. Проведення фетальної ЕхоКГ у динаміці для визначення гемодинамічних порущ шень, загрозливих для плода, і стану фетощ плацентарного комплексу. 3. Інформування батьків про перебіг виявщ леної патології, можливості хірургічного лікування (особливо, якщо сім'я вирішила зберегти вагітність) із залученням мультищ дисциплінарного консиліуму (спеціалісти з пренатального УЗД і кардіохірурги, акущ шерищгінекологи, неонатологи). 4. Інформування відділення неонатології про ВВС у плода з описом виявлених анатомічних вад і загального стану. Постнатальна тактика: 1. Оцінка клінічного стану новонародженого з ВВС, виявленою пренатально (колір шкіри і слизових, дихальні розлади, сатурація О 2, вимірювання артеріального тиску на кінцівщ ках, феморальний пульс, характер серцевих тонів, порушення ритму). 2. Проведення ЕхоКГ з оцінкою ступеня гемощ динамічних порушень, визначення — чи є ВВС дуктусзалежною, розмір артеріальної протоки і овального вікна. 3. При дуктусзалежній ваді серця і невещ ликих розмірах ВАП показана інфузія прощ стагландину, починаючи з мінімальних доз, і співпраця з кардіохірургічним центром для визначення подальшої тактики, часу скерущ вання для уточнення діагнозу і хірургічного лікування. 4. Якщо під час ЕхоКГ за анамнестичними та клінічними показаннями (за відсутності даних фетальної ЕхоКГ) виявлені ознаки гемощ динамічно значущої ВВС, тактика така сама, як наведено вище. 5. У разі ВВС без ознак порушення гемощ динаміки рекомендована консультація в карщ діохірургічному центрі, оскільки протягом неонатального періоду ці показники можуть як поліпшуватися, так і погіршуватися. Автори заявляють про відсутність конфлікВ ту інтересів. а б Рис. 2. Пухлина правого передсердя (а, б). Останнє пренатальП не УЗД проведено в 32 тиж. вагітності, патології не виявлено. На 3Птю добу життя у зв'язку з систолічним шумом проведено ЕхоКГ і виявлено об'ємне утворення в правому передсерді, що займало більше 2/3 його порожнини і супроводжувалося порушенням гемодинаміки. Стан дитини прогресивно погірП шувався (зниження сатурації О2 — до 60–70%), у зв'язку з чим дитину переведено в кардіохірургічний центр для операП тивного лікування ОРИГІНАЛЬНІ ДОСЛІДЖЕННЯ http://med-expert.com.ua ISSN: 2706-8757 Ukrainian journal Perinatology and Pediatrics 4 (80) 2019 29 Лук'янова Ірина Сергіївна — д.мед.н, проф., керівник відділення променевої діагностики та пренатальної кардіології ДУ «ІПАГ імені акад. О.М. Лук'янової Н АМНУ». Адреса: м. Київ, вул. П. Майбороди, 8; тел. (044) 483б14б46. Медведенко Г алина Федорівна — к.мед.н., пров.н.с. відділення променевої діагностики та пренатальної кардіології ДУ «ІПАГ імені акад. О.М. Лук'янової НАМНУ» . Адреса: м. Київ, вул. П. Майбороди, 8; тел. (044)483б14б46. Дзюба Олена Миколаївна — к.мед.н., ст .н.с. відділення променевої діагностики та пренатальної кардіології ДУ «ІПАГ імені акад. О.М. Лук'янової НАМНУ». Адреса: м. Київ, вул. П. Майбороди, 8; тел. (044)483б14б46. Т арасюк Борис Андрійович — д.мед.н, гол.н.с. відділення променевої діагностики та пренатальної кардіології ДУ «ІПАГ імені акад. О.М. Лук'янової НАМНУ». Адреса: м. Київ, вул. П. Майбороди, 8; тел. (044)483б14б46. Стаття надійшла до редакції 23.07.2019 р.; прийнята до друку 12.12.2019 р. Відомості про авторів: 1. Zinkovskyi MF , Lazoryshynets VV , Rudenko NN. (2013). Pryntsypy likuvannia ditei z vrodzhenymy vadamy sertsia. Doktor . 2: 23–25 [Зіньковський МФ, Лазоришинець ВВ, Руденко НН. (2013). Принципи лікування дітей з вродженими вадами серця. Доктор. 2: 23–25]. 2. Lukianova I.S., Truba Y .P ., Medvedenko G.F ., Zhadan O.D., Ivanova L.A. Congenital anomalies of the aortic arch: perinatal management. Perinaб tologiya i pediatriya. 2 (62): 16–21 [Лукьянова ИС, Медведенко ГФ, Жадан ЕД, Труба ЯП. (2015). Аномалии дуги аорты: проблемы преб натальной и постнатальной тактики. Перинатологія і педіатрія. 2 (62): 16–21]. 10.15574/PP .2015.62.16 3. Lukyanova IS, Medvedenko GF , Zhuravel IA, Tarasyuk BA, Ivanova LA. (2016). Prenatalnyie i postnatalnyie paralleli pri kriticheskih vrozhdennyб ih porokah serdtsa u ploda. Akusherstvo, hinekolohiia, henetyka. 3(2): 31–38 [Лукьянова ИС, Медведенко ГФ, Журавель ИА, Тарасюк БА, Иванова ЛА. (2016). Пренатальные и постнатальные параллели при критических врожденных пороках сердца у плода. Акушерство, гінеб кологія, генетика. 3 (2): 31–38]. 4. Yaschuk NS, Koval AP , Ditkovskiy IA, Cherpak BV , Lukyanova IS, Davyidoб va YuV , Lazorishinets VV . (2016). Interventsii u ploda pri vrozhdennyih porokah serdtsa. Visnyk sertsevoбsudynnoi khirurhii. 1: 91б94 [Ящук НС, Коваль АП, Дитковский ИА, Черпак БВ, Лукьянова ИС, Давыдова ЮВ, Лазоришинец ВВ. (2016). Интервенции у плода при врожденб ных пороках сердца. Вісник серцевобсудинної хірургії. 1: 91–94]. 5. Dolk H, Loane M, Garne E (2011). Congenital Heart Defects in Europe Preб valence and Perinatal Mortality, 2000 to 2005. Circulation. 123: 841–849. 6. Donofrio МТ , MoonбGrady AJ, Hornberger LK et al. (2014, May 13). Diagnosis and Treatment of Fetal Cardiac Disease A Scientific Statement From the American Heart Association. Circulation: 1–61. 7. Francine R, Pascale S, Aline H. (2014). Congenital Anomalies: Prevalenб ce and Risk Factors. Universal Journal of Public Health. 2 (2): 58–63. 8. Freud LR, McElhinney DB, Marshall AC, Marx GR et al. (2014, Aug 19). Fetal aortic valvuloplasty for evolving hypoplastic left heart syndrome: postnatal outcomes of the first 100 patients. Circulation. 130 (8): 638–645. 9. Hamilton LE, Lew ЕО, Matshes EW. (2011). GrownбUp Congenital Heart Disease and Sudden Death in a Medical Examiner's Population. Journal of Forensic Sciences. 56: 5: 1206–1212. 10. Linde D, Konings E et al. (2011). Birth prevalence of congenital heart disease worldwide. A systematic review and metaбanalysis. J Am Coll Cardiol. 58: 2241–2247. 11. MoonбGrady AJ, Morris SA, Belfort M et al. (2015, Jul 28). International Fetal Cardiac Intervention Registry: A Worldwide Collaborative Descripб tion and Preliminary Outcomes. J Am Coll Cardiol. 66 (4): 388–399. 12. Tworetzky W, McElhinney DB. (2009). In Utero Valvuloplasty for Pulmoб nary Atresia With Hypoplastic Right Ventricle: T echniques and outcomes. Pediatrics. 124: 510–518. 13. Tulzer G, Arzt W. (2013). Fetal cardiac interventions: Rationale, risk and benefit. Semin Fetal Neonatal Med. 18 (5): 298–301. Referenсes/Література W e will be based at the Oud Sint Jan (Old Saint John Site). BARD (Biliary Atresia and Related Diseases) BARD will join us on 10th & 11th for their 2nd Congress. Our Headquarters hotel will be the Grand Hotel Casselbergh, a ten minute walk from the Oud Sint Jan and you can book this hotel via our concierge service (BAPS receives no percentage). https://congress.baps.org.uk/location/ Bruges with BARD Bruges will host our 67th Annual Scientific Meeting in 2020, 8 th — 10 th July 2020 ОРИГІНАЛЬНІ ДОСЛІДЖЕННЯ http://med-expert.com.ua ISSN: 2706-8757 Український журнал Перинатологія і Педіатрія 4 (80) 201930 Тромбоемболія легеневої артерії у вагітних та породіль 1ДУ «Національний інститут серцевоясудинної хірургії імені М.М. Амосова НАМН України», м. Київ 2ДУ «Інститут педіатрії, акушерства і гінекології імені академіка О.М. Лук'янової НАМН України», м. Київ УДК 618.3+618.7.616.2щ005.7 С.О. Сіромаха 1 , А.О. Руснак 1 , С.П. Лежненко 1 , А.О. Огородник 1,2 , Ю.В. Давидова 1,2 , В.В. Лазоришинець 1 Мета — знизити показники материнської смертності та інвалідизації шляхом удосконалення діагностичної й лікувальної програм у вагітних/породіль із венозним тромбоемболізмом (ВТЕ) та найнебезпечнішою його формою — тромбоемболією легеневої артерії (ТЕЛА). Пацієнти та методи.Відповідно до сучасних міжнародних рекомендацій стосовно дій за підозри ТЕЛА, а також з урахуванням власного досвіду роботи національної мультидисциплінарної команди «Акушерська кардіологія та кардіохірургія» обґрунтовано та запроваджено модифікований алгоритм обстеження та медичного супроводу вагітних/породіль за підозри ТЕЛА. Наведено методики лікування ТЕЛА у вагітних/породіль залежно від їх клінічного стану, результату стратифікації тяжкості ТЕЛА та ризику летальності. За досвідом національної мультидисциплінарної команди (pregnancy heart team), сформованої у 2013 р. на базі двох академічних установ — ДУ «НІССХ імені М.М. Амосова НАМН України» та ДУ «ІПАГ ім ені академіка О.М. Лук'янової НАМН України», викладено алгоритм лікування гострої масивної ТЕЛА у вагітних/породіль. Наведено клінічні випадки лікування гострого ВТЕ у вагітних/породіль. Ці випадки цікаві з точки зору клініциста і дають змогу виявити недоліки супроводу й отримані ускладнення. Результати. Венозний тромбоемболізм є загрозливою екстрагенітальною патологією, а гостра ТЕЛА — провідною причиною материнської смертності у світі. Діагностичний алгоритм при ВТЕ спрямований на своєчасне виявлення та лікування масивної ТЕЛА високого ризику. Тромбопрофілактика у вагітних/породіль із факторами ризику виникнення ВТЕ є важливою складовою у профілактиці розвитку ТЕЛА. Вибір оптимального ме тоду (або комбінації методів) лікування ТЕЛА слід проводити персоналізовано після стратифікації тяжкості уражень та ризику 30Пденної летальності. Висновки. Мультидисциплінарний підхід на всіх етапах діагностики ВТЕ у вагітних/породіль є обов'язковою складовою кардіологічного та акушерського супроводу вагітних із ВТЕ та дає змогу ефективно використовувати ресурси (уникати дублювання функцій); розширює можливості контролю; поліпшує якість допомоги (скорочення часу, уніфікація підходів, діяльність за сумісно розробленим протоколом); підвищує рівень знань і надбання спільного клінічного й наукового досвіду, в якому — запорука збільшення ефективності у вирішенні подальших клінічних завдань. Дослідження виконано згідно з принципами Гельсінської Декларації. Протокол дослідження ухвалено Локальним етичним комітетом зазначених у роботі установ. На проведення досліджень отримано поінформовану згоду жінок. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів. Ключові слова: венозний тромбоемболізм, вагітність, післяпологовий період, кардіохірургія. Pulmonary embolism in pregnant women and women in childbirth S.O. Siromaha1, A.O. Rusnak1, S.P. Lezhnenko1, A.O. Ogorodnyk1,2, Iu.V. Davydova1,2, V.V. Lazorishinets 1 1SI «Amosov National Institute of Cardiovascular Surgery of the NAMS of Ukraine», Kyiv 2 SI «Institute of Pediatrics, Obstetrics and Gynecology named of academician O.M. Lukyanova of the NAMS of Ukraine», Kyiv The aim is to reduce maternal mortality and disability rates by improving diagnostic and treatment programs in pregnant women / women with venous thromП boembolism (VTE) and its most dangerous form — pulmonary embolism (PE). Patients and methods. In accordance with the current international guidelines for action on suspicion of PE, as well as taking into account the national multidisП ciplinary team of Obstetric Cardiology and Cardiac Surgery, a modified algorithm for examination and medical support of pregnan t women / parturient women was substantiated and implemented. Methods for the treatment of calves in pregnant women / women in childbirth depending on the ir clinical condition, the result of stratification of the severity of calves and the risk of mortality are presented. According to the experience of a national multidisciplinary team (pregП nancy heart team), formed in 2013 on the basis of two academic institutions — NICVS named after M.M. Amosov National Academy of Medical Sciences of Ukraine and Institute of Peditrics, Obstetrics and Gynecology named after academician O.Lukyanova of the NAMS of Ukraine, th e algorithm of treatment of acute massive PE in pregnant women / parturient women in childbirth is presented. Clinical cases of treatment of acute VTE in pregnant women /parturient women in childbirth are given. These cases present the practical and scientific interest from the point of view of the clinician and allow to identify the shortcomings of the support and the complications obtained. Results. Venous thromboembolism is a threatening extragenital pathology, and acute PE is the leading cause of maternal mortality in the world. The diagnostic algorithm for VTE is aimed at the timely detection and treatment of a highПrisk massive body. Thromboprophylaxis in pregnant wo men / parturient women in childbirth with risk factors for VTE is an important component in the prevention of the development of DVT. The choice of th e optimal method (or combinaП tion of methods) for the treatment of BOD should be made personalized after stratification of the severity of the lesions and the risk of 30Пday mortality. Conclusions. A multidisciplinary approach at all stages of VTE diagnosis in pregnant women /parturient women in childbirth is a necessary component of cardiac and obstetric care for pregnant women with VTE and enables efficient use of resources (avoiding duplication of functions); extends control capabilities; improves the quality of assistance (reduction of time, unification of approaches, activities under jointly developed protocol); enhances the knowledge and value of shared clinical and scientific experience, which is the key to increasing efficiency in solving further clinical problems. The study was carried out in accordance with the principles of the Declaration of Helsinki. The study protocol was approved by the Local Ethics Committee of the institutions mentioned. The informed consent of women was obtained from the studies. The authors declare no conflict of interest. Key words: venous thromboembolism, pregnancy, postpartum period, cardiac surgery. Тромбоэмболия легочной артерии у беременных и родильниц С.О. Сиромаха 1, А.О. Руснак 1, С.П. Лежненко 1, А.А. Огородник 1,2, Ю.В. Давыдова 1,2, В.В. Лазоришинец 1 1ГУ «Национальный институт сердечноПсосудистой хирургии имени Н.М. Амосова НАМН Украины», г. Киев 2 ГУ «Институт педиатрии, акушерства и гинекологии имени академика Е.М. Лукьяновой НАМН Украины», г. Киев Цель — снизить показатели материнской смертности и инвалидизации путем усовершенствования диагностической и лечебной программ у беременных/родильниц с венозным тромбоэмболизмом (ВТЭ) и опасной его формой — тромбоэмболией легочной артерии (ТЭЛА). Пациенты и методы. Согласно современным международным рекомендациям по действиям при подозрении ТЭЛА, а также с учетом собственного опыта национальной мультидисциплинарной команды «Акушерская кардиология и кардиохирургия» обоснован и введен модифицированный алгоритм Ukrainian Journal of Perinatology and Pediatrics. 2019. 4(80): 30я38; doi 10.15574/PP.2019.80.30 For citation: Siromacha SO, Rusnak AO, Lezhnenko SP, Ogorodnyk AO et al. (2019). Pulmonary embolism in pregnant women and women in childbirth . Ukrainian Journal of Perinatology and Pediatrics. 4(80): 30я38. doi 10.15574/PP.2019.80.30 ОРИГІНАЛЬНІ ДОСЛІДЖЕННЯ http://med-expert.com.ua ISSN: 2706-8757 Ukrainian journal Perinatology and Pediatrics 4 (80) 2019 31 В енозний тромбоемболізм (ВТЕ), клінічщ но представлений тромбозом глибоких вен (ТГВ) або тромбоемболією легеневої артещ рії (ТЕЛА), є глобальним третім за частотою гострим серцевощсудинним синдромом після інфаркту та інсульту. В епідеміологічних досліщ дженнях щорічні показники захворюваності на ТЕЛА коливаються в межах 39–115 на 100 тис. населення; при ТГВ частота захворюваності становить 53–162 на 100 тис. населення [17]. Тромбоемболія легеневої артерії являє собою різке припинення кровотоку в гілках легеневої артерії внаслідок обтурації її тромбом або емболом і є частиною синдрому тромбозу системи верхньої і нижньої порожнистих вен. У теперішній час ТЕЛА розглядають як елещ мент єдиного патологічного процесу — ВТЕ. В економічно розвинутих країнах, в яких за останні 30 років знизився рівень материнсьщ кої смертності від геморагічних ускладнень, гіпертензивних ускладнень вагітності і сепсису, ТЕЛА, пов'язана з вагітністю, залишається провідною причиною материнської смертності [14]. За даними світової літератури, частота тромбоемболічних ускладнень під час вагітщ ності коливається в межах 2–5 випадків на 1000 пологів. ТЕЛА виникає в 0,1 випадку на 1000 вагітних віком до 35 років і 0,4 випадку на 1000 вагітних віком від 35 років; ТГВ — 0,304 і 0,72 випадку на 1000 відповідно. Сумарщ но ризик розвитку ВТЕ під час вагітності колищ вається в межах 0,05–1,8% і зустрічається в 10 разів частіше порівняно з не вагітними [1, 14]. Показник материнської смертності при ВТЕ становить 1,08 випадку на 100 тис. породіль [12]. Серед причин материнської смертності в Україні ТЕЛА посідає четвертещ п'яте місце. Слід зазначити, що існує значний оверлап між клінічними симптомами ВТЕ й ознаками фізіологічних змін під час вагітності, такими як тахікардія, набряк ніг і задишка. Крім того, існують певні необґрунтовані відтермінування проведення візуальних методів дослідження під час вагітності (комп'ютерна томографія (КТ), легенева ангіографія, вентиляційнощ перфузійне сканування), які пояснюються небажанням опромінювати плід. Нещодавно проведене дослідження показало, що ТЕЛА може бути виключена без КТ лише у 16% вагітщ них жінок на основі діагностичних шкал, вищ значення Dщдимеру та компресійної ультрасощ нографії обох ніг. Однак вчасне проведення КТ, легеневої ангіографії за клінічних показань дає змогу провести необхідний комплекс заходів і знизити ризик смерті або віддалених постщ тромботичних ускладнень. Наразі існують певні розбіжності в рекоменщ даціях щодо діагностики ТЕЛА у вагітних. Так, рекомендації 2011 року Американського торащ кального товариства і товариства радіології грудної клітки виключають використання тесту на Dщдимері для діагностики ТЕЛА у вагітних. Однак у нещодавньому проспективщ ному дослідженні за участю 498 вагітних із кліщ нічно підозрюваним діагнозом ТЕЛА викорищ стано алгоритм YEARS (клінічні ознаки ТГВ, кровохаркання, ТЕЛА, як найбільш вірогідний діагноз) та рівень Dщдимеру. У цьому досліщ дженні показання для проведення опромінющ обследования и медицинского ведения беременных/родильниц при подозрении ТЭЛА. Приведены методики лечения ТЭЛА у беременных/родильниц в зависимости от клинического состояния пациенток, результата стратификации тяжести ТЭЛА и риска летальности. По опыту национал ьной мультидисциплинарной команды (pregnancy heart team), сформированной в 2013 г. на базе двух академических учреждений — ГУ «НИССХ имени Н.М. Амосова НАМН Украины» и ГУ «ИПАГ имени академика Е.М. Лукьяновой НАМН Украины», изложен алгоритм лечения острой масс ивной ТЭЛА у беременных/родильниц. Приведены клинические случаи лечения острого ВТЭ у беременных/родильниц. Эти случаи интересны с точки зрения клинициста и позволяют выявить дефекты ведения и полученные осложнения. Результаты. Венозный тромбоэмболизм является угрожающей экстрагенитальной патологией, а острая ТЭЛА — ведущей причиной материнской смертности в мире. Диагностический алгоритм при ВТЭ направлен на своевременное выявление и лечение массивной ТЭЛА высокого риск а. Тромбопрофилактика у беременных/родильниц с факторами риска ВТЭ является важной составляющей в профилактике развития ТЭЛА. Выбо р оптимального метода (или комбинации методов) лечения ТЭЛА следует проводить персонализировано после стратификации тяжести пораж ений и риска 30Пдневной летальности. Выводы. Мультидисциплинарный подход на всех этапах диагностики ВТЭ у беременных/родильниц является обязательной составляющей кардиологического и акушерского сопровождения беременных с ВТЭ и позволяет эффективно использовать ресурсы (избегать дублирован ия функций); расширяет возможности контроля; улучшает качество помощи (сокращение времени, унификация подходов, деятельность по совместно разработанным протоколам); повышает уровень знаний и приобретения общего клинического и научного опыта, в котором — залог увели чения эффективности в решении дальнейших клинических задач. Исследование выполнено в соответствии с принципами Хельсинской Декларации. Протокол исследования утвержден Локальным этическим комитетом указанных в работе учреждений. На проведение исследований получено информированное согласие женщин. Авторы заявляют об отсутств ии конфликта интересов. Ключевые слова: венозный тромбоэмболизм, беременность, послеродовой период, кардиохирургия. ОРИГІНАЛЬНІ ДОСЛІДЖЕННЯ http://med-expert.com.ua ISSN: 2706-8757 Український журнал Перинатологія і Педіатрія 4 (80) 201932 вальних методів дослідження (КТ, ангіографія) базувалися на трьох клінічних критеріях та рівні Dщдимеру (<500 нг/мл, 1000 нг/мл). За даними авторів, застосування такого алгоритму дає змогу попередити необґрунтовані опромінення під час КТ [3, 18]. Більшість жінок із ВТЕ, пов'язаним із вагітщ ністю, мають чіткі фактори ризику (вроджена і набута патологія системи гемостазу, хірургічні процедури і вимушена гіподинамія під час вагітщ ності, допоміжні репродуктивні технології, системна інфекція, багатоплідна вагітність тощо), а ожиріння є загальним фактором ризику [13]. Більшість випадків ВТЕ відбуваються антещ натально, рівномірно розподіляючись по всіх трьох триместрах [4]. Понад 50% ВТЕ відбуващ ються до 20щго тижня вагітності [8]. ТГВ станощ влять 75–80% антенатальних ВТЕ, а тромбози тазових вен — 10–12% ТГВ. Загалом ТЕЛА дорівнює 20–25% усіх ВТЕ, пов'язаних із вагітщ ністю [9, 11], летальність при ТЕЛА сягає 30%. За своєчасного й адекватного лікування ТЕЛА смертність можна знизити до 1–3% [5]. Підвищена увага до проблеми тромбоембощ лічних ускладнень під час вагітності пов'язана з тяжкими віддаленими наслідками (передусім ризиком смерті, посттромбофлеботичним синщ дромом і хронічною легеневою гіпертензією) [7]. Мета дослідження — знизити показники материнської смертності та інвалідизації шлящ хом удосконалення діагностичної й лікувальної програм у вагітних/породіль із ВТЕ та найнещ безпечнішою його формою — ТЕЛА. Матеріали та методи дослідження В існуючих клінічних рекомендаціях із медичного супроводу вагітних із ВТЕ алгоритм обстеження не уніфікований. Осощ бливо це стосується обстеження за підозри ТЕЛА. Є певні розбіжності в методах і терщ мінах діагностичної програми. Інтеграція міжнародного досвіду, урахування цих сучащ сних міжнародних рекомендацій стосовно дій за підозри ТЕЛА, а також власного досщ віду національної мультидисциплінарної кощ манди «Акушерська кардіологія та кардіощ хірургія», дало змогу обґрунтувати та запрощ вадити модифікований алгоритм, який ми використовуємо в практичній роботі (рис. 1). Важливим моментом у виконанні цього алгоритму є обов'язкове призначення низьщ комолекулярних гепаринів (НМГ) ще до діагностичної програми, що сприяє поліпщ шенню результатів ведення випадків, як короткочасних, так і віддалених. Якщо в процесі виконання діагностичного алгоритму в пацієнтки підтверджується підозра на ТЕЛА, украй важливим насщ тупним моментом діагностики є стратищ фікація ризику розвитку фатальних ускладщ нень у цієї вагітної/породіллі. Оцінка стущ пеня ризику гострої ТЕЛА починається за підозри захворювання та початку діагнощ стичної програми. Визначення ступеня тяжкості ТЕЛА і ризищ ку ранньої (стаціонарної або 30щденної) смертщ ності узагальнено в таблиці. Ризик ранньої смертності Індикатори ризику нестабільна гемодинамікаа клінічні параметри тяжкості і/або коморбідності ТЕЛА: PESI класу III–V або sPESI > 1 дисфункція ПШ за даними Ехо-КГ або ангіо-КТ підвищений рівень кардіотропонінуб Високий + (+) + (+) Помірний помірноя високий – + + + помірноя низький – + один або жодного позитивного Низький – – – оцінювання необов'язкове; якщо проведено — негативне Таблиця Стратифікація ризику ранньої (стаціонарної або 30-денної) смерті залежно від ступеня тяжкості легеневої емболії [17] Примітки: PESI — Pulmonary Embolism Severity Index; sPESI = simplified Pulmonary Embolism Severity Index [17]; а — явища зупинки серця або обструктивного шоку (систолічний артеріальний тиск 90 мм рт. ст., незважаючи на адекватну інфузійну терапію в поєднанні з гіпоперфузією органів) або стійкої гіпотензії (систолічний артеріальний тиск 40 мм рт. ст. протягом 15 хв, не викликаною вперше виявленою аритмією, гіповолемією або сепсисом); б — підвищення лабораторних біомаркерів, таких як NTщproBNP > 600 нг/л, HщF ABP > 6 нг/мл або копептин > 24 пмоль/л, може надавати додаткову прогностичну інформацію. ОРИГІНАЛЬНІ ДОСЛІДЖЕННЯ http://med-expert.com.ua ISSN: 2706-8757 Ukrainian journal Perinatology and Pediatrics 4 (80) 2019 33 Отже, у разі виявлення вагітної/породіллі з ВТЕ і підозри ТЕЛА застосовано такий покроковий принцип медичного супроводу. 1. Залучення всіх членів мультидисципліщ нарного колективу (pregnancy heart team). 2. Призначення НМГ у терапевтичних дозах. 3. Виконання діагностичного алгоритму (рис. 1). 3.1. Виявлено тромбоз глибоких вен — лікущ вання ВТЕ і профілактика ТЕЛА. 3.2. Виявлено ТЕЛА — проведення стратищ фікації тяжкості ТЕЛА і ризику 30щденної смертності. 4. Після стратифікації тяжкості ТЕЛА — вибір лікувальної й перинатальної тактики. 5. Реалізація програм кардіологічного та акушерського супроводу, реабілітація та профілактика посттромбофлеботичного синщ дрому. Важливим питанням є профілактика тромщ боемболічних ускладнень вагітності. У пракщ тичній діяльності наша pregnancy heart team керується узагальненими думками експертів Королівського коледжу з акушерства та гінекощ логії (2015) щодо термінів проведення тромбощ профілактики: — Антенатальна тромбопрофілактика для жінок з анамнезом попереднього ВТЕ має починатися на початку вагітності, наскільки це можливо. — Жінки без анамнезу попереднього ВТЕ та без конкретних факторів ризику в першому триместрі або на момент госпіталізації, але з чотирма іншими факторами ризику, повинні отримувати антенатальну профілактику протящ гом усієї вагітності. — Жінки без анамнезу попереднього ВТЕ та без конкретних факторів ризику в першому триместрі або на момент госпіталізації, але з трьома іншими факторами ризику, можуть розпочинати антенатальну профілактику на 28щму тижні гестації [4]. Окрема тактика застосовується під час прощ ведення тромбопрофілактики у вагітних, які мають фактори ризику ВТЕ вже в першому триместрі вагітності. Клінічні ознаки ТЕЛА та позитивний Dядимер Клінічні ознаки ТЕЛА та позитивний Dядимер • ЕКГ • Трансторакальна ЕхояКГ Рентгенографія ОГП з метою диференційної діагностики • Дуплексна двовимірна компресійна ультрасонографія Проксимального ТГВ не виявлено, але є ознаки десатурації та/або зміни на рентгенограмі та/або ознаки перевантаження та дисфункції ПШ, високого тиску в ЛА за даними ЕхояКГ Специфічні обстеження для ТЕЛА • При нормальній рентгенограмі ОПГ => КТяангіографія ЛА або МРТ в ангіоярежимі • При патологічній рентгенограмі ОПГ => КТяангіографія ЛА Консультація лікаряякардіолога, що має досвід діагностики ТЕЛА при вагітності Результат негативний ТЕЛА виключено Продовжити НГМ в терапевтичних дозах • Оцінити важкість ТЕЛА та ризик смертності • Подальший медичний супровід — силами мультидисциплінарної команди, що має досвід лікування ТЕЛА у вагітних/породіль • Скласти план ведення вагітності, пологів та післяпологового періоду Результат позитивний Проксимальний ТГВ виявлено Рис. 1. Модифікований алгоритм обстеження та медичного супроводу вагітної/породіллі за підозри на ТЕЛА ОРИГІНАЛЬНІ ДОСЛІДЖЕННЯ http://med-expert.com.ua ISSN: 2706-8757 Український журнал Перинатологія і Педіатрія 4 (80) 201934 Принципи тромбопрофілактики в таких пацієнток: — Жінки, госпіталізовані з hyperemesis gravidarum, повинні отримувати тромбопрофіщ лактику НМГ до зникнення симптоматики. — У пацієнток із синдромом гіперстимущ ляції яєчників слід розглянути питання про тромбопрофілактику НМГ вже в першому трищ местрі. — Жінки після екстракорпорального запліднення та з трьома іншими факторами ризику повинні отримувати тромбопрофілакщ тику НМГ ще в першому триместрі [16]. Pregnancy heart team — це принцип, що має бути наріжним каменем у визначенні тактики медичного супроводу вагітних/породіль із ТЕЛА протягом усієї вагітності та у післяполощ говому періоді. На ранній стадії діагностики важливо виявищ ти пацієнтів із масивною ТЕЛА високого ризищ ку. Саме ця клінічна форма потребує невідкладного алгоритму діагностики та негайщ ної реперфузії [17]. І саме нестабільна гемощ динаміка є маркером ТЕЛА високого ризику (клас доказовості IB) [17]. Методики лікування ТЕЛА у вагітних/пощ роділь різні залежно від клінічного стану пацієнтки, результату проведеної стратифікації тяжкості ТЕЛА і ризику летальності. НМГ є препаратами вибору для лікування ВТЕ під час вагітності та в післяпологовому періоді. Рекомендовану терапевтичну дозу НМГ розщ раховують на масу тіла на початок вагітності (наприклад, еноксапарин 1 мг/кг маси тіла 2 рази/добу, дальтепарин 100 МО/кг маси тіла 2 рази/добу або тинзапарин 175 МО/кг), цільощ ве значення антищXa 0,6–1,2 МО/мл досягаєтьщ ся протягом 4–6 год. Нефракціонований гепарин (НФГ) зазвичай використовують в ургентному лікуванні масивних легеневих емболій. Введення НФГ припиняють за 4–6 год до передбачуваних пологів і віднощ влюють інфузію через 6 год після пологів, якщо немає ускладнень у вигляді кровотечі. Тромбощ лізис: тромболітики застосовують лише в пацієнток із вираженою гіпотензією або шоком. Після тромболізису починають інфузію НФГ зі швидкістю 18 од/кг/год. Після стабіліщ зації вагітних/породіль переводять із НФГ на НМГ. Досвід використання каващфільтрів Вагітна з підозрою на ТЕЛА Призначення НМГ в терапевтичній дозі Залучення фахівців мультидисциплінарної команди Виконання діагностичної програми Гостра ТЕЛА низького ризику НМГ в терапевтичній дозі За 4 год до пологів зупия нити, через 6 годин після пологів — відновити до 6 тижня післяпологоя вого будинку Гостра ТЕЛА високого та середнього ризику Гемодинаміка нестабільна Тромболізис Продовжуємо інфузію НФГ Контроль КТ через 24–48 год (в залежності від клінічного стану) Тромбектомія до 28 тиж вагітності — fetus in uteroз фетальним моніторингом з 28 тижня — після екстреного кесарського розтину якщо дозволяє клінічна ситуація Гемодинаміка стабільна НФГ в навантая жувальній дозі + інфузія Перехід на НГМ в терапевтичній дозі За 4 год до пологів зупия нити, через 6 годин після пологів — відновити до 6 тижня післяпологовоя го періоду Негативна динаміка Протипокази до тромбозізису Позитивний клінічний ефект Ефект є Без ефекту Рис. 2. Оригінальний алгоритм медичного супроводу вагітної з гострою ТЕЛА, розроблений фахівцями мультидисциплінарної команди ДУ «НІССХ імені М.М. Амосова НАМН України» та ДУ «ІПАГ імені академіка О.М. Лук'янової НАМН України» ОРИГІНАЛЬНІ ДОСЛІДЖЕННЯ http://med-expert.com.ua ISSN: 2706-8757 Ukrainian journal Perinatology and Pediatrics 4 (80) 2019 35 під час вагітності обмежений, і ризик, пов'язащ ний з процедурою, високий. Тимчасовий каващ фільтр може бути доцільним у жінок, які нарощ джують або в яких невдовзі очікуються пологи, які мали <2 тижні антикоагулянтної терапії, та в жінок із рецидивним ВТЕ, незважаючи на адекватне лікування, або в жінок, яким антищ коагулянтна терапія протипоказана [3, 14]. Перкутанну механічну тромбоектомію (ПМТ) для масивної та субмасивної гострої ТЕЛА в Україні не використовують через малий досвід і відсутність необхідних виробів медичного призначення. Кардіохірургія є завжди опцією вибору за неефективного або неможливого тромболізису при масивній гострій ТЕЛА високого ризику. Досвід виконання тромбектомії при гострій масивній ТЕЛА під час вагітності, особливо з fetus in utero, є вкрай малим [9]. Проте з урахщ уванням величезного досвіду вітчизняних карщ діохірургів виконання операцій на «відкритощ му» серці та за наявності багаторічної співпраці фахівців у pregnancy heart team, такі операції цілком можливі та досить безпечні як для матещ рі, так і для плода. За досвідом національної мультидисципліщ нарної команди (pregnancy heart team), сфорщ мованої у 2013 р. на базі двох академічних устащ нов — ДУ «Національний інститут серцевощ судинної хірургії імені М.М. Амосова НАМН України» (ДУ «НІССХ імені М.М. Амосова НАМН України») та ДУ «Інститут педіатрії, акушерства і гінекології імені академіка О.М. Лук'янової НАМН України» (ДУ «ІПАГ імені академіка О.М. Лук'янової НАМН України»), принципи лікування гострої масивної ТЕЛА у вагітних/породіль викладено в такому алгощ ритмі (рис. 2). Протягом 2014–2019 рр. командою фахівців (pregnancy heart team) двох академічних інстищ тутів — ДУ «НІССХ імені М.М. Амосова НАМН України» та ДУ «ІПАГ імені академіка О.М. Лук'янової НАМН України» забезпечено високоспеціалізований мультидисциплінарний медичний супровід більш ніж у 2780 вагітних із патологією серця та судин. Абсолютну більшість із них після стратифікації материнсьщ кого та перинатального ризиків віднесено до I–II класу ризиків за модифікованою шкащ лою ВООЗ, які не потребували госпіталізації в кардіохірургічний заклад. Проте 134 жінки з високих класів ризику госпіталізовано до ДУ «НІССХ імені М.М. Амосова НАМН України» для медикаментозної або хірургічної корекції серцевої патології або патологічних станів, що її ускладнювали. Група вагітних/породіль із ВТЕ становила 7 пацієнток, із яких 5 — вагітщ ні, 2 — породіллі. У цій групі у 2 вагітних і 2 породіль із ТЕЛА високого ризику проведещ но 4 оперативні втручання (3 операції тромбекщ томії з легеневої артерії зі штучним кровообіщ гом, 1 — ендоваскулярна імплантація каващ фільтра). Материнських втрат, як ранніх так і пізніх, не виявлено. Однак відмічено одну перинатальну втрату плода на 14щму тижні вагітності в пацієнтки після екстракорпоральщ ного запліднення та гострого ВТЕ. Дослідження виконано згідно з принципами Гельсінської Декларації. Протокол дослідження ухвалено Локальним етичним комітетом зазнащ чених у роботі установ. На проведення досліщ джень отримано поінформовану згоду жінок. Результати дослідження та їх обговорення Наводимо опис декількох клінічних випадТ ків лікування гострого ВТЕ у вагітних/порощ діль. Ці випадки є цікавими з точки зору клініщ циста і дають змогу виявити недоліки супровощ ду й отримані ускладнення. 1. Породілля П. , 29 років. Доставлена до ДУ «НІССХ імені М.М. Амосова НАМН України» каретою швидкої допомоги 12.02.2016 у колапщ тоїдному стані. Діагноз при госпіталізації: «ВТЕ. Гостра масивна ТЕЛА високого ризику. Колапс. Стан після проведення серцевощлегенещ вої реанімації. НК 3. Гострий рецидивний тромбоз глибоких вен лівої нижньої кінцівки. Стан після пологів 24.01.2016. Стан після постановки каващфільтра 12.02.2016. За даними КТщангіографії — гостра масивна ТЕЛА обох головних гілок легеневої артерії». Після виконання діагностичного алгоритму за принципом fast track пацієнтку екстрено Рис. 3. Рентгенографія пацієнтки П. при масивній ТЕЛА ОРИГІНАЛЬНІ ДОСЛІДЖЕННЯ http://med-expert.com.ua ISSN: 2706-8757 Український журнал Перинатологія і Педіатрія 4 (80) 201936 доставлено до операційної протягом 40 хв після госпіталізації. Цікавими є типові зміни на рентщ генограмі (рис. 3) та електрокардіограмі — ЕКГ (рис 4). Виконано тромбоектомію з гілок легещ невої артерії під відеоконтролем обсягу втрущ чання та анулопластику тристулкового клапащ на зі штучним кровообігом. Породіллю виписано з кардіохірургічного стаціонару в задовільному стані та переведено на етап реабілітації під подальше спостереженщ ня мультидисциплінарної команди 19.02.2016. 2. Пацієнтка С., 39 років, 28 тижнів вагітнощ сті. Доставлена до ДУ «НІССХ імені М.М. Амощ сова НАМН України» каретою швидкої допощ моги 01.12.2016 із діагнозом: «ВТЕ, ТЕЛА, тромбоз глибоких вен лівої нижньої кінцівки (вени стегна та клубова вена від 27.11.2016), ТЕЛА (28.11.2016). Системний тромболізис (28.11.2016), ретромбоз стегнових вен зліва (01.12.2016) Тромбофілія. Вагітність II, 27–28 тижнів». З історії хвороби виявлено такі цікаві факти: 27.11.2016 госпіталізовано до обласної лікарні з вираженою симптоматикою дихальної недостатності та підозрою на двобічну нижньощ дольову пневмонію; 28.11.2016 проведено КТщангіографію та встановлено клінічний діагноз: «ВТЕ, ТГВ, субмасивна ТЕЛА високого ризику». Проведещ но системний тромболізис альтеплазою в дозі 50 мг (вага пацієнтки — 74 кг) із подальшою інфузією НФГ 1500 од/кг + еноксапарин 0,6 мл 2 рази/добу. 01.12.2016 — повторний ТГВ. Пацієнтку переведено до ДУ «НІССХ імені М.М. Амосова НАМН України». При госпіталізації — клінічні ознаки ТЕЛА. ЕКГщознаки перевантаження правого шлуночка, негативний зубець Т у ІІІ відведенні, БПНПГ. ЕхощКГщознаки перещ вантаження правого шлуночка, ГЛА, розрахунщ ковий тиск у правому шлуночку — 45 мм рт. ст. 02.12.2016 виконано контрольну КТщангіощ графію (ТЕЛА субмасивна середнього ризику зі слабопозитивною динамікою). 03.12.2016 з огляду на рецидивний характер ТГВ і нестабільні тромби в системі НПВ, мультидисциплінарною командою прийнято рішення провести імплантацію тимчасового каващфільтра в НПВ. Антикоагулянтна терапія складалася з інфузії НФГ під контролем АЧТЧ, еноксапарину (1 мг/кг) і варфарину під контролем МНО. Значне поліпшення кліщ нічного статусу. 19.12.2016 проведено контрольну ангіогращ фію НПВ (по нижньому полюсу каващфільтра — масивні тромбомаси, кровотік збережений). Видалення каващфільтра не показано. 28.12.2016 пацієнтку в задовільному стані переведено до ДУ «ІПАГ імені академіка О.М. Лук'янової НАМН України». Пологи фізіологічні в терміні 39 тижнів, жодних ускладнень під час пологів або післящ пологовому періоді не виявлено, стан новонащ родженого задовільний. У наведеному випадку субоптимальні теращ певтичні дози альтеплази під час тромболізису спровокували рецидив ВТЕ і не дали змоги досягти бажаного ефекту лікування ТЕЛА Рис. 4. Динаміка ЕКГ у пацієнтки П. при госпіталізації (А) та через 5 днів після оперативного втручання (В). При госпітаП лізації (А) спостерігається такий ЕКГПсимптом МакДжина— Уайта (тріада SІПQІІІПTІІІ: поява зубця Q у III стандартному відведенні з одночасним збільшенням амплітуди зубця S у I стандартному відведенні та інверсією зубця T у III стандартП ному відведенні) Рис. 5. Тромбоз загальної клубової вени. Компресійна доплерП ультрасонографія. Дані ДУ «НІССХ імені М.М. Амосова НАМН України» ОРИГІНАЛЬНІ ДОСЛІДЖЕННЯ http://med-expert.com.ua ISSN: 2706-8757 Ukrainian journal Perinatology and Pediatrics 4 (80) 2019 37 на спеціалізованому етапі надання медичної допомоги на рівні обласної лікарні. 3. Пацієнтка К ., 37 років. Госпіталізована ДУ «НІССХ імені М.М. Амосова НАМН Укращ їни» з діагнозом: «ВТЕ. Гострий ілеофеморальщ ний тромбоз справа. Вузлова лейоміома матки великих розмірів. Вагітність II, 37–38 тижнів». Виконано протокол обстеження (рентгеногращ фія, ЕКГ, ЕхощКГ та компресійна доплерщ ультрасонографія). Під час компресійної доплерщультрасонографії (рис. 5) виявлено конусоподібний тромб клубової вени справа. Під час виконання діагностичної програми в пацієнтки розпочалася пологова діяльність і протягом 1,5 год народився хлопчик (2900 г, 50 см, 8 балів за шкалою Апгар). Пацієнтка в післяпологовому періоді отрищ мувала антикоагулянтну терапію еноксапащ рином у дозі 1 мг/кг протягом 2 тижнів перещ бування в клініці ДУ «НІССХ імені М.М. Амощ сова НАМН України» з подальшою пролонщ гацією терапії за місцем проживання. 4. Пацієнтка Г ., 33 роки. Госпіталізована до ДУ «НІССХ імені М.М. Амосова НАМН України» 14.02.2018. Після проведення діагщ ностичної програми встановлено клінічний діагноз: «ВТЕ. Гострий тромбоз внутрішньої яремної вени. Вагітність I, 10–11 тижнів, двійня. Стан після екстракорпорального запліднення, синдром гіперстимуляції яєчників, полісерощ зит». Адекватну антикоагулянтну терапію (розрахункова терапевтична доза еноксапарину) призначено лише в ДУ «НІССХ імені М.М. Амощ сова НАМН України». 05.03.2018 пацієнтку з незначною позитивною динамікою переведещ но до ДУ «ІПАГ імені академіка О.М. Лук'янощ вої НАМН України». У терміні 14–15 тижнів відбувся спонтанний викидень, вишкрібання порожнини матки, післяабортний період — без ускладнень. Слід зазначити, що під час перебування в ДУ «НІССХ імені М.М. Амощ сова НАМН України» проведено обстеження на вроджену тромбофілію та антифосфоліщ підний синдром і виявлено гомозиготний стан значущих факторів згортання, що становить украй високий ризик тромбоемболічних ускладнень і потребує стимуляції овоцитів та ембріотрансферу із застосуванням антикоащ гулянтів. 5. Пацієнтка С. , 38 років. Госпіталізована до Вінницької обласної клінічної лікарні імені М.І. Пирогова 05.08.2019 з клінічними ознакащ ми ТЕЛА. Після виконання діагностичної прощ грами, включно з КТщангіографією (рис. 6), встановлено клінічний діагноз: «ВТЕ. Гостра масивна ТЕЛА високого ризику. Вагітність II, 24–25 тижнів». Після проведення телемедичного консиліщ уму із залученням членів мультидисципліщ нарного колективу pregnancy heart team вирішещ но виконати невідкладне оперативне втручанщ ня. Спеціалістами ДУ «ІПАГ імені акаде міка О.М. Лук'янової НАМН України» та ДУ «НІССХ імені М.М. Амосова НАМН України» проведено виїзне оперативне втрущ чання в пацієнтки на базі Вінницької обласної клінічної лікарні імені М.І. Пирогова — тромщ бектомію з легеневої артерії + анулопластику тристулкового клапана зі штучним кровообігом та fetus in utero. Під час втручання виконано оригінальну методику фетального моніторингу [2] та дотримано особливих параметрів штучнощ го кровообігу для збереження життєдіяльності плода. За допомогою екстреного втручання видалено численні тромби з головних і дольощ вих гілок легеневої артерії (рис. 7). Пацієнтка С. виписана зі стаціонару в задощ вільному стані 23.08.2019 із пролонгованою антикоагулянтною терапією НМГ і препаратащ ми для захисту плода — гестагени (прогестещ рон), а також терапією супроводу — аргініну гідрохлорид, внутрішньовенні препарати заліза для відновлення депо заліза (комплекс гідрокщ сиду заліза (III). 13.11.2019 народила здорову Рис. 6. Дані КТПангіографії пацієнтки С. Масивна ТЕЛА обох основних гілок легеневої артерії Рис. 7. Видалені тромби з основних і дольових гілок легеневої артерії в пацієнтки С. ОРИГІНАЛЬНІ ДОСЛІДЖЕННЯ http://med-expert.com.ua ISSN: 2706-8757 Український журнал Перинатологія і Педіатрія 4 (80) 201938 1. Makatsariia AD, Bitsadze VO, Akinshyna SV . (2007). Trombozy i tromб boembolii v akusherskoбhinekolohichnii praktytsi: molekuliarnoб henetychni mekhanizmy i stratehiia profilaktyky tromboembolichnykh uskladnen (ker . dlia likariv). Moskva: OOO «Medychne informatsiine ahentstvo». [Макацарія АД, Біцадзе ВО, Акіньшина СВ. (2007). Тромбози і тромбоемболії в акушерськобгінекологічній практиці: молекулярнобгенетичні механізми і стратегія профілактики тромб боемболічних ускладнень (кер. для лікарів). Москва: ООО «Медичб не інформаційне агентство»]. 2. Siromakha SO, Lazoryshynets VV , Ohorodnyk AO, Davydova YuV ta in. (2018). Sposib monitoruvannia stanu plodu pid chas operatsii na sertsi materi zi shtuchnym krovoobihom. Patent na korysnu model № 129560 vid 12.11.2018. [Сіромаха СО, Лазоришинець ВВ, Огородник АО, Давидова ЮВ та ін. (2018). Спосіб моніторування стану плоду під час операції на серці матері зі штучним кровообігом. Патент на корисну модель № 129560 від 12.11.2018]. 3. Bates SM, Greer IA, Middeldorp S, Veenstra DL, Prabulos AM, Vandvik PO. (2012). VTE, thrombophilia, antithrombotic therapy, and pregnancy: antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians evidenceбbased clinical practice guidelines. Chest. 141 (2) (suppl): e691Sбe736S. 4. Bourjeily G, Paidas M, Khalil H et al. (2010). Pulmonary embolism in pregnancy. Lancet. 375: 500–512. 5. De Stefano V , Grandone E, Martinelli I. (2013). Recommendations for prophylaxis of pregnancyбrelated venous thromboembolism in carriб ers of inherited thrombophilia. Comment on the 2012 ACCP guidelines. J Thromb Haemost. 6. ESC. (2018). Guidelines for the management of cardiovascular diseases during pregnancy. European Heart Journal. 00: 1–83. 7. EsteveбValverde E, FerrerбOliveras R. (2016, Apr). 12 Obstetric antiphospholipid syndrome. Rev Clin Esp. 216 (3): 1–11. 8. Gherman RB, Goodwin TM, Leung B et al. (1999). Incidence, clinical characteristics, and timing of objectively diagnosed venous thromboemб bolism during pregnancy. Obstet Gynecol. 94: 730–734. 9. Greer IA. (2012). Thrombosis in pregnancy: updates in diagnosis and management. Hematology (Am Soc Hematol Educ Program). 2012: 203–207. 10. HajjбChahine J, Jayle C, Tomasi J, Corbi P . (2010). Successful surgical management of massive pulmonary embolism during the second trimesб ter in a parturient with heparinбinduced thrombocytopenia. Interact Cardiovasc Thorac Surg. 11: 679–681. 11. James AH, Jamison MG, Brancazio LR et al. (2006). Venous thromboemб bolism during pregnancy and the postpartum period: incidence, risk facб tors, and mortality. Am J Obstet Gynecol. 194: 1311–1315. 12. Knight M, Kenyon S, Brocklehurst P , et al (eds.) on behalf of MBRRACEб UK. (2014). Saving Lives, Improving Mothers' Care — Lessons learned to inform future maternity care from the UK and Ireland Confidential Enquiries into Maternal Deaths and Morbidity 2009–2012. Oxford, University of Oxford. 13. Knight M, Ukoss. (2008). Antenatal pulmonary embolism: risk factors, management and outcomes. BJOG. 115: 453–461. 14. Louise E. Simcox, Laura Ormesher , Clare Tower , Ian A Greer . (2015). Pulmonary thromboбembolism in pregnancy: diagnosis and manageб ment. Breath. 11: 282–289. 15. NelsonбPiercy C, MacCallum P , Mackillop L. (2015). 6 Greenбtop Guideline No. 37a — reducing the risk of venous thromboembolism during pregnancy and the puerperium. London, Royal College of Obstetricians and Gynaecologists. 16. Reducing the Risk of Venous Thromboembolism during Pregnancy and the Puerperium. (2015). Greenбtop Guideline Royal College of Obstetricians and Gynaecologists No. 37a. 17. Stavros V . Konstantinides, Guy Meyer , Cecilia Becattini et al. (2019). ESC Guidelines for the diagnosis and management of acute pulmonary embolism developed in collaboration with the European Respiratory Society (ERS). European Heart Journal. 00: 1–61. 18. Van der Pol LM, Tromeur C, Bistervels IM et al; Artemis Study Investigaб tors. (2019). Pregnancyбadapted YEARS algorithm for diagnosis of suspected pulmonary embolism. N Engl J Med. 380 (12): 1139–1149. Referenсes/Література дівчинку (3950 г, 53 см, 10 балів за шкалою Апгар). Висновки Венозний тромбоемболізм є загрозливою екстрагенітальною патологією, а його різновид — гостра ТЕЛА — провідною причиною матещ ринської смертності у світі. Діагностичний алгоритм при ВТЕ спрямощ ваний на своєчасне виявлення та лікування найскладнішої його форми — масивної ТЕЛА високого ризику. Тромбопрофілактика у вагітних/породіль із факторами ризику виникнення ВТЕ є важлищ вою складовою у профілактиці розвитку ТЕЛА. Вибір оптимального методу (або комбінації методів) лікування ТЕЛА слід проводити перщ соналізовано після стратифікації тяжкості уращ жень та ризику 30щденної летальності. Мультидисциплінарний підхід на всіх етащ пах діагностики ВТЕ у вагітних/породіль є обов'язковою складовою кардіологічного та акушерського супроводу вагітних із ВТЕ та дає змогу ефективно використовувати ресурси (уникати дублювання функцій); розширює можливості контролю; поліпшує якість допощ моги (скорочення часу, уніфікація підходів, діяльність за сумісно розробленим протокощ лом); підвищує рівень знань та надбання спільщ ного клінічного й наукового досвіду, в якому — запорука збільшення ефективності у вирішенні подальших клінічних завдань. Автори заявляють про відсутність конфлікВ ту інтересів . Сіромаха Сергій Олегович — гол. лікар ДУ «НІССХ імені М.М. Амосова НАМН України». Адреса: м. Київ, вул. Амосова, 6. Руснак А.О. — зав. відділення малоінвазивної реконструктивної хірургії ДУ «НІССХ імені М.М. Амосова НАМН України». Адреса: м. Київ, вул. Ам осова, 6. Лежненко С.П. — ДУ «НІССХ імені М.М. Амосова НАМН України». Адреса: м. Київ, вул. Амосова, 6. Огородник Артем Олександрович — ст .н.с. відділення акушерських проблем екстрагенітальної патології ДУ «ІПАГ імені акад. О.М. Лук'янової НАМНУ». Адреса: м. Київ, вул. П. Майбороди, 8; https://orcid.org/0000б0002б6871б7935 Давидова Юлія Володимирівна — д.мед.н., магістр державного управління, зав. відділенням акушерських проблем екстрагенітальної патології ДУ «ІПАГ імені акад . О.М. Лук'янової НАМНУ». Адреса: м. Київ, вул. П. Майбороди, 8; тел. (044) 483б90б69. https://orcid.org/0000б0001б9747б1738 Лазоришинець Василь Васильович — академік НАМН України, д.мед.н., проф., директор ДУ «НІССХ імені М.М. Амосова НАМН України». Адреса: м. Київ, вул. Амосова, 6; тел. (044) 275б42б33. Стаття надійшла до редакції 15.07.2019 р.; прийнята до друку 27.10.2019 р. Відомості про авторів: ОРИГІНАЛЬНІ ДОСЛІДЖЕННЯ http://med-expert.com.ua ISSN: 2706-8757 Ukrainian journal Perinatology and Pediatrics 4 (80) 2019 39 Особливості взаємозв'язків між показниками функціонального стану серцево-судинної системи та біохімічними маркерами ендотеліальної дисфункції у дітей з дисплазією сполучної тканини 1ДУ «Інститут педіатрії акушерства і гінекології імені академіка О.М. Лук'янової НАМН України», м. Київ 2ДУ «Національний науковий центр радіаційної медицини НАМН України», м. Київ 3Інститут кібернетики імені В.М. Глушкова НАН України, м. Київ УДК 616.1щ008.6+616.13/.14:611.018.74]:616щ018.2щ007.17]щ053.2щ07 О.А. Ошлянська 1 , Ю.Ю. Остапенко 2, І.А. Чайковський 3 Мета — проаналізувати взаємозв'язок між окремими показниками функціонального стану серцевоПсудинної системи (ССС) і провідними біохімічними показниками в дітей з клінічними ознаками дисплазії сполучної тканини (ДСТ). Пацієнти та методи.Проведено загальноклінічне, інструментальне обстеження й додаткове біохімічне дослідження у 109 дітей віком 9–17 років із зони підвищеного радіаційного контролю, на базі стаціонару клініки ДУ «Національний науковий центр радіаційної медицини НАМН України». Проаналізовано скарги хворих, об'єктивний статус, дані інструментальних методів дослідження: електрокардіографії (ЕКГ), дані, отримані за допомогою інформаційноП вимірювального комплексу пульсокардіологічної діагностики, а також біохімічні показники (LПаргінін, сумарна кількість нітритів і нітратів у крові, показники ліпідного обміну та 25(ОН)D3 у сироватці крові). Проведено математичний аналіз показників із використанням методів статистичного аналізу в пакеті Microsoft Exel та кореляційного аналізу за допомогою програми SPSS. Результати. Найбільш інформативним серед біохімічних маркерів потенціального ризику розвитку ендотеліальної дисфункції (ЕД) у дітей з ДСТ є вміст NO в сироватці крові. Максимальний вплив ЕД у дітей з ДСТ виявляється у вигляді порушень вегетативної регуляції, що оптимально визначати за показниками вегетативного дисбалансу (LFn і HFn) при оцінці ЕКГ програмноПапаратним комплексом (ПАК) «КардіоПпульс». Виявлена з воротна залежність між вмістом вітаміну Д у сироватці крові дітей з ДСТ і ступенем вегетативних порушень за даними оцінки ЕКГ ПАК «КардіоПпульс». ЕД у дітей з клінічними ознаками ДСТ приводить до розвитку кардіометаболічних порушень. Висновки. ДСТ є незалежним фактором порушень регуляції стану ССС у дітей, що опосередковується ендотелійзалежними механізмами регуляції судинного тонусу та зумовлює вторинні кардіометаболічні зміни. Окремі показники оцінки ЕКГ та ПАК «КардіоПпульс», зокрема, використання оцінки симетрії зубця Т та його тривалості, можна вважати скринінговими факторами виявлення ранніх ознак ЕД при ДСТ у дітей. Дослідження виконані відповідно до принципів Гельсінської Декларації. Протокол дослідження ухвалений Локальним етичним комітетом усіх зазначених у роботі установ. На проведення досліджень отримано поінформовану згоду батьків дітей. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів. Ключові слова: діти, судинні порушення, дисплазія сполучної тканини. Features of the Relationship between Indicators of the Cardiovascular System Functional State and Biochemical Markers of Endothelial Dysfunction in Children with Connective Tissues Dysplasia О.А. Oshlanska 1, Y.Y. Ostapenko2, І.А. Chaikovsky3 1SI «Institute of Pediatrics, Obstetrics and Gynecology named of academician O.M. Lukyanova of the NAMS of Ukraine», Kyiv 2 SI «National Research Center for Radiation Medicine of the NAMS of Ukraine», Kyiv 3V.M. Glushkov Institute of Cybernetics of the NAS of Ukraine, Kyiv Purpose — to analyze the connections between individual indicators of cardiovascular functional status and leading biochemical parameters in children with clinП ical signs of connective tissue dysplasia (DST). Patients and methods. General clinical, instrumental examination and additional biochemical study of 109 children aged 9–17 years from the zones of increased radiation control at the hospital of the National Scientific Center of Radiation Medicine of the National Academy of Medical Sc iences of Ukraine, complaints of patients, description of objective status and data of instrumental methods of research: electrocardiography (ECG), data obtained with the help of informationП measuring complex of pulsocardiac diagnostics, analysis of biochemical parameters (LПarginine, total amount of nitrites and nit rates in blood, indicators of metabolism and 25(OH)D 3 in serum). Correlation analysis of the obtained results is made. Results. The most informative among the biochemical markers of the potential risk of developing endothelium dysfunction (ED) in children with DST is the serum NO content. The maximum effect of ED in children with DST is manifested in the form of disorders of autonomic regulation, which is optimally determined by the indices of vegetative imbalance (LFn and HFn) when evaluating the ECG using PAC «CardioПpulse». The inverse relationship was found between the content of vitamin D in the serum of children with DST and the degree of vegetative disorders according to the ECG evaluation of PAK CardioПPulse. ED in children with clinП ical signs of DST contributes to the development of cardiometabolic disorders. Conclusions. Therefore, the presence of DST is an independent factor in disorders of the regulation of the cardiovascular system (CVS) in children, which is mediП ated by endotheliumПdependent mechanisms of regulation of vascular tone and contributes to the development of secondary cardiom etabolic changes. Thus, some indicators of the ECG and PAC cardioПpulse assessment, in particular the use of the evaluation of the symmetry of the tooth T and its duration, may be conП sidered as screening factors for the detection of signs of endothelial dysfunction in DST in children and be unfavorable factor s for the further development of pathology of CVS. The research was carried out in accordance with the principles of the Helsinki Declaration. The study protocol was approved by the Local Ethics Committee parП ticipating institutions. The informed consent of the patient was obtained for conducting the studies. No conflict of interest were declared by the authors. Key words: children, vascular disorders, undifferentiated connective tissue dysplasia. Ukrainian Journal of Perinatology and Pediatrics. 2019. 4(80): 39я49; doi 10.15574/PP.2019.80.39 For citation: Oshlanska ОА, Ostapenko YY, Chaikovsky ІА. (2019). Features of the Relationship between Indicators of the Cardiovascular System Functional State and Biochemical Markers of Endothelial Dysfunction in Children with Connective Tissues Dysplasia. Ukrainian Jo urnal of Perinatology and Pediatrics. 4(80): 39я49. doi 10.15574/PP.2019.80.39 ОРИГІНАЛЬНІ ДОСЛІДЖЕННЯ http://med-expert.com.ua ISSN: 2706-8757 Український журнал Перинатологія і Педіатрія 4 (80) 201940 О станніми роками актуальним є вивченщ ня особливостей функціонування сполучної тканини в дітей та її участі в патогещ незі багатьох захворювань, що обумовлено наявністю її похідних у всіх тканинах та оргащ нах людини [9]. Показники поширеності дисщ плазії сполучної (ДСТ) можна порівняти з поширеністю основних соціально значущих неінфекційних захворювань (13,0–85,0%) [19, 21]. За даними ряду авторів, близько 30% людей мають ДСТ [12]. Всеосяжне поширення сполучної тканини в організмі визначає і поліорганність клінічних проявів і вторинних уражень при ДСТ: кісщ тковощсуглобові зміни, шкірні, м'язові, очні хвороби, ураження серцевощсудинної системи (ССС), органів дихання, шлунковощкишкового тракту, нирок, зовнішні дисморфії тощо [22]. Останніми роками, на тлі збільшення кількості захворювань ССС, з'явилася необхідність детально дослідити роль факторів, що впливащ ють на їх розвиток, а також вивчити особливощ сті клінічної картини і ускладнень [2]. Попередні дослідники відмічають, що кільщ кість скарг із боку ССС під час огляду дітей з ДСТ суттєво вища (до 42%), ніж у дітей без ДСТ. Це пояснюється наявністю при ДСТ численної кількості структурних аномалій ССС [1]. Спектр первинних серцевощсудинних уращ жень при ДСТ надзвичайно широкий, він предщ ставлений різноманітними аномаліями серця і судин, які здебільшого не супроводжуються гемодинамічними порушеннями та вториннищ ми ураженнями. Саме тому при ДСТ особливу увагу приділяють вивченню механізмів регулящ ції стану ССС. Доведено, що в основі останніх при ДСТ частіше за все лежить дисфункція ендотелію [20]. Оскільки ендотеліальний релаксуючий механізм є одним з основних механізмів саморегуляції тонусу артеріальних судин, що пристосовує їх просвіт до зміни лінійної швидкості кровотоку. Порушення вазорегуляції вважається одним із ранніх прощ явів ендотеліальної дисфункції (ЕД) [13]. Після встановлення її провідної ролі в ініціющ ванні, прогресуванні і клінічних проявах численних захворювань ЕД розглядають не тільки як маркер судинних порушень, але й як індикатор запальних процесів та інтещ гральний показник стану організму [14]. Ключову роль у виникненні ЕД відводять оксидативному стресу — процесу накопичення у клітинах вільних радикалів, які негативно впливають на функцію і цілісність клітини [18]. ЕД потовщує судинну стінку і, відповідно, підвищує її опір. Для оцінки виразності ЕД досліджують вміст у крові біологічно активних Особенности взаимосвязи между показателями функционального состояния сердечноОсосудистой системы и биохимическими маркерами эндотелиальной дисфункции у детей с дисплазией соединительной ткани Е.А. Ошлянская 1, Ю.Ю. Остапенко 2, И.А. Чайковский 3 1ГУ «Институт педиатрии, акушерства и гинекологии имени академика Е.М. Лукьяновой НАМН Украины», г. Киев 2 ГУ «Национальный научный центр радиационной медицины НАМН Украины», г. Киев 3Институт кибернетики имени В.М. Глушкова НАН Украины, г. Киев Цель — проанализировать взаимосвязь между отдельными показателями функционального состояния сердечноПсосудистой системы (ССС) и ведущими биохимическими показателями у детей с клиническими признаками дисплазии соединительной ткани (ДСТ). Пациенты и методы. Проведено общеклиническое, инструментальное обследование и дополнительное биохимическое исследование у 109 детей в возрасте 9–17 лет из зоны повышенного радиационного контроля, на базе стационара клиники ГУ «Национальный научный центр радиаци онной медицины НАМН Украины». Проанализированы жалобы больных, объективный статус, данные инструментальных методов исследования: электрокардиографии (ЭКГ), данные, полученные с помощью информационноПизмерительного комплекса пульсокардиологической диагности ки, а также биохимические показатели (LПаргинин, суммарное количество нитритов и нитратов в крови, показатели липидного обмена и 25(О Н)D3 в сыворотке крови). Проведен корреляционный анализ полученных результатов. Результаты. Наиболее информативным среди биохимических маркеров потенциального риска развития эндотелиальной дисфункции (ЭД) у детей с ДСТ является содержание NO в сыворотке крови. Максимальное влияние ЭД у детей с ДСТ проявляется в виде нарушений вегетативной регуляции, которые оптимально определять по показателям вегетативного дисбаланса (LFn и HFn) при оценке ЭКГ програмноПаппаратным комплексом (ПАК) «КардиоПпульс». Обнаружена обратная зависимость между содержанием витамина Д в сыворотке крови детей с ДСТ и степенью вегетатив ных нарушений по данным оценки ЭКГ ПАК «КардиоПпульс». ЭД у детей с клиническими признаками ДСТ приводит к развитию кардиометаболич еских нарушений. Выводы. ДСТ является независимым фактором нарушений регуляции состояния ССС у детей, опосредуется эндотелийзависимыми механизмами регуляции сосудистого тонуса и приводит к развитию вторичных кардиометаболических изменений. Таким образом, отдельные показатели оценки ЭКГ и ПАК «КардиоПпульс», в частности, использование оценки симметрии зубца Т и его продолжительности, можно считать скрининговыми факторами выявления признаков ЭД при ДСТ у детей. Исследование выполнено в соответствии с принципами Хельсинской Декларации. Протокол исследования одобрен Локальным этическим комитетом учреждений. На проведение исследований получено информированное согласие родителей детей. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Ключевые слова: дети, сосудистые нарушения, недифференцированная дисплазия соединительной ткани. ОРИГІНАЛЬНІ ДОСЛІДЖЕННЯ http://med-expert.com.ua ISSN: 2706-8757 Ukrainian journal Perinatology and Pediatrics 4 (80) 2019 41 речовин або факторів, що ушкоджують ендотещ лій, рівень яких корелює з ЕД [3]. Одним із таких факторів є оксид азоту (NO). Деякі автори [7, 11, 15] вивчали ЕД у дітей з ДСТ і довели, що в цій групі обстежених дітей частіщ ше спостерігається ЕД, обумовлена підвищенщ ням тонусу судин і порушенням ендотелійщ залежної вазодилатації. Проте особливості взаємозв'язків між біохімічними маркерами ЕД і функціональними порушеннями ССС при ДСТ у дітей недостатньо вивчені. Мета дослідження — проаналізувати взаєщ мозв'язок між окремими показниками функщ ціонального стану ССС і провідними біохімічщ ними показниками в дітей з ДСТ. Матеріали та методи дослідження Проведено загальноклінічне, інструментальщ не обстеження і додаткове біохімічне досліщ дження у 109 дітей віком 9–17 років із зони підвищеного радіаційного контролю, які перещ бували на стаціонарному лікуванні в дитячому ендокринологічному відділенні клініки Націощ нального наукового центру радіаційної медицини НАМН України. Серед обстежених 73 дитини були з ДСТ, 36 дітей — без ДСТ. До групи дітей з ДСТ увійшли діти з якнайщ менше трьома ознаками ДСТ у різних системах організму [3]. Середній вік обстежених стащ новив 13,37±0,25 року в дітей з ДСТ і 13,58±0,37 року у дітей без ДСТ. У групі пацієнтів, залучених до дослідженщ ня, на момент обстеження клінічних, інструщ ментальних і лабораторних ознак ураження ССС не виявлено гострих респіраторних вірущ сних інфекцій або загострення іншої хронічної соматичної патології, яка б могла вплинути на зазначені показники. У межах біохімічного дослідження додаткощ во визначено вільний Lщаргінін (LA), вміст NO і вітаміну Д (25щгідроксивітаміну D) у сироватщ ці крові. Вміст вільного Lщаргініну визначено за допомогою спектрофотометричного методу Сакагучі [4]; вміст NO — за сумарною кількістю нітритів і нітратів спектрофотометричним методом із попередньою депротеїнізацією [4], метаболіт 25щгідроксивітаміну D — за методом електрохемілюмінесцентного аналізу [17]. Функціональний стан ССС визначено у всіх дітей за оцінкою стандартної 12щканальної ЕКГ та інноваційною методикою інструментальнощ вимірюваним комплексом пульсокардіологічщ ної діагностики (ІВК ПКД) за допомогою прощ грамнощапаратного комплексу (ПАК) «Кардіощ пульс» [5, 10]. Окрім загальноприйнятих показників (тривалість зубців, сегментів, інтерщ валів, комплексів та їх амплітуди), за допомощ гою ПАК «Кардіощпульс» виміряно ряд додатщ кових параметрів ЕКГ: стандартне відхилення (ступінь загальної варіабельності серцевого ритму), рівень загального адаптаційного потенщ ціалу вегетативної регуляції (SDNN); швидкіcть коливання частоти серцевих скорочень — ЧСС (міра симпатичної активності) (LF); абсолютна спектральна потужність регуляції (RMSSD); ентропія; абсолютна спектральна потужність в області низьких частот високочастотних хвиль, що являє собою ступінь активності ядер блукаючого нерва (парасимпатична активщ ність) (HF); співвідношення симпатичної і парасимпатичної регуляції (LF/HF); індекс балансу співвідношення симпатичного і паращ симпатичного відділів вегетативної нервової системи (ВРІ); узагальнені ознаки серцевої недостатності (СН) за даними всіх зубців у І відведенні; симетрію зубця Т. Показники пульсової хвилі мали індекси 1 і 2 (права і ліва рука відповідно): амплітуда пульсової хвилі (АПХ), амплітуда дикротичної хвилі (АДХ), висота інцизури пульсової хвилі (ВІ), індекс дикротичної хвилі (ІДХ), тривалість анакрощ тичної фази пульсової хвилі (ТАФ), тривалість дикротичної фази пульсової хвилі (ТДФ), трищ валість фази вигнання (ТФВ), індекс висхідної хвилі (ІВХ), час наповнення (ЧН), тривалість систолічної фази серцевого циклу (ТС), триващ лість діастолічної фази серцевого циклу (ТД), час відображення пульсової хвилі (ЧВХ) тощо. Після визначення усереднених значень стандартних інтервалів ЕКГ, за допомогою ПАК додатково автоматично розраховано інтещ гральні показники: K1 ((PQ+QT c)/RR), K2 ((QT c+0.5QR)/(PQ+QT c)); індекс Макруза; псищ хоемоційний індекс (співвідношення потужності спектра ряду RщR інтервалів у різних діапазонах з урахуванням когерентності серцевого ритму) [5]. Проведено математичний аналіз досліджущ ваних показників із використанням парамещ тричних методів статистичного аналізу в пакеті Microsoft Exel та кореляційного методу за допомогою програми SPSS із визначенням крищ теріїв Спірмена [6]. Дослідження виконані відповідно до принщ ципів Гельсінської Декларації. Протокол досліщ дження ухвалений Локальним етичним комітещ том усіх зазначених у роботі установ. На провещ дення досліджень отримано поінформовану згоду батьків дітей. ОРИГІНАЛЬНІ ДОСЛІДЖЕННЯ http://med-expert.com.ua ISSN: 2706-8757 Український журнал Перинатологія і Педіатрія 4 (80) 201942 Результати дослідження та їх обговорення В обстежених дітей виявлено численну втощ ринну патологію. Під час аналізу спектра супутньої патології в обстежених дітей за данищ ми історій хвороби та амбулаторних карт відміщ чено вегетативну дисфункцію у 20 (27,4%) дітей з ДСТ та 7 (19,44%) дітей без ДСТ. Ураження щитоподібної залози загалом встановлено у 65 (89,04%) дітей з ДСТ (вузлощ вий зоб — у 4 дітей, нетоксичний дифузний зоб 1щго А ст. — у 48 обстежених, 2щго ст. — у 3 пацієнтів, хронічний аутоімунний тиреоїдит — у 10 пацієнтів) та у 25 (69,44%) дітей без ДСТ (нетоксичний дифузний зоб 1щго А ст. — у 19 обстежених, 2щго ст. — в 1 обстеженого, хрощ нічний аутоімунний тиреоїдит — у 5 пацієнтів). Порушення толерантності до вуглеводів і передчасний статевий розвиток виявлено у 2 дітей з ДСТ та в 1 дитини без ДСТ; інсуліщ норезистентність — відповідно в 11 і 5 обстежещ них, дисфункцію гіпоталамуса — у 17 і 9 дітей. При ДСТ ожиріння 1щго ст. встановлено лише в 7 пацієнтів, 2щго ст. — в 11 обстежених, передщ ожиріння — у 3 дітей. За відсутності ДСТ ожиріння 2щго ст. зареєстровано у 6 дітей, 3щго ст. — в 1 обстеженого, передожиріння — у 4 дітей, надлишкову масу тіла — у 3 пацієнтів. Хронічний гастрит і гастродуоденіт у стадії ремісії виявлено у 19 дітей з ДСТ та у 8 пацієнщ тів без ДСТ. За результатами загального аналізу крові встановлено анемію у 3 пацієнтів з ДСТ та в 1 дитини без ДСТ. Зміни вмісту тромбоцитів, лейкоцитів та зміни в лейкоцитарній формулі в обстежених дітей не виявлені. Швидкість осідання еритроцитів (ШОЕ) у дітей з ДСТ була загалом у межах нормальних значень і суттєво не відрізнялася від показника у діщ тей без ДСТ (у дітей з ДСТ — 9,7±7,5 мм/год, у дітей без ДСТ — 7,9±4,4 мм/год). Концентрація циркулюючих імунних комплексів (ЦІК) з малою масою (4,166 кДа) у дітей з ДСТ була навіть меншою (10,8±3,6 одиниці оптичної щільності), ніж у дітей без ДСТ (32,6±5,1 одиниць оптичної щільності), аналогічні особливості виявлені і під час оцінки вмісту ЦІК із великою масою (7,2 кДа): у дітей з ДСТ — 92,9±13,8 одиниць оптичної щільності, у дітей без ДСТ — 128,2±15,2 одиниць оптичної щільності. У 57 (78,08%) дітей з ДСТ виявлено зміни на стандартній 12щканальній ЕКГ (проти 23 (63,88%) дітей без ДСТ). Серед них у 35 (47,94%) обстежених з ДСТ відмічено помірні метаболічні порушення міокарда (без ДСТ — у 13 (36,11%)). Окремі, найбільш інформативні за результащ тами наших попередніх досліджень, показники варіабельності ритму серця, стану міокарда та пульсової хвилі за даними оцінки ЕКГ за допомогою ІВМ ПКД ПАК «Кардіощпульс» у дітей з та без ДСТ наведено в таблиці 1. За даними таблиці 1, аналіз регуляції функщ цій серця за даними ЕКГ, зареєстрованої ІВК Таблиця 1 Показники варіабельності ритму серця, стану міокарда та пульсової хвилі за даними оцінки ЕКГ за допомогою ІВМ ПКД ПАК «Кардіо-пульс» у дітей з і без ДСТ, М±m Примітка: * — різниця вірогідна порівняно з показником у групі дітей без ДСТ (p<0,05). Показник, од. виміру Значення показника в групах дітей з ДСТ (n=73) без ДСТ (n=36) RMSSD, мс 53,51±3,63 68,25±2,37* LFn 67,65±5,23 42,2 ±5,33* HFn 47,57±2,95 57,75±3,32* АПХ 4409,12±651,2 2828,75±624,6* АДХ 2542,29±354,6 1380,75±307,9* ВІ 2637,56±371,8 1606,92±391,8* Амплітуда зубця р у І відведенні 426,66±111,01 700,92±112,65* Амплітуда зубця Q у І відведенні я(55,29±14,69) я(16,25±16,97)* Амплітуда зубця R у І відведенні 2112,1±204,12 4077,25± 648,86* Амплітуда зубця S у І відведенні я(511,96 ±587,2) я(668,58±630,1)* Амплітуда зубця Т у І відведенні 1593,15±88,19 2607±57,60* Площа зубця Т у І відведенні 63,28±3,59 102,88±4,38* Підйом т. J над ізолінією 19,37±14,10 44,39±40,77* Зміщення сегмента ST через 0,08 с після точки J у I відведенні 0,32±0,02 0,46±0,06* Площа комплексу QRS у I відведенні 0,09±0,00 0,13±0,01* Площа зубця Т у I відведенні 60,10±2,24 79,61±6,53* Тривалість інтервалу QT 0,44±0,002 0,42±0,005* ОРИГІНАЛЬНІ ДОСЛІДЖЕННЯ http://med-expert.com.ua ISSN: 2706-8757 Ukrainian journal Perinatology and Pediatrics 4 (80) 2019 43 ПКД ПАК «Кардіощпульс», показав, що порущ шення електрофізіологічних показників міощ карда в дітей з ДСТ були виразнішими. Найщ більш зміненими серед показників ІВК ПКД у дітей з ДСТ були показники симпатичної та парасимпатичної регуляції (LFn, HFn), індекс співвідношення фаз ЕКГ, амплітуда зубця R у І відведенні та площа зубця Т у І відведенні. Зазначене показало більш суттєве клінічне знащ чення вегетативного дисбалансу в розвитку ССС змін при ДСТ. Зміни амплітуди зубця p у І відведенні, суттєві ознаки асиметрії зубця Т у дітей з ДСТ свідчили про приховані порушенщ ня кардіометаболізму, що могло розглядатися як прогностично несприятливий фактор подальшого розвитку патології міокарда. Для оцінки їх залежності від біохімічних показників ЕД досліджено окремі найінформащ тивніші біохімічні показники і вміст гормонів, що відображають функцію щитоподібної залощ зи (табл. 2). За даними таблиці 2, у дітей з ДСТ виявлено більший вміст Lщаргініну, NO і нижчий рівень 25щгідроксивітаміну D, метаболіту вітаміну Д у сироватці крові. Під час кореляційного аналізу оцінено всі доступні електрофізіологічні параметри за ІВК ПКД ПАК «Кардіощпульс П», дані яких вже опущ бліковані нами в попередніх друкованих робощ тах [8]. Результати аналізу наведено в таблиці 3. За даними таблиці 3, вміст глюкози, холестещ рину, ліпопротеїдів і тригліцеридів сироватки Таблиця 2 Показники біохімічного та ендокринологічного дослідження в сироватці крові дітей з і без ДСТ, M±m Показник Значення показника в групах дітей з ДСТ (n=33) без ДСТ (n=24) Lяаргінін (LA), мкмоль/л 240,13±10,62 225,96±14,89* Оксид азоту (NO), мкмоль/л 9,56±6,47 6,47±1,43* Вітамін Д (25(ОН)D 3 (вD), нг/мл 13,49± 3,01 21,68±5,68* Глюкоза крові (Г), ммоль/л 4,98±0,06 4,88±0,06 Аспартатамінотрансфераза (АСТ), МО/л 23,41±0,64 22,77±0,76 Аланінамінотрансфераза (АЛТ), МО/л 15,78±0,79 15,25±1,03 Холестерин (ХС), мкмоль/л 4,25±0,11 4,24±0,19 βяліпопротеїди (βЛП), ммолль/л 31,22±1,07* 36,12±2,5 Тригліцериди (ТГ), од/л 1,22±0,16 1,26±0,11 Лужна фосфатаза (ЛФ), МО/л 471,16±12,34 531±31,4 αяамілаза (αА), од/л 124,49±7,33 70,2±0* Тироксин (Т4), нмоль/л 12,64±0,33 12,33±0,38 Антитіла до тиреопероксидази (аТРО), МО/л 51,67±15,03 65,02±13,3 Антитіла до тиреотропного гормону (аТТГ), МО/л 27,18±2,76 95,68±2,5 Примітка: * — різниця вірогідна порівняно з показником у групі дітей без ДСТ (p<0,05). Таблиця 3 Кореляційні зв’язки (значення r) між електрофізіологічними параметрами стану серцево-судинної системи, біохімічними та імунологічними показниками в обстежених дітей Показники ЕКГ за ПАК «Кардіо- пульс» Біохімічні, ендокринологічні показники LА NO вD Г АСТ АЛТ ХС ТГ β-ЛП ЛФ α-а ТТГ FT4 аTPO аТТГ ЦІК 1 ЦІК 2 Оперативний контроль регуляції 0,048 0,213 0,345 0,099 я0,048 я0,095 0,041 0,153 0,077 0,017 0,146 0,218 0,052 0,111 0,056 я0,104 я0,184 ЧСС я0,197 я0,188 я0,503 0,038 0,069 0,082 0,166 0,097 0,093 0,220 я0,072 0,092 0,049 я0,089 я0,071 0,031 я0,002 SDNN 0,251 0,152 0,905 0,066 я0,054 я0,166 я0,157 я0,060 я0,083 я0,084 0,120 0,014 0,022 я0,028 0,080 я0,205 я0,069 RMSSD 0,269 0,138 0,918 0,036 я0,022 я0,127 я0,206 я0,067 я0,122 я0,054 0,123 я0,030 0,047 я0,031 0,107 я0,161 я0,001 Індекс напруження я0,226 я0,261 я0,894 я0,111 0,095 0,263 0,030 я0,071 0,016 0,124 я0,139 я0,075 0,065 я0,065 я0,027 0,240 0,211 ОРИГІНАЛЬНІ ДОСЛІДЖЕННЯ http://med-expert.com.ua ISSN: 2706-8757 Український журнал Перинатологія і Педіатрія 4 (80) 201944 Показники ЕКГ за ПАК «Кардіо- пульс» Біохімічні, ендокринологічні показники LА NO вD Г АСТ АЛТ ХС ТГ β-ЛП ЛФ α-а ТТГ FT4 аTPO аТТГ ЦІК 1 ЦІК 2 Триангуляря ний індекс я0,279 я0,196 я0,929 я0,122 0,008 0,143 я0,017 0,042 0,073 0,110 я0,128 я0,001 0,049 0,013 я0,007 0,213 0,138 PNN50 0,289 0,236 0,833 0,055 0,037 я0,085 я0,142 я0,102 я0,150 я0,066 0,153 я0,030 0,021 я0,003 0,145 я0,148 я0,063 PNN20 0,304 0,233 0,757 0,047 0,033 я0,083 я0,100 я0,079 я0,103 я0,077 0,189 0,002 я0,001 0,023 0,060 я0,107 я0,055 SDSD 0,258 0,078 0,877 0,029 я0,038 я0,129 я0,210 я0,041 я0,081 я0,037 0,115 я0,023 0,081 я0,049 0,099 я0,162 я0,001 Стан резеря ву регуляції я0,163 я0,113 я0,891 0,072 я0,057 0,015 0,204 0,082 0,162 я0,007 я0,071 0,052 я0,006 0,048 я0,059 0,033 я0,100 Вегетативя ний баланс 1 я0,190 я0,061 я0,289 0,079 я0,133 я0,080 0,087 0,158 0,093 0,012 я0,030 0,095 я0,032 0,096 0,003 я0,020 я0,031 Вегетативя ний баланс 2 я0,219 я0,248 я0,916 я0,127 0,083 0,245 0,006 я0,070 0,011 0,077 я0,150 я0,088 0,030 я0,060 я0,031 0,286 0,255 Загальний рівень біоя енергетики 0,194 0,108 0,771 0,080 я0,040 я0,157 я0,212 я0,010 я0,086 0,044 0,063 я0,037 0,041 я0,061 0,041 я0,147 0,051 Активність ВЦР я0,145 я0,384 я0,720 0,066 я0,047 0,020 0,329 я0,100 0,207 0,094 я0,014 0,088 0,011 0,164 я0,063 0,149 0,027 Активність ПРР я0,264 я0,290 я0,753 0,125 я0,109 я0,084 0,312 0,012 0,184 0,124 я0,017 0,057 я0,018 0,126 я0,081 0,035 0,007 Ентропія 0,330 0,210 0,552 0,000 0,065 я0,062 я0,101 я0,106 я0,118 я0,118 0,174 0,030 я0,021 0,092 0,051 я0,059 0,008 Фрактальний індекс 0,133 0,010 я0,499 я0,029 0,116 0,092 я0,027 0,004 0,044 0,047 0,000 0,113 я0,068 0,126 0,100 я0,041 0,054 DFA я0,096 я0,343 я0,790 0,057 я0,028 я0,035 0,229 я0,055 0,124 я0,010 я0,082 0,004 я0,028 0,021 я0,163 0,172 я0,002 VLF 0,148 я0,164 0,276 0,226 я0,092 я0,108 0,141 я0,129 0,111 0,093 0,087 0,025 0,049 0,010 я0,078 0,065 я0,047 LF 0,232 0,178 0,793 0,056 я0,003 я0,140 я0,181 0,015 я0,029 0,030 0,047 я0,068 0,089 я0,072 0,016 я0,094 0,015 HF 0,141 0,116 0,737 0,026 я0,034 я0,139 я0,280 0,015 я0,154 0,025 0,047 я0,028 0,001 я0,060 0,081 я0,202 0,087 LFn я0,129 я0,060 я0,361 0,161 я0,149 я0,083 0,117 я0,056 0,003 я0,001 я0,019 я0,004 я0,053 я0,015 я0,096 0,007 я0,007 HFn 0,092 0,095 0,361 я0,086 0,134 0,075 я0,142 я0,105 я0,150 0,003 0,059 я0,054 я0,033 я0,076 0,018 я0,022 0,021 Інтегральні показники я0,278 я0,128 я0,452 я0,032 я0,108 я0,180 0,190 я0,017 0,130 я0,090 0,078 0,036 я0,114 0,146 я0,052 0,071 0,010 Функціональя ний стан за Баєвським 0,324 0,143 0,434 0,001 0,042 0,100 я0,180 0,022 я0,124 0,084 я0,065 я0,044 0,110 я0,184 0,051 я0,034 я0,043 Комплекся ний показя ник регуляції я0,139 я0,013 я0,809 0,099 я0,070 я0,044 0,198 0,118 0,166 я0,013 0,015 0,131 я0,003 0,093 я0,036 я0,005 я0,149 ЧСС я0,197 я0,188 я0,503 0,038 0,069 0,082 0,166 0,097 0,093 0,220 я0,072 0,092 0,049 я0,089 я0,071 0,031 я0,002 Оперативя ний контроль стану міоя карда 0,403 0,160 я0,181 я0,090 я0,098 я0,026 я0,018 я0,144 я0,108 я0,028 я0,070 я0,041 0,059 я0,003 0,029 я0,040 я0,011 Зсув сегменя та ST над ізолінією я0,275 0,201 я0,294 0,116 0,008 0,047 0,021 0,120 0,041 0,099 я0,114 я0,221 0,070 я0,143 я0,018 я0,023 я0,176 Висота зубця Т над ізолінією 0,038 0,304 0,206 0,093 0,066 я0,120 я0,188 я0,144 я0,309 я0,106 я0,016 я0,228 я0,006 я0,199 я0,171 я0,225 0,012 Симетрія зубця Т макя симальних похідних я0,009 я0,022 я0,165 0,082 я0,275 я0,213 0,013 я0,003 0,181 0,115 0,017 0,103 я0,069 0,104 0,039 я0,089 я0,192 Продовження табл. 3 ОРИГІНАЛЬНІ ДОСЛІДЖЕННЯ http://med-expert.com.ua ISSN: 2706-8757 Ukrainian journal Perinatology and Pediatrics 4 (80) 2019 45 Симетрія зубця Т за відношеня ням площ трия кутників 0,134 0,150 я0,479 я0,156 0,018 0,010 я0,067 я0,006 я0,112 я0,104 я0,083 я0,115 0,062 я0,022 я0,102 0,132 0,195 Індекс співвідя ношення фаз ЕКГ 0,348 0,152 я0,500 0,112 я0,212 я0,186 я0,121 я0,045 я0,039 я0,050 я0,114 я0,031 0,111 0,063 0,091 0,125 0,057 К1 я0,209 я0,196 я0,550 0,062 0,085 0,094 0,181 0,074 0,091 0,173 я0,100 0,128 0,005 я0,112 я0,091 0,057 0,022 К2 0,075 я0,020 0,001 я0,032 0,023 я0,174 я0,049 0,105 я0,104 я0,029 0,114 0,180 я0,107 0,145 я0,030 я0,084 0,104 Золотий поділ 0,180 0,219 0,511 я0,059 я0,066 я0,009 я0,174 я0,112 я0,101 я0,142 0,059 я0,184 0,020 0,064 0,079 я0,042 я0,027 Стан резерву міокарда я0,253 я0,286 я0,410 я0,003 я0,093 0,067 0,207 0,153 0,189 я0,145 я0,009 0,053 0,151 я0,044 0,070 я0,011 я0,050 Індекс амплія туд і площ зубців у І відя веденні я0,293 я0,111 я0,103 0,147 0,109 0,156 0,252 0,242 0,224 я0,101 0,182 0,096 0,024 0,012 0,061 0,079 0,058 Амплітуда зубця Р 0,090 0,001 0,045 0,042 0,117 я0,040 я0,049 0,095 0,170 0,183 я0,026 я0,116 0,053 я0,057 я0,217 я0,116 я0,147 Амплітуда зубця Q 0,002 0,109 0,013 0,058 я0,142 я0,095 я0,140 0,125 я0,036 я0,438 я0,140 я0,068 0,003 я0,129 я0,294 я0,097 0,026 Амплітуда зубця R я0,243 я0,058 я0,250 я0,067 0,110 0,253 0,134 0,264 0,258 0,209 0,027 0,053 0,007 0,031 0,167 0,035 я0,161 Амплітуда зубця S 0,029 я0,343 я0,636 я0,111 я0,059 я0,059 0,093 0,069 я0,040 я0,252 я0,099 0,134 0,160 0,047 0,008 я0,191 я0,129 Амплітуда зубця T я0,243 0,298 я0,124 0,088 0,216 0,052 я0,026 0,274 я0,002 0,072 0,006 я0,164 0,001 я0,253 я0,089 я0,224 я0,265 Площа зубця Р 0,201 я0,216 0,028 0,120 я0,137 я0,101 я0,159 я0,118 я0,141 0,031 я0,011 я0,023 я0,032 я0,059 я0,026 я0,021 я0,034 Площа комя плексу QRS я0,148 я0,001 я0,405 я0,128 0,013 0,259 0,030 0,191 0,128 0,129 я0,101 я0,056 0,056 0,021 0,225 0,004 я0,222 Площа зубця Т я0,249 0,331 я0,047 0,140 0,188 0,022 я0,020 0,239 я0,010 0,049 я0,004 я0,197 я0,042 я0,226 я0,095 я0,216 я0,257 Відношення площ P/QRS 0,166 я0,025 0,517 0,274 0,083 я0,209 я0,067 я0,184 я0,106 я0,060 0,021 я0,059 я0,062 я0,016 я0,171 я0,075 0,072 Відношення амплітуд зубців R/P я0,236 я0,047 я0,156 0,019 0,027 0,254 0,188 0,244 0,177 0,094 0,041 0,118 я0,008 0,105 0,384 0,020 я0,189 Відношення амплітуд зубців Q/R я0,005 я0,085 0,020 я0,063 0,180 0,053 0,146 я0,135 0,001 0,461 0,123 0,059 я0,006 0,095 0,221 0,106 я0,020 Відношення амплітуд зубців R/T я0,063 я0,258 я0,061 я0,045 я0,042 0,238 0,143 0,059 0,285 0,164 0,014 0,192 0,043 0,286 0,292 0,158 я0,016 Відношення амплітуд зубців R/S я0,199 я0,087 я0,574 0,117 я0,059 0,037 я0,061 0,246 0,077 0,014 я0,001 0,072 0,067 я0,031 я0,076 я0,039 0,019 Підйом точки J над ізолінією 0,017 я0,058 я0,618 я0,153 я0,097 0,019 я0,050 0,192 я0,007 я0,222 я0,252 я0,004 0,217 я0,069 я0,009 я0,091 я0,100 Індекс тривая лості інтервая лів ЕКГ я0,148 я0,293 я0,502 я0,065 я0,191 я0,054 0,097 0,012 0,136 я0,100 я0,140 я0,003 0,156 я0,075 0,012 я0,053 я0,087 Тривалість зубця Р я0,129 0,162 я0,044 я0,011 я0,094 0,045 я0,055 я0,009 0,111 0,059 я0,071 я0,064 я0,183 я0,090 0,039 я0,096 я0,193 Тривалість зубця Q я0,150 я0,022 0,099 я0,043 0,214 0,137 0,070 я0,100 я0,044 0,100 0,139 0,098 0,013 0,175 0,213 0,017 я0,165 Тривалість зубця S я0,001 0,030 0,587 0,008 0,103 я0,003 0,003 я0,023 0,018 0,045 0,046 0,003 я0,059 я0,006 я0,017 0,029 0,058 Тривалість сегмента PQ я0,084 я0,079 я0,186 0,090 я0,051 0,129 0,061 я0,061 0,116 0,001 я0,175 я0,110 0,042 я0,215 я0,072 0,116 0,007 Показники ЕКГ за ПАК «Кардіо- пульс» Біохімічні, ендокринологічні показники LА NO вD Г АСТ АЛТ ХС ТГ β-ЛП ЛФ α-а ТТГ FT4 аTPO аТТГ ЦІК 1 ЦІК 2 Продовження табл. 3 ОРИГІНАЛЬНІ ДОСЛІДЖЕННЯ http://med-expert.com.ua ISSN: 2706-8757 Український журнал Перинатологія і Педіатрія 4 (80) 201946 Тривалість комплексу QRS 0,118 я0,230 0,493 0,050 я0,159 я0,065 0,174 я0,032 0,273 0,000 0,000 0,489 0,084 0,876 0,135 0,000 0,000 Тривалість сегмента QT 0,106 0,098 0,425 0,019 0,026 я0,103 я0,168 я0,053 я0,176 я0,255 0,067 0,063 я0,180 0,092 0,014 0,007 0,080 Тривалість інтервалу QT я0,159 я0,174 я0,421 0,082 0,121 я0,034 0,068 0,074 я0,044 я0,035 я0,011 0,250 я0,173 0,006 я0,072 0,054 0,098 Тривалість QTcF я0,064 я0,087 я0,099 0,073 0,104 я0,078 я0,025 0,032 я0,112 я0,147 0,028 0,223 я0,216 0,047 я0,048 0,047 0,114 Тривалість ТряТе я0,125 0,059 я0,478 я0,106 0,079 я0,049 я0,053 0,285 0,108 я0,011 я0,010 0,025 0,048 я0,037 я0,138 я0,008 я0,008 Індекс Макруза я0,012 0,261 0,107 я0,073 0,077 я0,067 я0,113 0,291 0,023 0,004 0,016 0,031 0,005 я0,008 я0,099 я0,031 я0,021 Відношення тривалості TpяTe/JTA я0,004 я0,007 0,330 0,082 я0,177 я0,310 я0,021 0,064 0,162 0,078 я0,089 я0,020 я0,102 0,005 0,029 я0,034 я0,086 Відношення тривалості TpяTe/JT я0,101 я0,014 я0,655 0,005 я0,191 я0,085 0,121 0,011 0,145 0,109 я0,141 я0,118 0,022 я0,010 0,026 я0,048 я0,117 Відношення тривалості Jta/JT 0,101 0,014 0,655 я0,009 0,222 0,171 я0,075 0,041 я0,098 я0,094 0,142 0,097 я0,041 0,006 я0,030 0,056 0,110 Індекс стаціонарності міокарда 0,138 0,007 0,148 я0,057 я0,019 0,105 0,059 0,097 я0,181 0,000 я0,070 0,041 0,037 0,007 я0,119 0,023 Кут альфа Т 0,238 я0,196 0,177 я0,114 я0,209 я0,029 я0,151 я0,295 я0,012 0,054 я0,134 0,034 0,143 0,130 0,051 0,146 0,224 Ознаки серцея воясудинної недостатності за 1 відведеня ням 0,171 я0,026 0,517 0,274 0,082 я0,210 я0,068 я0,185 я0,107 я0,060 0,021 я0,061 я0,063 я0,015 я0,171 я0,075 0,072 Комплексний показник міоя карда за 1 відя веденням 0,154 я0,036 я0,613 я0,120 я0,161 0,057 0,106 0,020 0,057 я0,099 я0,088 0,011 0,159 я0,016 0,100 я0,028 я0,073 Порушення ритму я0,086 0,046 я0,005 0,029 0,036 0,027 я0,118 я0,120 я0,181 0,071 0,000 0,096 0,057 я0,077 я0,051 0,132 я0,132 Стан нервовоя психічного напруження за Машиним я0,054 я0,115 я0,394 я0,089 0,061 0,017 0,000 0,029 0,058 0,079 я0,061 0,029 я0,102 0,029 я0,063 0,299 0,327 Індекс емоційного напруження я0,004 0,285 0,479 я0,006 я0,031 я0,078 0,020 0,101 0,082 я0,074 0,039 я0,117 0,070 я0,068 я0,020 я0,119 я0,034 Психоемоційя ний індекс я0,021 0,224 0,676 0,144 я0,090 я0,061 0,049 0,027 я0,007 я0,088 0,053 я0,047 0,122 я0,039 0,051 я0,315 я0,279 ЧСС 0 0 0 0,230 0,135 я0,136 0,008 я0,128 я0,144 0,071 0 я0,094 0,001 я0,233 0,062 я0,253 я0,256 Швидкість пульсової хвилі 0 0 0 я0,080 я0,078 я0,076 я0,259 я0,039 я0,052 я0,268 0 я0,228 0,021 я0,007 я0,193 я0,194 я0,349 АПХ1 я0,095 я0,143 я0,683 я0,003 я0,128 0,011 я0,042 0,216 0,044 0,172 я0,084 я0,003 я0,112 0,047 0,016 0,062 0,013 АПХ2 я0,148 я0,084 я0,736 0,005 я0,105 0,095 0,021 0,340 0,126 0,141 я0,126 0,051 я0,049 я0,058 я0,056 я0,082 0,111 АДХ1 я0,092 я0,164 я0,455 я0,037 я0,105 0,014 0,005 0,188 0,092 0,133 я0,004 я0,032 я0,116 0,091 я0,039 0,026 0,016 АДХ2 я0,124 я0,157 я0,105 я0,007 я0,043 0,145 0,070 0,199 0,125 0,130 0,108 0,050 я0,061 я0,009 я0,055 я0,075 0,107 ВІ 1 я0,093 я0,212 я0,545 я0,032 я0,072 0,035 я0,001 0,219 0,092 0,154 я0,032 я0,030 я0,116 0,076 я0,019 0,034 0,008 ВІ 2 я0,171 я0,156 я0,534 я0,044 я0,028 0,156 0,078 0,294 0,164 0,143 я0,046 0,066 я0,038 я0,032 я0,044 я0,085 0,112 ІДХ1 0,045 я0,063 0,791 0,113 0,124 я0,012 0,022 я0,166 я0,074 0,006 0,029 я0,006 0,038 я0,027 0,011 я0,116 я0,290 ІДХ2 я0,008 я0,166 0,752 я0,173 0,131 0,006 я0,036 я0,224 я0,077 я0,022 0,152 0,003 0,045 0,047 0,063 я0,083 0,014 ТАФ1 0,197 я0,049 0,524 0,018 0,051 0,071 я0,127 0,059 0,002 я0,036 0,029 я0,036 0,122 0,017 0,014 я0,056 0,074 ТАФ2 0,234 0,098 0,910 0,109 0,079 0,018 я0,220 я0,014 я0,153 я0,050 0,056 я0,015 я0,027 0,031 0,029 я0,135 я0,011 Показники ЕКГ за ПАК «Кардіо- пульс» Біохімічні, ендокринологічні показники LА NO вD Г АСТ АЛТ ХС ТГ β-ЛП ЛФ α-а ТТГ FT4 аTPO аТТГ ЦІК 1 ЦІК 2 Продовження табл. 3 ОРИГІНАЛЬНІ ДОСЛІДЖЕННЯ http://med-expert.com.ua ISSN: 2706-8757 Ukrainian journal Perinatology and Pediatrics 4 (80) 2019 47 крові — у межах фізіологічної норми, а також активність трансаміназ, α щамілази в усіх обстещ жених дітей суттєво не вплинули на електрофіщ зіологічні показники. Виявлено зворотний нещільний взаємозв'ящ зок між активністю ЛФ у сироватці крові та амплітудою зубців Q і S ЕКГ за даними оцінки ПАК «Кардіощпульс», що свідчило про потенщ ційно спільні механізми розвитку порушень мінерального обміну та електрофізіологічних порушень у дітей, порушень, опосередкованих кальційзалежними механізмами. Під час кореляційного аналізу (табл. 3) встащ новлено найтісніші зв'язки між вмістом вітаміщ ну Д у сироватці крові дітей та показниками оцінки ЕКГ за ПАК «Кардіощпульс» (SDNN, RMSSD, індекс напруження, тріангулярний індекс та ін.), які відображають вегетативну регуляцію функціонування міокарда. Аутоімунні ендокринні порушення чинять незалежний вплив на стан ССС, переважно на тривалість інтервалу QRS. Подальший аналіз показників стану ССС у дітей з ДСТ показав, що ДСТ є незалежщ ним фактором ССС порушень, що відображащ ється у відмінностях наступних електрофіщ зіологічних показників у дітей з і без ДСТ (табл. 4). За даними таблиці 4, більш суттєва взаємощ залежність виявлена при оцінці взаємозв'язків ТДФ1 0,069 0,255 0,029 я0,177 я0,028 я0,005 я0,109 я0,081 я0,034 я0,164 0,036 я0,080 я0,047 0,116 0,048 0,149 0,099 ТДФ2 0,084 0,180 0,094 я0,131 я0,068 я0,039 я0,098 я0,161 я0,084 я0,206 0,037 я0,149 я0,022 0,112 0,054 0,085 0,010 ТФВ1 0,142 0,200 0,395 я0,116 0,004 0,030 я0,136 я0,029 я0,023 я0,133 0,039 я0,073 0,025 0,089 0,040 0,078 0,104 ТФВ2 0,159 0,186 0,232 я0,063 я0,024 я0,025 я0,166 я0,137 я0,129 я0,187 0,052 я0,127 я0,029 0,103 0,055 0,015 0,004 ІВХ1 я0,121 0,195 я0,355 я0,067 я0,247 я0,120 0,070 0,042 0,053 я0,085 0,018 я0,050 я0,272 0,172 0,081 0,117 0,149 ІВХ2 я0,023 0,200 я0,507 я0,040 я0,186 я0,037 0,129 0,063 0,140 я0,125 я0,005 я0,097 я0,187 0,069 я0,031 0,219 я0,023 ЧН1 0,193 я0,127 0,420 я0,030 0,196 0,122 я0,146 я0,024 я0,032 я0,002 0,003 0,018 0,266 я0,098 я0,053 я0,024 я0,023 ЧН2 0,142 я0,160 0,610 я0,004 0,171 0,024 я0,202 я0,120 я0,191 0,007 0,023 0,040 0,168 я0,014 0,075 я0,177 0,022 ТС1 0,102 я0,076 0,564 я0,089 я0,121 0,016 я0,081 0,101 0,022 я0,372 0,014 0,010 0,007 0,037 0,019 я0,041 0,055 ТС2 0,256 0,048 0,374 0,026 я0,027 я0,025 я0,237 я0,014 я0,105 я0,062 0,029 я0,073 я0,039 0,045 0,045 я0,094 0,006 ТД1 0,058 0,301 0,141 я0,140 0,013 0,019 я0,115 я0,092 я0,042 я0,165 0,048 я0,097 0,030 0,115 0,045 0,076 0,053 ТД2 0,060 0,219 0,205 я0,103 я0,018 я0,020 я0,091 я0,183 я0,117 я0,224 0,053 я0,134 я0,017 0,117 0,050 0,077 0,001 Показник ЕКГ за ПАК «Кардіо-пульс» Показник кореляції в групі дітей з NO з LA з LA/NO з ДСТ без ДСТ з ДСТ без ДСТ з ДСТ без ДСТ ЧСС 0,315 я0,188 я0,197 я0,324 я0,230 я0,355 RMSSD 0.138 я0,336 0,269 0,434 0,139 0,330 PNN50 0.236 я0,450 0,289 0,324 0,110 0,447 LFn я0,060 0,735 я0,129 я0,372 я0,154 я0,796 HFn 0,095 я0,735 0,092 0,372 0,086 0,796 Оперативний контроль стану міокарда 0,160 я0,287 0,403 0,131 0,039 0,390 Стан резерву міокарда я0,286 я0,379 я0,253 я0,354 0,046 0,035 АПХ1 я0,143 я0,101 я0,095 я0,018 0,253 я0,024 АПХ2 я0,084 0,189 я0,148 я0,134 0,165 я0,004 ВІ 1 я0,212 я0,112 я0,093 я0,108 0,312 я0,118 ВІ 2 я0,156 0,133 я0,171 я0,079 0,210 0,079 Висота зубця Т над ізолінією 0,304 0,722 0,038 0,193 я0,122 я0,277 Симетрія зубця Т відносно ізолінії 0,150 я0,440 0,124 я0,288 я0,136 0,311 К1 я0,196 0,247 я0,209 я0,359 я0,207 я0,334 К2 я0,020 0,132 0,075 0,009 я0,065 0,056 Таблиця 4 Взаємозв'язки між вмістом оксиду азоту і розвитком змін серцево-судинної системи за показниками ЕКГ за ПАК «Кардіо-пульс» у дітей з і без ДСТ (коефіцієнт кореляції, r) Показники ЕКГ за ПАК «Кардіо- пульс» Біохімічні, ендокринологічні показники LА NO вD Г АСТ АЛТ ХС ТГ β-ЛП ЛФ α-а ТТГ FT4 аTPO аТТГ ЦІК 1 ЦІК 2 Продовження табл. 3 ОРИГІНАЛЬНІ ДОСЛІДЖЕННЯ http://med-expert.com.ua ISSN: 2706-8757 Український журнал Перинатологія і Педіатрія 4 (80) 201948 між вмістом NO в сироватці крові та показнищ ків ЕКГ за ПАК «Кардіощпульс», тоді як оцінка вмісту Lщаргініну або їх співвідношення має менше значення. Слід зазначити, що взаємозалежність біохіщ мічних маркерів ЕД та електрофізіологічних показників стану міокарда суттєво відрізняється у дітей з і без ДСТ. Так, у дітей без ДСТ існує пряма залежність — збільшення рівня NO супрощ воджується зростанням ЧСС, тоді як у дітей з ДСТ ця залежність змінюється на протилежну. Оскільки чим більша абсолютна різниця між коефіцієнтами кореляції в дітей з і без ДСТ, тим більший дисбаланс притаманний цим показникам при ДСТ, найбільш чутливими ДСТщзалежними індикаторами порушень функціонального стану міокарда в дітей були LFn і HFn. Також виявлено суттєвий вплив ДСТ у дитини на інші показники вегетативної регущ ляції (RMSSD і PNN50). Необхідно відмітити, що виявлено послащ блення ступеня кореляційної залежності між рівнем NO і тривалістю та симетрією зубця Т, що відображає зменшення чутливості кардіощ міоцитів до вмісту NO в крові у дітей з ДСТ. З іншого боку, не виявлено суттєвого впливу вмісту NO на інтегральні показники стану міощ карда в дітей з і без ДСТ. Зазначене дає змогу припустити, що наявність ДСТ є незалежним фактором порушень регуляції стану ССС у дітей, що опосередковується ендотелійзалежщ ними механізмами регуляції судинного тонусу та спричиняє розвиток вторинних кардіометащ болічних змін. Таким чином, окремі показники оцінки ЕКГ та ПАК «Кардіощпульс» можуть вважатися скринінговими факторами виявленщ ня ознак ендотеліальної дисфункції при ДСТ у дітей та бути несприятливими факторами подальшого розвитку патології ССС. Висновки Між біохімічними маркерами ЕД та елекщ трофізіологічними показниками функціональщ ного стану міокарда в дітей з ДСТ існують певні взаємозв'язки. Найбільш інформативним серед біохімічних маркерів потенціального ризику розвитку ЕД у дітей з ДСТ є вміст NO в сироватці крові. Максимальний вплив ЕД у дітей з ДСТ вищ являється у вигляді порушень вегетативної регуляції, що оптимально визначали за показщ никами вегетативного дисбалансу (LFn і HFn) при оцінці ЕКГ ПАК «Кардіощпульс». Таким чином, ЕКГ ПАК «Кардіощпульс» дає змогу оціщ нити ступінь ЕД у дітей з ДСТ неінвазивним методом. Виявлена зворотна залежність між вмістом вітаміну Д у сироватці крові дітей з ДСТ і стущ пенем вегетативних порушень за даними оцінщ ки ЕКГ ПАК «Кардіощпульс». ЕД у дітей з ДСТ зумовлює кардіометабощ лічні порушення. Для виявлення їх ранніх ознак можна використовувати оцінку симетрії зубця Т і його тривалості за даними ПАК «Кардіощпульс». Автори заявляють про відсутність конфлікВ ту інтересів. 1. Dotsenko NYa, Boev SS, Shehunova IA, Dedova VO. (2014). Vzaimosvyaz mezhdu aritmicheskim sindromom i displaziey soedinitelnoy tkani. Arytб molohiia. 40: 39—45 [Доценко НЯ, Боев СС, Шехунова ИА, Дедова ВО. (2014). Взаимосвязь между аритмическим синдромом и дисплазией соединительной ткани. Аритмологія. 40: 39—45]. 2. Zaremba YeKh, Rak NO. (2017). Zminy arterii i ven u khvorykh na arteriб alnu hipertenziiu pry nedyferentsiiovanii dysplazii spoluchnoi tkanyny. Simeina medytsyna. 1: 69—71 [Заремба ЄХ, Рак НО. (2017). Зміни артерій і вен у хворих на артеріальну гіпертензію при недиференціб йованій дисплазії сполучної тканини. Сімейна медицина. 1: 69—71]. 3. Katerenchuk IP , Tsyhanenko IV . (2017). Endotelialna dysfunktsiia ta karб diovaskuliarnyi ryzyk: prychyny, mekhanizmy rozvytku, klinichni proiavy, likuvannia y profilaktyka. Kyiv: Medknyha: 255 [Катеренчук ІП, Цигаб ненко ІВ. (2017). Ендотеліальна дисфункція та кардіоваскулярний ризик: причини, механізми розвитку, клінічні прояви, лікування й профілактика. Київ: Медкнига: 255]. 4. Korenman IN. (1975). Fotometricheskiy analiz. Metodyi opredeleniya organicheskim soedineniem. Moskva: Himiya:80 [Коренман ИН. (1975). Фотометрический анализ. Методы определения органичеб ским соединением. Москва: Химия: 80]. 5. Kucherenko AG, Matkeritov DA, Markov HM. (2002). Oksid azota pri hronicheskom glomerulonefrite u detey. Pediatriya. 2: 17—20 [Кучеб ренко АГ , Маткеритов ДА, Марков ХМ. (2002). Оксид азота при хроб ническом гломерулонефрите у детей. Педиатрия. 2: 17—20]. 6. Lang TA. (2011). Kak opisyivat statistiku v meditsine. Annotirovannoe rukovodstvo dlya avtorov, redaktorov i retsenzentov. Moskva: Prakб ticheskaya meditsina: 480 [Ланг ТА. (2011). Как описывать статистиб ку в медицине. Аннотированное руководство для авторов, редактоб ров и рецензентов. Москва: Практическая медицина: 480]. 7. Martyinov AI, Gudilin VA, Drokina OV , Kalinina IYu, Nechaeva GI, Tsikunoб va YuS. (2015). Disfunktsiya endoteliya u patsientov s displaziyami soeб dinitelnoy tkani. Lechaschiy vrach. 2: 18 [Мартынов АИ, Гудилин ВА, Referenсes/Література ОРИГІНАЛЬНІ ДОСЛІДЖЕННЯ http://med-expert.com.ua ISSN: 2706-8757 Ukrainian journal Perinatology and Pediatrics 4 (80) 2019 49 Дрокина ОВ, Калинина ИЮ, Нечаева ГИ, Цикунова ЮС. (2015). Дисфункция эндотелия у пациентов с дисплазиями соединительб ной ткани. Лечащий врач. 2: 18]. 8. Oshlianska OA, Hyndych YuIu, Kryzhanovska VV , Olepir OV , Chaikovskyi IA, Dehtiaruk VI. (2018). Otsiniuvannia stanu sertsevoбsudynnoi systemy v ditei z dysplaziieiu spoluchnoi tkanyny za dopomohoiu innoб vatsiinoho informatsiinoбvymiriuvalnoho kompleksu. Kardiologiya: ot nauki k praktike. 5—6 (34): 28—49 [Ошлянська ОА, Гиндич ЮЮ, Крижановська ВВ, Олепір ОВ, Чайковський ІА, Дегтярук ВІ. (2018). Оцінювання стану серцевобсудинної системи в дітей з дисплазією сполучної тканини за допомогою інноваційного інфорб маційнобвимірювального комплексу. Кардиология: от науки к практике. 5—6 (34): 28—49]. 9. Strelkov NS, Kildiyarova RR, Mingazova DF , Lapteva RF . (2009). Soediб nitelnaya tkan u detey v norme i pri patologii. Kuban. nauch. med. vestn. (6): 74—75 [Стрелков НС, Кильдиярова РР , Мингазова ДФ, Лаптева РФ. (2009). Соединительная ткань у детей в норме и при патологии. Кубан. науч. мед. вестн. (6): 74—75]. 10. Chaykovskiy IA. (2013). Analiz elektrokardiogrammyi v odnom, shesti i dvenadtsati otvedeniyah s tochki zreniyainformatsionnoy tsennosti: elektrokardiograficheskiy kaskad. Klin. informatika i telemeditsina. 9 (10): 20—31 [Чайковский ИА. (2013). Анализ электрокардиограмб мы в одном, шести и двенадцати отведениях с точки зренияинфорб мационной ценности: электрокардиографический каскад. Клин. информатика и телемедицина. 9 (10): 20—31]. 11. Chemodanov VV , Krasnova EE. (2009). Osobennosti techeniya zaboleб vaniy u detey s displaziey soedinitelnoy tkani. Ivanovo: IvGMA Roszdraб va. 140 [Чемоданов ВВ, Краснова ЕЕ. (2009). Особенности течения заболеваний у детей с дисплазией соединительной ткани. Иваноб во: ИвГМА Росздрава. 140]. 12. Iudici M, Irace R, Riccardi A, Cuomo G, Vettori S, Valentini G. (2017, Feb 2). Longitudinal analysis of quality of life in patients with undifferenб tiated connective tissue diseases. Patient Relat Outcome Meas. 8: 7—13. doi: 10.2147/PROM.S117767. 13. Tomczyk M, Nowak W, Ja?wa A. (2013). Endothelium in physiology and pathogenesis of diseases. Postepy Biochem. 59 (4): 357—364. 14. Frueh J, Maimari N, Homma T , Bovens SM, Pedrigi RM, Towhidi L, et al. (2013, Jul 15). Systems biology of the functional and dysfunctioб nal endothelium. Cardiovasc Res. 99 (2): 334—341. doi: 10.1093/cvr/cvt108. 15. Tomczyk M, Nowak W, Jazwa A. (2013). Endothelium in physiology and pathogenesis of diseases. Postepy Biochem. 59 (4): 357—364. 16. Quintana DS, Guastella AJ, Outhred T et al. (2012). Heart rate variabiliб ty is associated with emotion recognition: direct evidence for a relaб tionship between the autonomic nervous system and social cognition. Int. J. Psychophysiol. 86 (2): 168—172. 17. Holick MF . (2007). Vitamin D deficiency. N Engl J Med. 357: 266—281. 18. Higashi Y , Maruhashi T , Noma K, Kihara Y . (2014, May). Oxidative stress and endothelial dysfunction: clinical evidence and therapeutic implications. Trends Cardiovasc Med. 24 (4): 165—169. doi: 10.1016/j.tcm.2013.12.001. 19. Gunnarsson R, Hetlevik SO, Lilleby V , Molberg ?. (2016, Feb). Mixed connective tissue disease. Best Pract Res Clin Rheumatol. 30 (1): 95—111. doi: 10.1016/j.berh.2016.03.002. 20. O'Sullivan M, Bruce IN, Symmons DP . (2016, Feb). Cardiovascular risk and its modification in patients with connective tissue diseases. Best Pract Res Clin Rheumatol. 30 (1): 81—94. doi: 10.1016/j.berh.2016.03.003 21. Pepmueller PH. (2016, MarбApr). Undifferentiated connective tissue disease, mixed connective tissue disease, and overlap syndromes in rheumatology. Mo Med. 113 (2): 136—140. 22. Weiner SM. (2018, Jan). Renal involvement in connective tissue diseases. Dutsch Med Wochenschr . 143 (2): 89—100. doi: 10.1055/sб0043б106563. Ошлянська Олена Анатоліївна — д.мед.н., доц. каф. педіатрії №1 НМАПО імені П.Л. Шупика, гол.н.с. відділення захворювань сполучної тканини у дітей ДУ «ІПАГ імені акад. О.М. Лук'янової НАМН України». Адреса: м. Київ, вул. П. Майбороди, 8; тел. (044) 483б62б20. Остапенко Ю.Ю. — ДУ «Національний науковий центр радіаційної медицини НАМН України». Адреса: м. Київ, вул. Ю. Іллєнка, 53; тел. (044) 483б72б4 0. Чайковський І.А. — Інститут кібернетики імені В.М. Г лушкова НАН України. Адреса: м. Київ, просп. Акад. Г лушкова, 40; тел. (044) 526б20б08. Стаття надійшла до редакції 03.08.2019 р.; прийнята до друку 17.12.2019 р. Відомості про авторів: Передплату (з кур'єрською доставкою) можна оформити на сайті підписного агентства «АСщМедиа» web: www .smartpress.com.ua/ або за тел. 044щ353щ88щ16, 044щ500щ05щ06 — відділ продажів. Передплатний індекс «Український журнал Перинатологія і Педіатрія» — 22811 УВАГА! ОРИГІНАЛЬНІ ДОСЛІДЖЕННЯ http://med-expert.com.ua ISSN: 2706-8757 Український журнал Перинатологія і Педіатрія 4 (80) 201950 Оцінка впливу різних терапевтичних підходів на характер змін уробіому в дітей із рекурентним перебігом інфекції сечової системи 1Національна медична академія післядипломної освіти імені П.Л. Шупика, м. Київ, Україна 2ДУ «Інститут педіатрії, акушерства і гінекології імені академіка О.М. Лук'янової НАМН України», м. Київ 3Київська міська дитяча клінічна лікарня № 1, Україна УДК 616.6щ022.7щ053.2щ039.35щ085.281:615.33.015.8щ035щ036.8 Т.В. Буднік 1 , Л.В. Квашніна 2, Є.М. Мордовець 3 , Н.О. Тихоненко 3 , Т.О. Г ороховська 3 , О.О. Маркотенко 3 , Т.М. Виноградова 3 Мета — вивчити функціональну динаміку уробіому в дітей із рекурентною інфекцією сечової системи (ІСС) на тлі традиційної й альтернативної терапії у групах порівняння. Пацієнти та методи. Проведено проспективне відкрите рандомізоване, паралельно з дизайном незалежних груп, клінічне дослідження в період 2018–2019 рр. У дослідженні взяла участь 21 дівчинка віком від 7 до 18 років із рекурентним перебігом ІСС (3–5 епізодів принаймні за останній рік) в активну фазу захворювання. Учасниць дослідження поділили на 3 групи (по 7 пацієнток у кожній): у 1Пй групі застосовували в якості базисної терапії за емпіричним призначенням комбінацію антибіотика (цефалоспорин ІІІ генерації) і офіційної полівалентної урологічної вакцини; у 2Пй групі — антибактеріальний засіб (такий самий цефалоспорин ІІІ генерації, як і в 1Пй групі); у 3Пй групі (пацієнти без лихоманки) — лише урологічну вакцину. Серед методів дослідження — загальноклінічні, лабораторні, фізичні, інструментальні, аналітикоПстатистичні. Математичну обробку отриманих даних проводили за допомогою програми STATISTICA 13 (StatSoft Inc) і електронних таблиць MS Excel. Крім оцінки стандартних опцій описової статистики — оцінки медіани, середнього квадратичного відхилення (Ме±SD), вирішували інші статистичні завдання для непараметричних величин — оцінка ймовірності події методом відношення шансів (ВШ) із 95% довірчим інтервалом (ДІ), сили взаємозв'язку між параметрами за критерієм кореляції Пірсона χ 2 . Для усіх видів аналізу статистично значущими вважали відмінності при р<0,05 за tПкритерієм Вілкоксона. Результати.Встановлено ефективність застосування вакцинотерапії без антибактеріальної терапії в пацієнта із рекурентною ІСС, який не має ознак системної запальної реакції. Виявлено можливість відновлення антибактеріальної чутливості резистентних штамів патогенів у разі застосування полікомпонентної урологічної вакцини циклами від 6 міс. Стандартна вакцинація препаратом Урівак — 3 цикли протягом 3 міс. у режимі чергування 10Пденного застосування з 20Пденною перервою. За клінічної потреби і відновлення антибактеріальної чутливості мікроорганізмів курс терапії можна подовжити до 6–12 міс. Висновки. Показано, що подальше прикладне вивчення альтернативного засобу вакцинотерапії дасть змогу персоніфікувати і скоротити призначення антибіотиків пацієнтам із ІСС, а також встановити механізми відновлення антибактеріальної чутливості мікроорганізмів. Дослідження виконані відповідно до принципів Гельсінської Декларації. Протокол дослідження ухвалений Локальним етичним комітетом зазначених у роботі установ. На проведення досліджень отримано поінформовану згоду батьків дітей. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів. Ключові слова: інфекція сечової системи, діти, уробіом, антибактеріальна резистентність, полікомпонентна вакцина. Assessment of the impact of different therapeutic approaches on the urobiome changes in children with recurrent urinary tract infection T.V. Budnik1, L.V. Kvashnina2, E.M. Mordovets3, N.O. Tikhonenko3, T.O. Gorokhovska3, O.O. Markotenko3, T.M. Vinogradova3 1Shupyk National Medical Academy of Postgraduate Academy, Kyiv, Ukraine 2 SI «Institute of Pediatrics, Obstetrics and Gynecology named of academician O.M. Lukyanova of the NAMS of Ukraine», Kyiv 3Kyiv City Children's Clinical Hospital № 1, Ukraine The aim is to investigate functional dynamics of urobiome in children with recurrent urinary tract infection (UTI) against the background of traditional and alterП native therapy in comparison groups. Patients and methods. A prospective, open, randomized, parallel to the design of independent groups, clinical trial was conducted during 2018–2019. T he trial involved 21 girls aged 7 to 18 years old with recurrent course of UTI (at least 3–5 episodes in the last year) in the active ph ase of the disease. The trial particП ipants were divided into 3 groups (7 patients each): in the 1st group, a combination of antibiotic (cephalosporin III generation) and official multivalent urologП ical vaccine were used as basic empirical therapy; in the 2nd group — antibacterial agent (the same cephalosporin III generatio n as in the 1st group); in the 3 rd group (patients without fever) — only urological vaccine. The research methods include general clinical, laboratory, physical, instrumental, analytical and statistical. Statistical proc essing of the obtained data was perП formed using the STATISTICA 13 program (StatSoftInc) and MSExcel. In addition to evaluating the standard options of descriptive statistics — estimating mediП an, mean square deviation (Ме±SD), we also solved other statistical problems for nonparametric variables: assessment of the probability of an event using the odds ratio (OR) method with a 95% confidence interval (CI), the strength of the correlation between the parameters according to the Pearson correlation criterion χ2 . For all types of analysis, the differences were considered statistically significant at p <0.05 according to the Wilcoxon tПt est. Results. The efficacy of vaccine therapy without antibacterial therapy in patients with recurrent UTI who have no signs of a systemic in flammatory response has been established. The possibility of restoring the antibacterial sensitivity of resistant pathogen strains in case of multi component urological vaccine use in cycles of 6 months or more has been found. Standard vaccination with Urivac: 3 cycles for 3 months in a regimen of alternati ng 10Пday use with a 20Пday break. In case of medical necessity and restoration of the antibacterial sensitivity of pathogens, the course of therapy can be extended up to 6–12 months. Conclusions. It has been shown that further applied research of alternative vaccine treatment agent will allow individualizing and reducing antibiotics use for patients with UTIs, as well as establishing mechanisms of restoring antibacterial sensitivity of microorganisms. Key words: urinary tract infection, children, urobiome, antibacterial resistance, multicomponent vaccine. Ukrainian Journal of Perinatology and Pediatrics. 2019. 3(79): 50я57; doi 10.15574/PP.2019.79.50 For citation: Budnik TV, Kvashnina LV, Mordovets EM, Tikhonenko NO et al. (2019). Assessment of the impact of different therapeutic approache s on the urobiome changes in children with recurrent urinary tract infection. Ukrainian Journal of Perinatology and Pediatrics. 4 (80): 50я57. doi 10.15574/PP.2019.80.50 ОРИГІНАЛЬНІ ДОСЛІДЖЕННЯ http://med-expert.com.ua ISSN: 2706-8757 Ukrainian journal Perinatology and Pediatrics 4 (80) 2019 51 Вступ П одолання антибактеріальної резищ стентності (АБР), утримання темпів її зростання, а також можливість відновлення чутливості патогенів до антибіотиків є надващ жливими питаннями сьогодення. Особливої актуальності вони набувають за поширеності в сучасному суспільстві мікробнощзапального захворювання — інфекції сечової системи (ІСС). Ця нозологія потребує адекватного клінічнощ го рішення з приводу доцільності призначення й правильності етіотропного вибору антибіотика. Впровадження в ІІ половині ХХ ст. у широку клінічну практику антибіотикотерапії (АБТ) ще не остаточно вирішило проблему ефективної терапії ІСС у дорослих і дітей [3, 4, 15]. Навпаки, завдяки потужному розвитку індустрії виробщ ництва і необмеженому застосуванню антибіотищ ків, на початку XXI ст. в усьому світі зросла рецидивна інфекційна урологічна патологія на тлі високих темпів селекції резистентних до терапії штамів мікроорганізмів [1–3, 8–10]. Більшість рецидивів ІСС виникає унасліщ док реінфікування, хоча в багатьох випадках процес обумовлений персистенцією мікроорщ ганізмів на уротелії (формування внутрішньощ клітинних бактеріальних спільнот) або наявщ ністю осередків інфекції, таких як каменів, сторонніх тіл, дивертикул уретри, інших анощ малій розвитку сечової системи [4, 17, 22]. Останнім часом багато уваги приділяють біощ плівковим утворенням (змішані спільноти мікроорганізмів) у підтриманні персистенції інфекції, існують дані про сприятливі умови в біоплівкових нішах для передавання між бактеріями генетичної інформації, яка кодує резистентність [18, 20]. Як правило, інфекційне захворювання верхщ ніх і нижніх сечових шляхів у дітей має висхідщ ний тип інфікування внаслідок локального поширення фекальної флори з періанальної до сечостатевої ділянки, звідки патогенні оргащ нізми поширюються висхідним шляхом через сечовипускальний канал [5, 7]. При цьому майже у 85% випадків ІСС збудником є EscheВ richia coli, у 10–15% — Staphylococcus saprophytiВ cus, і лише незначна частка припадає на EnteroВ bacteriaceae, Proteus і Klebsiella spp. [5, 7]. Але за минулі 100 років так і не дійшли єдищ ного висновку про патогенез рекурентної ІСС у дітей без вроджених вад розвитку органів сечової системи (ОСС). Хоча висхідний шлях Оценка влияния разных терапевтических подходов на характер изменений уробиома у детей с рекурентным течением инфекции мочевой системы Т.В. Будник 1, Л.В. Квашнина 2, Е.М. Мордовец 3, Н.О. Тихоненко 3, Т.О. Гороховская 3, О.О. Маркотенко 3, Т.М. Виноградова 3 1Национальная медицинская академия имени П.Л. Шупика, г Киев, Украина 2 ГУ «Институт педиатрии акушерства и гинекологии имени академика Е.М. Лукьяновой НАМН Украины», г. Киев 3Киевская городская детская клиническая больница № 1, Украина Цель — изучить функциональную динамику уробиома у детей с рекуррентной инфекцией мочевой системы (ИСС) на фоне традиционной и альтернативной терапии в группах сравнения. Пациенты и методы. Проведено проспективное открытое рандомизированное, параллельно с дизайном независимых групп, клиническое исследование в период 2018–2019 гг. В исследовании приняла участие 21 девочка в возрасте от 7 до 18 лет с рекуррентным течением ИСС (3–5 эпизодов, по крайней мере, за последний год) в активную фазу заболевания. Участниц исследования разделили на 3 группы (по 7 пациенток в каждой): в 1Пй группе применяли в качестве базисной терапии по эмпирическому назначению комбинацию антибиотика (цефалоспорин ІІІ генерации) и официальной поливалентной урологической вакцины; во 2Пй группе — антибактериальный препарат (такой же цефалоспорин ІІІ поколения, как и в 1Пй группе); в 3Пй группе (пациенты без лихорадки) — лишь урологическую вакцину. Среди методов исследования — общеклинические, лабораторные, физические, инструментальные, аналитикоПстатистические. Математическую обработку полученных данных проводили с помощью программы STATISTICA 13 (StatSoft Inc) и электронных таблиц MS Excel. Кроме оценки стандартных опций описательной статистики — оценки медианы, среднего квадратичного отклонения (Ме±SD), решали другие статистические задачи для непараметрических величин — оценка вероятности события методом отношения шансов (ОШ) с 95% доверитель ным интервалом (ДИ), силы взаимосвязи между параметрами по критерию корреляции Пирсона χ 2 . Для всех видов анализа статистически значимыми считали различия при р<0,05 по tПкритерию Уилкоксона. Результаты. Установлена эффективность применения вакцинотерапии без антибактериальной терапии у пациента с рекуррентной ИСС, который не имеет признаков системной воспалительной реакции. Выявлена возможность восстановления антибактериальной чувствительности резистентных штаммов патогенов в случае применения поликомпонентной урологической вакцины циклами от 6 мес. Стандартная вакцинация препаратом Уривак — 3 цикла в течение 3 мес. в режиме чередования 10Пдневного применения с 20Пдневным перерывом. При клинической необходимости и для восстановления антибактериальной чувствительности микроорганизмов курс терапии можно продлить до 6–12 мес. Выводы. Показано, что дальнейшее прикладное изучение альтернативного препарата вакцинотерапии позволит персонифицировать и сократить назначение антибиотиков пациентам с ИСС, а также установить механизмы восстановления антибактериальной чувствительности микроорганизмов. Исследования выполнены в соответствии с принципами Хельсинского Декларации. Протокол исследования утвержден Локальным этическим комитетом указанных в работе учреждений. На проведение исследований получено информированное согласие родителей детей. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Ключевые слова: инфекция мочевой системы, дети, уробиом, антибактериальная резистентность, поликомпонентная вакцина. ОРИГІНАЛЬНІ ДОСЛІДЖЕННЯ http://med-expert.com.ua ISSN: 2706-8757 Український журнал Перинатологія і Педіатрія 4 (80) 201952 потрапляння збудників є домінуючим, певної уваги заслуговує лімфогенний шлях, пов'язащ ний із загальною системою лімфообігу між ОСС і кишечником [20, 21]. У нормі лімфа відтікає від нирок і сечовивідних шляхів до кишечника, тому поширення бактерій з порожнини кишечника до ОСС лімфатичнищ ми судинами не можливе; крім того, сама слищ зова кишечника є бар'єром для проникнення мікроорганізмів у кров і лімфу. Однак в умовах порушення бар'єрних властивостей слизової оболонки кишки і лімфостазу ймовірність інфіщ кування ОСС флорою кишечника значно зросщ тає. Така ситуація виникає при тривалій диспещ псії (діарея, хронічні запори), колітах, інфекщ ційних захворюваннях кишечника, порущ шеннях його моторики і, звичайно, дисбіозі. У випадку лімфогенного шляху інфікування в сечі ідентифікують представників кишкової мікрофлори [12, 17]. В останні десятиліття набули популярності наукові публікації щодо ІСС та її рекурентного перебігу, представлені концепцією втрати протекторної ролі не лише «здорового» мікрощ біому кишечника, але й дисбалансу уробіому. Традиційно вважали, що сечовивідні шляхи і сеча є стерильними. Проте останні дані свідщ чать про наявність мікробіому сечовивідних шляхів у здорових людей, який відіграє важлищ ву роль у підтримці загального здоров'я сечі [12, 16, 20]. Подібно кишковому мікробіому, уробіом відіграє захисну роль, запобігаючи колонізації патогенів, але, своєю чергою, за певщ них умов спричиняє ІСС [15, 16]. Раніше знання про мікробіом обмежувалися через неспроможність традиційних методів культивувати та ідентифікувати конкретні ізощ ляти. Усе змінилося з появою метагеномного секвенування, яке дало змогу ідентифікувати види бактерій на основі ампліфікації і секвенущ вання характерних областей гена 16S рРНК [20]. Цей новий аналітичний інструмент не тільки поглибив знання про роль кишкового мікробіому в підтримці загального здоров'я, але й дав змогу ідентифікувати мікробіоми в органах і тканинах, які раніше вважалися стещ рильними (нирки, сечовий міхур, простата, уретра). Оскільки метагеномне дослідження сечовивідних шляхів все ще в «зародковому» стані, отримані дані дійсно показують зв'язок між зміненим складом мікробіому сечі і розлащ дами з боку урологічного тракту [18, 22]. Так, кілька команд науковців досліджували мікробіоту жіночого сечового міхура. За їхніми даними, у жінки уробіом має низьку біомасу порівняно з вагінальним, і в ньому переважащ ють види кількох родів, найчастіше LactobacilВ lus, Gardnerella і Streptococcus [11]. Fok et al. повідомили про результати секвенування 16S у 126 дорослих жінок, у яких проаналізували проби сечі (забір катетером), а також вагінальщ ні і промежинні мазки — Lactobacillus був найбільш поширеним родом у сечі сечового міхура (30%) і в піхві (26%) [20]. В іншому дослідженні ТомасщВайт та ін. опищ сали різноманітність бактерій, виділених із сечощ вого міхура жінок із гіперактивним сечовим міхуром шляхом секвенування 149 геномів із 79 різних видів бактерій. Потім вони порівнящ ли домени білка, які кодуються в 64 геномах сечового міхура в жінок без гіперактивного сечощ вого міхура, із кодованими доменами 92 вагіщ нальних і 152 шлунковощкишкових штамів, кульщ тивованих від безсимптомних жінок [19]. Цей аналіз виявив частковий збіг функцій у межах сечового міхура і піхви, але мав чітку відмінність від шлунковощкишкової мікробіоти. Дослідженщ ня показало, що бактерії сечового міхура і кишечщ ника різняться між собою — навіть ізоляти однощ го і того ж виду істотно різняться; меншою мірою це стосується вагінальних бактерій. За висновкащ ми, переважання лактобацил не відрізняється у дорослих жінок із нетриманням сечі і у жінок без нетримання, але деякі представники роду Lactobacillusпов'язані із симптомами порушення сечовипускання. Показано ризик ІСС із виснащ женням Lactobacillus inersі збагаченням різномащ нітної суміші уропатогенів. Таким чином, людський організм являє собою одну величезну екосистему, яка функціощ нує в динамічному балансі. Крім того, припускащ ють, що корисні функції мікробіоти є не тільки результатом конкуренції між видами мікрооргащ нізмів або побічними продуктами їх метаболізщ му, але й обумовлені прямою взаємодією між мікроорганізмами і клітинамищгосподарями [17, 19, 20, 21]. Отже, ці взаємодії модулюють функщ ції клітинщгосподарів. Це припущення є відправщ ною точкою для великих досліджень мікробіоти. Тим не менш, це було б неможливо, якби не розщ робка нових аналітичних методів. З огляду на вищезазначене перспективним напрямом є вивчення якісного, кількісного та функціонального стану уробіому в розумінні патогенезу ініціації та підтримання інфекційщ нощзапального процесу в урологічному тракті, а також в оцінці ефективності терапевтичних заходів та прогнозі захворювання. ОРИГІНАЛЬНІ ДОСЛІДЖЕННЯ http://med-expert.com.ua ISSN: 2706-8757 Ukrainian journal Perinatology and Pediatrics 4 (80) 2019 53 Мета дослідження — вивчити функціональщ ну динаміку уробіому в дітей із рекурентною ІСС на тлі традиційної й альтернативної теращ пії у групах порівняння. Матеріали та методи дослідження Проведено проспективне відкрите рандомізощ ване, паралельно з дизайном незалежних груп, клінічне дослідження в період 2018–2019 рр. Об’єкт дослідження — рекурентна ІСС у дітей. Предмет дослідження — комплексне вивчення стану уробіому, сечового осаду, кліщ нічних показників стану пацієнта і характеру їх змін на тлі терапії. У дослідженні взяла участь 21 дівчинка віком від 7 до 18 років із рекурентним перебігом ІСС (3–5 епізодів принаймні за останній рік) в активщ ну фазу захворювання. Учасниць дослідження поділили на 3 групи (по 7 пацієн ток у кожній): у 1щй групі застосовували в якості базисної терапії за емпіричним призначенням комбінацію антищ бактеріального препарату (цефалоспорин ІІІ генерації) і офіційної полівалентної урологічної вакцини; у 2щй групі — антибактеріальний засіб (такий самий цефа лоспорин ІІІ генерації, як і в 1щй групі); у 3щй групі (пацієнти без лихощ манки) — лише урологічну вакцину (табл. 1). Серед застосованих методів дослідження: загальноклінічний — для оцінки стану пацієнщ та; лабораторні методи: клінічний (аналіз крові, сечі загальний, за Нечипоренком, Земницьким та ін., за необхідності), біохімічний (ниркові проби з визначенням швидкості клубочкової фільтрації, протеїнограма, Сщреактивний білок, показники транспорту солей, скринінговий уринарний дипстик — тест); фізичний (масщ спектрометрія, за новітньою технологією MALDIщTOF (матриксщасоційована лазерна десорбціящіонізація з визначенням часу прольощ ту) для ідентифікації мікроорганізмів та визнащ чення мінімальної інгібуючої концентрації (МІК) 90 (європейський стандарт визначення чутливості мікроорганізмів EUCAST, 2018); інструментальний (ультразвукова діагностика нирок і сечового міхура, цистоуретрографія, екскреторна урографія); аналітикощстатистичний. Математичну обробку отриманих даних проводили за допомогою програми STATISTICA 13 (StatSoft Inc) і електронних таблиць MS Excel. Крім оцінки стандартних опцій описощ вої статистики — оцінки медіани, середнього кващ дратичного відхилення (Ме±SD), вирішували інші статистичні завдання для непараметричних величин — оцінка ймовірності події методом відщ ношення шансів (ВШ) із 95% довірчим інтерващ лом (ДІ), сили взаємозв'язку між параметрами за критерієм кореляції Пірсона χ 2. Для усіх видів аналізу статистично значущими вважали відмінщ ності при р<0,05 за tщкритерієм Вілкоксона. Діагностика бактеріальних збудників . На сьощ годні в умовах високої мутагенності мікрооргащ нізмів дискодифузійний метод визначення чутщ ливості патогенів є низько діагностичним через невизначені критерії оцінки отриманих резульщ татів. За рекомендаціями міжнародних організащ цій EUCAST (Європейський комітет із визнащ чення чутливості до антибіотиків), CLSI (Міжщ народний інститут із клінічних лабораторних стандартів), пріоритет в ідентифікації збудників та оцінці їх чутливості надають більш точним методам діагностики, таким як масщспектромещ трія (MALDIщTOF) й автоматичне визначення чутливості з оцінкою МІК 90 [13]. МІК 90 — це найменша концентрація антибіотика, яка пригнічує ріст 90% досліджуваних штамів. Технологія MALDI базується на роботі лазера, що пронизує біологічний субстрат (у цьому разі — культуру збудників), піднімающ чи у вакуум специфічні білки і надаючи їм певщ ного заряду. Детектором є масщспектрометр TOF , який аналізує спектр білків, порівнює їх із базою даних мікроорганізмів (що налічує близько 7000 штамів) і видає точний результат. Прилад дає змогу ідентифікувати майже всі відомі на сьогодні мікроорганізми, а його діагщ ностичну точність прирівнюють до методу секщ венування генів, тобто вірогідність точної іденщ тифікації становить 99% [13, 20]. Актуальною є швидкість процесу діагностики, у цьому випадку термін виконання становить одну добу. Автоматичне визначення чутливості до антибіотиків із визначенням МІК проводили методом серійних розведень, який сьогодні вважають «золотим» стандартом. Оцінку результату виконували на аналізаторі Vitek 2 Compact з інтегрованою системою Advanced Expert System. У системі використовували спеціальні картки, які містять розведення антибіотиків для визначення чутливості. Картки виробляються у промислових умовах і проходять багаторівневий контроль якості, тому застосування Vitek 2 Compact мінімізує Таблиця 1 Розподіл контингенту досліджуваних по групах за напрямом терапії 1-ша група, n=7 2-га група, n=7 3-тя група, n=7 АБТ + ВТ АБТ ВТ Примітка: АБТ — антибактеріальна терапія, ВТ — вакцинотерапія. ОРИГІНАЛЬНІ ДОСЛІДЖЕННЯ http://med-expert.com.ua ISSN: 2706-8757 Український журнал Перинатологія і Педіатрія 4 (80) 201954 вплив людського фактора на результат і виключає помилки [13]. Кожний зразок висівали одночасно на 4–6 поживних середовища, що давало змогу виявляти максимальну кількість мікроорганізщ мів у найкоротші терміни. Живильні середощ вища й апаратне обладнання виготовлені світощ вим лідером у галузі мікробіології — bioMerieux (Франція). Отриманий лабораторний результат вклющ чав цифрове значення МІК антибіотиків різних класів для конкретного штаму збудника і дозволяв обрати оптимальний препарат для лікування — із найменшим МІК. Тобто для кожної людини визначали МІК певного антищ біотика, яка допомагала подолати хворобу за мінімальних ризиків для організму й поперещ дити резистентність. Кількість проведених дослідщ жень із використанням методів MALDIщTOF і МІК 90 наведено в таблиці 2. Вакцинотерапія як альтернатива антибакВ теріальній терапії . У якості урологічної вакцищ ни використовували оригінальний полікомщ понентний засіб Урівак (Bioveta, Чехія), до складу якого входять ліофілізовані штами типових уропатогенів: Escherichia coli (CCM 7593), Enterococcus faecalis(CCM 7591), KlebsielВ la pneumonia (CCM 7589), Proteus mirabilis (CCМ 7592), Pseudomonas aeruginosa(CCM 7590), Propionibacterium acnes(CCM 7083). Унікальний склад продукту запатентований у 80 країнах світу відповідно до Будапештської системи депощ нування мікроорганізмів (Catalog of Cultures of Microorganisms). Препарат за інструкцією призначають дітям від 7 років внутрішньо по 1 капсулі вранці натщесерце за умови запивання достатньою кількістю води. Стандартна вакцинащ ція передбачає 3 цикли протягом 3 міс. у режимі чергування 10щденного застосування з 20щденщ ною перервою. За клінічною потребою триващ лість курсу терапії можна подовжити до 6–12 міс. Протипоказання до застосування — індищ відуальна підвищена чутливість до препарату. Дослідження виконані відповідно до принципів Гельсінської Декларації. Протокол дослідження ухвалений Локальним етичним комітетом зазнащ чених у роботі установ. На проведення досліджень отримано поінформовану згоду батьків дітей. Результати дослідження та їх обговорення У дослідженні взяли участь дівчатка з ускладненим, рекурентним перебігом ІСС. Діагнози визначали як хронічний цистит або хронічний пієлонефрит у стадії загострення 1–2щго ступеня активності. Серед контингенту спостереження не було пацієнтів з ознаками системної запальної реакції (СЗР). Рандомізащ цію хворих проводили за віком і клінікощлабощ раторними параметрами за допомогою таблиці випадкових чисел (табл. 3). Слід зазначити, що позитивну клінічну і лабораторну динаміку виявили в усіх групах спостереження із клінічним одужанням наприщ кінці 2щго тижня терапії, але в розрізі цього дослідження ми також визначили реакцію мікробних агентів сечі на терапію в різних грущ пах спостереження. За результатами бактеріологічного досліщ дження серед зазначеного контингенту дослідщ жуваних, штами Escherichia coli виявили у 76,2% (16/21) випадків, Klebsiella pneumonia— у 14,3% (3/21), Enterococcus faecalis — у 9,5% (2/21). У 19% (4/21) випадків виявили мікстщуропатогенів із кишковою паличкою, серед яких були у т.ч. Staphylococcus epidermidis, Morganella morganii, Citrobacter freundii, EnteroВ Таблиця 2 Кількість проведених досліджень із використанням MALDI-TOF і МІК 90 На по- чатку терапії Через 1 місяць терапії Через 3 місяці терапії Через 6 місяців терапії Через 9 місяців терапії Через 12 місяців терапії 21 21 9 5 3 1 Загалом: 60 Таблиця 3 Клінічна характеристика хворих у групах спостереження на початку терапії Симптоми захворювання 1-ша група, n=7 % (абс.) 2-га група, n=7 % (абс.) 3-тя група, n=7 % (абс.) Дизурія 71,4 (5) 57,1 (4) 57,1 (4) Ургентність сечовипускання 28,6 (2) 42,8 (3) 42,8 (3) Біль у животі або попереку 42,8 (3) 28,6 (2) 28,6 (2) Температурна реакція 57,1 (4) 42,8 (3) 0 (0) Позитивний нітритний тест 57,1 (4) 42,8 (3) 42,8 (3) Лейкоцитурія 71,4 (5) 85,7 (6) 71,4 (5) Бактеріурія 71,4 (5) 85,7 (6) 85,7 (6) Примітка: p>0,05 — вірогідність розбіжності показників за tщкритерієм Вілкоксона. ОРИГІНАЛЬНІ ДОСЛІДЖЕННЯ http://med-expert.com.ua ISSN: 2706-8757 Ukrainian journal Perinatology and Pediatrics 4 (80) 2019 55 bacter cloacae (рис. 1). Загальна кількість резищ стентних штамів уропатогенів серед обстежещ них становила 33,3% (7/21) пацієнтів. Тенденції змін видового складу і функціощ нального стану уробіому у групах спостереженщ ня протягом курсів терапії наведено на рис. 2–4. Так, у 1щй групі на тлі лікування (стандартний курс АБТ +1 цикл вакцинації протягом 10 діб) не виявили санації сечі (рис. 2). При цьому в 42,8% (3) виявили вихідну флору (Escherichia coli в таких же або менших титрах), в 57,2% (4/7) змінилася мікробна флора на інший патоген, наприклад, замість Escherichia coliтипуващ ли Enterococcus faecalisабо Staphylococcus epidermiВ dis. У 3 дітей цієї групи виявили резистентні штами кишкової палички, резистентність зберігалася і через місяць після терапії. Надалі ці діти застосощ вували вакцинний засіб Урівак під контролем стану уробіому за показниками МІК 90 (табл. 4). У 2щй групі у 57% (4/7) хворих на тлі АБТ виявили санацію сечі, у 43% (3/7) пацієнтів — збереження патогенної флори в сечі, але вже з резистентністю до вживаного антибіотика і навіть представників інших класів βщлактамів (рис. 3). Причому в 1 пацієнта типували резищ стентні штами до АБТ, а у 2 пацієнтів — після курсу АБТ. Отже, ВШ імовірності АБР унасліщ док АБТ становило 4,5±1,32 при 95% ДІ [0,34; 60,1], що засвідчило високий ризик її розвитку. У 14,3% (1/7) випадків умовнощпатогенну флору ( Escherichia coli) замістив більш агресивщ ний агент ( Klebsiella pneumonia). У ході подальщ шого клінічного спостереження за цією групою виявили повторні епізоди ІСС у 42,8% (3/7) випадків у найближчі 3 міс. Уже після цього факту пацієнтам призначили вакцинотерапію. У 3щй групі хворих, які не мали лихоманки в період загострення ІСС і отримували тільки вакцину, виявили персистування патогенів (рис. 4). Але у 100% пацієнтів відбулися зміни у видовому складі мікробів (замість агресивних представників і змішаної флори з'являлися умовнощпатогенні збудники) після 3 циклів вакцинації, і найважливіше, що відновилася чутливість раніше резистентних штамів бактещ рій до представників βщлактамів антибактещ ріального ряду вже після 6 і 9 циклів лікування вакциною (табл. 4). У 3щй групі у 14% (1/7) пацієнтів відмітили загострення ІСС із температурною реакцією та іншими ознаками запалення на 3щму циклі лікущ вання, яке потребувало призначення стандартного курсу АБТ і більш тривалого режиму вакцинації. Ecsherichia coli Klebsiella pneumonia Enterococcus faecalis Рис. 1. Структура етіологічного фактора серед обстежених (%) 57 43 0 10 20 30 40 50 60 санація сечі з'явились резистентні штами Рис. 3. Характер змін уробіому у 2Пї групі через 1 міс. терапії (%) 100 100 0 20 40 60 80 100 120 заміна патогенної флори на умовно-патогенну після 3-х циклів вакцинації відновлення чутливості патогенів після 9-ти циклів вакцинації Рис. 4. Характер змін уробіому в 3Пй групі на тлі терапії (%) 42,8 57,2 0 10 20 30 40 50 60 70 вихідна мікробна флора заміщення патогенної флор и умовнопатогенною Рис. 2. Характер змін уробіому в 1Пй групі через 1 місяць терапії (%) ОРИГІНАЛЬНІ ДОСЛІДЖЕННЯ http://med-expert.com.ua ISSN: 2706-8757 Український журнал Перинатологія і Педіатрія 4 (80) 201956 Аналіз показника ВШ (табл. 4) показав висощ ку ймовірність (ВШ*=4,5±1,3; р<0,05) розвитку АБР навіть після 1щго курсу стандартної АБТ у 2щй групі пацієнтів. Високу ймовірність віднощ влення чутливості мікробної флори у результаті вакцинотерапії зафіксували у 3щй групі пацієнщ тів після 6щго циклу терапії (ВШ=4,5±1,3, ДІ [0,34; 60,1]). Водночас, як після 3 циклів теращ пії у цих пацієнтів вже виявили тенденцію відщ новлення чутливості патогенів, бо статистична ймовірність становила ВШ=1,88±1,13, 95% ДІ [0,2; 17,2]. Стосовно 1щї групи (ВТ+АБТ) слід зазначити, що темпи відновлення чутливості були повільнішими порівняно з пацієнтами 3щї групи — наприкінці 9щго циклу терапії стали зіставними з показниками 3щї групи. Крім того, на прикладі 1щї та 3щї груп виящ вили вищу ймовірність відновлення чутливості урологічних штамів залежно від тривалості вакцинотерапії (ВШ=4,5 після 6 циклів >ВШ=1,88 після 3 циклів). Про це свідчить аналіз кореляційного зв'язщ ку між показниками тривалості курсу вакцищ нотерапії і наявністю резистентних штамів за критерієм Пірсона (рис. 5). Коефіцієнт сили кореляції досить високий, наближається до 1,0 (r=0,94) при р<0,05 вже після 3щго циклу вакцинотерапії. Отже, захисна імуноактивна функція урощ біому людини є надзвичайно важливою. Антищ гени патогенних мікроорганізмів вакцинного засобу поліпшують імунну відповідь у сечощ вивідних шляхах, активують неспецифічний імунітет слизових оболонок, специфічну імунщ ну відповідь організму, приводять до якісної перебудови уробіому і підвищують його функщ ціональну спроможність. Отримані нами результати повністю корещ люються із сучасними літературними даними стосовно того, що вакцинотерапія є ефективщ ною на будьщякій стадії хвороби: її застосовущ ють і в розпал захворювання, і для профілакщ тики, а очікувана клінічна ефективність спрящ мована на зменшення кількості і тяжкості інфекційних загострень [3, 7, 11, 14]. Але ми вперше визначили можливість «лікування» АБР, тобто відновлення чутливості уропатогещ нів до антибіотиків, шляхом застосування поліщ компонентної урологічної вакцини більш трищ валими циклами від 6 міс. Висновки Встановлено ефективність застосування вакщ цинотерапії без АБТ у пацієнта із рекурентною ІСС, який не має ознак СЗР. Критерієм ефекщ тивності терапії є клінічне й бактеріологічне одужання пацієнта, відсутність резистентних штамів мікроорганізмів або відновлення їх чутливості до антибіотиків, і, як наслідок, відсутність повторних епізодів ІСС. Виявлено можливість відновлення антищ бактеріальної чутливості резистентних штамів патогенів у разі застосування полікомпонентщ ної урологічної вакцини циклами від 6 міс. Стандартна вакцинація препаратом Урівак — 3 цикли протягом 3 міс. у режимі чергування 10щденного застосування з 20щденною перерщ вою. За клінічної потреби і відновлення антищ бактеріальної чутливості мікроорганізмів, курс терапії можна подовжити до 6–12 міс. Критерієм бактеріологічної ефективності Scatterplot: Var1 vs. Var3 (Casewise MD deletion) Var3 = -1,500 + 1,3750 * Var1 Correlation: r = ,94324 0 2 4 0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 4,0 Var1 -1,0 -0,5 0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 4,0 Var3 024 0,95 Conf.Int. Рис. 5. Кореляційний зв'язок тривалості вакцинотерапії та наявності резистентних штамів Таблиця 4 Динаміка резистентності патогенів на тлі терапії за результатами MALDI-TOF і МІК 90, абс. (ВШ) Термін обстеження 1-ша група, n=7, абс. (ВШ) 2-га група, n=7, абс. (ВШ) 3-тя група, n=7, абс. (ВШ) На початку терапії 3 1 3 Через 1 міс. 3 3 (4,5)* 3 Через 3 міс. 3 — 2 (1,88)’ Через 6 міс. 2 — 1 (4,5)• Через 9 міс. 1 (4,5)• — 0 Через 12 міс. 0 — 0 Примітки: ВШ — відношення шансів; * — порівняно у 2щй групі зі станом на початку терапії; •’ — порівняно у 3щй групі через 3 і 6 циклів зі станом на початку терапії; місяці терапії; • — порівняно в 1щй групі через 9 циклів зі станом на початку терапії. ОРИГІНАЛЬНІ ДОСЛІДЖЕННЯ http://med-expert.com.ua ISSN: 2706-8757 Ukrainian journal Perinatology and Pediatrics 4 (80) 2019 57 й терміну тривалості терапії можуть бути результати мікробіологічної ідентифікації методом масщспектрометрії MALDIщTOF із визначенням чутливості штамів МІК 90. Подальше прикладне вивчення альтернащ тивного засобу вакцинотерапії дасть змогу перщ соніфікувати і скоротити призначення антибіощ тиків пацієнтам із ІСС, а також встановити механізми відновлення антибактеріальної чутщ ливості мікроорганізмів. Автори заявляють про відсутність конфлікВ ту інтересів . Буднік Т етяна Василівна — к.мед.н., доц. каф. нефрології та нирковобзамісної терапії НМАПО імені П.Л. Шупика. Адреса: м. Київ, вул. Дорогожицька, 9. https://orcid.org/0000б0003б3956б3903 Квашніна Людмила Вікторівна — д.мед.н., проф., керівник відділення медичниих проблем здорової дитини та преморбідних станів ДУ «ІПАГ імені акад. О.М. Лук'я нової НАМНУ». Адреса: м. Київ, вул. П. Майбороди, 8; тел. (044) 483б90б56. Мордовець Єлізавета Михайлівна — зав. дитячим нефрологічним відділенням ДМКЛ № 1. Адреса: м. Київ, вул. Богатирська, 30. Тихоненко Наталія Олександрівна — лікар дитячий нефролог ДМКЛ № 1. Адреса: м. Київ, вул. Богатирська, 30. Г ороховська Т етяна Олександрівна — лікар дитячий нефролог ДМКЛ № 1. Адреса: м. Київ, вул. Богатирська, 30. Маркотенко Ольга Олегівна — лікар дитячий нефролог ДМКЛ № 1. Адреса: м. Київ, вул. Богатирська, 30. Виноградова Т етяна Миколаївна — лікар дитячий нефролог ДМКЛ № 1. Адреса: м. Київ, вул. Богатирська, 30. Стаття надійшла до редакції 24.07.2019 р.; прийнята до друку 15.11.2019 р. Відомості про авторів: 1. Bondar MV , Pylypenko MM, Svintukovskyi MIu ta in. (2016). Antybiotykoб rezystentnist mikroorhanizmiv: mekhanizmy rozvytku y shliakhy zapoб bihannia. Medytsyna neotlozhnikh sostoianiy. 3 (74): 11–15. [Бондар МВ, Пилипенко ММ, Свінтуковський МЮ та ін. (2016). Антибіотикореб зистентність мікроорганізмів: механізми розвитку й шляхи запобіганб ня. Медицина неотложных состояний. 3 (74): 11–15]. 2. Budnik TV . (2015). Antibiotikorezistentnost v kontekste infektsii mochevyivoб dyaschih putey. Semeynaya meditsina. 4 (60): 78–85. [Будник ТВ. (2015). Антибиотикорезистентность в контексте инфекции мочевыводящих путей. Семейная медицина. 4 (60): 78–85]. 3. Budnik TV . (2019). Pytannia ratsionalnoho vykorystannia antybiotykiv v likuvanni infektsii sechovykh shliakhiv ta stratehiia upravlinnia antybiotyб korezystentnistiu. Semeynaya meditsina. 1 (81): 1–5 [Буднік ТВ. (2019). Питання раціонального використання антибіотиків в лікуванні інфекції сечових шляхів та стратегія управління антибіотикорезиб стентністю. Семейная медицина. 1 (81): 1б5]. 4. Zaytsev AV , Tupikina NV . (2014). Retsidiviruyuschaya infektsiya mochevyб ih putey – mezhdistsiplinarnaya problema. Meditsinskiy sovet: 36–44. [Зайцев АВ, Тупикина НВ. (2014). Рецидивирующая инфекция мочевых путей – междисциплинарная проблема. Медицинский совет: 36б44]. 5. Ivanov DD, Kushnirenko SV . (2009). Lechenie tsistita s pozitsiy dokazatelб noy meditsinyi. Ukrainskyi terapevtychnyi zhurnal. 1: 30–32. [Иванов ДД, Кушниренко СВ. (2009). Лечение цистита с позиций доказательной медицины. Український терапевтичний журнал. 1: 30–32]. 6. Ivanov DD, Kushnirenko SV . (2015). Infektsii sechovykh shliakhiv u prakб tytsi simeinoho likaria. Semeynaya meditsina. 2 (58): 46–50. [Іванов ДД, Кушніренко СВ. (2015). Інфекції сечових шляхів у практиці сімейного лікаря. Семейная медицина. 2 (58): 46б50]. 7. Kriuchko TO, Kuzmenko NV , Kharshman VP , Koziar NH. (2019). Retsydyб vuiuchyi tsystyt u ditei: rezervy profilaktyky Semeynaya meditsina. 2 (82): 43–48 [Крючко ТО, Кузьменко НВ, Харшман ВП, Козяр НГ . (2019). Рецидивуючий цистит у дітей: резерви профілактики. Сімейб на медицина. 2 (82): 43–48]. 8. Palagin IS i dr . (2012). Sovremennoe sostoyanie antibiotikorezistentnosti vozbuditeley vnebolnichnyih infektsiy mochevyih putey v Rossii: rezultatyi issledovaniya «DARMIS» (2010б2011). Klin. mikrobiol. antimikrob. himioter . 14; 4: 280–303. [Палагин ИС и др. (2012). Современное состояние антиб биотикорезистентности возбудителей внебольничных инфекций мочеб вых путей в России: результаты исследования «ДАРМИС» (2010–2011). Клин. микробиол. антимикроб. химиотер. 14; 4: 280–303]. 9. Perepanova TS, Kozlov RS i dr . (2012). Empiricheskiy vyibor antimikrobб nyih preparatov pri neoslozhnennoy infektsii nizhnih mochevyih putey: issledovanie rezistentnosti vozbuditeley «DARMIS». Eksperimentalnaya i klinicheskaya urologiya. 2: 78б83. [Перепанова ТС, Козлов РС и др. (2012). Эмпирический выбор антимикробных препаратов при необ сложненной инфекции нижних мочевых путей: исследование резиб стентности возбудителей «ДАРМИС». Экспериментальная и клиниб ческая урология. 2: 78б83]. 10. Suhorukova MV , Eydelshteyn MV , Skleenova EYu i dr . (2014). Antibiotiб korezistentnost nozokomialnyih shtammov Enterobacteriaceae v statб sionarah Rossii: rezultatyi mnogotsentrovogo epidemiologicheskogo issledovaniya MARAFON v 2011б2012 gg. Klinicheskaya mikrobiologiya i antimikrobnaya himioterapiya. 16; 4: 254б265. [Сухорукова МВ, Эйдельштейн МВ, Склеенова ЕЮ и др. (2014). Антибиотикорезиб стентность нозокомиальных штаммов Enterobacteriaceae в стациоб нарах России: результаты многоцентрового эпидемиологического исследования МАРАФОН в 2011б2012 гг . Клиническая микробиолоб гия и антимикробная химиотерапия. 16; 4: 254б265]. 11. Angelini KJ. (2017, MarбApr). An Integrative Review of Current Research on the Role of the Female Urinary Microbiota in Overactive Bladder Symptoms. Urol Nurs. 37 (2): 94–100. 12. Aragon IM, HerreraбImbroda B, QueipoбOrtuno MI, Castillo E, Del Moral JS, GomezбMillan J, Yucel G, Lara MF . (2018, Jan). The Urinary Tract Microbiome in Health and Disease. Eur Urol Focus. 4 (1): 128–138. 13. Clinical & Laboratory Standards Institute: CLSI Guidelines. Retrieved from http: https://clsi.org. 14. European Association of Urology. (2015). Guidelines on urological infections. 15. FloresбMireles AL, Walker JN, Caparon M, Scott J. Hultgren. (2015). Urinary tract infections: epidemiology, mechanisms of infection and treatment options. Nature Reviews Microbiology. 13: 269–284. 16. Hiergeist A, Gessner A. (2017, Mar). Clinical implications of the microbioб me in urinary tract diseases. Curr Opin Urol. 27 (2): 93–98. 17. Kline KA, Lewis AL. (2016, Apr). GramбPositive Uropathogens, Polymicrobial Urinary Tract Infection, and the Emerging Microbiota of the Urinary Tract. Microbiol Spectr: 4 (2): 27–40. 18. Magistro G, Stief CG (2019, Jan). The Urinary Tract Microbiome: The Answer to All Our Open Questions. Eur Urol Focus. 5 (1): 36–38. 19. Schneeweiss J, Koch M, Umek W. (2016, Sep). The human urinary microbiome and how it relates to urogynecology. Int Urogynecol J. 27 (9): 1307–1312. 20. Tina Gao, Kymora B. Scotland (2019). The Role of Bacteria in Urology (Bacteria in the Genitourinary Tract: The Microbiota and Efforts to Address Infection). Springer Nature Switzerland AG: 193: 1–6. 21. Whiteside SA, Razvi H, Dave S, Reid G, Burton JP . (2015, Feb). The microbiome of the urinary tract б a role beyond infection. Nat Rev Urol. 12 (2): 81–90. 22. Wolfe AJ, Brubaker L Nat Rev Urol. (2019, Feb). Urobiome updates advances in urinary microbiome research. 16 (2): 73–74. Referenсes/Література ОГЛЯДИ http://med-expert.com.ua ISSN: 2706-8757 Український журнал Перинатологія і Педіатрія 4 (80) 201958 Огляд наукових праць із проблем перинатальної допомоги вагітним жінкам з уперше виявленими доброякісними новоутвореннями грудної залози під час даної вагітності 1ДУ «Інститут педіатрії, акушерства і гінекології імені академіка О.М. Лук'янової НАМН України», м. Київ 2Національний медичний університет імені О.О. Богомольця, м. Київ, Україна 3Київська міська клінічна лікарня № 10, Україна УДК 618.3:618.19щ006:618.29 (048.8) В.Л. Дронова 1 , О.І. Дронов 1,2,3 , О.М. Мокрик 1 , Ю.П. Бакунець 1,2,3 , Р.С. Т еслюк 1 Наведено огляд наукових праць із проблем перинатальної допомоги вагітним жінкам з уперше виявленими доброякісними новоутвореннями грудної залози під час цієї вагітності. Наша зацікавленість зазначеним питанням обумовлена зростанням частоти виявлення доброякісних новоутворень грудної залози під час вагітності в Україні. Відомо, що на тлі дифузних або локалізованих гіперпластичних процесів у грудній залозі, рак виникає в рази частіше, ніж в інтактних молочних залозах. Усе вищенаведене вказує на необхідність дотримання принципу мультидисциплінарності та спадкоємності між лікарями акушерамиПгінекологами, мамологами, онкологами та сімейними лікарями у веденні такого контингенту пацієнток для своєчасного виявлення й адекватного хірургічного лікування новоутворень на тлі вагітності за її збереження. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів. Ключові слова: доброякісні новоутворення грудної залози, вагітність. The review of scientific papers on the problem of perinatal care for pregnant women with newly diagnosed benign breast tumors during pregnancy V.L. Dronova1, О.І. Dronov 1,2,3, О.М. Mokryk 1, Y.P. Bakunets1,2,3, R.S. Tesluk1 1SI «Institute of Pediatrics, Obstetrics and Gynecology named of academician O.M. Lukyanova of the NAMS of Ukraine», Kyiv 2 Bogomolets National Medical University, Kyiv, Ukraine 3Kyiv City Clinical Hospital № 10, Ukraine The article presents a review of scientific papers on the problem of perinatal care for pregnant women with newly diagnosed benign breast tumors during pregП nancy. Our interest in this issue is due to an increase in the frequency of detection of benign breast tumors during pregnancy in Ukraine. It is well known that against the background of diffuse or localized hyperplastic processes in the mammary gland, cancer occurs many times more often than in intact mammary glands. All of the above, dictates the need to adhere to the principle of multidisciplinarity and succession between obstetrici anПgynecologists, mammologists, oncologists and family doctors in the management of this patient population, with the aim of timely detection and adequate surg ical treatment of these tumors during pregnancy with its preservation. No conflict of interest were declared by the authors. Key words: benign breast tumors, pregnancy. Обзор научных трудов по проблеме перинатальной помощи беременным женщинам с впервые выявленными доброкачественными новообразованиями грудной железы во время данной беременности В.Л. Дронова 1, А.И. Дронов 1,2,3, А.Н. Мокрик 1, Ю.П. Бакунец 1,2,3, Р.С. Теслюк 1 1ГУ «Институт педиатрии, акушерства и гинекологии имени академика Е.М. Лукьяновой НАМН Украины», г. Киев 2 Национальный медицинский университет имени А.А. Богомольца, г. Киев, Украина 3Киевская городская клиническая больница № 10, Украина Представлен обзор научных трудов по проблеме перинатальной помощи беременным женщинам с впервые выявленными доброкачественными новообразованиями грудной железы во время беременности. Наша заинтересованность данным вопросом обусловлена увеличением частоты выявления доброкачественных новообразований грудной железы во время беременности в Украине. Известно, что на фоне диффузных или локализованных гиперпластических процессов в грудной железе, рак возникает в разы чаще, чем в интактных молочных железах. Все вышеизложенное диктует необходимость соблюдения принципа мультидисциплинарности и приемственности между врачами акушерамиП гинекологами, маммологами, онкологами и семейными врачами при ведении данного контингента пациенток для своевременного выявлени я и адекватного хирургического лечения данных новообразований на фоне беременности с ее сохранением. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Ключевые слова: доброкачественные новообразования грудной железы, беременность. Ukrainian Journal of Perinatology and Pediatrics. 2019. 4(80): 58я63; doi 10.15574/PP.2019.80.58 For citation: Dronova VL, Dronov ОІ, Mokryk ОМ, Bakunets YP, Tesluk RS. (2019). The review of scientific papers on the problem of perinatal c are for pregnant women with newly diagnosed benign breast tumors during pregnancy. Ukrainian Journal of Perinatology and Pediatrics. 4( 80): 58я63. doi 10.15574/PP.2019.80.58 Д оброякісне утворення — це новоутвощ рення внаслідок порушення процесів ділення і росту клітин. Головна відмінність доброякісного утворення від злоякісного — повільний ріст і відсутність агресії. Клітини доброякісних новоутворень не тільки не метащ стазують в інші органи, але й практично не відрізняються від здорових клітин. За статистичними даними, у 75–80% жінок репродуктивного віку, а відповідно, у вагітних, виявляють доброякісні захворювання грудної залози. Тобто доброякісні процеси діагностущ ють у кожної четвертої жінки віком до 30 років. За літературними даними, доброякісні патолощ гічні процеси діагностують у 60% жінок віком від 30 років [2, 5, 6, 10]. ОГЛЯДИ http://med-expert.com.ua ISSN: 2706-8757 Ukrainian journal Perinatology and Pediatrics 4 (80) 2019 59 Протягом останніх років в Україні значно зросла серед жінок репродуктивного віку частота фібрознощкістозної хвороби молочних залоз, що в подальшому може спричинити більш тяжке захворювання — рак грудної залози. За літературними даними, рак грудної залози на тлі фібрознощкістозної хвороби молочних залоз розвивається у 3–5 разів частіщ ше, ніж у жінок з інтактними грудними залощ зами. У 2,8% жінок із цією патологією рак грудної залози діагностують під час вагітності або в період лактації [1, 3, 4, 9]. За численними морфологічними дослідженщ нями, рак грудної залози на тлі дифузних гіперщ пластичних процесів виникає у 2–3 рази частіщ ше, при локалізованих формах — у 25–30 разів частіше, ніж в інтактних молочних залозах [2, 5, 6, 10]. Відомо, що до підвищення ризику розвитку захворювань грудної залози та гіпогалактії ведуть несприятливі фактори довкілля. Є достовірні дані, що захворювання грудної залози зустрічаються у 2,0–2,5 раза частіше в мешканок міст, ніж у жінок, що проживають у сільській місцевості [4, 9]. Грудні залози є частиною репродуктивної системи жінки та являють собою класичний «органщмішень» щодо дії принаймні 15 гормощ нів. Грудні залози в жінок у зв'язку з фізіощ логічними особливостями організму жінки перебувають у стані змін процесів проліферації та інволюції відповідно до фаз менструального циклу та коливань концентрації статевих гормонів. Окрім того, відбуваються зміни у зв'язку з віком жінки, вагітністю й лактацією. Розміри та форма грудної залози, співвіднощ шення між залозистою, сполучною та жировою тканиною в них змінюються залежно від віку, під час вагітності та лактації [4, 8, 9]. Характерною рисою грудної залози є складщ ність чіткої диференціації фізіологічних і патощ логічних змін, що обумовлено передусім тим, що цей орган ніколи не перебуває в стані морщ фофункціональної стабільності — у зв'язку з високою чутливістю до гормональних фактощ рів, а також впливом на її структуру як геніщ тальної, так і екстрагенітальної (соматичної та ендокринної) патології, та, особливо, психощ емоційного статусу [4, 7–9]. Вагітність і лактащ ція також являють собою динамічні процеси, під час яких відбуваються постійні гормональщ ні зміни відповідно до терміну гестації та потреб організму жінки, плода і новонароджещ ного. За наявності відповідних факторів ризику та дисбалансу у співвідношенні естрогени/прогещ стерон у жінок можуть посилюватися патологічні зміни в грудній залозі на тлі фізіологічної проліщ ферації під час підготовки до лактогенезу та лакщ топоезу, а за умови нетривалого періоду грудного вигодовування — і після завершення лактації. Прогестерон, що продукується жовтим тілом у І триместрі вагітності та плацентою у ІІ триместрі вагітності, призводить до проліщ ферації та розвитку протоків, інволюції жирощ вої тканини та посилення васкуляризації грудної залози. Мононуклеарні запальні клітищ ни також проникають у тканину молочної залощ зи. Естрогени стимулюють систему молочного протоку, що розвивається, тоді як прогестерон стимулює розвиток дольки. Проліферативний процес найбільш виражений протягом перших 20 тижнів вагітності. Ріст дольки продовжуєтьщ ся у ІІ та ІІІ триместрах шляхом клітинної прощ ліферації, а також шляхом збільшення розміру клітин. У ІІ триместрі секреторні речовини накопичуються в епітеліальних клітинах дольщ ки ацинуса, а в ІІІ триместрі підвищення рівня пролактину сприяє диференціації альвеолярщ них клітин та ініціює лактогенез. У ІІ половині вагітності проліферативний процес уповільнюється, а зміни в шляху секрещ ції, які беруть участь у виробленні молока, навпаки, збільшуються. Розмір дольки збільщ шується та міжлобулярна жирова тканина знищ кає, поки дольки не будуть розділені лише тонщ кими шарами сполучної тканини. Зміни на шляху секреції не відбуваються рівномірно в грудній залозі під час вагітності. На думку деяких авторів, локалізована гіперщ плазована лактуюча аденома, що може утворющ вати одне або декілька ущільнень, виявлених за допомогою методів візуалізації, є крайнім прощ явом неоднорідності цього процесу [13]. Доброякісні ураження грудної залози, що частіше за все розвиваються під час вагітщ ності, включають лактуючу аденому, кісти, інфаркти грудної залози, галактоцеле та гігантомастію. Крім того, доброякісні ураженщ ня грудної залози, які мали місце до вагітності, такі як фіброаденоми, грудні гемартоми — можуть збільшуватися в розмірах під час вагітності, ставати гетерогенними та піддаващ тись інфаркту. Тому під час ультразвукового дослідження або мамографії вони можуть виглядати «підозріло», що потребує виконанщ ня трепанщбіопсії грудної залози для виклющ чення злоякісного новоутворення грудної залози під час вагітності. ОГЛЯДИ http://med-expert.com.ua ISSN: 2706-8757 Український журнал Перинатологія і Педіатрія 4 (80) 201960 Ультразвук використовують як метод візуащ лізації першої лінії. Він дає змогу точно діагнощ стувати прості кістозні ураження та інколи допомагає підтвердити думку лікаря про те, що насправді немає ущільнень у грудній залозі, а є лише нормальна фіброгландулярна тканина. Під час мамографії в 4 проєкціях вагітна жінка отримує дозу опромінення близько 3 мГр, а доза опромінення отримана маткою — нижче 0,03 мГр [15]. Таким чином, плід отрищ мує незначну дозу опромінення [19–21] від 0,001 до 0,01 мГр, тобто від 0,03 до 0,3 мЗв (залежить від маси плода і терміну вагітності). Цей рівень впливу слід порівнювати з природщ ним щотижневим опроміненням плода, яке оціщ нюють у 0,02 мГр [12]. Дозу до 1 мГр вважають допустимою для плода [18]. Порогове значенщ ня, вище за яке існує ризик для плода, станощ вить 50 мГр. Мамографію можна виконувати за допомогою свинцевого екрана або фартуха, який удвічі зменшує дозу для плода та заспокощ ює пацієнта. Тим не менше, навіть якщо пацієнтка не знає, що вона вагітна, а мамогращ фію виконують без свинцевої сітки, то ризику для плода немає [16]. Мамографію призначають навіть за мініщ мальних сумнівів після клінічного й/або ультщ развукового обстеження, оскільки вона може бути особливо інформативною для діагностики в разі раку молочної залози [12]. Крім того, якщо ураження складається з жирової тканини, можна стверджувати що воно доброякісне та виключити виконання біопсії. За сучасними даними, ін'єкція гадоліну, потрібна для виконання магнітнощрезонансної томографії молочних залоз, протипоказана під час вагітності. Цитологічна оцінка на тлі вагітності може спричинити як хибнонегативні, так і хибнощ позитивні результати. Хибнопозитивні резульщ тати обумовлені нетиповими ядерними знащ хідками (лактаційна гіперплазія, розширення ядра, гіперхромія) і значним мітозом клітин, що спостерігається. У разі виявлення нетипощ вих даних не потрібно ототожнювати їх із вагітщ ністю — взяття біопсії в таких випадках обов'язкове. Тонкоголкова пункційна біопсія може бути використана в дослідженні болісних кіст із густим вмістом або за підозри на абсцес. Трепанщбіопсія є «золотим стандартом» у діагностиці ущільнень грудної залози. Як правило, її виконують за допомогою ультщ развукового наведення, а інколи — стереотакщ сичного наведення (мікрокальцифікації), але в такому разі зростає відсоток ускладнень (виникнення нориці, інфікування, кровотеча) та є потреба в більш тривалій компресії. Клініцисти повинні знати, що після пологів і годування груддю деякі доброякісні порушенщ ня регресують спонтанно. Лактуюча аденома Лактуюча аденома — це доброякісна пухлина, здебільшого представлена єдиним ущільненням, але можливі двобічні й мнощ жинні аденоми. Виявляється виключно у ІІІ триместрі вагітності та під час лактації, украй рідко — у І та ІІ триместрах, і регресує після припинення лактації. Ця патологія характеризується безболісною рухомою масою, що може ущільнитися і стати болісщ ною, коли обумовлена інфарктом. Макроскопічно являє собою жовті, дольчащ сті, гарно відмежовані маси, але без капсули. Під час мікроскопічного дослідження лактуючої аденоми виявляють: — проліферацію секреторних дольок, роздіщ лених тонкими шарами сполучної тканини; — альвеолярний простір, заповнений білкащ ми, ліпідами і молозивом; — подвійний шар епітеліальних і міоепітеліщ альних клітин. Під час імуногістохімічного дослідження виявляють значне зв'язування білка S100. Ультразвукове дослідження виявляє ущільщ нення доброякісного зовнішнього вигляду, віднесене до категорії BIщRADS 3 (однорідна гіпощ ехогенна зі збереженою зональністю маса, головна вісь якої паралельна шкірі), що імітує фіброаденощ му. Інколи буває складно відрізнити ураження від сусідньої фіброгландулярної тканини. На мамограмах лактуюча аденома прощ являється у вигляді чітко визначеної маси. Інколи вона має щільність жиру або демонщ струє рівень рідини та жиру (тому що секреторщ ні долі містять молозиво) і тому може бути діагностована, як доброякісна [11, 19]. Галактоцеле Галактоцеле — це кіста, що утримує молоко та виникає під час закупорки молочного протоку. Клінічно виявляється одним або декількома ущільненнями. За допомогою ультразвуку галактоцеле візуалізується у вигляді круглих або овальних структур, вигляд яких залежить від пропорцій рідини, білка і жиру, які вони містять. Галактоцеле може: — бути безеховим; — містити рівень рідини та жиру; ОГЛЯДИ http://med-expert.com.ua ISSN: 2706-8757 Ukrainian journal Perinatology and Pediatrics 4 (80) 2019 61 — бути гіпоехогенним або з тонким «ехо»; — бути зі складною геометрією і товстою стінкою в разі запалення. Під час мамографії галактоцеле виявляється у вигляді чітко визначеної жирової маси або щільності рідини, інколи з рівнем рідини, тому її можна діагностувати як доброякісну. Для встановлення діагнозу здебільшого достатньо клінічного й ультразвукового обстещ ження, але в разі сумніву проводять цитологічщ не дослідження [14, 19]. Інфаркт молочної залози Під час вагітності кровотеча і некроз можуть виникати в гіпертрофованій тканині молочної залози або всередині іншого, існуючого раніше, ущільнення. Інфаркт звичайно відбувається в фіброаденомі, лактуючій аденомі та гемарщ томі. Клінічно виявляється болісним, погано відмежованим від оточуючих тканин утвощ ренням, яке щільно зв'язане зі шкірою і супрощ воджується регіонарною лімфоаденопатією (запальна реакція на некроз тканин). За допомогою методів візуалізації утворення є твердим і часто неоднорідним, пов'язаним з аксилярною лімфаденопатією (BIщRADS 4 або 5), що потребує проведення трепанщбіопсії. Тонкоголкову аспіраційну біопсію не рекощ мендують унаслідок ненадійності методу за рахунок некрозу. Гігантомастія (макромастія) Гігантомастія — це дуже рідкісне захворющ вання (зустрічається 1 на 100 тис. вагітнощ стей), що характеризується значною гіпертрощ фією грудних залоз невизначеної етіології, виникає під час вагітності та має двобічний характер. Гіпертрофія обумовлена залозищ стою і сполучною тканинами, але не жировою тканиною. Кожна молочна залоза може важищ ти до 7 кг, а інколи — і більше. Крім дискомщ форту, ця патологія може спричинити серйозщ ні ускладнення — виразки на шкірі уражених грудних залоз, інфаркт молочної залози, крощ вотечу з розширених судин грудної залози. Діагноз встановлюють на підставі клінічного обстеження. Виконання трепанщбіопсії в цьому випадку не доцільне через ризик вторинного інфікуванщ ня і спричинення кровотечі. Такі пацієнтки потребують оперативного лікування на тлі вагітності. Фіброаденома Фіброаденома належить до доброякісних утворень, що найчастіше зустрічаються під час вагітності. Може: — бути виявленою de novo; — суттєво збільшитися в розмірах за рахущ нок високого рівня естрогенів; — спровокувати інфаркт, але це характерно лише для фіброаденом зі значними розмірами. Під час клінічного дослідження виявляють достатньо щільне, рухоме утворення, яке стає болісним і нерухомим при інфаркті. Ультразвукове дослідження візуалізує типощ вий зовнішній вигляд утворення: овальну форму, головну вісь паралельно до шкіри, гіпоехогенну й однорідну структуру, гарно розщ межовану та з можливим заднім посиленням (BIщRADS 3). Такі фіброаденоми потребують ретельного клінічного спостереження і провещ дення ультразвукового дослідження 1 раз на 1–2 місяці. Біопсію проводять лише для уникнення стресу, обумовленого постійним моніторингом. Однак під час вагітності, за рахунок ішещ мічних змін, кровотеч та збільшення розмірів можуть спостерігатися більш нетипові результати. Як наслідок, фіброаденома може виглядати гетерогенною, з погано визначещ ними нечіткими межами та рідинним компощ нентом [17]. Фіброаденоми атипового виду (BIщRADS 4) потребують обов'язкового прощ ведення біопсії. У разі діагностування фіброаденоми до вагітності та за стабільної ультразвукової карщ тини додатковий моніторинг не проводять. Допустимим вважають збільшення розміру до 20% порівняно з попередніми зображеннями [19], якщо зовнішній вигляд все ще залишащ ється доброякісним (BIщRADS 3). Трепанщбіощ псію проводять у разі значного збільшення розмірів, морфологічної неоднорідності та неоднозначності трактування результатів ультщ развукового дослідження. Рутинного моніторингу (клінічного та ультразвукового) під час вагітності потребущ ють множинні фіброаденоми, класифіковані як BIщRADS 3. У разі виникнення сумнівів найбільш неоднозначна («підозріла») фіброщ аденома може підлягати проведенню біопсії. ФіброзноТкістозна хвороба Перебіг фібрознощкістозної хвороби у вагітних пацієнток не відрізняється від перещ бігу в не вагітних. Кісти можуть бути простищ ми й складними, поодинокими та множиннищ ми. Термін «складні» кісти вживають виключно для кіст зі щільним рідким вмістом і без стінок. Пункцію виконують лише для діагностування «складних» кіст, а також ОГЛЯДИ http://med-expert.com.ua ISSN: 2706-8757 Український журнал Перинатологія і Педіатрія 4 (80) 201962 для дренування кіст, що знаходяться під тиском, і/або болісних. Гемартома Гемартома являє собою м'яке, безболісне доброякісне утворення («груди в грудях»). Діагноз встановлюють за допомогою ультращ звукового дослідження. Зазвичай він не виклищ кає сумнівів, однак потребує уточнення в разі збільшення розмірів і зміни зовнішнього вигляду утворення, обумовленого інфарктом. У таких випадках гемартоми діагностують як нетипові. Під час мамографії виявляють щільність жиру, що дає змогу діагностувати її як доброякісну. Якщо це не так, то виконання трепанщбіопсії є обов'язковим. Висновки Більшість (80%) уражень грудної залози, діагностовані під час вагітності, є доброякіснищ ми. Частина з них найчастіше зустрічається саме в репродуктивному віці (фіброаденома, кіста, гемартома), інші — лише під час вагітнощ сті (лактуюча аденома, галактоцеле, інфаркт молочної залози доброякісного походження). Рак грудної залози на тлі вагітності є сьогодні досить частим, грізним захворюванням, що потребує швидкого підтвердження або спрощ стування. Ультразвукове дослідження є методом візуалізації першої лінії. Мамографія доповнює результати клінічного й ультразвукового обстежень у разі виникнення сумнівів та є абсощ лютно безпечною для ембріона і плода. Доброякісні ураження грудної залози, вищ явлені до вагітності, такі як фіброаденоми, грудні гемартоми, можуть збільшуватися в розщ мірах під час вагітності, ставати гетерогенними та піддаватись інфаркту. Тому під час ультразщ вукового дослідження або мамографії вони можуть виглядати «підозріло», що потребує виконання трепанщбіопсії грудної залози для виключення злоякісного новоутворення грудщ ної залози під час вагітності. Трепанщбіопсія є «золотим стандартом» у діагностиці ущільнень грудної залози та виконується за допомогою ультразвукового наведення. Тонкоголкова пункційна біопсія використощ вується для взяття біопсійного матеріалу лише при кістозних ураженнях. Ураження молочної залози, класифіковані як BIщRADS 3, потребують ретельного клінічщ ного спостереження і ультразвукового досліщ дження 1 раз на 1–2 місяці. Ураження молочної залози, класифіковані як BIщRADS 4 або BIщRADS 5, потребують обов'язкового проведення трепанщбіопсії під час вагітності. Автори заявляють про відсутність конфлікВ ту інтересів . 1. Porter P . (2008). «Evropeizatsiya» riska razvitiya raka molochnoy zheleб zyi. Meditsinskie aspektyi zdorovya zhenschinyi. 3 (12): 70б71. [Porter P . (2008). «Европеизация» риска развития рака молочной железы. Медицинские аспекты здоровья женщины. 3 (12): 70б71]. 2. Gromova AM, Gromova AL. (2006). Osobennosti ginekologicheskogo obsledovaniya bolnyih s zabolevaniyami molochnyih zhelez. Akusherб stvo i ginekologiya. 6: 39–40. [Громова АМ, Громова АЛ. (2006). Особенности гинекологического обследования больных с заболеб ваниями молочных желез. Акушерство и гинекология. 6: 39б40]. 3. Zhabchenko IA. (2012). Rak molochnoy zhelezyi, assotsiirovannyiy s beremennostyu. Reproduktivnoe zdorove. Vostochnaya Evropa. 4 (22): 119б129. [Жабченко ИА. (2012). Рак молочной железы, ассоб циированный с беременностью. Репродуктивное здоровье. Восб точная Европа. 4 (22): 119б129]. 4. Zotov AS, Belik EO. (2005). Mastopatii i rak molochnoy zhelezyi. Moskva: MEDpressinform: 112. [Зотов АС, Белик ЕО. (2005). Мастоб патии и рак молочной железы. Москва: МЕДпрессинформ: 112]. 5. Zotov AS, Velik EO, Cheshuk VE. (2004). Mastopatiya i rak molochnoy zhelezyi. Kiev: 87. [Зотов АС, Велик ЕО, Чешук ВЕ. (2004). Мастопаб тия и рак молочной железы. Киев: 87]. 6. Lasachko SA, Kvashenko VP , Yashina EG. (2007). Diagnostika i vozб mozhnosti terapii mastodinii v praktike akusheraбginekologa. Novosti farmatsii i meditsinyi. 3 (207): 8. [Ласачко СА, Квашенко ВП, Яшина ЕГ . (2007). Диагностика и возможности терапии мастодинии в практике акушерабгинеколога. Новости фармации и медицины. 3 (207): 8]. 7. Lutsenko NS. (2006). Mastopatiya: problemyi i resheniya. Reprodukб tivnoe zdorove zhenschinyi. 1 (25): 55б58. [Луценко НС. (2006). Мастопатия: проблемы и решения. Репродуктивное здоровье женщины. 1 (25): 55б58]. 8. Radzinskiy VE, Ordiyants IM, Maslennikova MN, Pavlova EA. (2012). Molochnyie zhelezyi i ginekologicheskie bolezni: ot obschnosti patologicheskih vozzreniy k prakticheskim resheniyam (metodichesб koe pismo). Moskva: Redaktsiya zhurnala Status Praesens: 16. [Радзинский ВЕ, Ордиянц ИМ, Масленникова МН, Павлова ЕА. (2012). Молочные железы и гинекологические болезни: от общности патологических воззрений к практическим решеб ниям (методическое письмо). Москва: Редакция журнала Status Praesens: 16]. 9. Radzinskiy VE. (2010). Molochnyie zhelezyi i ginekologicheskie bolezб ni. Moskva: Mediabyuro Status prezens: 304 [Радзинский ВЕ. (2010). Молочные железы и гинекологические болезни. Москва: Медиабб юро Статус презенс: 304]. 10. Sinitsyin VA, Rudneva TV . (2007). Lechenie bolnyih s fibroznoб kistoznoy mastopatiey, soprovozhdayuscheysya bolevyim sindromom. Zhinochiy likar . 6: 31б33. [Синицын ВА, Руднева ТВ. (2007). Лечение больных с фибрознобкистозной мастопатией, сопровождающейся болевым синдромом. Жіночий лікар. 6: 31б33]. 11. Parnes A, Akalin A, Quinlan R, Vijayaraghavan G. (2013). AIRP best cases in radiologicбpathologic correlation. Lactating adenoma Radioб graphics. 33: 455–459. Referenсes/Література ОГЛЯДИ http://med-expert.com.ua ISSN: 2706-8757 Ukrainian journal Perinatology and Pediatrics 4 (80) 2019 63 Дронова Вікторія Леонідівна — д.мед.н., проф., зав. відділенням оперативної гінекології ДУ «ІПАГ імені акад. О.М. Лук'янової НАМН України». Адреса: м. Київ, вул. П. Майбороди, 8. https://orcid.org/0000б0002б3863б8910 Дронов Олексій Іванович — д.мед.н., проф. зав. каф. загальної хірургії №1 НМУ імені О.О. Богомольця. Адреса: м. Київ, пр. Г олосіївський, 59Б; тел. (044 ) 524б59б42; гол.н.с. відділення оперативної гінекології ДУ «ІПАГ імені акад. О.М. Лук'янової НАМН України». Адреса: м. Київ, вул. П. Майбороди, 8. https://orci d.org/0000б0003б4033б3195 Мокрик Олександра Миколаївна — к.мед.н., ст .н.с., оперативної гінекології ДУ «ІПАГ імені акад. О.М. Лук'янової НАМН України». Адреса: м. Київ, вул. П. Майбороди, 8. https://orcid.org/0000б0002б9587б0740 Бакунець Юрій Петрович — к.мед.н., м.н.с., оперативної гінекології ДУ «ІПАГ імені акад. О.М. Лук'янової НАМН України». Адреса: м. Київ, вул. П. Майбороди, 8. Т еслюк Роман Святославович — к.мед.н., ст .н.с., оперативної гінекології ДУ «ІПАГ імені акад. О.М. Лук'янової НАМН України». Адреса: м. Київ, вул. П. Майбороди, 8. Стаття надійшла до редакції 06.08.2019 р.; прийнята до друку 16.12.2019 р. Відомості про авторів: 12. Robbins J, Jeffries D, Roubidoux M, Helvie M. (2011). Accuracy of diagnostic mammography and breast ultrasound during pregnancy and lactation AJR. Am J Roentgenol. 196: 716–722. 13. Rozen P . (2001). Rozens breast pathology (2d ed.). Lippincott Williams and Wilkins. New York. 14. Sabate JM, Clotet M, Torrubia S, Gomez A, Guerrero R, de las Heras P et al. (2007). Radiological evaluation of breast disorders related to pregnancy and lactation Radiographics. 27: S101–S124. 15. Sechopoulos I, Suryanarayanan S, Vedantham S, D’Orsi C, Karellas A. (2008). Radiation dose to organs and tissues from mammography: Monte Carlo and phantom study. Radiology. 246: 434–443. 16. Sechopoulos I, Suryanarayanan S, Vedantham S, D’Orsi C, Karellas A. (2008). Radiation dose to organs and tissues from mammography: Monte Carlo and phantom study Radiology. 246: 434–443. 17. Son E, Oh K, Kim E. (2006). Pregnancy associated breast disease: radiologic features and diagnostic dilemmas. Yonsei Med J. 47: 34–42. 18. Tremblay E, Therasse E, ThomassinбNaggara I, Trop I. (2012). Guideliб nes for use of medical imaging during pregnancy and lactation Radioб graphics. 32: 897–911. 19. Vashi R, Hooley R, Butler R, Geisel J, Philpotts L. (2013). Breast imaб ging of the pregnant and lactating patient: physiologic changes and common benign entities AJR. 200: 329–336. 20. Vashi R, Hooley R, Butler R, Geisel J, Philpotts L. (2013). Breast imaб ging of the pregnant and lactating patient: imaging modalities and pregnancyбassociated breast cancer AJR. Am J Roentgenol. 200: 321–328. 21. Wang P , Chong S, Kielar A, Kelly A, Knoepp U, Mazza M et al. (2012). Imaging of the pregnant and lactating patients: part 1, evidenceбbased review and recommendations AJR. Am J Roentgenol. 198: 778–784. Зміни в оформленні списку літератури Перший (основний) варіант наводиться одразу після тексту статті, джерела подаються в алфавітному порядку. Список літератури наводиться латиницею. Джерела українською та російською мовами наводяться у перекладі на англійську мову, але так, як вони показані та реєструються на англійських сторінках сайтів журналів. Якщо джерело не має аналога назви на англійській мові — воно наводиться у транслітерації. Таке оформлення списку літератури необхідне для аналізу статті та посилань на авторів у міжнародних наукометричних базах даних, підвищення індексу цитування авторів. Другий варіант повторює перший, але джерела українською та російською мовами подаються в оригінальній формі. Цей варіант необхідний для оформлення електронних версій журналу на українській і російській сторінках, цитованості у кирилічних наукометричних базах. Приклади оформлення джерел літератури Журнальна публікація Author AA, Author BB, Author CC. (2005). Title of the article. Title of Journal. 10(2);3:49щ53. Книжка Author AA, Author BB, Author CC. (2006). Titile of the book. Sity: Publisher: 256. Розділ у книжці Author AA, Author BB, Author CC. (2006). Titile of the chapter(s) of the book. In book Author(s). Titile of the book. Eds. Name. Sity: Publisher: 256. ІнтернетТресурс Author AA, Author BB, Author CC. (2006). Titile of article. Title of Journal/book. URLщadress. УВАГА! ВАЖЛИВА ІНФОРМАЦІЯ! ОГЛЯДИ http://med-expert.com.ua ISSN: 2706-8757 Український журнал Перинатологія і Педіатрія 4 (80) 201964 Г епатити та вагітність (огляд літератури) ДУ «Інститут педіатрії, акушерства і гінекології імені академіка О.М. Лук'янової НАМН України», м. Київ УДК 618.3:616.36 Г.І. Іщенко, Н.К. Деменіна Сьогодні гепатити становлять глобальну проблему в сучасній охороні здоров'я, зі змінами в епідеміології внаслідок різних факторів. Поширеність вірусу гепатиту В (HBV) і С (HCV) у популяції пов'язана з факторами ризику передачі вірусу, такими як переливання крові та її препаратів, стоматологічП ні і хірургічні процедури, використання татуювань, біологічних матеріалів, ін'єкційних засобів, поряд із сексуальним і вертикальним шляхом передачі. У статті наведено огляд літератури щодо сучасних поглядів на вагітність та віруси гепатиту В (HBV) або С (HCV), а також щодо останніх досягнень у зниП женні частоти їх передачі від матері до дитини. Показано, що вагітні з гострим вірусним гепатитом мають вищий ризик захворюваності та смертності порівняно з вагітними з хронічним вірусним гепатитом. Ризик вертикальної передачі вірусів гепатиту вищий у вагітних із гострим інфікуванням, ніж при хронічній формі. Грудне вигодовування є безпечним для жінок із хронічним HBV або HСV за умови відсутності пошкодження сосків. Гостре інфікування HAV під час вагітності зустрічається рідко. Ведення вірусного гепатиту під час вагітності потребує оцінки ризику передачі дитині, визначення віку гестації на момент зараження і ризику декомпенП сації матері, а також обізнаності щодо побічних ефектів противірусних препаратів. У подальшому важливо провести більше досліджень у цій царині серед вагітних, а також запровадити пренатальний скринінг на гепатит В і С, оскільП ки, незважаючи на сучасні досягнення в лікуванні, все ще не має змоги остаточно вилікувати ці захворювання, але можна принаймні поліпшити якість життя пацієнтів із хронічними захворюваннями. Також слід запровадити обов'язкову імунопрофілактику в усіх новонароджених, а особливу увагу приП ділити пацієнтам із факторами ризику HBV, провести швидку діагностику і направити на конкретні щеплення. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів. Ключові слова: вагітність, гепатит В, гепатит С. Hepatitis and Pregnancy (literature review) H.I. Ishchenko, N.K. Demina SI «Institute of Pediatrics, Obstetrics and Gynecology named after academician O.M. Lukyanovа of the NAMS of Ukraine», Kyiv Today, hepatitis is a global problem in modern healthcare, with changes in epidemiology due to various factors. The prevalence of hepatitis B (HBV) and C (HCV) viruses in the population is associated with risk factors for transmission of the virus, such as blood and blood products trans fusion, dental and surgical proceП dures, tattooing, use of biological materials, use of injectable substances, along with sexual and vertical transmission. This article provides a review of literature concerning current views on pregnancy and hepatitis B (HBV) or C (HCV) viruses, as well as recent advances in reducП ing the frequency of their transmission from mother to child. It has been shown that pregnant women with acute viral hepatitis have a higher risk of morbidity and mortality compared with pr egnant women with chronic viral hepatitis. The risk of vertical transmission of hepatitis viruses is higher in pregnant women with acute infection than in women with its chronic form. Breastfeeding is safe for women with chronic HBV or HCV when there is no nipple injuries. Acute HAV infection during pregnancy is rare. Management of viral hepatitis during pregnancy requires assessing the risk of its transmission to the baby, determining the age of gestation at the time of infecП tion and the risk of decompensation of the mother, as well as understanding the adverse effects of antiviral drugs. In the future, it is important to conduct more studies among pregnant women in this field, as well as to introduce prenatal screening for hepatitis B and C, because, despite the current advances in its treatment, it is still not possible to cure these diseases completely, but it is possible to improve the quality of life of patients with chronic diseases. It is also necessary to introduce mandatory immunization in all newborns, and special attention should be given to patients with HBV risk factors, conduct rapid diagnosis and direct them to specific vaccinations. Key words: pregnancy, hepatitis B, hepatitis C. Гепатиты и беременность (обзор литературы) А.И. Ищенко, Н.К. Деменина ГУ «Институт педиатрии, акушерства и гинекологии имени академика Е.М. Лукьяновой НАМН Украины», г. Киев Сегодня гепатиты представляют глобальную проблему в современном здравоохранении, с изменениями в эпидемиологии вследствие разных фактоП ров. Распространенность вируса гепатита В (HBV) и С (HCV) в популяции связана с факторами риска передачи вируса, такими как переливание крови и ее препаратов, стоматологические и хирургические процедуры, использование татуировок, биологических материалов, инъекционных препаратов, наряду с сексуальным и вертикальным путем передачи. В статье представлен обзор литературы о современных взглядах на беременность и вирусы гепатита В (HBV) или С (HCV), а также о последних достиП жениях в снижении частоты их передачи от матери к ребенку. Показано, что беременные с острым вирусным гепатитом имеют более высокий риск заболеваемости и смертности по сравнению с береме нными с хроническим вирусным гепатитом. Риск вертикальной передачи вирусов гепатита более высок у беременных с острым инфицированием, чем при хронической форме. Грудное выкармлиП вание является безопасным для женщин с хроническим HBV или HСV при условии отсутствия повреждения сосков. Острое инфицирование HAV во время беременности встречается редко. Ведение вирусного гепатита во время беременности требует оценки риска передачи ребенку, определения возраста гестации на момент заражения и риска декомпенсации матери, а также понимания побочных эффектов противовирусных препаратов. Ukrainian Journal of Perinatology and Pediatrics. 2019. 4(80): 64я68; doi 10.15574/PP.2019.80.64 For citation: Ishchenko HI, Demina NK. (2019). Hepatitis and Pregnancy (literature review). Ukrainian Journal of Perinatology and Pediatrics. 4(80): 64я68. doi 10.15574/PP.2019.80.64 ОГЛЯДИ http://med-expert.com.ua ISSN: 2706-8757 Ukrainian journal Perinatology and Pediatrics 4 (80) 2019 65 Сьогодні у світі вірус гепатиту В (HBV) становить глобальну проблему в сучасній охощ роні здоров'я, зі змінами в епідеміології внасліщ док різних факторів, включаючи вакцинацію та міграційну політику. Приблизно 2 млрд осіб у світі уражені HBV , а 20 млн ужуються щорічно, близько 240 млн — хронічні носії цього вірусу [22]. У сучасних реаліях спостерігається пандещ мія вірусу гепатиту С (HCV), її розподіл не однаковий у різних регіонах світу. За данищ ми Всесвітньої організації охорони здоров'я, 3% населення світу має хронічне ураження цим вірусом, щороку уражується 3–4 млн людей, 130–170 млн хронічних носіїв мають високий ризик розвитку хронічної хвороби печінки, цирозу і гепатоцелюлярної карциноми. Приблизно 350 тис. випадків смерті щороку пов'язані із захворюванням печінки внаслідок HCV . За прогнозами, незважаючи на повільне зростання рівня захворюваності на HCV у розщ винених країнах, смертність від захворювань печінки унаслідок HCV зростатиме протягом наступних 20 років [16, 17, 25]. Більшість вагітних із HCV мають хронічне ураження, яке не впливає ні на вагітність, ні на дитину, але приблизно 3–5% передають цей вірус дитині під час народження [11]. Поширеність HBV і HCV у популяції пов'ящ зана з факторами ризику передачі вірусу, такими як переливання крові і її препаратів, стоматологічні та хірургічні процедури, викощ ристання татуювань, біологічних матеріалів, ін'єкційних речовин, поряд із сексуальним і вертикальним шляхом передачі [2, 6]. Рівень передачі вірусного гепатиту В від матері дитині знизився приблизно до 5% у країнах, включаючи США, які розпочали післяпологову неонатальну вакцинацію проти HBV та імунопрофілактику гепатиту В. Однак частота передачі HBV новонароджещ ним становить майже 30%, при рівні HBV у матері понад 200 тис. МО/мл (>6 log 10 копій ml щ 1). Для цих пацієнтів, згідно з новими інструкщ ціям Європейської асоціації з вивчення печінки (EASL) та АзійськощТихоокеанської асоціації з вивчення печінки (AP ASL), відзначено, що, крім вакцинації новонароджених та імунопрощ філактики, лікування противірусними засобащ ми, такими як тенофовір дизопроксил фумарат або тельбівудин під час вагітності, починаючи з 32 тижнів вагітності, є безпечним та ефективщ ним у запобіганні передачі вірусу від матері дитині [13]. На відміну від HВV , поки немає доступних або рекомендованих терапевтичних препаратів для зниження ризику материнськощплодової трансмісії HCV , яка залишається на рівні від 3 до 10%. Материнськощплодову трансмісію HCV можна звести до мінімуму, уникаючи, за можливості, застосування електродів у ділянці шкіри голови плода та пологових травм. Молодих жінок із HCV слід направляти на лікування після пологів, а новонародженим — забезпечити ретельний нагляд для виключення інфікування. Зараз доступні нові, кращі в перещ носимості схеми лікування HCV , які мають поліпшити результати для всіх заражених людей. Вагітні з гострим вірусним гепатитом мають вищий ризик захворюваності та смертщ ності порівняно з вагітними із хронічним вірущ сним гепатитом. Ризик смерті найвищий при гострому вірусному гепатиті Е, а швидкість передачі дитині може бути найвищою при зараженні HВV . Ризик вертикальної передачі вірусів гепатищ ту вищий у вагітних із гострим інфікуванням, ніж при хронічній формі. У цілому ризик не збільшується при амніоцентезі, фетальному моніторингу або вагінальних пологах, і кесарів розтин не рекомендований для запобігання передачі вірусу гепатиту [7]. Грудне вигодовування є безпечним для жінок із хронічним HBV або HСV за умови відсутності пошкодження сосків. Вакцини проти гепатиту А та В безпечно вводити під час вагітності [3]. Ведення вірусного гепатиту під час вагітнощ сті потребує оцінки ризику передачі дитині, В дальнейшем важно провести больше исследований в этой области среди беременных, а также ввести пренатальный скрининг на гепати т В и С, поскольку, несмотря на современные достижения в лечении, все еще нет возможности вылечить эти заболевания окончательно, но можно, по крайней мере, улучшить качество жизни пациентов с хроническими заболеваниями. Также необходимо обеспечить обязательную иммунопрофилакП тику у всех новорожденных, а особое внимание уделить пациентам с факторами риска HBV, провести быструю диагностику и направить на конкретные прививки. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Ключевые слова: беременность, гепатит В, гепатит С. ОГЛЯДИ http://med-expert.com.ua ISSN: 2706-8757 Український журнал Перинатологія і Педіатрія 4 (80) 201966 визначення віку гестації на момент зараження і ризику декомпенсації матері, а також обізнащ ності у розумінні побічних ефектів противірущ сних препаратів. Вірусний гепатит А (HA V) асоціюють зі значною захворюваністю та смертністю, оскільщ ки щороку у світі повідомляють про 1,4 млн випадків [24]. Однак у США поширеність захворюваності зменшилася на 95% із моменту запровадження вакцинації проти HA V у 1995 р., а у 2013 р. рівень захворюваності становив 0,6 на 100 тис. населення [9]. Гостре інфікування HA V під час вагітності зустрічається рідко. Кілька великих популяційних досліджень показують, що підвищений ризик передчасних пологів (11,5% і 7,9%), низька вага плода — менше 2500 г (10,4% і 7,8%), передчасний розщ рив плодових оболонок (8,9% і 6,9%), гестаційщ ний діабет (13,2% і 8,8%) і вроджені аномалії (7,2% і 5,1%) при вагітності пов'язані з інфікущ ванням HBV або HСV у матері [5, 10, 20]. Новонароджені, інфіковані HBV перинащ тально, мають понад 95% шансів стати хрощ нічними носіями HBV . Тому дуже важливо запровадити максимально ефективні заходи для запобігання материнськощплодовій передащ чі вірусу. Хронічну інфекцію HBV діагностують за наявністю поверхневого антигену гепатиту В (HBsAg) у сироватці крові довше за 6 місяців [15]. Це маркер активної вірусної форми та інфікування. Імуностійкі хворі із хронічним HBV мають нормальний рівень аспартаттрансамінази в сироватці крові (AST) та аланінтрансамінази (ALT), але мають дуже високий рівень ДНК HBV; зазвичай, це — діти, підлітки або молоді люди. Неактивними носіями HBV є особи HBsAgщпозитивні, HBeAgщнегативні, а також носії антитіл до гепатиту B із невизначеним або низьким рівнем ДНК HBV і нормальними тестами функціонування печінки. Пацієнти з хронічною активною інфекцією HBV мають підвищений рівень AST і ALT, можуть бути позитивними щодо HBeAg і мають рівень ДНК HBV понад 20 тис. МО/мл [15]. Центри контролю захворювань (CDC) рекощ мендують обстежувати всіх вагітних на HBsAg (рис.). Повторний скринінг слід проводити у HBsAgщнегативних жінок із факторами ризищ ку зараження HBV (у жінок азійського походження, у разі вживання наркотиків, при різноманітних сексуальних контактах, в ув'язщ нених, за аномального рівня ALT) при надхощ дженні на пологи. Найважливішим фактором ризику матещ ринськощплодової трансмісії HBV є материнсьщ кий рівень ДНК вірусу понад 200 тис. МО/мл [19, 26, 27, 30]. Центри контролю та профілактики захворющ вань (CDC) і Консультативний комітет із питань імунізації (ACIP) рекомендують ввощ дити вакцину проти HBV та HBIG немовлятам із високим ризиком інфікування протягом 12 год після пологів із подальшим завершенням серії вакцин проти гепатиту В протягом першощ го року життя [8]. Новонароджені від матерів із невідомим стащ тусом HBsAg на момент народження повинні отримати вакцину проти HBV протягом 12 год після народження; якщо в матері виявлено позитивний HBsAg, то немовля повинно отрищ мати HBIG якомога швидше (протягом 7 діб від народження). Значний рівень недостатньої імунопрофіщ лактики в новонароджених від жінок із висощ ким рівнем HBV приводить до противірусної терапії протягом останнього триместру вагітщ ності, яка могла б знизити материнськощплодощ ву передачу вірусу за рахунок зниження рівня ДНК HBV на момент пологів. Ламівудин застосовують у більшості досліщ джень, але це препарат Сщкласу при вагітності, тоді як тельбівудин і тенофовір — це препарати класу В при вагітності. Дані антиретровірущ сного реєстру свідчать, що застосування ламіщ вудину і тенофовіру під час вагітності, навіть у першому триместрі, не приводить до збільщ шення частоти вроджених вад розвитку [4]. Останні рекомендації Європейської асоціщ ації з вивчення печінки (EASL) стосуються противірусного лікування вагітності для жінок із хронічним HBV . Запропоновано таке: жінки Рис. Дослідження на наявність HBsAg у всіх вагітних жінок ОГЛЯДИ http://med-expert.com.ua ISSN: 2706-8757 Ukrainian journal Perinatology and Pediatrics 4 (80) 2019 67 з легким ступенем захворювання печінки і низьким рівнем ДНК ВГВ (хронічна неактивщ на форма HBV) закінчують вагітність до протищ вірусного лікування; жінки з помірною патолощ гією печінки і відсутністю цирозу (хронічна активна форма HBV) проходять противірусне лікування і припиняють лікування до вагітнощ сті, якщо є вірусна відповідь; жінки із занедбащ ними формами захворювання печінки (цироз) отримують противірусне лікування до, під час і після вагітності; жінки з легким ступенем защ хворювання печінки та дуже високим рівнем ДНК HBV (імунорезистентна хронічна інфекщ ція HBV) отримують противірусний засіб катещ горії В в останньому триместрі вагітності [12]. Численні наукові дослідження показали, що годування груддю є безпечним для дітей, мами яких хронічно інфіковані HBV . Тому Американська академія педіатрії зазначає, що годування груддю не протипоказано [14]. Хронічна інфекція HCV є основною проблещ мою охорони здоров'я в США, більшість випадщ ків вірусного гепатиту відмічається у дорослих, уражується 1–2% населення [1]. Рутинний скринінг вагітних на хронічний HCV не рекомендують, оскільки лікування в цей час не проводяться під час вагітності [29]. Вагітні із факторами ризику інфікування HCV повинні підлягати обстеженню. У більшості жінок із хронічним гепатитом С не має ознак/симптомів захворювання печінки під час вагітності і навіть можливе поліпшення показників АSТ і АLТ у сироватці крові [5, 10]. Багато досліджень свідчать, що передача HCV відбувається лише тоді, коли жінки мають позитивний РНК HCV , підтверджений методом полімеразної ланцюгової реакції, і це більш ймовірно, коли матері мають високий рівень РНК HCV на момент пологів [28]. Пологи шляхом кесаревого розтину не знищ жують ризик передачі HCV від HCVщпозитивщ них ВІЛщнегативних матерів; Консенсусні положення та рекомендації не рекомендують кесарів розтин для цих пацієнтів [18]. Дотепер стандартне лікування HCV провощ дили пегільованим інтерфероном і рибавірищ ном. Хоча молоді жінки, як правило, добре реащ гують на лікування, рибавірин є тератогенним (вагітність, категорія X) засобом, а інтерферон чинить внутрішньоутробний вплив на плода (вагітність, категорія С). Таким чином, лікущ вання не рекомендують під час вагітності або як профілактику у новонароджених. Немовлята, народжені жінками з HCV , мають материнські антитіла до HCV , які можна виявити до 12–15 місяців життя. Післяпологове спостереження за хронічним гепатитом С є особливо важливим, оскільки нове покоління пероральних препаратів проти HCV , що застосовуються 12 тижнів для генотищ пу 1 HCV або 2 HCV і протягом 24 тижнів для генотипу 3 HCV , може досягти стійких відщ повідей на рівні 90%. Ці пацієнти мають бути направлені на лікування гепатиту С після закінчення отримання ними грудного вигодощ вування [21]. Наявність вакцини проти HBV і поява нових препаратів, здатних впливати на хронічщ ну форму захворювання, крім обізнаності у засобах, що запобігають передачі, включаючи вертикальну, дає змогу контролювати це захвощ рювання. З метою запобігання поширеності HСV у світі необхідно посилити первинну профілакщ тику, розробити вакцини і нові підходи до втощ ринної й третинної профілактики, зменшити кількість випадків хронічних захворювань печінки, а також поліпшити якість життя носіїв. Для планування стратегії розроблення профілактики і лікування цих інфекцій, без згубних наслідків для матері та її дитини, слід провести дослідження щодо поширеності та впливу цих захворювань на вагітних [11]. Важливо провести більше досліджень у цій царині серед вагітних, а також запровадити пренатальний скринінг на гепатит В і С, без винятку, оскільки, незважаючи на сучасні досягнення в лікуванні, все ще не має змоги остаточно вилікувати ці захворювання, але можна принаймні поліпшити якість життя пацієнтів із хронічними захворюваннями. Також слід запровадити обов'язкову імунопрощ філактику в усіх новонароджених, а особливу увагу — приділити пацієнтам із факторами ризику HBV , провести швидку діагностику і направити на конкретні щеплення. Автори заявляють про відсутність конфлікВ ту інтересів. ОГЛЯДИ http://med-expert.com.ua ISSN: 2706-8757 Український журнал Перинатологія і Педіатрія 4 (80) 201968 Іщенко Г анна Іванівна — к.мед.н., н.с. відділення профілактики та лікування гнійнобзапальних захворювань в акушерстві ДУ «ІПАГ імені акад. О.М.Лук'ян ової НАМН України». Адреса: м. Київ, вул. П. Майбороди, 8. https://orcid.org/0000б0003б0700б4517 Деменіна Надія Казимирівна — к.мед.н., н.с. відділення профілактики та лікування гнійнобзапальних захворювань в акушерстві ДУ «ІПАГ імені акад. О.М.Лук'ян ової НАМН України». Адреса: м. Київ, вул. П. Майбороди, 8. https://orcid.org/0000б0003б04б68б2566 Стаття надійшла до редакції 13.08.2019 р.; прийнята до друку 28.11.2019 р. Відомості про авторів: 1. Alter MJ. (1997). Epidemiology of hepatitis C. Hepatology. 26 (3, 1): 62S–65S. 2. Andrade AF , Oliveira–Silva M, Silva SG, Motta IJ, Bonvicino CR. (2006). Seroprevalence of hepatitis B and C virus markers among blood donors in Rio de Janeiro, Brazil, 1998–2005. Mem Inst Oswaldo Cruz, Rio de Janeiro. 101 (6): 673–676. 3. Beasley RP , Stevens CE, Shiao IS, Meng HC. (1975). Evidence against breastбfeeding as a mechanism for vertical transmission of hepatitis B. Lancet. 1975; 2: 740–741. 4. Benaboud S, Pruvost A, Coffie PA, Ekouevi DK, Urien S, Arrive E, Blanche S et al. (2011). Concentrations of tenofovir and emtricitabine in breast milk of HIVб1бinfected women in Abidjan, Cote d'Ivoire, in the ANRS 12109 TEmAA Study, Step 2. Antimicrob Agents Chemother . 55: 1315–1317. 5. Berkley EM, Leslie KK, Arora S, Qualls C, Dunkelberg JC. (2008). Chroб nic hepatitis C in pregnancy. Obstet Gynecol. 112 (2. Pt 1): 304–310. 6. Bruggmann P , Berg T , Оvrehus AL, Moreno C, Brandaao Mello CE, Rouб dotбThoraval F et al. (2014). Historical epidemiology of hepatitis C virus (HCV) in selected countries. J Viral Hepat. 21 (1): 5–33. 7. Centers for Disease Control and Prevention. (1998, Oct. 16). Recomб mendations for prevention and control of Hepatitis C Virus infection and HCVбRelated chronic disease. MMWR Recomm Rep. 47 (RRб19): 1–39. 8. Centers for Disease Control and Prevention. (2011). Assessing compleб teness of perinatal hepatitis B virus infection reporting through compariб son of immunization program and surveillance dataбUnited States. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 60 (13): 410–413. 9. Centers for Disease Control and Prevention. (2016). Viral hepatitisбstatiб stics & surveillance. www.cdc.gov/hepatitis/statistics/2013surveillanб ce/commentary.htm#hepatitis A [Accessed 2016 December 7]. 10. Connell LE, Salihu HM, Salemi JL, August EM, Weldeselasse H, Mbah AK. (2011). Maternal hepatitis B and hepatitis C carrier status and periб natal outcomes. Liver Int.; 31 (8): 1163–1170. 11. Dunkelberg JC, Berkley EM, Thiel KW, Leslie KK. (2014). Hepatitis B and C in pregnancy: a review and recommendations for care. J Perinatol. 34: 882–891. 12. European Association For The Study Of The Liver . (2012). Clinical practiб ce guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection. J Hepatol. 57 (1): 167–185. 13. European Association For The Study Of The Liver . (2017). Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. European Association for the Study of the Liver . J Hepatol. 67: 370–398. 14. Gartner LM, Morton J, Lawrence RA, Naylor AJ, O'Hare D, Schanler RJ et al. (2005). Breastfeeding and the use of human milk. Pediatrics. 115 (2): 496–506. 15. Keeffe EB, Dieterich DT , Han SH, Jacobson IM, Martin P , Schiff ER et al. (2008). A treatment algorithm for the management of chronic hepatitis B virus infection in the United States: 2008 update. Clin Gastroenterol Hepatol. 6(12): 1315–1341. 16. Messina JP , Humphreys I, Flaxman A, Brown A, Cooke GS, Pybus OG et al. (2015). Global distribution and prevalence of hepatitis C virus genotypes. Hepatology. 61: 77–87. 17. Mohamed AA, Elbedewy TA, ElбSerafy M, ElбToukhy N, Ahmed W, Ali El Din Z. (2015). Hepatitis C virus: a global view. World J Hepatol. 7: 2676–2680. 18. National Institutes of Health Consensus Development Conference Stateб ment (2002). Management of hepatitis C: 2002, June 10–12, 2002. Hepatology. 36 (5, 1): S3–20. 19. Pan CQ, Duan ZP , Bhamidimarri KR, Zou HB, Liang XF , Li J et al. (2012). An algorithm for risk assessment and intervention of mother to child tranб smission of hepatitis B virus. Clin Gastroenterol Hepatol. 10 (5): 452–459. 20. Pergam SA, Wang CC, Gardella CM, Sandison TG, Phipps WT , Hawes SE. (2008). Pregnancy complications associated with hepatitis C: data from a 2003–2005 Washington state birth cohort. Am J Obstet Gynecol. 199 (1): 38 e31бe39. 21. Schmidt WN, Nelson DR, Pawlotsky JM, Sherman KE, Thomas DL, Chung RT . (2014). Directбacting antiviral agents and the path to interб feron independence. Clin Gastroenterol Hepatol; 12 (5): 728–737. 22. Shao Z, Al Tibi M, WakimбFleming J. (2017, Mar .). Update on viral hepaб titis in pregnancy. Cleve Clin J Med. 84 (3): 202–206. 23. Van Zonneveld M, van Nunen AB, Niesters HG, de Man RA, Schalm SW, Janssen HL. (2003). Lamivudine treatment during pregnancy to prevent perinatal transmission of hepatitis B virus infection. J Viral Hepat. 10 (4): 294–297. 24. World Health Organization. (2016). Hepatitis A fact sheet. www.who.int/mediacentre/factsheets/fs328/en/. [Accessed 2016 December 7]. 25. World Health Organization. (2017). Hepatitis C fact sheet updated [Accessed 2017 Nov 29]. 26. Xu DZ, Yan YP , Choi BC, Xu JQ, Men K, Zhang JX et al. (2002). Risk facб tors and mechanism of transplacental transmission of hepatitis B virus: a caseб control study. J Med Virol. 67 (1): 20–26. 27. Xu WM, Cui YT , Wang L, Yang H, Liang ZQ, Li XM et al. (2009). Lamivudiб ne in late pregnancy to prevent perinatal transmission of hepatitis B virus infection: a multicentre, randomized, doubleбblind, placeboбcontrolled study. J Viral Hepat. 16 (2): 94–103. 28. Yeung LT , King SM, Roberts EA. (2001). Motherбtoбinfant transmission of hepatitis C virus. Hepatology. 34 (2): 223–229. 29. Zanetti AR, Tanzi E, Newell ML. (1999). Motherбtoбinfant transmission of hepatitis C virus. J Hepatol. 31 (1): 96–100. 30. Zou H, Chen Y , Duan Z, Zhang H, Pan C. (2012). Virologic factors associб ated with failure to passiveбactive immunoprophylaxis in infants born to HBsAgбpositive mothers. J Viral Hepat. 19 (2): e18бe25. Referenсes/Література ОГЛЯДИ http://med-expert.com.ua ISSN: 2706-8757 Ukrainian journal Perinatology and Pediatrics 4 (80) 2019 69 Еволюція у поглядах на етіопатогенез розвитку прееклампсії Національний медичний університет імені О.О. Богомольця, м. Київ, Україна УДК 618.3щ06:616.8щ009.24]щ036.3щ02щ092 А.М. Мартич, В.С. Явір, К.О. Спічак, І.В. Сокол, Д.О. Г овсєєв Вивчення пізніх гестозів, особливо прееклампсії, триває багато десятиліть. Термін «прееклампсія» історично є наймолодшим серед інших — токсемії, токсикозу, нефропатії, гестозу, пізнього гестозу. Проте зміна назви не означає кращого розуміння методів лікування, профілактики, діагностики та етіології. Відсутність глибоких знань щодо етіології прееклампсії обумовлює недосконалість сучасного лікування та профілактики і залишається невичерпним джерелом для дискусій. Пошук орієнтирів та виокремлення найбільш вагомих етіопатогенетичних ланок прееклампсії сприяє кращому розумінню даної патології та пошуку терапевтичних і діагностичних підходів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів. Ключові слова: прееклампсія, дефектна імплантація, міометральна зона з'єднання. Evolution of views on the etiopathogenesis of preeclampsia A.M. Martych, V.S. Yavir, K.O. Spichak, I.V. Sokol, D.O. Hovsieiev Bogomolets National Medical University, Kyiv, Ukraine The study of late preeclampsia, especially preeclampsia, has been going on for many decades. The term «preeclampsia» is histori cally the youngest among others — toxemia, toxicosis, nephropathy, preeclampsia, late preeclampsia. However, the name change did not imply a better unde rstanding of treatment, prevention, diagnosis and etiology. The lack of inПdepth knowledge in the latter causes the imperfection of modern treatment an d prevention and remains an inexhaustible source for discussion. The search for landmarks and the identification of the most important etiopathogenetic links of preeclampsia contributes to a better understanding of this pathology and the search for therapeutic and diagnostic approaches. No conflict of interest was declared by the authors. Key words: preeclampsia, defective implantation, myometrial junctional zone. Эволюция во взглядах на этиопатогенез развития преэклампсии А.Н. Мартич, В.С. Явир, К.О. Спичак, И.В. Сокол, Д.А. Говсеев Национальный медицинский университет имени А.А. Богомольца, г. Киев, Украина Изучение поздних гестозов, особенно преэклампсии, ведется уже много десятилетий. Термин «преэклампсия» исторически самый молодой среди других — токсемии, токсикоза, нефропатии, гестоза, позднего гестоза. Однако изменение названия не означает лучшего понимания методов леч ения, профилактики, диагностики и этиологии. Отсутствие глубоких познаний относительно этиологии преэклампсии обуславливает несоверше нство современного лечения и профилактики и остается неисчерпаемым источником для дискуссий. Поиск ориентиров и выделение наиболее зн ачимых этиопатогенетических звеньев преэклампсии способствует лучшему пониманию данной патологии и поиску терапевтических и диагностических подходов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Ключевые слова: преэклампсия, дефектная имплантация, миометральная зона соединения. Ukrainian Journal of Perinatology and Pediatrics. 2019. 4(80): 69я74; doi 10.15574/PP.2019.80.69 For citation: Martych AM, Yavir VS, Spichak KO, Sokol IV, Govsieiev DO. (2019). Evolution of views on the etiopathogenesis of preeclampsia. Ukrainian Journal of Perinatology and Pediatrics. 4(80): 69я74. doi 10.15574/PP.2019.80.69 Історія вивчення прееклампсії П рирода прееклампсії здавна цікавила людство. Ще за часів Гіппократа (460–377 рр. до н.е.) судомні напади, які винищ кали у вагітних жінок та мали раптовий харакщ тер, назвали еклампсією — «спалах блискавки». Зрозуміло, що тогочасні лікарі бачили вже кліщ нічно виражену неврологічну картину, і аж до XVII ст. вважалось, що еклампсія — це форма епілепсії, яка властива вагітним жінкам. У 1843 р. J.C.V . Lever виявив у сечі жінок з прееклампсією велику кількість білка і вперше висунув думку про прееклампсію як симптомощ комплекс, який складається із судом, набряків, «отруєння внутрішніми отрутами» з обов'язкощ вою наявністю білка у сечі. Дещо пізніше, у 1894 р., коли у лікарську практику увійшло рутинне дослідження артеріального тиску (АТ) за допощ могою тонометрів, до попередньо перелічених симптомів додалося ще й підвищення АТ. Артещ ріальна гіпертензія (АГ) була виявлена у всіх жінок з прееклампсією та еклампсією, і в 1928 р. В. Цангемейстер сформулював свою знамениту тріаду (набряки, протеїнурія, АГ), що була прищ таманна нефропатії у вагітних, яку зараз назищ вають прееклампсією. Судомні напади почали розглядати як кульмінацію «занедбаної» прещ еклампсії. Провідним етіологічним фактором Цангемейстер вважав плаценту, що перегукущ ється із сучасними поглядами на етіологію. Сучасні погляди на етіологію прееклампсії Етіологія прееклампсії досі невідома, попри те, що відомий її патогенез. Щодо етіології висувається багато гіпотез, такі як ішемія плащ центи, імунологічна втрата толерантності між плодом і матір'ю, ендотеліальна дисфункція, гестаційний ендотеліоз, порушення імплантації тощо, проте жодну з них не можна назвати досщ коналою. Єдине, що можна стверджувати, то це те, що прееклампсія має чіткий морфологічний ОГЛЯДИ http://med-expert.com.ua ISSN: 2706-8757 Український журнал Перинатологія і Педіатрія 4 (80) 201970 субстрат — порушення морфологічного перещ творення м'язовощеластичного шару спіральщ них артерій, вони зберігають свою здатність до скорочення, що і обумовлює каскад реакцій, які мають системний характер. Зрозуміло, що найбільш логічно буде «звищ нуватити» в усьому плаценту, оскільки тращ диційно вважається, що прееклампсія триває доти, доки плацента залишається в плаценщ тарному ложі. Попри логічність цього судженщ ня, усе ж таки залишається багато питань. Тому патогенетичні фактори умовно можна поділити на дві групи: ті, які виникли внаслідок ідіопатичного порушення плацентації, і ті, які виникли внаслідок вторинного впливу на плаценту. Ішемія плаценти Під час вагітності відбувається гестаційне ремоделювання судин матки, його мета — забезпечити адекватне кровопостачання плода. Ремоделювання відбувається за допомогою агресивної інвазії трофобласта, руйнується гладком'язовий та еластичний шар спіральних судин. Інвазія трофобласта відбувається в дві хвилі: перша відбувається на 6–8 тижні в децидуальній оболонці, порушення в цій хвилі інвазії призводить до смерті ембріона і викидня, друга хвиля відбувається на 16–18 тижщ ні і забезпечує збільшення матковощплацентарщ ного кровообігу за рахунок ремоделювання судин міометральних сегментів матки. Власне прееклампсія виникає тоді, коли в другій хвилі порушується процес елімінації гладком'язових та еластичних клітин стінки артеріол. У 80–90 роки ХХ ст. було доведено, що прещ еклампсія виникає внаслідок порушень перещ будови стінки спіральних артерій [7]. Було виявлено, що у жінок з першою вагітністю, особливо, якщо вона настала швидко після сексуального дебюту, прееклампсія виникала частіше, ніж у жінок з вагітністю, відстроченою від початку статевого життя. Це наштовхує на думку про те, що організм жінки повинен підготуватися до вагітності, особливо репродуктивна система, для того, щоб створити хороші умови для подальшої імплантації і забезпечення глибокої плацентації. Дана гіпотеза етіології пояснює причину клінічних проявів прееклампсії і доволі логічно вписується у патогенетичну послідовність: недорозвиненість/недозрілість репродуктивної системи жінки > порушення інвазії трофоблащ ста у другій хвилі > ішемія плаценти > вивільщ нення активних цитокінів > ендотеліальна дисщ функція > клінічні прояви. Стає зрозуміло, що ішемію можна розглядати лише як наслідок порушення інвазії, а не як першу ланку пускощ вого механізму. Тому даний етіологічний чинник розглядається вже не в контексті тригещ ра, а скоріше ланки патогенезу. Логічно, що вчені продовжили свій пошук у напрямку факторів, які можуть вплинути на імплантацію. Доволі поширеною є теорія імунологічної нетощ лерантності між плодом і матір'ю. Імунна дезадаптація як фактор ризику прееклампсії Серед науковців доволі популярною залищ шається думка про те, що прееклампсію можна розглядати як стан імунологічної дезадаптації, беручи за основу напівалогенність плода для материнського організму. Але в цьому конщ тексті можна розглядати багато ускладнень вагітності, які мають відмінну від прееклампсії природу (ЗВУР, плацентарна дисфункція, ізоімунізація тощо). Опонуючи даній теорії, можна навести багащ то аргументів, наприклад те, що прееклампсія виникає тільки після 20щго тижня вагітності, а плодові антигени потрапляють у материнське русло значно раніше, резусщнесумісність плоду не збільшує ризик прееклампсії (даний аргущ мент доволі спірний, можна припустити, що в різних патологічних процесах беруть участь різні антигени). На захист імунної теорії можна привести дослідження A. Baksu [1] про зниження ризику виникнення прееклампсії у жінок із повторною вагітністю у 5–10 разів, ніж у першороділь. Причиною може бути недостатній розвиток толерантності імунної системи матері до плода. Більше того, існують дослідження, які підщ тверджують роль батька у розвитку преекламщ псії у контексті експозиції антигенів батька в організмі жінки. Інвазивний цитотрофобласт у процесі плацентації експресує на своїй поверхні комбінацію з HLAщантигенів: батьківщ ський HLAщC та материнські HLAщG і HLAщE. Материнські антигени пригнічують натуральні кілери та цитотоксичну відповідь Тщклітинної ланки, батьківський антиген постійно елімінущ ється з поверхні трофобласта для запобігання імунним атакам матері, якщо відбувається порушення «змивання» антигена батька, відміщ чається підвищення ризику виникнення важкої прееклампсії [25,28]. Цікавим дослідженням, ОГЛЯДИ http://med-expert.com.ua ISSN: 2706-8757 Ukrainian journal Perinatology and Pediatrics 4 (80) 2019 71 яке ілюструє вплив присутності батьківського антигена, є визначення впливу орального сексу на подальший ризик виникнення прееклампсії [11]. У дослідженні наведено дані, які свідчать, що чим більша експозиція сім'яної рідини в травному тракті жінки, тим менший ризик виникнення прееклампсії. Проте ми не маємо достатньо даних, які вказували б на конкретний антиген чи біолощ гічно активний агент, який сприяє порушенщ ню імплантації. Науковий пошук ведеться у напрямку дослідження балансу імунних факторів Th1щTh2 [2]. Продукція цитокінів (TNF , ILщ6) клітинами хелперної ланки впливає на матещ ринські ендотеліальні клітини, спричиняючи їх дисфункцію, що, у свою чергу, призводить до підвищення проникності клітинної стінки, протеїнурії та АГ. Вплив цитокінів потребує більш детального дослідження, оскільки при намаганні вплинути цими факторами на культущ ру клітин ендотелію, виділену із пуповинної вени [5], відмічається тільки вивільнення прокощ агулянтів судинозвужувальних факторів та мітогенів, без видимих морфологічних змін. Вищенаведені дані вказують на те, що прещ еклампсію потрібно розглядати як мультищ факторну патологію, морфологічною основою якої є порушення імплантації трофобласта, а факторів, що обумовлюють порушення імплантації, безліч, і вичленити із цього переліщ ку провідний наразі неможливо. Плацентація та плацентарне ложе Плацентація людини — унікальний процес у людському організмі, який поєднує у собі імунну, метаболічну, гемодинамічну та молекущ лярну взаємодію між материнським організщ мом та плодом. Під час плацентації відбуваютьщ ся судинні зміни, пов'язані з децидуалізацією материнських тканин у відповідь на інвазію трофобласта. Ці зміни відбуваються послідовщ но — спочатку ендометрій, а потім міометрій, а саме його внутрішня частина, яку ще називащ ють зоною з'єднання (ЗЗ). Зона з'єднання — це внутрішня третина міометрія, яка разом з ендометрієм формує ендометріальнощміомещ тральну частину фетоплацентарного інтерфейщ су. Діксон та Робертс (1958) назвали цю струкщ туру плацентарним ложем [14]. Зрозуміло, що анатомічної різниці між плацентарним ложем і навколишніми тканинами матки немає, поняття умовне і було введене для зручного позначення материнської частини фетоплаценщ тарного кровообігу. Морфологічні особливості міометральної зони з'єднання Зона з'єднання міометрія має набагато більщ ше спільного з ендометрієм, ніж із зовнішнім міометрієм. На це вказує, передусім, спільне ембріологічне походження з парамезонефрощ тичної протоки. Зовнішній міометрій не паращ мезонефротичний [19,24]. Ідея того, що ЗЗ являє собою окрему структуру в міометрії, не нова. У 1898 р. Вертом і Груздєвим те, що зараз називається ЗЗ, було названо «археміощ метрієм» [30]. Попри те, що сама концепція висунута давно, тільки з появою УЗД високої роздільної здатності та МРТ було доведено, що внутрішній шар міометрія є відмінною структурою, не тільки через інше ембріональне походження, але і з точки зору його спеціалізощ ваних функцій [19,24]. МРТ ЗЗ має вигляд лінії низької інтенсивності, яка затиснута між зовнішнім міометрієм і циклічним ендомещ трієм [18]. Зона з'єднання суттєво відрізняєтьщ ся у різних жінок і залежить від гормонального фону (менархе, менопауза, фаза менструальнощ го циклу, використання оральних контрацептищ вів). Ці відмінності дуже ускладнюють систещ матизацію зональної анатомії матки на МРТ [9,23]. Спершу вважалось, що ЗЗ може відповіщ дати stratum basale ендометрія [15], проте цей тезис був швидко відкинутий. Згодом ЗЗ вважали судинним шаром міометрія, який внаслідок підсиленої перфузії візуалізувався на МРТ, але і це було відкинуто після досліщ дження Scout і співавт. [29], у якому на МРТ досліджували видалені матки, і там теж добре візуалізувалась ЗЗ. Тільки 10 років тому після проведеного морфометричного та імуногістохіщ мічного аналізу наука отримала відповіді про структуру ЗЗ. Було виявлено, що ЗЗ склащ дається з нормальних міоцитів, проте з більшим ядернощцитоплазматичним співвідношенням, ніж у міоцитах зовнішнього шару міометрія. Також на імуногістохімічному аналізі ЗЗ інтенщ сивно зафарбовувався ендотеліальний маркер судин CD31, що свідчить або про більшу васкуляризацію, або про більш високий рівень активації ендотелію. За допомогою того самого методу було визначено, що міоцити ЗЗ експрещ сують рецептори до естрогену та прогестерону «в унісон» з ендометрієм, що обумовлює циклічні зміни товщини ЗЗ [27,31]. Зона з'єднання та імплантація Ініціація імплантації розпочинається із набуття ендометрієм адгезивних властивостей, ОГЛЯДИ http://med-expert.com.ua ISSN: 2706-8757 Український журнал Перинатологія і Педіатрія 4 (80) 201972 яке забезпечує адгезію та імплантацію бластощ цисти. Цей процес має назву «вікно імплантащ ції». Після імплантації розпочинається процес децидуалізації ендометрія, який включає трансформацію стромального ендометрія в спещ ціалізовані децидуальні клітини, активацію маткових натуральних кілерів (uNK) та макщ рофагів, зміни в клітинах міометрія та вже згащ дане раніше ремоделювання судин [13]. Вагому роль в імплантації та децидуалізації відіграють uNK, вони виступають ключовими регуляторами ангіогенезу в децидуальній тканині. Регуляція ангіогенезу відбувається шляхом виділення uNK ангіогенних факторів, мітогенів ендотеліальних клітин і різноманітщ них хемокінів. Саме завдяки цим взаємодіям відбувається координація трофобласта в конщ тексті ремоделювання спіральних судин. Децидуальні клітини, в свою чергу, теж прощ являють синтетичну активність та починають експресувати різноманітні цитокіни та хемощ кіни, найбільш помітним з них виступає ILщ15, який стимулює перетворення інертних NK в активні uNK [20]. Крім того, рівень експресії ILщ15 та кількість uNK корелюють з субендометріальним судинним наповненням під час лютеїнової фази циклу [17]. Унікальні МРщзображення, які були отримащ ні випадково під час циклу зачаття, показали появу маси з низькою інтенсивністю, яка розщ ташована в ЗЗ на 7щй день після овуляції, імовірно, у зоні імплантації [17], що може свідчити про потребу в адекватній перфузії ендометрія для імплантації. Цікаво, що при позаматковій вагітності ніщ яких змін на рівні ЗЗ не спостерігається [17]. Дефектна глибока плацентація Дослідження цього питання почалися ще в 50щх роках ХХ ст. Boyd та Hamilton у своїй монументальній роботі [4] описали, що функщ ціональний зв'язок між спіральними артеріями та простором навколо ворсин трофобласта збільшується в останні три місяці вагітності за рахунок фактичного збільшення калібру судин і зменшення морфологічної присутності цитотрофобласта. Дещо пізніше Browne та V eall [10] провели дослідження фетоплацентарного кровообігу у вагітних з прееклампсією і виявили значне зниження кровообігу, прямо пропорційне важщ кості стану вагітної. Спостереження за вищеперерахованими дослідженнями надихнули Dixon та Robertson [14] і Renaer та Brosens [26] на розробку метощ дів біопсії плацентарного ложа для уточнення патоморфології спіральних артерій на пізніх термінах вагітності у жінок з прееклампсією. У ході дослідження стало зрозуміло, що плащ центарне ложе, а особливо децидуальна оболонка і міометрій, контролюють формущ вання матковощплацентарних артерій. Дане дослідження було розкритиковане Hamilton. Основною тезою Hamilton було те, що неможливо «впіймати» момент переходу фізіощ логічних змін у патологічні, що обумовлює високий рівень похибки даного досліду. Дослідження морфології плацентарного ложа продовжувались з перемінним успіхом, поки Brosens і співавт. [8] не зібрали серію гістологічних зразків із маток з невиділеним послідом, видалених під час кесарського розщ тину у жінок з прееклампсією та у жінок з нормальним перебігом вагітності, що дозвощ лило простежити хід матковощплацентарних артерій від міометрія, через децидуальну оболонку та базальну мембрану, до міжворсинщ частого простору плаценти. Цими зразками вони змогли проілюструвати, що при норщ мальній вагітності ремоделювання відбуваєтьщ ся від кінця спіральних артерій до радіальних артерій у міометрії. Глибока плацентація вклющ чає в себе ремоделювання близько 90% матщ ковощплацентарних артерій, що і забезпечує адекватне кровопостачання плода. При прееклампсії фізіологічні зміни у спіщ ральних судинах були відсутні, оскільки міграція трофобласта не поширилась за межі децидуоміометрального з'єднання. Як наслідок — спіральні артерії зберігають свої м'язові та еластичні тканини, залишаються вазореакщ тивними і більш вузькими в діаметрі, ніж норщ мальні матковощплацентарні артерії (200 нм і 500 нм відповідно). Роль патології міометрія у дефектній глиУ бокій імплантації Незрозумілими залишаються основні мехащ нізми дефектної імплантації, але все більше даних різноманітних досліджень свідчать, що порушення глибокої плацентації пов'язане з аномаліями міометрія. Поза вагітністю міомещ трій — це вузькоспеціалізована гормонщзащ лежна структура, яка зазнає змін із віком та руйнується при такій патології, як ендометріоз та аденоміоз. Дефектна глибока плацентація може бути викликана структурними змінами міометрія ОГЛЯДИ http://med-expert.com.ua ISSN: 2706-8757 Ukrainian journal Perinatology and Pediatrics 4 (80) 2019 73 внаслідок ендометріозу/аденоміозу. На відміну від ендометрія, міометрій не є легкодоступним для біохімічних і молекулярних досліджень, але його структура і функції можуть бути оціщ нені за допомогою ультразвуку високої роздільної здатності та МРТ. Таким чином, оцінка стану міометрія при прегравідарній підщ готовці може бути корисною для виділення груп ризику з можливим дефектом глибокої імплантації [6]. Обговорення Материнська та перинатальна смертність — саме ці два фактори найточніше характеризують прееклампсію як вкрай важку патологію, що часто зустрічається в акушерській практиці. Вже не одне століття прееклампсія зберігає статус нерозпізнаної та загадкової патології і стимулює вчених досліджувати цю патологію все більше і більше. Багато різноманітних гіпотез і теорій було висунуто, проте єдине, про що можна говощ рити з впевненістю, то це про морфологічний субстрат прееклампсії. Безумовно, велике знащ чення мають різноманітні порушення співвіднощ шення біологічно активних агентів та імунних клітин, але виділити якийсь специфічний факщ тор станом на сьогодні неможливо. Тому в даному огляді розглядається етіопащ тогенез прееклампсії у контексті синергічності патологічних змін на морфологічному та на молекулярному рівнях. Взаємозалежність цих змін і їх непослідовність та незрозумілість прищ чиннощнаслідкових зв'язків обумовлює складщ ність розуміння етіології прееклампсії. Попри виявлення морфологічного субстрату важким для розуміння та маловивченим залишається вплив тих чи інших факторів на імплантацію та ремоделювання судин матки. Багато досліджень вказують на порушення ангіогенних (VEGF , PIGF) та антиангіогенних факторів (sFltщ1) [12,16,21,22], що має безпощ середній вплив на ремоделювання спіральних судин, не можна також забувати про імовірну роль плода у виникненні прееклампсії, а саме продукцію плодом NSE (нейроспецифічної енолази — гліколітичного ферменту, що видіщ ляється на пізніх стадіях нейронального дифещ ренціювання плода та початку синаптогенезу і збігається в часі з маніфестом прееклампсії — 20 тижнів вагітності) [3]. Підвищення рівнів NSE у жінок може запущ скати імунну реакцію, яка обумовлює ендотещ ліальну дисфункцію, і слугувати фактором, який сприяє виникненню клінічно вираженої прееклампсії. Звісно, станом на сьогодні, говорити про NSE як про маркер виявлення прееклампсії не доводиться, оскільки ремодещ лювання судин матки відбувається дещо раніщ ше, ніж виділення плодом NSE. Попри велику кількість факторів, як сприящ ють розвитку прееклампсії, єдиною видимою ілюстрацією цього процесу є порушення інвазії трофобласта у міометральну ЗЗ. Власне можливість моніторингу стану міометрія за допомогою УЗД та МРТ відіграє вагому роль у формуванні груп ризику жінок з можливим виникненням даної патології при вагітності. Зрозуміло, що метод дещо примітивний, порівщ няно з моніторингом співвідношень біологічно активних речовин організму вагітної та дощ слідженням імунних реакцій, але завдяки прощ стоті та відсутності високої специфічності інших методів залишається інформативним вже не одне десятиліття. Автори заявляють про відсутність конфлікВ ту інтересів. 1. Baksu A, Taskin M, Goker N, Baksu B, Uluocak A. (2006). Plasma Homocysteine in Late Pregnancies Complicated with Preeclampsia and in Newborns. American Journal of Perinatology. 23(01): 31–36. doi:10.1055/sб2005б918889 2. Bellos I, Karageorgiou V , Kapnias D, Karamanli KE, Siristatidis C. (2018). The role of interleukins in preeclampsia: A comprehensive reviб ew. Am J Reprod Immunol.80(6):e13055. doi:10.1111/aji.13055 3. Bergman L, Zetterberg H, Kaihola H, Hagberg H et al. (2018). Bloodбbaб sed cerebral biomarkers in preeclampsia: Plasma concentrations of NfL, tau, S100B and NSE during pregnancy in women who later develop preeclampsia — A nested case control study. PLOS ONE. 13(5): e0196025. doi:10.1371/journal.pone.0196025 4. Boyd JD, Hamilton WJ. (1970). The human placenta. Cambridge: Heffer and Sons. 5. Brockelsby JC, Anthony FW, Johnson IR, Baker PN. (2000). The effects of vascular endothelial growth factor on endothelial cells: a potential role in preeclampsia. Am J Obstet Gynecol.182(1,Pt 1): 176–183. doi:10.1016/s0002б9378(00)70510б2 6. Brosens I, Derwig I, Brosens J, Fusi L et al. (2010). The enigmatic uteriб ne junctional zone: the missing link between reproductive disorders and major obstetrical disorders? Hum Reprod. 25(3): 569—574. doi:10.1093/humrep/dep474 7. Brosens I, Dixon HG, Robertson WB. (1977). Fetal growth retardation and the arteries of the placental bed. Br J Obstet Gynaecol.84(9): 656— 663. doi:10.1111/j.1471б0528.1977.tb12676.x 8. Brosens I, Robertson WB, Dixon HG. (1967). The physiological responб se of the vessels of the placental bed to normal pregnancy. J Pathol Bacteriol. 93(2): 569—579. doi:10.1002/path.1700930218 Referenсes/Література ОГЛЯДИ http://med-expert.com.ua ISSN: 2706-8757 Український журнал Перинатологія і Педіатрія 4 (80) 201974 Мартич Андрій Миколайович — каф. акушерства и гінекології післядипломної освіти НМУ імені О.О. Богомольца. Адреса: м. Київ, просп. В. Лобановського, 2; т ел.: (044) 275б80б77. Явір Владислав Сергійович — каф. акушерства и гінекології післядипломної освіти НМУ імені О.О. Богомольца. Адреса: м. Київ, просп. В. Лобановського, 2; т ел.: (044) 275б80б77. Спічак Катерина Олегівна — каф. акушерства и гінекології післядипломної освіти НМУ імені О.О. Богомольца. Адреса: м. Київ, просп. В. Лобановського, 2; т ел.: (044) 275б80б77. Сокол Інна Вікторівна — асистент каф. акушерства и гінекології післядипломної освіти НМУ імені О.О. Богомольца. Адреса: м. Київ, просп. В. Лобановськ ого, 2; тел.: (044) 275б80б77. Г овсєєв Дмитро Олександрович — к.мед.н., доц. каф. акушерства и гінекології післядипломної освіти НМУ імені О.О. Богомольца. Адреса: м. Київ, просп. В. Лоба новського, 2; тел.: (044) 275б80б77. https://orcid.org/0000б0001б9669б0218 Стаття надійшла до редакції 29.07.2019 р.; прийнята до друку 12.12.2019 р. Відомості про авторів: 9. Brown HK, Stoll BS, Nicosia SV et al. (1991). Uterine junctional zone: correlation between histologic findings and MR imaging. Radiology.179(2): 409—413. doi:10.1148/radiology.179.2.1707545 10. Browne JCM, Veall N. (1953). The maternal placental blood flow in norб motensive and hypertensive women. J Obstet Gynaecol Br Emp.60(2): 141—147. doi:10.1111/j.1471б0528.1953.tb07668.x 11. Carin A Koelman, Audrey BC Coumans, Hans W Nijman, Ilias IN Doxiaб dis et al. (2000). Correlation between oral sex and a low incidence of preeclampsia: a role for soluble HLA in seminal fluid? J Reprod Immuб nol. 46(2): 155—166. doi:10.1016/s0165б0378(99)00062б5 12. Dekker G, Robillard PY , Roberts C. (2011). The etiology of preeclamб psia: the role of the father . J Reprod Immunol. 89(2): 126—132. doi:10.1016/j.jri.2010.12.010 13. Dietl J, Honig A, Kammerer U, Rieger L. (2006). Natural killer cells and dendritic cells at the human fetoбmaternal interface: an effective coopб eration? Placenta. 27(4—5): 341—347. doi:10.1016/j.placenб ta.2005.05.001 14. Dixon HG, Robertson WB. (1958). A study of the vessels of the placenб tal bed in normotensive and hypertensive women. J Obstet Gynaecol Br Emp.65(5): 803—809. doi:10.1111/j.1471б0528.1958.tb08876.x 15. Hricak H, Alpers C, Crooks LE, Sheldon PE. (1983). Magnetic resonanб ce imaging of the female pelvis: initial experience. AJR Am J Roentgeб nol.141(6): 1119—1128. doi:10.2214/ajr .141.6.1119 16. Lamarca B. (2012). Endothelial dysfunction. An important mediator in the pathophysiology of hypertension during preбeclampsia. Minerva Ginecol.64(4): 309—320. 17. Ledee N, Chaouat G, Serazin V , Lombroso R et al. (2008). Endometrial vascularity by threeбdimensional power Doppler ultrasound and cytokiб nes: a complementary approach to assess uterine receptivity. J Reprod Immunol.77: 57—62. 18. Lee JK, Gersell DJ, Balfe DM, Worthington JL et al. (1985). The uterus: in vitro MRбanatomic correlation of normal and abnormal specimens. Radiology.157: 175—179. 19. Leyendecker G. (2000). Redefining endometriosis: endometriosis is an entity with extreme pleiomorphism. Hum Reprod. 15: 4—7. 20. Manaster I, Mizrahi S, GoldmanбWohl D, Sela H et al. (2008). Endomeб trial NK cells are special immature cells that await pregnancy. J Immuб nol.181: 1869—1876. 21. Marusic J, Prusac IK, Tomas SZ et al. (2013). Expression of inflammatory cytokines in placentas from pregnancies complicated with preeclampsia and HELLP syndrome. J Matem Fetal Neonatal Med.26(7): 680—685. 22. Matsuzaki К, Harada М, Nishitani H, Matsuda T . (2005). Cerebral hyperб perfusion in a patient with eclampsia with perfusionбweighted magnetic resonance imaging. Radiat Med.23(5): 376—379. 23. McCarthy S, Scott G, Majumdar S, Shapiro B et al. (1989). Uterine junб ctional zone: MR study of water content and relaxation properties. Radiology.171: 241—243. 24. Noe M, Kunz G, Herbertz M, Mall G, Leyendecker G. (1999). The cyclic patб tern of the immunocytochemical expression of oestrogen and progesteб rone receptors in human myometrial and endometrial layers: characterizaб tion of the endometrialбsubendometrial unit. Hum Reprod.14: 190—197. 25. Redman CW, Sargent IL. (2010). Immunology of preбeclampsia. Am J Reprod. Immunol. 63;6: 534—543. 26. Renaer M, Brosens I. (1963). Spiral arterioles in the decidua basalis in hypertensive complications of pregnancy. Ned Tijdschr Verloskd Gynaб ecol. 63: 103—118. 27. Richards PA, Tiltman AJ. (1995). Anatomical variation of the oestrogen receptor in normal myometrium. Virchows Arch.427: 303—307. 28. Saito S, Sakai M, Sasaki Y , Nakashima A, Shiozaki A. (2007). Inadequate toleб rance induction may induce preeclampsia. J Reprod Immunol.76: 30—39. 29. Scoutt LM, Flynn SD, Luthringer DJ, McCauley TR, McCarthy SM. (1991). Junctional zone of the uterus: correlation of MR imaging and histologic examination of hysterectomy specimens. Radiology.179: 403—407. 30. Werth R, Grusdew W. (1898). Untersuchungen u ber die entwicklung und morphologie der menschlichen uterusmuskulatur . Arch Gynakol. 55: 325—409. 31. Wiczyk HP , Janus CL, Richards CJ, Graf MJ et al. (1988). Comparison of magnetic resonance imaging and ultrasound in evaluating follicular and endometrial development throughout the normal cycle. Fertil Steril.49: 969—972. ОГЛЯДИ http://med-expert.com.ua ISSN: 2706-8757 Ukrainian journal Perinatology and Pediatrics 4 (80) 2019 75 Вітаміни і мікроелементи як специфічні регулятори фізіологічних та метаболічних процесів в організмі дітей та підлітків Національний медичний університет імені О.О. Богомольця, м. Київ, Україна УДК 612.015.6+613.27.612.015.31щ053.2+053.6 А.О. Г оробець В огляді показано, що вітаміни не є джерелом енергії або пластичного матеріалу, проте відіграють надважливу роль специфічних регуляторів фізіологічних та метаболічних процесів, які лежать в основі реалізації більшості життєво важливих функцій організму, збалансованої роботи усіх його органів і систем. З іншого боку, мікроП і макроелементи є незамінними (есенційними) речовинами і включають кілька десятків сполук, які беруть участь у побудові органів, тканин, клітин та їх компонентів, підтримці іонного балансу в клітинах, обміні води, регуляції активності багатьох ферментів. Висвітлено основні причини вітамінної недостатності дитячого віку та вікова потреба вітамінів і мікроелементів у різні періоди дитинства та підліткового віку. Зроблено акцент на важливості питання щодо необхідності додаткової суплементації дітей комплексами вітамінів і мікроелементів та необхідності індивідуального підходу для вирішення проблеми в кожному окремому випадку, оскільки останнім часом стиль харчування дітей і підлітків в Україні все більше набуває рис західної дієти, враховуючи збіднення ґрунтів і, відповідно, зменшення вітамінів і мікроелементів у плодах, що на них зростають. Особливо вразливими категоріями залишаються діти перших років життя, оскільки саме в цей період відбуваються процеси дозрівання органів і тканин організму, а також підлітки, більшість яких мають спотворену харчову поведінку і порушення режиму харчування. Наведено групи дітей, для яких додаткова суплементація є обов'язковою: з анорексією, поганим апетитом і ті, які практикують дієти; із хронічними захворюваннями (муковісцидоз, запальні захворювання кишечника, печінки тощо); із сімей із несприятливим соціальноПекономічним середовищем, сироти/покинуті діти; ті, які перебувають у дієтологічних програмах щодо зменшення зайвої ваги; ті, які не вживають молока і молочних продуктів; діти із затримкою розвитку. Автор заявляє про відсутність конфлікту інтересів. Ключові слова: вітаміни, мікроелементи, фізичні та метаболічні процеси, діти. Vitamins and microelements as specific regulators of physiological and metabolic processes in the body of children and adolescents A.O. Gorobets Bogomolets National Medical University, Kyiv, Ukraine The review shows that vitamins are not a source of energy or plastic material, but they play an important role in specific regu lators of physiological and metaП bolic processes that underlie the implementation of most vital functions of the body, balanced work of all its organs and systems. On the other hand, it is emphaП sized that microП and macroelements are essential substances and include a several compounds involved in the construction of organs, tissues, cells and their components, the maintenance of ionic balance in cells, the regulation of the activity of many enzymes. The main causes of vitam in deficiency in childhood and the age requirement of vitamins and trace elements in different periods of childhood and adolescence are highlighted. The impor tance of the issue of the need for additional complementation of children with complexes of vitamins and trace elements and the need for an individual approach to solve the problem in each case is emphasized, as lately the diet of children and teenagers in Ukraine has become increasingly a feature of the Western diet, given the depletion of soils and, consequently, the reduction of vitamins and trace elements in the growing fruits. Particularly vulnerable categories are children of the first years of life, because during this period are the processes of maturation of organs and tissues of the body, as well as teenagers, most of which have distorted eating behavior and eatП ing disorders. The groups of children for whom supplementation is mandatory are listed: with anorexia, poor appetite and those who practice dieting; with chronП ic diseases (cystic fibrosis, inflammatory bowel disease, liver, etc.); families with disadvantaged socioПeconomic background, orphans / abandoned children; those who are in diet programs to reduce weight; those who do not consume milk and dairy products; children with developmental delays. No conflict of interest were declared by the author. Key words: vitamins, microelements, physiological and metabolic processes, children. Витамины и микроэлементы как специфические регуляторы физиологических и метаболических процессов в организме детей и подростков А.А. Горобец Национальный медицинский университет имени А.А. Богомольца, г. Киев, Украина В обзоре показано, что витамины не являются источником энергии или пластического материала, однако играют важнейшую роль специф ических регуляторов физиологических и метаболических процессов, которые лежат в основе реализации большинства жизненно важных функций организма, сбалансированной работы всех его органов и систем. С другой стороны, акцентировано внимание, что микроП и макроэлементы являютс я незаменимыми (эссенциальными) веществами и включают несколько десятков соединений, участвующих в построении органов, тканей, клеток и их компонентов, поддержке ионного баланса в клетках, регуляции активности многих ферментов. Освещены основные причины витаминной недостаточности детского возраста и возрастная потребность витаминов и микроэлементов в разные периоды детства и подросткового возраста. Сделан акцент на важности вопроса о необходимости дополнительной суплементации детей комплексами витаминов и микроэлементов и необходимости индивидуального подхода для решения проблемы в каждом отдельном случае, поскольку в последнее время стиль питания детей и подростков в Украине все больше приобретает черты западной диеты, учитывая обеднение почв и, соответственно, уменьшение витам инов и микроэлементов в растущих на них плодах. Особенно уязвимыми категориями остаются дети первых лет жизни, поскольку именно в этот период происходят процессы созревания органов и тканей организма, а также подростки, большинство которых имеют искаженное пищевое пове дение и нарушение режима питания. Представлены группы детей, для которых дополнительная суплементация является обязательной: с анорексией, плохим аппетитом и те, которые практикуют диеты; с хроническими заболеваниями (муковисцидоз, воспалительные заболевания кишечника, печени и др.); из семей с неблагоприятной социальноПэкономической средой, сироты/брошенные дети; находящиеся на диетологических программах по уменьшению лишнего веса; не употребляющие молока и молочных продуктов; дети с задержкой развития. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Ключевые слова: витамины, микроэлементы, физиологические и метаболические процессы, дети. Ukrainian Journal of Perinatology and Pediatrics. 2019. 4(80): 75я92; doi 10.15574/PP.2019.80.75 For citation: Gorobets AO. (2019). Vitamins and microelements as specific regulators of physiological and metabolic processes in the body of children and adolescents. Ukrainian Journal of Perinatology and Pediatrics. 4(80): 75я92. doi 10.15574/PP.2019.80.75 ОГЛЯДИ http://med-expert.com.ua ISSN: 2706-8757 Український журнал Перинатологія і Педіатрія 4 (80) 201976 В ітаміни — низькомолекулярні органічні сполуки з високою біологічною активщ ністю, необхідні для нормальної життєдіяльнощ сті людини. Ці сполуки складаються з вуглецю, водню, кисню, азоту, сірки, фосфору та інших хімічних елементів, не синтезуються (або синтещ зуються у вкрай низьких кількостях) в організмі і надходять до нього з їжею [2, 9, 14, 16]. Неможливо переоцінити значущість вітаміщ нів для підтримання здоров'я дітей та підлітків. На відміну від макронутрієнтів (білків, жирів і вуглеводів), вітаміни не є джерелом енергії або пластичного матеріалу, проте відіграють надважливу роль специфічних регуляторів фізіологічних та метаболічних процесів, які лежать в основі реалізації більшості життєво важливих функцій організму, збалансованої роботи усіх його органів і систем. Так, зокрема, вітаміни необхідні для забезпечення ростових процесів, підтримання нормального кровотвощ рення і статевої функції, адекватного функціощ нування нервової, серцевощсудинної і травної систем, ендокринних залоз, а також для підтрищ мання зору і нормальних властивостей шкіри. Вітамінам належить виключно важлива роль у забезпеченні адекватної імунної відповіді; функціонуванні систем метаболізму ксенобіощ тиків, формуванні антиоксидантного потенціащ лу організму, а, отже, підтриманні стійкості людини до різноманітних інфекцій, отрут, радіоактивного випромінювання та інших несприятливих зовнішніх факторів. Доведена також здатність деяких вітамінів, зокрема А, В, Е і С, зменшувати ризик розвитку злоякісних новоутворень у людини [3, 4, 9]. В основі високої біологічної активності вітамінів лежить їх участь у побудові ферментщ них систем в якості, так званих, коферментів (низькомолекулярних небілкових речовин, що утворюють комплекс із білковою частиною ферментів і безпосередньо здійснюють хімічні реакції, які каталізуються цим ферментом; при цьому білковий фрагмент ферментів відповідає за високу специфічність їх дії). Ця функція властива практично усім водорозчинним вітамінам, а також жиророзчинному вітаміну К. Іншою важливою функцією вітамінів є їх участь у побудові та функціонуванні клітинних мембран і мембран органел, що характерно усім жиророзчинним вітамінам [5, 11, 14]. Враховуючи високі потреби молодого організщ му, що постійно зростає і розвивається, у вітамінах, за неадекватного їх надходження, порушеного всмоктування чи функціонування в організмі, у дітей виникає вітамінна недостатщ ність. Залежно від глибини і тяжкості вітамінної недостатності виділяють три її форми: авітаміноз, гіповітаміноз і субнормальну забезпеченість вітащ мінами (яку також називають маргінальною або біохімічною формою вітамінної недостатності). Під терміном «авітаміноз» розуміють патощ логічний стан практично повного виснаження вітамінних ресурсів організму, що супроводжущ ється виникненням симптомокомплексу, характерного і специфічного для дефіциту того чи іншого вітаміну (наприклад, цинги чи пелащ гри). Під терміном «гіповітаміноз» розуміють стан різкого (проте не повного) зниження запащ сів вітаміну в організмі, що викликає низку пещ реважно мало специфічних і не різко виражещ них клінічних симптомів, часто загальних для різних видів гіповітамінозів (як от зниження апетиту, працездатності, швидка втомлющ ваність тощо), а також деяких більш специфічщ них мікросимптомів. Субнормальна забезпечещ ність вітамінами є доклінічною стадією дефіцищ ту вітамінів, що виявляється переважно порущ шенням метаболічних та фізіологічних реакцій, у яких бере участь цей вітамін, а також окремищ ми специфічними мікросимптомами [12]. Основні причини вітамінної недостатності дитячого віку: І. Аліментарна недостатність: 1. Нераціональне харчування, що зумовлює дефіцит вітамінів у раціонах харчування вагітних та матерів, які годують груддю, що, відповідно, призводить до зниження запасів вітамінів в організмі новонародженого та зменщ шення їх рівня в молоці. 2. Нераціональне штучне вигодовування з переважним використанням кефіру, коров'ящ чого молока, неадаптованих сумішей для дитящ чого харчування. 3. Кількісні та якісні порушення введення прикормів. 4. Низький вміст вітамінів у добових раціощ нах харчування дітей дошкільного і шкільного віку, обумовлений нераціональним раціоном і обмеженим споживанням продуктів — джерел вітамінів. 5. Втрати і руйнування вітамінів у процесі технологічної переробки продуктів харчуванщ ня, їх тривалого і неправильного зберігання та нераціональної кулінарної обробки. 6. Дія антивітамінних факторів, які містятьщ ся в продуктах харчування. 7. Наявність вітамінів у продуктах у погано засвоюваній формі. Розбалансування хімічного ОГЛЯДИ http://med-expert.com.ua ISSN: 2706-8757 Ukrainian journal Perinatology and Pediatrics 4 (80) 2019 77 складу раціону і порушення оптимальних співщ відношень між вітамінами та іншими нутрієнщ тами, а також між окремими вітамінами. 8. Харчові збочення і релігійні заборони щодо низки продуктів у певних національних груп. 9. Анорексія, у тому числі anorexia nervosa. ІІ. Порушення нормального кишкового мікробіоценозу, особливо тих біотопів, що відщ повідають за синтез вітамінів: 1. Захворювання шлунковощкишкового тракту (ШКТ). 2. Нераціональна медикаментозна терапія. ІІІ. Порушення засвоєння та обміну вітамінів: 1. Порушення всмоктування вітамінів у ШКТ: А) захворювання шлунка; B) захворювання кишечника; С) захворювання гепатобіліарної системи; D) конкуренція з абсорбцією інших нутрієнщ тів і вітамінів; Е) вроджені дефекти і/або незрілість трансщ портних і ферментних механізмів абсорбції вітамінів. 2. Утилізація вітамінів, що надходять з їжею, в кишечнику паразитами або патогенною кишщ ковою мікрофлорою. 3. Порушення нормального метаболізму вітащ мінів і утворення їх біологічно активних форм: А) спадкові дефекти; В) недоношеність; С) набуті захворювання, дія інфекційних агентів. 4. Порушення утворення транспортних форм вітамінів: А) спадкові; В) наслідок незрілості метаболічних процещ сів (недоношеність тощо); С) набуті. 5. Антивітамінні ефекти лікарських засобів та інших ксенобіотиків. IV . Підвищені потреби у вітамінах: 1. Періоди особливо інтенсивного росту. 2. Особливі кліматичні умови. 3. Інтенсивні фізичні навантаження. 4. Високі нервовощпсихічні навантаження, стрес. 5. Інфекційні захворювання, інтоксикація. 6. Вплив несприятливих екологічних факторів (радіонукліди, пестициди, важкі метали тощо). 7. Захворювання внутрішніх органів і залоз внутрішньої секреції. 8. Підвищена екскреція вітамінів (захворющ вання нирок тощо). Класичні авітамінози у наш час зустрічаютьщ ся вкрай рідко і переважно зумовлені глибокими порушеннями всмоктування нутрієнтів, у тому числі вітамінів, при синдромі мальабсорбції (у дітей раннього віку найчастіше спричинені целіакією, ферментопатіями, алергічною ентерощ патією, а в дітей старшого віку — хронічними ентеритами, резекцією тонкого кишечника), гепатобіліарній патології, різноманітних спадкощ вих порушеннях (вітамін Дщрезистентний рахіт, недостатність вітаміну Е при абеталіпопротеїнещ мії, фолатзалежна мегалобластна анемія, зумощ влена вродженим порушенням всмоктування фолатів у тонкому кишечнику). Значно більш поширеними є гіповітамінози в дітей унаслідок порушення кишкового всмоктування, гепатобіщ ліарних порушень, за тривалого парентеральнощ го харчування, глибоких і тривалих порушеннях принципів раціонального вигодовування дітей першого року життя і харчування дітей більш старшого віку, нераціональної хіміотерапії, тривалих інфекційних захворювань та інтоксищ каціях; у недоношених дітей, для яких харакщ терна незрілість процесів всмоктування, трансщ портування і метаболізму вітамінів, а також утворення їх активних форм. У періоді новонащ родженості часто мають місце гіповітамінози Е та, особливо, К. Нерідко в дітей зустрічається поєднання кількох вітамінів, що визначається як полігіповітаміноз [9, 12, 16]. Найпоширенішою формою вітамінної недощ статності сьогодні є субнормальна забезпещ ченість вітамінами, можлива в практично здощ рових дітей різного віку. Її основні причини: нераціональне вигодовування дітей першого року життя, порушення харчування вагітних і матерів, які годують груддю, широке вживанщ ня рафінованих продуктів, позбавлених вітаміщ нів унаслідок руйнування їх у процесі виробщ ництва; втрати вітамінів при тривалому і неращ ціональних зберіганні і кулінарній обробці прощ дуктів; гіподинамія [2, 4, 6, 8]. Попри те, що субнормальна забезпеченість вітамінами не має значних клінічних порушень, вона значно знижує стійкість дітей до впливу інфекційних і токсичних факторів; фізичну і розумову працездатність; сповільнює терміни одужання дітей з різноманітними захворюванщ нями, у тому числі дітей з тяжкими травмами, опіками, у постопераційних хворих, а також спричиняє часті загострення хронічної патощ логії верхніх дихальних шляхів, ШКТ, гепатощ біліарної системи. Субнормальна забезпечещ ність вітамінами вагітної жінки призводить до порушень розвитку плода і може бути однією з причин формування вроджених вад розвитку. ОГЛЯДИ http://med-expert.com.ua ISSN: 2706-8757 Український журнал Перинатологія і Педіатрія 4 (80) 201978 Дефіцит вітамінів у харчуванні матері, як годує груддю, призводить до зменшення їх вмісту в молоці, а, отже, до зниженого забезпечення ними дитини на природному вигодовуванні. Це, своєю чергою, знижує імунну відповідь малюка, порушує нормальний перебіг його фізіологічного і метаболічного дозрівання, прощ цеси росту і розвитку [1,3,6,8]. Вітаміни поділяють на три групи: водорозщ чинні вітаміни, жиророзчинні вітаміни і вітаміщ ноподібні сполуки. До водорозчинних вітамінів належать вітамін С і вітаміни групи В (тіамін, рибофлавін, піридоксин, ніацин, ціанокобалащ мін, фолієва і пантотенова кислота, біотин). Жиророзчинними є вітаміни А, D, Е і К. Вітащ міноподібні сполуки включають холін, інозит, вітамін U, ліпоєву, оротову і пангамову кислощ ти, вітамін Р і карнітин. Нижче наведено харакщ теристики основних вітамінів, продукти харчущ вання, в яких вони містяться в найбільшій кільщ кості, а також ознаки недостатності. Водорозчинні вітаміни Водорозчинні вітаміни, крім ціанокобаламіщ ну, не акумулюються в організмі, тому їх конщ центрація в тканинах залежить від споживання. Засвоюваність із продуктів харчування зазвищ чай висока, обмін їх сполук між внутрішньощ і позаклітинною рідиною відбувається легко; екскретуються із сечею. Водорозчинні вітаміни беруть участь як коферменти в обміні енергії, білків, амінокислот і нуклеїнових кислот, як косубстрати — у ферментативних реакціях. Вітамін С . Основними формами вітаміну С є аскорбінова кислота і окислена форма — дегіщ дроаскорбінова кислота. Аскорбінова кислота каталізує реакції гідроксилювання в багатьох процесах біосинтезу, включаючи гідроксищ лювання проліну в процесі утворення колагену. Саме тому цей вітамін є необхідним для норщ мального перебігу регенеративних процесів і загоєння тканин. Окрім того, вітамін регулює стійкість організму до різноманітних вірусних та бактеріальних факторів, дії отрут, підтримує адекватне кровотворення та проникність судин. Аскорбінова кислота бере участь в окисщ нощвідновних реакціях, у процесах всмоктуванщ ня заліза, обміні холестерину і гормонів кори наднирників. Потреба дітей у вітаміні залежно від віку становить 30–75 мг на добу [7]. Основщ ним і практично єдиним харчовим джерелом вітаміну С є плоди та овочі. Найвищим є вміст аскорбінової кислоти в шипшині, чорній смощ родині, солодкому перці, високим — в укропі, петрушці, часнику, цвітній капусті, апельсинах, горобині. Достатньо високим є вміст вітаміну С у білокачанній (у тому числі квашеній) капусті, яблуках, лимонах, мандаринах, черешні, щавлещ ві, шпинаті. Вміст вітаміну С у молоці матері, яка годує груддю, прямо залежить від його вміщ сту в раціоні жінки [1, 3, 5, 8, 16]. Авітаміноз аскорбінової кислоти призводить до розвитку клінічних ознак цинги. Цинга в дітей маніфестує неспокоєм, розм'якшенням кісток із набряками та псевдопаралічем ніг. Хвощ роба може виникнути в малюків, яких вигодовущ ють на першому році життя коров'ячим не збагащ ченим молоком, або ж за позбавленого овочів і фруктів раціону. Прогресування захворювання відзначається виникненням субперіостальних крововиливів, ясневих кровотеч іпетехій, гіперщ кератозом волосяних фолікулів та послідовним розвитком ментальних розладів. При хронічній цинзі визначається анемія, спричинена кровотещ чами, зниженим всмоктуванням заліза і порущ шенням метаболізму фолатів [2, 4, 10, 12]. У разі більш поширених сьогодні гіповітаміщ нозів С і сублінічної забезпеченості цим вітаміщ ном спостерігається зниження працездатності, кволість, слабкість у ногах, дратівливість, кровоточивість ясен, гінгівіт, гіпохромна анещ мія, зниження стійкості до інфекцій. Субкліщ нічна забезпеченість аскорбіновою кислотою є доволі поширеним явищем в Україні і спостещ рігається в значної частини населення, вклющ чаючи дітей дошкільного і шкільного віку, вагітщ них і матерів, які годують груддю. Найважливіщ шою причиною гіповітамінозу С є аліментарщ ний фактор, а саме — низьке споживання овочів, фруктів, а також руйнування вітаміну в процесі кулінарної обробки продуктів [4, 9, 16]. Цингу в дітей лікують препаратами аскорбіщ нової кислоти в добовій дозі 100–300 мг, розпощ ділених на кілька введень (пероральних, внутрішньом'язових, внутрішньовенних або підшкірних) протягом кількох днів [4, 16]. Вітаміни групи В Тіамін (вітамін В 1). Вітамін B 1 функціонує як кофермент у біохімічних реакціях, пов'ящ заних із метаболізмом вуглеводів, декарбоксищ люванням α щкетокислот і пірувату, а також реакціях пентозного шляху за участю транщ скетолази. Тіамін бере участь у декарбоксилюванщ ні амінокислот із розгалуженим бічним ланцюгом. Вітамін руйнується під час пастеризації та стерищ лізації молока. Добова потреба у вітаміні залежно від віку становить 0,3–1,2 мг [3, 15, 12, 15]. До найбільш багатих тіаміном продуктів належать хліб і хлібобулочні вироби з борошна ОГЛЯДИ http://med-expert.com.ua ISSN: 2706-8757 Ukrainian journal Perinatology and Pediatrics 4 (80) 2019 79 грубого помелу, крупи (особливо гречана, вівсящ на, пшоняна), зернобобові (горох, квасоля, соя), печінка та інші субпродукти. Доволі високий вміст вітаміну в деяких м'ясних продуктах (свищ нина, телятина). Молоко, молочні продукти, плоди і овочі (за винятком зеленого горошку, картоплі та цвітної капусти) містять незначні кількості тіаміну. Надзвичайно багаті на тіамін дріжджі, що використовуються в медичній пракщ тиці як додаткове джерело вітаміну В 1 [12, 15]. Авітаміноз тіаміну трапляється в алкоголіщ ків, описані також випадки в осіб після баріащ тричної операції з приводу тяжкого ожиріння. Дитяча форма беріщбері розвивається між 1 і 4щм місяцями життя в дітей, яких вигодовущ ють грудним молоком матері, що мають дефіщ цит тіаміну (страждають на алкоголізм), у малюків із білковощенергетичною недостатніщ стю, які перебувають на парентеральному харщ чуванні, а також у дітей, яких вигодовують кип'яченим молоком. У дітей превалює гостра волога форма з кардіологічною симптоматищ кою; до типових ознак належать анорексія, апащ тія, блювання, неспокій і блідість із подальшим розвитком задишки, ціанозу і смерті від серцещ вої недостатності. Також характерним є афощ нічний плач: зазовнішнім виглядом дитини видно, що вона плаче, проте будьщякі звуки відщ сутні. Інші симптоми включають периферичну нейропатію і парестезії. Гіповітаміноз В 1 виявляється менш виразною симптоматикою з боку нервової системи (головщ ний біль, дратівливість, периферичні поліневрищ ти), серцевощсудинної системи (тахікардія, задишка, кардіалгії) та органів травлення (знищ ження апетиту, біль у животі, нудота, закрепи). Найпоширенішими причинами гіповітамінозу в нашій країні є мальабсорбція вітаміну, а також однобічне харчування продуктами переробки зерна тонкого помелу, надлишок вуглеводів у раціоні, вживання їжі з високим вмістом тіаміщ нази (сира риба, особливо короп, оселедець, деякі морські риби і тварини) [5, 10, 12]. Слід зазначити, що висока інтенсивність процесу навчання, пов'язана з високим функщ ціональним навантаженням нервової системи дитини, потребує забезпечення організму вищими кількостями тіаміну для адекватних процесів метаболізму в нервовій тканині. Недощ статнє забезпечення дітей і підлітків тіаміном призводить до зниження ефективності навчанщ ня, виникнення швидкої втоми й астенічних станів [10, 12]. За критично тяжкого стану беріщбері тіамін призначають парентерально (довенно або внущ трішньом'язово) у добовій дозі 10–25 мг. Якщо стан не критичний, тіамін призначають пероральщ но в добовій дозі 10–50 мг протягом 2 тижнів, надалі — по 5–10 мг протягом 1 місяця [4, 16]. Рибофлавін (вітамін В 2). Рибофлавін необхідний для підтримання нормальних влащ стивостей шкіри, слизових оболонок ротової порожнини і статевих органів, забезпечення зору і кровотворення. Вітамін є основним компонентом коферментів найважливіших окиснощвідновних ферментних систем — так званих флавопротеїдів, що забезпечують окислення харчових субстратів. При цьому утворюється АТФ, яка акумулює енергію, що може бути використана в реалізації низки фізіологічних функцій організму. Поряд із цим рибофлавін бере участь у побудові зорового пурпуру, екрануючи очі від надмірної дії ультщ рафіолетового випромінювання [3, 6, 9,12]. Добова потреба в рибофлавіні залежно від віку коливається в межах 0,4–1,5 мг [7]. Найщ вищим є вміст рибофлавіну в печінці, сушених грибах, дріжджах, молоці і молочних продуктах (особливо твердий і м'який сир), яйцях. Багаті на рибофлавін також яловичина, телятина, м'ясо птиці, деякі види риб, зернобобові і деякі види круп (гречана, вівсяна) [12, 13]. Арибофлавіноз характеризується ангулярщ ним стоматитом, глоситом, хейлозом, себорейщ ним дерматитом навколо носа і рота, а також очними симптомами, що включають зниження сльозовиділення, фотофобію, васкуляризацію рогівки й формування катаракт. У тяжких випадках можливий розвиток орогенітального синдрому зі значним ураженням слизової обощ лонки анального отвору і зовнішніх статевих органів. Субклінічний дефіцит рибофлавіну виявлений у пацієнтів із діабетом, дітей із сімей з низьким соціальнощекономічним статусом, хронічними захворюваннями серця, а також у малюків, які отримували тривалу фототерапію з приводу гіпербілірубінемії. Іншими причинащ ми субнормальної забезпеченості вітаміном є хронічна патологія ШКТ, різке зниження спощ живання молока і молочних продуктів, застощ сування ліків — антагоністів рибофлавіну (акрихін та його похідні) [2, 10, 12, 16]. Лікувальна добова доза становить 2,5–10 мг, розподілених на кілька застосувань [4, 16]. Ніацин (вітамін РР) . Основними сполукащ ми ніацину є нікотинова кислота і нікотинамід ОГЛЯДИ http://med-expert.com.ua ISSN: 2706-8757 Український журнал Перинатологія і Педіатрія 4 (80) 201980 (ніацинамід). Нікотинамід, головна форма вітаміну, функціонує як компонент коферменщ тів нікотинамідаденіндинуклеотиду (НАД) та аденіндинуклеотидфосфату (НАДФ). Ніацин бере участь у багатьох обмінних процесах, включаючи синтез жирів, внутрішньоклітинне дихання і гліколіз [6, 9,12,14]. Встановлюючи потреби в ніацині, необхідно враховувати вміст триптофану в харчуванні дитини, оскільки триптофан перетворюється на ніацин. Ніацин стабільний у продуктах харщ чування і добре витримує нагрівання та зберіщ гання. Близько 70% загальної кількості еквіващ лентів ніацину грудного молока отримуються саме з триптофану [12, 13]. Добові потреби дітей у ніацині становлять від 5 мг ніацинових еквівалентів (НЕ) у дітей перших місяців життя до 17 мг НЕ — у дітей віком 14–17 років; 1 мг еквівалента ніацину відповідає 1 мг ніацину або 60 мг амінокислоти триптофану [7]. Найбагатше джерело ніацину — крупи (особливо гречана і рисова), хліб грубого помещ лу, бобові, м'ясо, печінка, нирки, риба, дріжджі, сушені гриби. Попри невисокий вміст ніацину у молоці, воно багате на триптофан, тому є потенційним джерелом вітаміну РР [12, 15]. Тяжка форма недостатності вітаміну РР перебігає у вигляді пелагри — патології, що характеризується ураженням ШКТ, шкіри і нервовощпсихічної сфери. Класичною є тріада симптомів (3 «Д»): дерматит, діарея, деменція. Діарея виявляється випорожненнями рідкої консистенції, проте не частими (1–2 рази на добу), дерматит — симетричною еритемою на відкритих ділянках тіла (особливо часто — на обличчі і кистях рук), деменція — енцефалощ патією, психотичними реакціями, галюцинащ ціями. Легкі форми недостатності ніацину виявщ ляються дратівливістю, змінами чутливості шкіри, порушеннями з боку ШКТ [2, 10, 13]. Основна причина недостатності ніацину в сучасних умовах — хронічні захворювання ШКТ, що зумовлюють порушення всмоктуванщ ня вітаміну, а також нераціональне харчування дітей та підлітків. Деколи недостатність вітаміщ ну РР виникає на тлі лікування препаратами гідразидів ізонікотинової кислоти, а також циклосерином, які є антагоністами піридокщ сину, що є необхідним для перетворення трипщ тофану в ніацин. Описані випадки розвитку пелагри у дітей з однобічним харчуванням із використанням кукурудзи як основного прощ дукту раціону, в якій ніацин міститься у зв'язащ ній мало засвоюваній формі. Низький вміст ніацину в кукурудзі поєднується з низьким вмістом в її білках триптофану, що, як зазначащ лося, є важливим джерелом ніацину [12]. Лікувальна добова доза при пелагрі стащ новить 50–100 мгvніацину, розподілених на 3 застосування [4]. Піридоксин (вітамін В 6). До вітаміну В 6 належать три природні піридини: піридоксин (піридоксол), піридоксаль і піридоксамін. Фосщ фати останніх двох піридинів метаболічно та функціонально пов'язані і конвертуються в печінці в коферментну форму піридоксальщ фосфат. Метаболічні функції вітаміну B 6 охощ плюють реакції взаємоперетворення амінокищ слот, утворення серотоніну та ніацину з трипщ тофану, метаболічні реакції в головному мозку, обмін вуглеводів, розвиток імунної системи, а також біосинтез гемащі простагландинів. Піридоксаль і піридоксамін руйнуються під час нагрівання (втрати вітаміну за теплової обробщ ки становлять 20–35%); термічна обробка спричиняє дефіцит вітаміну B 6 і судоми в малюків, яких вигодовують сумішами, отримащ ними з порушеннями в процесі виробництва. Козяче молоко містить недостатні кількості вітаміну B 6 [6, 8, 12,14]. Добова потреба дитячого населення в пірищ доксині становить 0,4–1,5 мг залежно від віку [7]. Потреби дітей, які отримують ізоніазид або пеніциламін, у вітаміні можуть бути вищими, оскільки ці препарати зв'язують вітамін. Пірищ доксин є доволі поширеним у продуктах харчущ вання. Його вміст є найвищим у пшеничному борошні, пшоні, курячій печінці, м'ясі, деяких видах риби, картоплі, моркві, капусті [3, 9, 15]. Аліментарний дефіцит вітаміну B 6 або порущ шення його всмоктування в дітей призводить до розвитку гіпохромної мікроцитарної анемії, блювання, діареї, порушення розвитку, в'ялощ сті, підвищеної збудливості та судом, перифещ ричних поліневритів, уражень шкірних покрищ вів і слизових оболонок (себорейний дерматит, ангулярний стоматит, хейлоз, кон'юнктивіт, глосит). Окрім патологічних станів, пов'язаних із порушенням всмоктування піридоксину, іншими причинами дефіциту можуть бути трищ вале застосування протитуберкульозних прещ паратів і циклосерину, які взаємодіють із вітащ міном, перетворюючи його на неактивну форму, а також спадкові дефекти функціонущ вання В 6щзалежних ферментів, які лежать в основі спадкових захворювань (гомоцистинущ рії, цистатіонінурії, спадкової ксантуренурії — ОГЛЯДИ http://med-expert.com.ua ISSN: 2706-8757 Ukrainian journal Perinatology and Pediatrics 4 (80) 2019 81 синдромі Кнаппа—Кромвера, піридоксинзащ лежного судомного синдрому і піридоксинзалщ ежної анемії) [9, 12, 16]. Вітамін B 6 є доволі нетиповим водорозчинщ ним вітаміном, оскільки лише вкрай високі його дози (> 500 мг на добу) можуть спричинищ ти розвиток сенсорної нейропатії. При судомному синдромі дітям грудного і старшого віку рекомендують піридоксин у початковій добовій дозі 50–100 мг пероральщ но, довенно, внутрішньом'язово або підшкірно. Лікувальна добова доза за вітамінної недостатщ ності, зумовленої застосуванням лікарських препаратів, становить 10–50 мг, профілактична — 1–2 мг/кг. За аліментарного дефіциту дітям призначають вітамін у добовій дозі 5–25 мг протягом тижня, надалі — піридоксин у складі мультивітамінного комплексу в добовій дозі 1,5–2,5 мг [4, 16]. Вітамін В 12. Вітамін B 12 є одним із вітамінів із найскладнішою молекулярною будовою, який складається з коринового кільця, що містить атом кобальту (подібно до заліза в гемоглобіні). Іон кобальту знаходиться в активному центрі кільця і слугує ділянкою для прикріплення алкільних груп у процесі їх перещ міщення. Вітамін бере участь у передаванні одновуглецевих фрагментів і тісно пов'язаний з функціонуванням і взаємоперетворенням фолатів. Вітамін В 12 є вкрай важливим для забезпечення нормального обміну жирів і вуглеводів, продукції енергії, біосинтезу білка та нуклеїнових кислот [6, 9, 12, 14]. На противагу іншим водорозчинним вітаміщ нам, процес всмоктування вітаміну В 12 є комщ плексним і включає відщеплення вітаміну від отриманого з їжею білка і зв'язування його з глікопротеїном — внутрішнім фактором , що секретується слизовою оболонкою шлунка (парієтальними клітинами). Комплекс кобалощ мінщвнутрішній фактор ефективно всмоктуєтьщ ся в дистальній частині клубової кишки. Після всмоктування вітамін В 12 потрапляє до системи ворітної вени і транспортується у зв'язаному стані зі специфічним протеїном — транскобаламіном ІІ. Його значні запаси в печінці є також нетиповими як для водорозщ чинного вітаміну. Ефективна ентерогепатична циркуляція захищає від розвитку дефіциту на місяці і роки. Харчовими джерелами вітаміну є виключно продукти тваринного походження. У рослинних продуктах його практично немає. Особливо високий вміст вітаміну В 12 у печінці, нирках, м'ясі, деяких видах риб, яєчному жовщ тку, сирі, морепродуктах. На відміну від інших вітамінів групи В, вітаміну В 12 практично немає в пекарських і пивних дріжджах [2, 12, 13, 15]. Вікові добові потреби у вітаміні В 12 стано щ влять 0,5—2,0 мкг [7]. Особи, які дотримуються суворого вегетаріанства, повинні вживати добавки вітаміну В 12. Дефіцит вітаміну В 12 у дітей зустрічається рідко. Ранні діагностика та лікування цієї патощ логії в дитинстві є вкрай важливими через небезпеку розвитку необоротних невролощ гічних порушень. Більшість випадків захворющ вання в дитинстві пов'язані з порушеннями всмоктування. Такі стани включають вроджену перніціозну анемію (за якої відсутній внутрішщ ній фактор), ювенільну перніціозну анемію (аутоімунну) і порушення пов'язаного з транщ скобаламіном ІІ транспорту. Резекція шлунка або кишечника, синдром надмірного бакщ теріального росту в тонкому кишечнику також спричиняють розвиток недостатності вітаміну В 12. Діти, яких вигодовують виключно матещ ринським молоком, отримують задовільні кількості вітаміну В 12, якщо мати не є суворою вегетаріанкою і не отримує додаткової суплещ ментації вітаміном [2, 8, 12]. Зниження сироваткових рівнів вітаміну В 12 та поява гіперсегментованих нейтрофілів і макщ роцитів (важко відрізнити від дефіциту фолатів) є ранніми клінічними ознаками недощ статності. Дефіцит вітаміну В 12 також зумощ влює розвиток неврологічної симптоматики, включаючи депресію, периферичну нейропащ тію, ознаки ураження задніх рогів спинного мозку, деменцію й можливу кому. У пацієнтів із дефіцитом вітаміну В 12 визначається підвищ щений рівень метилмалонової кислоти в сечі. Більшість випадків недостатності вітаміну В 12 у грудному та дитячому віці не пов'язані з аліментарним дефіцитом і потребують пожитщ тєвого лікування [12, 16]. За аліментарного дефіциту вітамін признащ чають перорально у дозі 25–250 мкг на тиждень або у дозі 500 мкг 1 раз на тиждень у формі інтраназального гелю. За анемії пероральне застосування вітаміну не рекомендують через низький ступінь усмоктування, а довенну інфущ зію — через швидке виведення препарату; вітащ мін вводять внутрішньом'язово або ж глибоко під шкіру. За очевидних неврологічних розщ ладів у немовлят і дітей грудного віку препарат вводять у добовій дозі 1000 мкг протягом щонайменше 2 тижнів, надалі призначають підщ тримувальну дозу — 50–100 мкг на місяць ОГЛЯДИ http://med-expert.com.ua ISSN: 2706-8757 Український журнал Перинатологія і Педіатрія 4 (80) 201982 або 100 мкг на добу протягом 6–7 днів. За позищ тивної клінічної динаміки призначають 100 мкг препарату через день протягом 7 днів; потім препарат уводять кожні 3–4 дні протягом 2–3 тижнів, надалі — у дозі 100 мкг на місяць упродовж життя. За потреби можливе одночащ сне призначення препарату фолієвої кислоти (1 мг на добу протягом місяця). У періоді гемащ тологічної ремісії за відсутності явних невролощ гічних розладів препарат можна вводити у формі інтраназального гелю в дозі 500 мкг на тиждень [4, 16]. Фолієва кислота (вітамін В 9). Біологічна роль і молекулярні механізми дії фолієвої кислоти дуже подібні до ролі і механізму дії вітаміну В 12. Фолієва кислота, як і вітамін В 12, необхідна для нормального кровотворення і побудови коферментів, які каталізують синтез нуклеїнових кислот і перетворення метіоніну. Фолієва кислота особливо важлива для процещ сів росту і розвитку, які характеризуються високою швидкістю синтезу білка і нуклеїнощ вих кислот, а також (разом із вітаміном В 12) для попередження ожиріння печінки. Фолати значщ но термолабільні. Теплова стерилізація молочщ ної суміші в процесі її приготування в домашщ ніх умовах може знизити їх кількість удвічі. Втрати фолієвої кислоти збільшуються в разі подрібнення продуктів та їх тривалого відварющ вання у воді (втрата фолацину може сягати 80–90% вихідного рівня вітаміну в продукті) [6, 9, 12, 14]. Добова потреба у фолієвій кислоті зростає з віком від 25 мкг у новонароджених і дітей перщ ших місяців життя до 400 мкг у дітей пубертатщ ного віку [7]. Харчовими джерелами фолієвої кислоти є хліб із борошна грубого помелу, гречана і вівщ сяна крупи, пшоно, квасоля, цвітна капуста, зелена цибуля, листові овочі, печінка, м'який і твердий сир. Згущене молоко та козяче молощ ко містять мало фолатів [5, 12, 13]. Недостатність фолієвої кислоти супровощ джується розвитком мегалобластної гіперхромщ ної анемії. Поряд із порушенням синтезу еритроцитів змінюються білий і мегакаріоцищ тарний ростки з розвитком лейкоцитощ і тромщ боцитопенії. Іншими патологічними виявами є порушення з боку ШКТ у вигляді стоматиту, гастриту, ентериту. Дефіцит фолієвої кислоти під час вагітності є однією з важливих причин розвитку анемії вагітних і може лежати в оснощ ві тяжких вроджених уражень нервової систещ ми плода (аненцефалія, spinabifida тощо). Профілактика таких порушень може бути успішною за умови призначення 200–400 мкг фолієвої кислоти в передконцепційний період або протягом перших місяців вагітності [2, 4, 12, 13]. Недостатність фолацину є доволі поширещ ним явищем і найчастіше виявляється у недощ ношених дітей, вагітних жінок і матерів, які годують груддю. Однією з основних причин є аліментарний фактор, пов'язаний з обмеженіщ стю харчових джерел фолієвої кислоти та її швидким руйнуванням у процесі кулінарної обробки. Причинами більш тяжких форм дефіщ циту можуть бути нераціональна терапія сульщ фаніламідами, що блокують синтез вітаміну кишковою мікрофлорою, протисудомними препаратами, які прискорюють катаболізм фолієвої кислоти в організмі, а також хронічні ентерити, що супроводжуються синдромом мальабсорбції [8, 12, 16]. За вітамінної недостатності дітям грудного віку призначають фолієву кислоту в добовій дозі 50 мкг, дітям віком від 1 до 10 років — у початкової дозі 1 мг на добу з поступовим переходом на підтримувальну дозу — 0,1–0,4 мг на добу. Початкова доза для дітей віком від 11 років становить 1 мг на добу, підтримувальщ на — 0,5 мг [4, 16]. Біотин (вітамін Н) . Біотин іноді назищ вають мікровітаміном, оскільки для нормальщ ної життєдіяльності організму його потрібно вкрай мало. Основна біологічна роль вітаміну Н пов'язана з тим, що він входить до складу ферментів, які беруть участь у метаболізмі глюкози: піруватдегідрогенази і транскетолази. Біотин сприяє утворенню жирних кислот; бере участь у метаболізмі амінокислот і вуглеводів; забезпечує нормальне функціонування потощ вих залоз, нервової тканини, кісткового мозку, чоловічих сім'яних залоз, клітин шкіри та волосся; мінімізує симптоми дефіциту цинку [1, 3, 6, 16]. Добові потреби залежно від віку дитини стащ новлять 5–40 мкг [7]. Багаті на біотин такі прощ дукти: печінка, нирки, дріжджі, соя, жовтки яєць, арахіс, кукурудза, рис, вівсяна крупа, бобові, цвітна капуста, горіхи, сир [3, 6, 12]. Мікрофлора кишечника синтезує біотин у достатній для організму кількості. Дефіцит вітаміну Н в організмі може виникнути за порушень травлення, обумовлених атрофією слизової оболонки шлунка і тонкої кишки, а також у разі тривалого застосування антибіощ тиків і сульфаніламідів. Проявами гіповітаміщ ОГЛЯДИ http://med-expert.com.ua ISSN: 2706-8757 Ukrainian journal Perinatology and Pediatrics 4 (80) 2019 83 нозу є сухе лущення шкіри, стомлюваність, депресія, нудота, втрата м'язових рефлексів, гладенький білий язик, дифузне випадіння волосся, гіперхолестеринемія, анемія, кон'юнкщ тивіт, збільшення печінки. Дефіцит біотину часто виникає під час вагітності і може зумощ влювати тератогенний вплив на плід [4, 12, 13]. Жиророзчинні вітаміни Жиророзчинні вітаміни зазвичай відкладащ ються у вигляді запасів в організмі, тому їх недостатність, спричинена аліментарними факторами, розвивається повільніше порівнящ но з водорозчинними вітамінами. Засвоєння жиророзчинних вітамінів залежить від адещ кватного споживання жирів, нормального травщ лення та абсорбції. Складність процесу норщ мального засвоєння жиру та можливість його порушення при багатьох патологічних станах пояснює більшу поширеність дефіцитів цієї групи вітамінів [1, 3, 12]. Вітамін А (ретинол) . Вітамін А включає низку близьких за структурою сполук: ретинол, дегідроретинол, ретиналь, ретинолева кислота, ефіри цих речовин та їх просторові ізомери. Вітамін А міститься в біологічних мемщ бранах, багато в чому впливаючи на їх функщ ціональні якості, бере участь у метаболізмі ліпіщ дів, глюкопротеїдів, глікозаміногліканів (потрібних для побудови епітеліальних клітин сполук), амінокислот, вуглеводів, у синтезі білка в тканинах. Ащпровітаміни — каротини ( α щ, βщ, γщізомещ ри), які містяться в рослинах і тваринних продуктах, перетворюються в організмі на вітащ мін А. Найбільш поширеним та активним є βщкаротин; ферментативне розщеплення (гідроліз) однієї його молекули призводить до утворення двох молекул вітаміну А. У тваринщ них продуктах вітамін А міститься у вигляді ефіру — пальмітату. Метаболічні функції вітащ міну А в сітківці забезпечуються ретиноломі ретиналем, в інших органах — ретинолевою кислотою [1, 12, 13, 15]. Важливими функціями вітаміну А є його участь у диференціюванні епітеліальних клітин, імуностимулююча функція (за рахунок прискорення проліферації лімфоцитів та актищ вації фагоцитозу), участь у синтезі хондроїщ тинсульфатів кісткової тканини та інших видів сполучної тканини, антиоксидантна дія. Каротиноїди лютеїн, зеаксантин і кантаксантин накопичуються в сітківці і беруть участь в її функціонуванні; βщкаротин, накопичуючись в яєчниках, захищає яйцеклітини від перекисщ ного окислення; лікопен має виражений трощ пізм до жирової тканини та ліпідів, тому чинить антиоксидантний вплив на ліпопротеїщ ди, а також деякий антитромбогенний вплив. Велика кількість лікопену в раціоні знижує ризик раку підшлункової залози. βщкаротин важливий для профілактики раку молочної залози, оскільки знижує чутливість її клітин до естрогенів [13]. Рослинний каротин та ефіри ретинолу з тващ ринних джерел, які потрапили до організму з продуктами харчування, вивільняють ретищ нол після гідролізу панкреатичними та кишкощ вими ферментами. Необхідним етапом у процещ сі всмоктування є емульгування ретинолу та його ефірів. Емульгуюча система в кишечнищ ку складається із жовчних кислот, моногліцещ ридів та жирних кислот. Тому всмоктування ретинолу поліпшується за одночасного його надходження з жирною їжею. На всмоктування вітаміну А впливає низка факторів: білковощліщ підний склад їжі, перетравлюваність їжі та наявність у ній окислювальних і відновних агентів, стан органів травлення (ентерогепащ тична циркуляція жовчних кислот, жовчовищ відна функція печінки, секреторна функція підшлункової залози та тонкої кишки), гормощ нальний статус організму. Ефіри ретинолу транспортуються хіломікронами до печінки (яка є головним депо вітаміну А в організмі), де зберігаються у формі ретинол пальмітату. Ретинол транспортується з печінки до органівщ мішеней за допомогою ретинолзв'язуючого білка з вивільненням вільного ретинолу в ткащ нинищмішені. Надалі ретинолзв'язуючий білок екскретується через нирки. При хворобах нирок зменшується екскреція ретинолзв'ящ зуючого білка, тоді як при ураженнях паренхіщ ми печінки або мальнутриції знижується його синтез. Негативний вплив на засвоєння карощ тину та вітаміну А чинять продукти згірклості жирів, зокрема перекиси, що утворюються при окисленні ненасичених жирних кислот. Процес руйнування тим інтенсивніший, чим більше нітратів міститься в продуктах. Засвоєння каротину залежить від стану ендощ кринної системи, особливо щитоподібної залощ зи. Припускають, що порушення функції останньої впливає на трансформацію каротину в кишечнику [12, 13, 16]. Рекомендовані для дітей добові потреби у вітаміні А становлять 400 мкг ретинолових еквівалентів (РЕ) у дітей першого півріччя життя, 500 мкг — у дітей віком 7 місяців — ОГЛЯДИ http://med-expert.com.ua ISSN: 2706-8757 Український журнал Перинатологія і Педіатрія 4 (80) 201984 10 років і 600 мкг РЕ — у дітей від 10 років [7]. При цьому 25% добової потреби повинно забезщ печуватися каротиноїдами, 75% — вітаміном А. Один РЕ відповідає 1 мкг ретинолу або 6 мкг βщкаротину (або 22 мкг інших каротиноїдів); 1 мкг ретинолу відповідає 3,3 міжнародним одиницям (МО). Потреби у вітаміні А можуть зростати в разі тривалої діареї, хвороб очей, тонкої кишки, підшлункової залози, жовчовищ відних шляхів, після резекції шлунка, при трищ валих інфекційних захворюваннях [12, 13]. Харчові джерела вітаміну А включають печінку (яловича, куряча, свиняча, печінка тріски), риб'ячий жир, вершкове масло, вершщ ки, тверді сири, сметана, молоко, м'який сир, курячі яйця. βщкаротин міститься переважно в продуктах рослинного походження (червонощ помаранчевих овочах і плодах, зелені): моркві, обліписі, горобині, шипшині, перці солодкому, черемші, петрушці, шпинаті, щавлі, зеленій цибущ лі, салаті, гарбузі, томатах, абрикосах [3, 5, 6]. До дефіциту вітаміну А в організмі призвощ дить тривале незбалансоване, переважно білкове, харчування, нестача вітаміну в їжі, особливо в зимовощвесняний період. Іншими важливими факторами є тривала нестача повноцінних білків і жирів у раціоні, захворювання печінки та жовщ човивідних шляхів, підшлункової залози, кишечщ ника, значна резекція тонкої кишки, синдром мальабсорбції, дефіцит вітаміну Е в їжі [4, 10, 12]. Клінічними проявами гіповітамінозу А є сухість шкіри, гіперкератоз ліктів і колін, фоліщ кулярний гіперкератоз, вугрі, гноячкові уращ ження шкіри; сухість і тьмяність волосся, ламщ кість і посмугованість нігтів; порушення адап тації в темряві («куряча сліпота»), блефащ рит, ксерофтальмія, при авітамінозі — кератомащ ляція, перфорація рогівки та сліпота; порушення імунологічного статусу, схильність до інфекційщ них захворювань; підвищення ризику виникненщ ня злоякісних захворювань [4, 5, 10, 12, 13]. Оскільки організм людини не здатний ефекщ тивно виводити надлишок вітаміну А, може виникнути гострий та хронічний гіпервітаміноз А. Найчастіше причиною є лікування препаратащ ми вітаміну А в добових дозах понад 50 000 МО. Під час вагітності перевищення добової дози в 5 000 МО може спричинити затримку росту плода та порушення формування його сечових шляхів. Клінічні прояви гіпервітамінозу А включають гіперемію і свербіж шкіри, лущення шкіри на губах, долонях та інших місцях, себощ рею, випадіння волосся; біль та набряки вздовж довгих трубчастих кісток; головний біль, дращ тівливість, збудженість, сплутаність свідомості, двоїння в очах, сонливість або безсоння; гідрощ цефалію, підвищення внутрішньочерепного тиску; кровотечу з ясен або виразок ротової порожнини, нудоту, блювання, діарею, гепатощ лієнальний синдром. Надлишок βщкаротину може викликати псевдожовтяницю; підсилює дію гепатотропних отрут; порушує засвоєння інших каротиноїдів — зеаксантину й лютеїну [2, 10, 12, 13, 16]. Недостатність вітаміну А лікують признащ ченням 7 500–15 000 МО препарату вітаміну А на добу протягом 10 днів; для лікування дітей віком 1–8 років застосовують добові дози вітащ міну А 17 500–35 000 МО протягом 10 днів; лікувальна добова доза для дітей віком від 8 років становить 100 000 МО протягом 3 днів із переходом на добову дозу 50 000 МО протящ гом 14 днів. Надалі призначають мультивітаміщ ни, що містять вітамін А: дітям із малою масою доза не встановлена, дітям до 8 років — 5 000–10 000 МО на добу, від 8 років — 10 000–20 000 МО на добу щоденно [4, 16]. Вітамін Е (токоферол) . Вітамін Е має вісім природних активних сполук. Найбільш активною з них є α щтокоферол, який становить близько 90% усієї кількості вітаміну Е в оргащ нізмі людини, а також доступний у продажу у формі ацетату або сукцинату. Вітамін Е є біощ логічним антиоксидантом, що інгібує процеси перекисного окислення ліпідів клітинних мемщ бран. Він елімінує вільні радикали, що виникли в умовах зменшеної кількості молекулярного кисню і впливу окислювальних ферментів. Вітамін Е бере участь у процесах тканинного дихання та метаболізмі білків, жирів і вуглевощ дів. Також токоферол стимулює діяльність м'ящ зів, сприяючи накопиченню в них глікогену та нормалізуючи обмінні процеси; підвищує стійкість еритроцитів до гемолізу; сповільнює старіння тканин організму. З кишечника всмоктується близько половини вітаміну Е, який міститься в їжі. Його абсорбція потребує наявності жирних кислот. Після всмоктуванщ нятокоферол ацетат розщеплюється до вільнощ го токоферолу, який транспортується хіломіщ кронами через лімфатичну систему. Для найщ більш повного всмоктування вітаміну необхідщ ні жовч і секрет підшлункової залози. У разі порушення відтоку жовчі всмоктування вітаміщ ну Е гальмується [6, 9, 12, 13]. Добова потреба у вітаміні Е становить 3–15 мг токоферолового еквіваленту (ТЕ) [7]. Вітамін Е міститься майже у всіх продуктах ОГЛЯДИ http://med-expert.com.ua ISSN: 2706-8757 Ukrainian journal Perinatology and Pediatrics 4 (80) 2019 85 харчування, але найвищий його вміст — в оліях (соєвій, кукурудзяній, бавовняній, соняшникощ вій, оливковій, льняній), зародках пшениці та кукурудзи, в сої, гороху, вівсяних зернах, житі, пшениці, крупах (перловій, вівсяній, гречаній, кукурудзяній), квасолі, маслі вершковому, м'ясі, рибі (тріска, палтус, судак, скумбрія, оселедець), креветках, кальмарах, яйцях, молоці [9, 12, 15]. Гіповітаміноз Е виявляється повільно прогрещ суючою слабкістю, міалгіями і м'язовою слабкіщ стю; порушенням статевої функції (зниження потенції в чоловіків, схильність до викиднів у жінок), розвитком ранніх гестозів вагітності. Можливим є також гемоліз еритроцитів, обумощ влений порушенням стабільності їх мембран; атаксія, гіпорефлексія, дизартрія, гіпоестезія за рахунок демієлінізації та гліозу в спинному мозку; можлива дегенерація сітківки ока внасліщ док вторинного порушення обміну вітаміну А; некробіотичні зміни в гепатоцитах, канальцевощ му епітелії нирок із розвитком гепатонекрозів і нефротичного синдрому. У недоношених дітей дефіцит вітаміну Е супроводжується гемолітичщ ною анемією, порушенням зору [4, 12, 13, 16]. На тлі застосування вітаміну Е можливий розвиток гіпервітамінозу, за якого визначають тромбоцитопенію та гіпокоагуляцію, ослабленщ ня сутінкового зору, диспепсичні явища, гіпощ глікемію, слабкість, головний біль, ослаблення потенції в чоловіків, судоми [13]. Недоношеним дітям і дітям із малою масою тіла при народженні призначають 25–50 МО на добу Dщ α щтокоферолу перорально протягом одного тижня. У разі порушення всмоктування жирів і патології печінки призначають 10–25 МО/кг водорозчинної форми вітаміну Е. При серпоподібноклітинній анемії і таласемії лікувальна доза вітаміну Е становить 450 МО і, відповідно, 750 МО на добу [4, 16]. Вітамін D. Холекальциферол (вітамін D 3) є формою вітаміну D, що синтезується у ссавщ ців із неактивних попередників у шкірі під впливом сонячного проміння. Ергокальцифещ рол (вітамін D 2) організм отримує з їжею. Для набуття активної форми вітаміни D 3 і D2 проходять низку метаболічних перетворень. Вітаміни мають однакову силу впливу. Постійщ не носіння закритого одягу, недостатнє перебущ вання на сонці і темний колір шкіри зменшущ ють утворення вітаміну D у шкірі та епідермісі [4, 12, 13, 18, 19]. Вітамін D (D 2і D3) перетворюється в печінщ ці на кальцидіол, або 25щгідроксивітамін D (25щ[OH]щD); цей метаболіт, якому притащ манна невисока активність, транспортується плазмозв'язуючим глобуліном до нирок, де перетворюється на найбільш активну форщ му — кальцитріол, або 1,25щдигідроксивітамін D(1,25щ[OH]2щD). Дія 1,25щ(OH)2щD полягає у зменшенні кількості матричної РНК (мРНК) клітин колагену кісток і збільшенні кількості мРНК, що кодує синтез вітамінщ Dщзалежного кальційзв'язуючого білка в кишечнику (що безпосередньо забезпечує транспорт кальцію з кишечника у кров). Антирахітична дія вітаміну D вірогідно опосещ редкована забезпеченням необхідної конценщ трації кальцію та фосфору в позаклітинному просторі кісток та їх підвищеним всмоктущ ванням із кишечника. Вітамін D може чинити прямий анаболічний вплив на кісткову ткащ нину. 1,25щ(OH)2щD є прямим антагоністом паратгормону щитоподібної залози і пригнічує його секрецію [12, 14]. Дефіцит вітаміну D виявляється рахітом у дітей і остеомаляцією в постпубертатному віці. Попри велику значущість недостатнього перебування на сонці та зниженого споживанщ ня вітаміну D, інші фактори, як от вживання лікарських засобів (фенобарбіталу, фенітоїну), синдром мальабсорбції, можуть підвищувати ризик розвитку вітамін Dщдефіцитного рахіту. У групі ризику знаходяться діти на грудному вигодовуванні, особливо ті, які мають темну пігментовану шкіру [2, 8, 12, 13]. Патофізіологія рахіту полягає в порушенні ростових процесів кісток, особливо в зоні матриксу епіфізарного хряща, який втрачає здатність до мінералізації. Некальцифікована остеоїдна тканина формує рахітичні метафізи — зони нерівномірно потовщеної тканини з порущ шеною структурою. Під впливом тиску на ці швидше м'які, ніж ущільнені, зони, виникащ ють чисельні кісткові деформації, а також бічні випинання або опуклості в кінцевих відділах кісток. Клінічні прояви рахіту зазвичай маніфестущ ють протягом перших двох років життя і стають очевидними лише за кілька місяців після збідщ неного вітаміном харчування. Краніотабес зумовлений витонченням зовнішньої пластинщ ки черепа і при пальпації імітує відчуття, які виникають при натисканні на м'ячик для гри у пінгщпонг. Також пальпаторно визначають потовщення ребернощхрящових з'єднань («реброві чотки»), зап'ястків і щиколоток. Велике тім'ячко збільшене, можливе його пізнє закриття. При тяжкому рахіті можуть виникати ОГЛЯДИ http://med-expert.com.ua ISSN: 2706-8757 Український журнал Перинатологія і Педіатрія 4 (80) 201986 сколіоз і виразний лордоз. У дітей старшого віку можуть визначатися варусне та вальгусне викривлення кінцівок, а також переломи трубчащ стих кісток за типом зеленої гілки [2, 10, 12, 18]. Діагноз рахіту базується на даних анамнезу з характерним зниженням споживання вітаміну D і недостатнім перебуванням на сонці. Рівень сироваткового кальцію зазвичай залишається нормальним, проте може бути зниженим; рівень фосфору в сироватці знижується, активність лужної фосфатази підвищується. У разі зниженщ ня рівня сироваткового кальцію нижче 7,5 мг/дл може виникнути тетанія. Рівні 24,25щ(OH) 2щD визначити неможливо, сироваткові рівні 1,25щ (OH) 2щD зазвичай нижче 7 нг/мл, хоча можуть залишатися нормальними. Найкращий показщ ник статусу вітаміну D — рівень 25щ(OH)щD. Типові радіографічні зміни дистальних відділів ліктьової та променевої кісток включають їх розщ ширення, характерний вигляд увігнутих чашок істесаних контурів із нечіткістю демаркаційної лінії. Між дистальними ділянками ліктьової і променевої кісток і п'ястковими кістками вищ значається збільшений простір широкого неосищ фікованого метафазу [2, 4, 10, 12, 16]. Сироваткові рівні вітаміну D у дітей, нарощ джених від матерів з адекватним забезпеченщ ням організму вітаміном, залишаються норщ мальними щонайменше протягом двох місяців життя, проте в подальшому, у разі недостатньощ го перебування на сонці або відсутності додатщ кової суплементації вітаміном D, у них може розвинутися рахіт. Американська Академія Педіатрії рекомендує додаткове призначення вітаміну D усім малюкам на грудному вигодощ вуванні в дозі 400 МО на добу, починаючи невдовзі після народження і доти, доки дитина отримуватиме 1 000 мл на добу спеціалізованої суміші або фортифікованого вітаміном D молощ ка [4, 19, 20]. У зв'язку з високим рівнем дефіщ циту вітаміну D у популяції (75–90%), що пов'язано, з одного боку, з обмеженою кількіщ стю харчових джерел вітаміну D (курячі яйця, вершкове масло, печінка, риб'ячий жир), а з іншого — зі зниженням утворення вітаміну в шкірі у ті часи доби, в які перебування на сонці є безпечним, рекомендують продовжуващ ти застосування курсом препаратів вітаміну і надалі, включаючи дорослий вік. Токсичні ефекти хронічного гіпервітамінозу Д, який тращ пляється вкрай рідко, переважно внаслідок ідіосинкразії до вітаміну D, включають гіперщ кальцемію, м'язову слабкість, поліурію і нефрощ кальциноз [13]. Мінеральні солі та мікроелементи Мінеральні солі і мікроелементи, так само, як і вітаміни, є незамінними (есенційними) речовинами і включають кілька десятків спощ лук, які беруть участь у побудові органів, тканин, клітин та їх компонентів, підтримці іонного балансу в клітинах, обміні води, регущ ляції активності багатьох ферментів. Частина мікроелементів (особливо кальцій і фосфор) є для людини і джерелом пластичного матеріащ лу. Залежно від вмісту в організмі мінеральні речовини поділяють на макроелементи (натрій, калій, кальцій, фосфор, магній, хлориди, сульфати тощо), вміст яких коливається в межах від 25 г до 1,2 кг і мікроелементи (залізо, мідь, цинк, хром, марганець, йод, фтор, селен тощо), вміст яких не перевищує сотень і навіть десятків міліграм [4, 12, 17]. Кальцій. Кальцій є найбільш доступним мінералом. 95% кальцію міститься в кістках, а 1% — у позаклітинній рідині, усередині клітин та їх мембранах. Позакістковий кальцій бере участь у регуляції проведення нервового імпульсу, скорочення м'язів, згортання крові та проникності клітинних мембран. Є два різні кісткові пули кальцію фосфату — великий, у якому кальцій кристалізований, і менший, в якому кальцій знаходиться в аморфному стані. Кальцій у кістках знаходиться в постійщ ному обороті за рахунок одночасних процесів реабсорбції та утворення кісткової тканини. Здебільшого мінералізація кістки відбувається в підлітковому віці. Пік мінеральної щільності кісток припадає на молодий дорослий вік і залежить від попереднього та поточного спощ живання кальцію, фізичної активності та горщ монального статусу (тестостерон, естроген) [11, 12, 14, 17]. Кальцій може надходити з різних продуктів харчування, серед яких найбільш вживаним і багатим на кальцій джерелом є молочні прощ дукти. Одна чашка молока (приблизно 300 мг кальцію) еквівалентна 3/4 чашки йогурту, 42,5 г сиру чеддер, 2 чашкам морозива, 4/5 чашки мигдалю або 71 г сардин. Інші джерела кальцію включають деякі зелені листові овочі (броколі, капуста кале), коржики з кукурудзяного борошна (тортильї) з лаймом, преципітований кальцієм тофу, а також збагачені кальцієм соки, крупи та хлібобулочні вироби [12, 13]. Низка аліментарних факторів здатна суттєщ во знизити всмоктування кальцію в кишечнику внаслідок утворення погано розчинних комщ плексів із ним. Це, наприклад, рослинні волокщ ОГЛЯДИ http://med-expert.com.ua ISSN: 2706-8757 Ukrainian journal Perinatology and Pediatrics 4 (80) 2019 87 на; фітин, що входить до складу зернових, зернобобових, горіхів і насіння; фосфати, на які багаті м'ясо і риба; щавлева кислота, що у велищ кій кількості міститься у щавлі, шпинаті, какао і шоколаді. Найбільшу небезпеку для всмоктущ вання кальцію проте становить надлишкове надходження жирів, при розщепленні яких у кишечнику утворюються вільні жирні кислощ ти, які у взаємодії з кальцієм утворюють нерозщ чинні кальцієві мила, що екскретуються з калом. Натомість лактоза поліпшує засвоєння кальцію, запобігаючи утворенню нерозчинних кальцієвих комплексів, знижуючи рН у кишечщ нику [12, 14, 17]. Типового синдрому недостатності кальцію не існує, оскільки рівні кальцію в крові та внутрішньоклітинному просторі чітко регущ люються. У разі необхідності організм здатний мобілізувати кальцій з кісток і підвищувати абсорбцію аліментарного кальцію. Остеопороз, який розвивається в дитинстві, зазвичай обумовлений білковощкалорійною недостатніщ стю, дефіцитом вітаміну С, терапією стероїднищ ми препаратами, ендокринними порушеннями, іммобілізацією, незавершеним остеогенезом або дефіцитом кальцію (у недоношених малюків). Вважають, що першочерговим метощ дом профілактики розвитку остеопорозу в постменопаузальному періоді є досягнення максимальної кісткової маси шляхом забезпещ чення оптимального рівня споживання кальцію в ранньому й підлітковому періодах дитинства. Мінеральний статус кісток можна відстежуващ ти двоенергетичною рентгенівською абсорбціощ метрією [12, 13]. Вікові потреби в кальції зростають від 400 мг у новонароджених до 500 мг у дітей віком 7–12 міщ сяців, від 800 мг у дітей від 2 років життя до 1200 мг у підлітків [7]. Є точка зору, щовище споживання може підвищувати ризик розвитку уролітіазу, закрепів, порушувати функції нирок та гальмувати кишкове всмоктування інших мінералів (заліза, цинку) [13]. Фосфор. Фосфор разом із кальцієм бере участь у побудові кісткової тканини, міститься в організмі у кількості 600–900 г. Фосфор є важливим компонентом багатьох біологічно важливих органічних сполук — нуклеїнових кислот, фосфоліпідів, АТФ, креатин фосфату тощо, і у зв'язку з цим бере участь у процесах зберігання і передавання спадкової інформації, побудові і функціонуванні різноманітних клащ сів біомембран, трансформації енергії харчових субстратів в енергію хімічних зв'язків макроерщ гічних сполук та їх використання для реалізації різних фізіологічних функцій. Залишок фосщ форної кислоти входить до складу коферменщ тів, а також циклічних аденозинмонофосфату і гуанозиндифосфату, які відіграють важливу роль у гормональній регуляції процесів обміну речовин. Неорганічний фосфат є одним зі склащ дових буферної системи, що підтримує кислотнощосновну рівновагу в організмі. Рекощ мендована добова потреба становить 300–1200 мг залежно від віку дитини. Фосфор міститься практично у всіх продуктах. Надходження фосщ фору до організму забезпечують молочні прощ дукти, яйця, риба, м'ясо, квасоля, горох, карщ топля, капуста, хліб. Дефіцит фосфору зустріщ чається вкрай рідко, його клінічними проявами є більу кістках, схильність до переломів, слабщ кість. За надлишку фосфору в немовлят можливий розвиток судом [12, 13, 17]. Магній. В організмі людини магній міститьщ ся у кількості 25 г, він входить до складу кісток, разом із кальцієм і фосфором забезпечує форщ мування кісткової тканини. Бере участь у більш ніж 300 ферментативних реакцій як кофактор, завдяки чому відіграє важливу роль у вуглеводному, білковому, ліпідному обмінах. Магній має спазмолітичну та судищ норозширювальну дію, стимулює перистальтищ ку кишечника та жовчовиділення, знижує нерщ вове збудження. В мозку магній бере участь у формуванні каталітичних центрів, стабілізащ ції регуляторних сайтів, синтезі всіх нейропепщ тидів, нейроспецифічних білків, деградації нейщ ромедіаторів — норадреналіну, ацетилхоліну, комунікативній та сигнальних функціях, що впливає на психоемоційний стан дитини та її здатність до навчання. Особливе значення має магній для психічного та інтелектуального розвитку дітей [11, 13]. Магній міститься в багатьох харчових прощ дуктах: цільному зерні, висівках, горіхах, бобах, гороху, квасолі, капусті, сливах, печінці, яловищ чині, креветках, молюсках, молоці [6, 9, 15]. Добові потреби залежно від віку коливаються від 50 мг у дітей перших місяців життя до 400 мг у дітей пубертатного віку [7]. За нестачі магнію порушується функціонущ вання серцевощсудинної системи (за рахунок зменшення еластичності судин); виникають дегенеративні зміни, а також утворення конщ крементів у нирках; погано ростуть зуби; винищ кає схильність до карієсу, судом, міалгій, частих застуд, алергії, фурункульозу, вугрового висипу. Крім того, дефіцит магнію приводить ОГЛЯДИ http://med-expert.com.ua ISSN: 2706-8757 Український журнал Перинатологія і Педіатрія 4 (80) 201988 до роздратованості, безпричинного неспокою, девіантних форм поведінки, депресії, гіперакщ тивності, м'язової слабкості, мігреней. У дівчащ ток дефіцит магнію може бути причиною передменструального синдрому [2, 10, 12, 13]. За надлишкового надходження магнію з їжею шкідлива дія на організм не визначена. Додаткову суплементацію магнієм рекомендущ ють при артеріальній гіпертензії, порушеннях нервової системи, серцевого ритму, судомах і гестозах вагітності [4, 13]. Залізо. Залізо — найбільш поширений мікроелемент, бере участь у синтезі гемоглобіщ ну, міоглобіну і входить до складу залізовмісщ них ферментів. Вміст заліза в організмі регулющ ється передусім шляхом модуляції його кишщ кового всмоктування, яке залежить від запасів заліза в організмі, кількості заліза та його форми в їжі, а також поєднання продуктів харчування в раціоні. У харчових продуктах залізо представлене двома формами. Перша з них — гемове залізо, що є складовою гемоглощ біну і міоглобіну, які надходять з м'ясом, і рідко перебільшує чверть усієї кількості заліза, яку споживає малюк. Всмоктування гемового заліза відносно ефективне, на нього не впливащ ють інші складові раціону [3, 4, 11, 12, 16]. Інша форма — негемове залізо, існує у вигляді солей заліза і представляє основну частку заліза, яку споживає малюк. Всмоктущ вання негемового заліза залежить від складу їжі. Всмоктування заліза посилюється аскорбіщ новою, лимонною й бурштиновою кислотами, м'ясом, рибою, домашньою птицею, цукром і сірковмісними амінокислотами. Інгібіторами є ахілія, фосфати, фітати, антациди, білки молока і сої, альбумін, поліфеноли (включаючи таніни в чаї), солі цинку. Ступінь кишкового всмоктування заліза з грудного молока, що містить незначну його кількість, становить 10%; а 4% всмоктується зі збагачених залізом сумішей на основі коров'ячого молока і фортищ фікованих сухих дитячих зернових каш [2, 4, 8, 12, 13, 17]. Найбільше заліза міститься у червоному м'ясі тварин, печінці, селезінці, нирках, рибі, птиці, яєчному жовтку, а також у сої, квасолі, гороху, яблуках, гречці, хлібі. Добова потреба становить від 4 мг у новонароджених дітей до 18 мг у дівчат пубертатного віку і 15 мг — у хлопцівщпідлітків [7]. У доношених малюків забезпечення організщ му залізом достатнє, тому потреби в екзогеннощ му залізі до 4щмісячного віку незначні. Дефіцит заліза трапляється рідко протягом перших 4 місяців життя доношеної дитини, якщо не було значних крововтрат. Після 4 місяців запащ си заліза виснажуються, і за відсутності екзощ генного їх поповнення ризик розвитку анемії прогресивно зростає, що пов'язано з високими потребами в залізі для забезпечення процесів кровотворення та росту [8, 12, 13, 16]. Недоношені малюки і діти з низькою масою тіла при народженні мають знижені запаси заліза в організмі, оскільки значна його кільщ кість надходить від матері до плода протягом третього триместру вагітності. На додаток, постнатальні потреби в залізі у таких дітей є вищими через високі темпи росту і в разі частого проведення флеботомій. Потреби в залізі можуть задовольнятися додатковою суплементацією (препаратами заліза сульфату) або залізовмісними продуктами прикорму. У нормальних обставинах єдиною альтернатищ вою грудному вигодовуванню дітей першого року життя можуть бути збагачені залізом молочні формули. У недоношених дітей на грудщ ному вигодовуванні, які додатково не отримущ ють препаратів заліза, може розвиватися залізощ дефіцитна анемія. Недоношені малюки, яких вигодовують сумішами, повинні отримувати лише збагачені залізом формули [4, 12, 16]. У дітей старшого віку дефіцит заліза може бути пов'язаний з аліментарними факторами, як от відмова від м'ясної продукції, вживання надмірної кількості коров'ячого молока і прощ дуктів із низькою біодоступністю заліза. Дефіщ цит заліза також може бути зумовлений крововтратою, пов'язаною з місячними, виразщ кою шлунка, а також запальними захворюванщ нями кишечника. Крім розвитку анемії, дефіщ цит заліза призводить до порушень із боку багатьох тканин (м'язової, центральної нерщ вової системи). Дефіцит заліза і анемія спричищ няють виникнення в'ялості, зниження пращ цездатності, порушення розвитку когнітивних функцій, що може бути необоротним у разі виникнення дефіциту протягом перших 2 років життя. Іншими проявами дефіциту заліза є м'язова слабкість, койлоніхії, спотворення смаку та нюху, хейліт, атрофічний езофагіт та гастрит, дисфункція сфінктерного апарату різних органів та систем, гіпотонічні закрепи, схильність до вірусних та бактеріальних інфекщ цій [2, 10, 12, 13]. Діагноз залізодефіцитної анемії встановлющ ють при мікроцитарній гіпохромній анемії, зниженому рівні феритину сироватки крові, ОГЛЯДИ http://med-expert.com.ua ISSN: 2706-8757 Ukrainian journal Perinatology and Pediatrics 4 (80) 2019 89 низькому рівні сироваткового заліза, зниженні сатурації трансферину залізом, нормальному або підвищеному показнику ширини розподілу еритроцитів і підвищеній залізозв'язуючій здатності сироватки. Показники середнього об'єму еритроцитів і кількості еритроцитів знищ жені, рівень ретикулоцитів низький. Дефіцит заліза не обов'язково супроводжується анемією [2, 4, 13, 16]. Підвищене насичення організму залізом може бути викликане підвищеним його всмокщ туванням, парентеральним введенням або обома механізмами. Надлишок заліза значною мірою депонується у вигляді гемосидерину в клітинах ретикулоендотеліальної системи або в паренхіщ матозних органах. Безпечна кількість аліментарщ ного заліза становить 45 мг на добу [13]. Лікування залізодефіцитної анемії передбащ чає корекцію харчування для забезпечення адещ кватного надходження заліза і призначення препаратів заліза (у вигляді сульфату заліза) з розрахунку 3–6 мг/кг на добу, розділених на 3 застосування. Протягом 3–7 днів після початку лікування визначають ретикулоцитоз. Курс лікування пероральними формами заліза повинен тривати 5 місяців. У рідкісних випадщ ках, коли пероральне застосування препарату є неможливим, застосовують довенне його ввещ дення. Парентеральне лікування асоційоване з ризиком розвитку анафілаксії, тому його призначають суворо за протоколом, включающ чи введення пробної дози [4, 12, 13, 16]. Цинк. Цинк є другим за поширеністю мікрощ елементом і бере важливу участь в обміні та синтезі білків, метаболізмі нуклеїнових кислот і стабілізації клітинних мембран. Цинк є кофактором понад 200 ферментів і є необхідщ ним учасником чисельних процесів клітинного метаболізму. Адекватне надходження цинку є критично важливим протягом періодів інтенщ сивного росту для забезпечення процесів прощ ліферації тканин (імунної системи, шкіри, загощ єння ран, відновлення цілісності ШКТ); фізіощ логічні функції, в яких цинк відіграє ключову роль, включають нормальний ріст, сексуальне дозрівання та імунологічні функції [11, 13, 17]. Слід зазначити, що 20–40% цинку, який надщ ходить з їжею, всмоктується у дванадцятипалій і проксимальній частині тонкої кишки. Основщ ним харчовим джерелом цинку є тваринні продукти (червоне м'ясо, яйця, печінка, морещ продукти), включаючи жіноче молоко, в якому він знаходиться в готовій до всмоктування формі. Помірні кількості цинку також містятьщ ся в бобових, горіхах, насінні і цільнозернових, проте фітинова кислота інгібує його всмоктущ вання з цих джерел. Низька біодоступність цинку, пов'язана з дією фітинової кислоти, є більш значущим фактором поширеного дефіщ циту цинку, ніж його низьке споживання. Цистеїн та гістидин підвищують абсорбцію цинку. Вживання великої кількості цинку може порушувати біодоступність міді. Фолієва кислота може перешкоджати всмоктуванню цинку за недостатнього надходження останньощ го з їжею, що має значення під час вагітності. Цинк екскретується через ШКТ [13, 14]. Потреби в цинку коливаються у межах від 3 до 15 мг [7]. За постійних втрат, як при хрощ нічній діареї, потреби в цинку докорінно зросщ тають [4, 13]. Карликовість, зумовлена дефіцитом цинку, вперше описана в групі дітей Середнього Сходу, у яких визначалися низькі рівні цинку у волоссі, поганий апетит, зниження гостроти смакових відчуттів, гіпогонадизм і низький зріст. У країнах, що розвиваються, суплементащ ція цинком знижує рівень захворюваності й смертності від діареї та пневмонії, а також стищ мулює ріст. Легкий та помірний дефіцит цинку є значно поширеною проблемою у країнах, що розвиваються, особливо серед населення з високими показниками низькорослості. Дефіщ цит цинку легкого ступеня виникає в дітей віком від одного року, яких продовжують вигощ довувати материнським молоком за відсутньощ го надходження цинку з продуктами прикорму, а також у дітей молодшого віку з недостатнім споживанням цинку з їжею або за низької його біодоступності [4, 16]. Високе інфекційне навантаження також може підвищувати ризик розвитку дефіциту цинку у країнах, що розвиваються. Гострий, набутий, тяжкий дефіцит цинку виникає у пацієнтів на повному парентеральному харщ чуванні без додаткової суплементації препаращ тами цинку, а також у недоношених немовлят, яких вигодовують грудним молоком без додатщ кової фортифікації [4, 10, 12]. Клінічні прояви легкого дефіциту цинку включають анорексію, затримку росту, імущ нологічні порушення. Симптоми помірного дефіциту включають порушення статевого розвитку, огрубілість шкірних покривів, гепащ тоспленомегалію. Ознаками тяжкого дефіциту є периферичний і периорифіціальний еритемащ тоз, дерматит із лущенням шкіри, порушення росту та імунологічних функцій, діарея, зміни ОГЛЯДИ http://med-expert.com.ua ISSN: 2706-8757 Український журнал Перинатологія і Педіатрія 4 (80) 201990 настрою, алопеція, нічна сліпота та фотофобія [10, 12, 13]. Діагностика дефіциту цинку є доволі складщ ною. Найчастіше визначають концентрацію цинку в плазмі, проте його рівень при незначщ ному дефіциті часто не змінюється; при помірщ ному і тяжкому дефіциті рівень цинку зазвичай становить менше 60 мкг/дл. Гострий інфекційщ ний процес також може призводити до зниженщ ня рівнів сироваткового цинку [13, 16]. Стандартом діагностики дефіциту цинку є відповідь на пробну суплементацію у вигляді поліпшення лінійного росту, підвищення ваги, нормалізації апетиту та імунологічних функщ цій. Оскільки фармакологічний вплив цинку на ці функції відсутній, позитивна відповідь на суплементацію вважається очевидним докащ зом існуючого дефіциту. За підозри на дефіцит клінічно безпечним і раціональним підходом вважають емпіричне введення препарату цинку (з розрахунку 1 мкг/кг на добу) [4, 13]. Ентеропатичний акродерматит є аутосомнощ рецесивним розладом, що маніфестує протягом 2–4 тижнів після введення прикорму. Він характеризується гострим периоральним і перианальним дерматитом, алопецією та порушенням розвитку. Захворювання розвищ вається внаслідок тяжкої недостатності цинку, зумовленої специфічним дефектом кишкового всмоктування. Сироваткові рівні цинку значно знижені, активність лужної фосфатази низька. Лікування полягає у призначенні високих доз пероральних препаратів цинку. Відносно рідкісним станом, що зумовлює виникнення тяжкої недостатності цинку, є дефект секреції цинку молочною залозою, що призводить до аномально низької його концентрації в жіночощ му молоці. У немовлят, яких вигодовують матещ ринським молоком, особливо недоношених, розвиваються класичні симптоми недостатнощ сті цинку: порушення росту, діарея і дерматит. Оскільки здатність всмоктування цинку в малюків не порушена, лікування полягає в суплементації цинком на період грудного вигодовування, яке при цьому можна успішно продовжувати. Наступні діти цієї жінки також повинні отримувати додаткову суплементацію цинком у разі вигодовування материнським молоком. Надмірне споживання спричиняє нудоту, блювання, біль у животі, головний біль, запаморочення і судоми [4, 10, 12, 13, 17]. Марганець. Марганець необхідний для норщ мального росту, підтримання репродуктивної функції, процесів остеогенезу і нормального метаболізму сполучної тканини. Він також бере участь у регуляції вуглеводного і ліпідного обмінів, стимулює біосинтез холестерину. Введення марганцю має гіпоглікемічний ефект. У зв'язку зі зниженням вмісту марганцю у ткащ нинах і крові хворих на цукровий діабет припущ скають його участь у процесах синтезу та метащ болізму інсуліну [11, 13, 17]. Достеменні дані щодо фізіологічної потреби людини в марганці відсутні. Припускають, що мінімальна добова потреба дорослої дитини стащ новить 2–3 мг, а рекомендований добовий рівень споживання — 2,5–5 мг. У дітей віком 1–3 років позитивний баланс марганцю визначають за його споживання в кількості 150–200 мкг/кг. Вміст марганцю у м'ясі, рибі, морепродукщ тах, молочних виробах, яйцях невисокий, тоді як зернові, бобові та горіхи містять великі його концентрації. Зі збільшенням ступеня очищенщ ня зернових вміст марганцю в них прогресивно знижується. Надзвичайно багаті на марганець кава та чай. Так, в одній чашці чаю міститься 1,3 мг марганцю [3, 6, 9, 13]. Є дані щодо можливого розвитку недостатщ ності марганцю в дітей. Найбільш характерщ ними симптомами є гіпохолестеринемія, знищ ження маси тіла, нудота, блювання. У хворих із певними типами епілепсії визначається знищ ження марганцю в крові. Ризик появи дефіциту марганцю зростає в людей, які зловживають алкоголем [12, 13]. При пероральному надходженні марганець відноситься до найменш отруйних мікроелещ ментів. Випадки інтоксикації в людей не описащ ні. Інтоксикація в людини спостерігається за тривалого вдихання великих кількостей марщ ганцю на виробництві, її проявами є тяжкі порушення психіки, включаючи дратівливість, гіпермоторику, галюцинації («марганцеве безумство») [12]. Мідь . Вміст міді в організмі людини станощ вить 75–150 мг. Частина міді з харчового раціощ ну абсорбується в кишечнику, транспортується портальною системою в печінку та з'єднується з церулоплазміном. Церулоплазмін надходить у кров і доставляє мідь до тканин. Мідь є друщ гим (після заліза) кровотворним біомікроелещ ментом. Вона бере активну участь у синтезі гемоглобіну й утворенні інших залізопорфірищ нів; відіграє важливу роль у процесах перетвощ рення заліза, яке надходить з їжею, в органічно зв'язану форму, стимулює дозрівання ретикущ лоцитів та перетворення їх на еритроцити, сприяє переносу заліза до кісткового мозку, ОГЛЯДИ http://med-expert.com.ua ISSN: 2706-8757 Ukrainian journal Perinatology and Pediatrics 4 (80) 2019 91 активує еритропоез (через фермент цитохрощ моксидазу кісткового мозку) [13, 14]. Вікові потреби в міді становлять від 0,3 мг до 2,5 мг залежно від віку дитини [7]. Багатими на мідь продуктами вважають такі, які містять 0,3–2 мг міді на 100 г продукту. До таких прощ дуктів належать морепродукти, горіхи, насіння, какао, боби, висівки, зародкові частини зерен, печінка та м'ясо. Більшість злакових продуктів, шоколад, а також овочі і фрукти (помідори, банани, виноград, картопля, сухофрукти), гриби та більшість сортів м'яса містять проміжну кільщ кість міді. Інші овочі і фрукти, м'ясо птиці, молочні продукти містять невисокі концентрації міді (менше 0,1 мг на 100 г) [3, 6, 12, 13, 17]. Залізо, цинк, аскорбінова кислота впливащ ють на біодоступність міді в тому разі, якщо їх включають до харчового раціону у великих кількостях. Надмірна кількість заліза у формі неорганічних солей призводить до симптомів дефіциту міді. Виснаження запасів міді спостещ рігається в тих людей, які тривалий час застощ совували високі дози цинку [2, 12, 13]. Ознаками дефіциту міді є нормоцитарна та гіпохромна анемія, лейкощ та нейтропенія. Можливий розвиток остеопорозу, переломи в краях метафізів. Виразний дефіцит міді супрощ воджується гіпокупремією та низьким рівнем церулоплазміну. При помірному, але тривалому, дефіциті можливі артрити, втрата пігментації, захворювання серця та поява неврологічної симщ птоматики. Дефіцит міді спостерігається в пацієнтів, які тривалий час перебувають на парентеральному харчуванні. До дефіциту міді також призводять захворювання, що супровощ джуються синдромом мальабсорбції, а також фістули, тривале застосування антацидів і висощ ких доз цинку, нефротичний синдром, білковощ енергетична недостатність [2, 10, 12, 13, 16]. До мідьдефіцитних хвороб належать хвороба Менкеса («хвороба курчавого волосся») і синщ дром Марфана. Хвороба Менкеса пов'язана з порушенням всмоктування міді в кишечнику і виявляється в дітей протягом перших двох років життя тяжкими ураженнями центральної нервощ вої системи, порушенням структури волосся та кровоносних судин. Синдром Марфана обумощ влений конституційною недостатністю мідьзалщ ежного ферменту лізілоксидази і характеризущ ється аномаліями скелету, порушеннями будови еластичних і колагенових волокон, розвитком аневризми аорти тощо. Класичним прикладом порушення обміну міді є хвороба Вільсона, пов'язана з генетично обумовленою недостатніщ стю церулоплазміну і патологічним перерозпощ ділом міді в організмі: зниженням її концентращ ції в крові і накопиченням в органах, переважно печінці та головному мозку [4, 10, 12, 13]. Надмірне надходження міді в організм може викликати гостру або хронічну інтоксикацію. Гостра токсична дія міді виявляється масивним гемолізом, нирковою недостатністю, гастроентещ ритом. Хронічна інтоксикація міддю та її солями супроводжується функціональними розладами нервової системи, ураженнями нирок, печінки, зубів, ШКТ, шкіри. Описані випадки отруєння міддю в разі вживання кислих продуктів, які збещ рігалися в мідній тарі, а також при вживанні води за експлуатації мідних водостічних систем [13]. Висновки Вважаючи на те, що останнім часом стиль харчування дітей і підлітків в Україні все більщ ше набуває рис західної дієти, враховуючи збідщ нення ґрунтів і, відповідно, зменшення вітащ мінів і мікроелементів у плодах, що на них зростають, проблема дефіциту вітамінів і мінещ ралів у раціоні, а, отже, і в організмі дітей набущ ває великого розмаху. Особливо вразливими категоріями залишаються діти перших років життя, оскільки саме в цей період відбуваються процеси дозрівання органів і тканин організму, а також підлітки, більшість яких мають спотвощ рену харчову поведінку і порушення режиму харчування. Тому питання необхідності додаткової суплементації дітей комплексами вітамінів і мікроелементів є важливими і повинні вирішуватися індивідуально в кожнощ му окремому випадку. Водночас існують групи дітей, для яких додаткова суплементація є обов'язковою. Сюди належать такі категорії: • діти з анорексією, поганим апетитом, і ті діти, які практикують дієти; • діти з хронічними захворюваннями (мукощ вісцидоз, запальні захворювання кишечщ ника, печінки тощо); • діти з сімей із несприятливим соціальнощ економічним середовищем, дітищсирощ ти/покинуті діти; • діти, які перебувають у дієтологічних прощ грамах щодо зменшення зайвої ваги; • діти, які не вживають молока і молочних продуктів; • діти із затримкою розвитку. Автор заявляє про відсутність конфлікту інтересів. ОГЛЯДИ http://med-expert.com.ua ISSN: 2706-8757 Український журнал Перинатологія і Педіатрія 4 (80) 201992 1. Beketova NA, Spiricheva TV , Pereverzeva OG i dr . (2009). Izuchenie obespechennosti vodoб i zhirorastvorimyimi vitaminami vzroslogo truб dosposobnogo naseleniya v zavisimosti ot vozrasta i pola. Voprosyi pitaб niya. 6: 53б59. [Бекетова НА, Спиричева ТВ, Переверзева ОГ и др. (2009). Изучение обеспеченности водоб и жирорастворимыми витаб минами взрослого трудоспособного населения в зависимости от возраста и пола. Вопросы питания. 6: 53б59]. 2. Borovik TE, Ladodo KS (red.). (2015). Klinicheskaya dietologiya detskoб go vozrasta. Rukovodstvo dlya vrachey. Moskva. [Боровик ТЭ, Ладодо КС (ред.). (2015). Клиническая диетология детского возраста. Руководство для врачей. Москва]. 3. Emelyanova TP (sost.). (2001). Vitaminyi i mineralnyie veschestva. Polnyiy spravochnik dlya vrachey. Moskva.: ID «Ves». [Емельянова ТП (сост .). (2001). Витамины и минеральные вещества. Полный справочник для врачей. Москва.: ИД «Весь»]. 4. Markdante KDzh, Klihman RM. (2019). Osnovy pediatrii za Nelsonom (Per . 8бho anhl. vyd.T . 1). Kyiv. [Маркданте КДж, Клігман РМ. (2019). Основи педіатрії за Нельсоном (Пер. 8бго англ. вид.Т . 1). Київ]. 5. Martinchik AN, Maev IV , Yanushkevich OO. (2005). Obschaya nutritsioloб giya. Moskva: MEDpressбinform. [Мартинчик АН, Маев ИВ, Янушкевич ОО. (2005). Общая нутрициология. Москва: МЕДпрессбинформ]. 6. Mindel E (sost.). (1997). Spravochnik po vitaminam i mineralnyim veschestvam (per . s angl.). Moskva: Meditsina i pitanie. [Миндел Э (сост .). (1997). Справочник по витаминам и минеральным вещеб ствам (пер. с англ.). Москва: Медицина и питание]. 7. Ministerstvo okhorony zdorov'ia Ukrainy (2017). Pro zatverdzhennia norm fiziolohichnykh potreb naselennia Ukrainy v osnovnykh kharchoб vykh rechovynakh i enerhii. Nakaz No. 1073 vid 03.09.2017. [Міністерб ство охорони здоров'я України (2017). Про затвердження норм фізіологічних потреб населення України в основних харчових речоб винах і енергії. Наказ № 1073 від 03.09.2017]. https://zakon.raб da.gov.ua/laws/show/z1206б17/page. 8. Pitanie materi i rebenka (2008). Noveyshaya entsiklopediya meditsinб skihznaniy. Moskva: Eksmo. [Питание матери и ребенка (2008). Новейшая энциклопедия медицинскихзнаний. Москва: Эксмо]. 9. Rebrov VG, Gromova OA. (2003). Vitaminyi i mikroelementyi. Moskva. [Ребров ВГ , Громова ОА. (2003). Витамины и микроэлементы. Москва]. 10. Samur PK, Kinh K. (2012). Kharchuvannia u pediatrii (4бte vyd.). Lviv: Medytsyna svitu. [Самур ПК, Кінг К. (2012). Харчування у педіатрії (4бте вид.). Львів: Медицина світу]. 11. Skalnyiy AV . (2010). Mikroelementyi: bodrost, zdorove, dolgoletie. Mosб kva: Eksmo. [Скальный АВ. (2010). Микроэлементы: бодрость, здоб ровье, долголетие. Москва:Эксмо]. 12. Tutelyan VA, Kon IYa (Red.). (2013). Detskoe pitanie. Rukovodstvo dlya vrachey. 3бeizd. Moskva. [Тутельян ВА, Конь ИЯ (Ред.). (2013). Детб ское питание. Руководство для врачей. 3беизд. Москва]. 13. Kharchenko NV , Anokhina HA (Red.). (2012). Diietolohiia. Kyiv. [Харченб ко НВ, Анохіна Г А (Ред.). (2012). Дієтологія. Київ]. 14. Shabrov AV , Dadali VA, Makarov VA. (2003). Biohimicheskie svoystva mikronutrientov pischi. Moskva: Eksmo. [Шабров АВ, Дадали ВА, Макаров ВА. (2003). Биохимические свойства микронутриентов пищи. Москва: Эксмо]. 15. Shtabskyi BM, Fedorenko VI; Tsypriian VI (Red.). (2007). Hihiiena kharchuб vannia z osnovamy nutrytsiolohii. Pidruchnyk (u 2 kn.). Kyiv: Medytsyna. [Штабський БМ, Федоренко ВІ; Ципріян ВІ (Ред.). (2007). Гігієна харчуб вання з основами нутриціології. Підручник (у 2 кн.). Київ: Медицина]. 16. Kliegman RM, Stanton BF , St Geme JW et al. (2016). Nelson T extbook of Pediatrics (20 ed). Elsevier: Philadelphia. 17. Krebs NF , Hambidge KM, Duggan C et al. (2008). Trace elements. Nutritб ion in Pediatrics: Basic Science and Clinical Applications (4thed). BC Decker: Hamilton, Ontario. 18. Kumar J, Munter P , Kaskel F et al. (2009). Prevalence and association of vitamin D deficiency in US children: NHANES 2001б2004. Pediatrics. 124 (3):e362бe370. 19. Spirichev VB. (2013) To the substantiation of the joint use of vitamin D and the rest of the 12 vitamins necessary to the creation and realization of the vital functions of its hormoneбactive form (the vitamin D + 12 vitaб mins approach). J Nutr Ther . 2 (1): 1б7. 20. Wagner CL, Greer FR. (2008). Prevention of rickets and vitamin D deficiency in infants, children and adolescents. Pediatrics: 122. Referenсes/Література Г оробець Анастасія Олександрівна — к.мед.н., доц. каф. педіатрії № 1 НМУ імені О.О. Богомольця. Адреса: м. Київ, вул. М. Коцюбинського, 8, тел. (044) 462б17б89. https://orcid.org/0000б0002б7610б9278 Стаття надійшла до редакції 30.06.2019 р.; прийнята до друку 02.11.2019 р. Відомості про авторів: КЛІНІЧНИЙ ВИПАДОК http://med-expert.com.ua ISSN: 2706-8757 Ukrainian journal Perinatology and Pediatrics 4 (80) 2019 93 Леопард синдром: множинний лентигіноз та гіпертрофічна кардіоміопатія. Випадок із практики 1Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького, Україна 2КНП ЛОР «Львівська обласна дитяча клінічна лікарня «ОХМАТДИТ», Україна УДК 616.5щ003.829:616.127:616щ056.7]щ079.4 А.А. Мальська 1 , О.Б. Куриляк 2 Леопард синдром (ЛС) — аутосомноПдомінантне захворювання, що характеризується множинними лентиго і плямами «кави з молоком», порушеннями на електрокардіограмі (ЕКГ), очним гіпертелоризмом / обструктивною кардіоміопатією, стенозом легеневої артерії, патологією геніталій (у чоловіків), затримкою росту та глухотою. Частота цього синдрому не відома, у літературі описано близько 200 клінічних випадків. Клінічний випадок.Наведено клінічний випадок дівчинки із ЛС, госпіталізованої до відділення КНП ЛОР «Львівська обласна дитяча клінічна лікарня «ОХМАТДИТ» зі скаргами на труднощі в навчанні, порівняно з однолітками, швидку втому, головний біль, задишку і прискорене серцебиття під час фізичного навантаження. Під час огляду виявлено стан середньої тяжкості. Шкіра та слизові оболонки блідоПрожеві, гіпертелоризм очей, множинне пігментоване ластовиння, поширене по всьому тілу, гіпергідроз долонь. Фізичний розвиток нижчий за середній, дисгармонійний за зростом. Периферичні лімфатичні вузли не збільшені. У легенях — везикулярне дихання. Хрипи не вислуховуються. Аускультативно тони серця приглушені, ритмічні, частота серцевих скорочень — 90 уд./хв, інтенсивний (4/6) систолічний шум у 2–4Пму міжребер'ї зліва і на верхівці. Артеріальний тиск — 110/60 мм рт. ст. Під час комплексного обстеження ЕКГ діагностовано ознаки систолічного перенавантаження та гіпертрофії лівого шлуночка, а також ознаки ішемії задньої і бокової стінки лівого шлуночка. Під час ЕхоПкардіографічного обстеження діагностовано гіпертрофічну кардіоміопатію, асиметричну, обструктивну форму. Із внутрішньосерцевим градієнтом — 66–106 мм рт. ст. На консультації у ЛОРПлікаря діагностовано двобічну сенсоневральну приглухуватість ІІ ступеня, більш виражену зліва. Консультація окуліста — Vis OD:OS=0,4:0,4. Очне дно — без патологічних змін. Корекція зору — (П3). Діагноз «Змішаний астигматизм, амбліопія». Під час огляду в дитячого гінеколога не виявлено патології з боку геніталій. Після параклінічних обстежень дитину скеровано на консультацію генетика і встановлено клінічний діагноз «Леопард синдром, синдром множинного лентиго». Висновки. Фенотип ЛС є надзвичайно гетерогенним із клінічними ознаками, що варіюють від незначної дисморфії обличчя і множинних лентиго до тяжкої форми гіпертрофічної кардіоміопатії, розумової відсталості й глухоти. Наявність множинних лентиго дає змогу запідозрити синдром і вчасно провести ретельне клінічне та генетичне обстеження. Відсутність лентиго в ранньому дитинстві та схожість клінічних ознак із синдромом Нунана утруднює ранню діагностику синдрому. Найчастіше в дітей із ЛС діагностується гіпертрофічна кардіоміопатія, яка має бути під ретельним контролем кардіолога для попередження раптової серцевої смерті. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів. Ключові слова: Леопард синдром, лентиго, гіпертелоризм очей, гіпертрофічна кардіоміопатія, PTPN11 ген. Leopard syndrome: multiple lentiginosis and hypertrophic cardiomyopathy. Clinical case A.A. Malska1, O.B. Kuryliak2 1Danylo Halytskyi Lviv National Medical University, Ukraine 2 CNO LRR «Lviv Regional Children's Clinical Hospital «OHMATDYT», Ukraine Leopard syndrome (LS) is an autosomal dominant disease characterized by multiple lentigo and cafeПauПlait spots, ECG disorders, ocular hypertellorism, obstructive cardiomyopathy, pulmonary artery stenosis, male and female genital pathology. The frequency of this syndrome is unk nown, nearly 200 clinical cases have been described in the literature so far. The clinical case. The article presents the clinical case of a girl with Leopard syndrome who was admitted to the pediatric department of Lviv Regional Hospital OHMATDYT with the complaints of learning difficulties compared to her peers, fatigue, frequent headaches, shortness of breath, and exacerbations during exerП cise. On examination: general state of moderate severity. Skin and mucous membranes pale — pink, hypertellorism of the eyes was determined, multiple pigП mented lentigenes spread throughout the body and hyperhidrosis of the palms. Physical development — below average. Peripheral l ymph nodes not enlarged. On ausculation: vesicular breath sounds, muffled heart tones, heart rate 90 beats / min, intense (4/6) systolic murmur in 2–4 intercostal space to the left and at the apex. Arterial blood pressure — 110/60 mmHg. Signs of systolic overload and left ventricular hypertrophy and of the left ventricular posterior and laterП al ischemia on ECG. Hypertrophic cardiomyopathy, an asymmetric, obstructive form, was diagnosed during the echoПcardiographic e xamination. With intracП ardiac gradient — 66–106 mmHg. ENT doctor consultation revealed bilateral sensoneural hearing loss of II degree, more pronounced on the left. Ophthalmologist consultation — Vis OD: OS = 0.4: 0.4. The fundus — pathological changes were not detected. Vision correction — (П3). The diagnosis is mixed astigmatism, am blyopia. Pathology of genП italia was not found on examination by a pediatric gynecologist. After the paraclinical examinations, the child was referred for consultation by a geneticist and a clinical diagnosis was estab lished «Leopard syndrome, multiple lentigo syndrome». Conclusions. The phenotype of LS is extremely heterogeneous with clinical manifestations ranging from minor facial dysmorphia and multiple lentigo to patients with severe hypertrophic cardiomyopathy, mental retardation and deafness. The presence of multiple lentigenes makes it possible to suspect the syndrome and to conduct a thorough clinical and genetic examination in a timely manner. The absence of lentigo in early childhood and the similarity of the clinic to Noonan syndrome complicates early diagnosis of th e syndrome. Most often chilП dren with LS are diagnosed with hypertrophic cardiomyopathy, which should be closely monitored by a cardiologist to prevent sud den cardiac death. No conflict of interest were declared by the authors. Key words: Leopard syndrome, lentigo, ocular hyperthellorysm, hypertrophic cardiomyopathy; lentigines; PTPN11 gene. Ukrainian Journal of Perinatology and Pediatrics. 2019. 4(80): 93я98; doi 10.15574/PP.2019.80.93 For citation: Malska AA, Kuryliak OB. (2019). Leopard syndrome: multiple lentiginosis and hypertrophic cardiomyopathy. Clinical case. Ukraini an Journal of Perinatology and Pediatrics. 4(80): 93я98. doi 10.15574/PP.2019.80.93 КЛІНІЧНИЙ ВИПАДОК http://med-expert.com.ua ISSN: 2706-8757 Український журнал Перинатологія і Педіатрія 4 (80) 201994 Вступ Л еопард синдром (ЛС) — вкрай рідкісний синдром, що поєднує в собі вроджені аномалії обличчя, шкіри та серцевощсудинної системи. Назва «Леопард» — це абревіатура основних патологій при цьому синдромі: L — lentigines (ластовиння), E — EK G disturщ bances (зміни на електрокардіограмі — (ЕКГ)), O — ocular hyperthellorysm (гіпертелоризм очей), P — pulmonary stenosis (стеноз легеневої артерії), A — abnormal genitalia (патологія геніщ талій), R — retardation of growth (затримка росту) та D — deafness глухота [1]. Також у літературі згадано інші назви захворювання, такі як синдром множинного ластовиння, карщ діошкірний синдром і прогресивний кардіоміощ патичний лентигіноз. Леопард синдром — аутосомнощдомінантне захворювання, що характеризується множинщ ними лентиго і плямами «кави з молоком», порушеннями на ЕКГ, очним гіпертелоризмом/ обструктивною кардіоміопатією, стенозом легеневої артерії, патологією геніталій (у чолощ віків), затримкою росту та глухотою. У 85% випадків це гетерозиготна мутація, що виявщ ляється у 7, 12 та 13 екзоні PTPN11 гена, а також гена RAF1 та BRAF . Частота цього синщ дрому невідома, у літературі описано близько 200 клінічних випадків. Дисморфія обличчя включає очний гіпертещ лоризм, птоз і низькопосаджені вуха. Зріст, як правило, — у межах 25 перцентиля. З боку серцевощсудинної системи найчастіше виявщ ляється гіпертрофічна кардіоміопатія з уращ женням лівого шлуночка, порушенням ритму. Лентиго може бути вродженим, але найчастіше проявляється до 4–5щго річного віку, їх кільщ кість значно збільшується до досягнення пубертатного віку. Клінічна діагностика ЛС може бути значно утрудненою, особливо в ранщ ньому дитинстві, до появи множинного лентищ го, що, зазвичай, з'являється до 5щрічного віку. У близько 15–25% дітей із ЛС також винищ кає нейросенсорна глухота. Як правило, вона діагностується в ранньому дитинстві, проте може виникати і в дорослому віці. Фенотип ЛС є надзвичайно гетерогенним із клінічними ознаками, що варіюють від нещ значної дисморфії обличчя та множинних лентиго до тяжкої форми гіпертрофічної карщ діоміопатії, розумової відсталості й глухоти. Наявність множинних лентиго дає змогу запіщ дозрити синдром і провести ретельне клінічне й генетичне обстеження. Леопард синдром: множественный лентигиноз и гипертрофическая кардиомиопатия. Случай из практики А.А. Мальская 1, О.Б. Куриляк 2 1Львовский национальный медицинский университет имени Даниила Галицкого, Украина 2 КНП ЛОР «Львовская областная детская клиническая больница «ОХМАТДЕТ», Украина Леопард синдром (ЛС) — аутосомноПдоминантное заболевание, характеризующееся множественными лентиго и пятнами «кофе с молоком», нарушениями на электрокардиограмме (ЭКГ), глазным гипертелоризмом / обструктивной кардиомиопатией, стенозом легочной артерии, патологией гениталий (у мужчин), задержкой роста и глухотой. Частота данного синдрома неизвестна, в литературе описано около 200 клинических случаев. Клинический случай. Представлен клинический случай девочки с ЛС, госпитализированной в отделение КНП ЛОР «Львовская областная детская клиническая больница «ОХМАТДЕТ» с жалобами на трудности в обучении, по сравнению со сверстниками, быструю утомляемость, головны е боли, одышку и учащенное сердцебиение при физической нагрузке. При осмотре выявлено состояние средней тяжести. Кожа и слизистые оболочки бледноПрозовые, гипертелоризм глаз, множественные пигментированные веснушки, распространенные по всему телу, гипергидроз ладоней. Физическое развитие ниже среднего, дисгармоничн ое по росту. Периферические лимфатические узлы не увеличены. В легких — везикулярное дыхание. Хрипы не выслушиваются. Аускультатив но тоны сердца приглушены, ритмичные, частота сердечных сокращений — 90 уд./мин, интенсивный (4/6) систолический шум в 2–4Пм межреберье слева и на верхушке. Артериальное давление — 110/60 мм. Во время комплексного обследования, ЭКГ диагностированы признаки систолической перегрузки и гипертрофии левого желудочка, а также признаки ишемии задней и боковой стенки левого желудочка. При ЭхоПкардиографическом обследовании диагностирована гипертрофическая кардиомиопатия, асимметрическая, обструктивная форма с внутрисердечным градиентом — 66–106 мм рт. ст. На консультации у ЛОРПврача диагностирована двусторонняя сенсоневральная приглуховатость II степени, более выраженная слева. Консультация окулиста — Vis OD:OS=0,4:0,4. Глазное дно — без патологий. Коррекция зрения — (П3). Диагноз «Смешанный астигматизм, амблиопия». На осмотре у детского гинеколога патология со стороны гениталий не обнаружена. После проведенных параклинических обследований ребенок направлен на консультацию генетика и установлен клинический диагноз «Лео пард синдром, синдром множественного лентиго». Выводы. Фенотип ЛС чрезвычайно гетерогенный, клинические проявления варьируют от незначительной дисморфии лица и множественных лентиго до тяжелой формой гипертрофической кардиомиопатии, умственной отсталости и глухоты. Наличие множественных лентиго позволяет заподозрить синдром и своевременно провести тщательное клиническое и генетическое обследование. Отсутствие лентиго в раннем детстве и сходство клинических проявлений с синдромом Нунана затрудняет раннюю диагностику синдрома. Чаще всего у детей с ЛС диагностируется гипертрофическая кардиомиопатия, которая должна быть под тщательным контролем кардиолога с целью предупреждения внезапной сердечной смерти. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Ключевые слова: Леопард синдром, лентиго, гипертелоризм глаз, гипертрофическая кардиомиопатия, PTPN11 ген. КЛІНІЧНИЙ ВИПАДОК http://med-expert.com.ua ISSN: 2706-8757 Ukrainian journal Perinatology and Pediatrics 4 (80) 2019 95 Клінічний випадок До відділення старшого дитинства госпіталіщ зовано дівчинку віком 7 років зі скаргами на труднощі в навчанні, порівняно з однолітками, швидку втому, головний біль, задишку та прищ скорене серцебиття під час фізичного навантащ ження. З анамнезу відомо, що дівчинка народилащ ся від ІІ вагітності, ІІ пологів шляхом кесарещ вого розтину з вагою 3500 г, зростом 51 см. Незначно відставала у фізичному і психомощ торному розвитку. У дитинстві хворіла на обструктивний бронхіт, гострі респіраторні захворювання, ангіну. Зі слів матері, у віці 5 років з'явилося ластовиння на шкірі тулуба та кінцівок, яке поступово поширювалося дедалі більше (рис. 1). Під час огляду виявлено стан середньої тяжщ кості. Шкіра та слизові оболонки блідощрожеві, гіпертелоризм очей, множинне пігментоване ластовиння, поширене по всьому тілу, гіпергіщ дроз долонь. Фізичний розвиток нижчий Рис. 1. Множинне лентиго на тулубі Рис. 2. Електрокардіограма, І–ІІІ стандартні відведення, avR, avL, avF (депресія сегмента ST) Рис. 3. Електрокардіограма, відведення V1ПV6 (елевація сегменП та ST над ізолінією, депресія сегмента ST, від'ємний зубець T) Рис. 4. Гіпертрофія верхньої третини міжшлуночкової перегоП родки. Гіпертрофія лівого шлуночка Рис. 5. Недостатність на мітральному клапані 2+ Рис. 6. Градієнт у вихідному тракті лівого шлуночка 86 мм рт. ст. КЛІНІЧНИЙ ВИПАДОК http://med-expert.com.ua ISSN: 2706-8757 Український журнал Перинатологія і Педіатрія 4 (80) 201996 за середній, дисгармонійний за зростом. Перищ феричні лімфатичні вузли не збільшені. У легещ нях — везикулярне дихання. Хрипи не вислуховуються. Аускультативно тони серця приглушені ритмічні, Частота серцевих скорощ чень — 90 уд./хв, інтенсивний 4/6 систолічний шум у 2–4щму міжребер'ї зліва і на верхівці. Артеріальний тиск — 110/60 мм рт. ст. Живіт м'який, безболісний, печінка +1 см нижче реберної дуги. Селезінка не пальпується. Набряків немає, сечовиділення вільне, діурез достатній. Під час комплексного обстеження, на ЕКГ діагностовано ознаки систолічного перенавантаження і гіпертрофії лівого шлуночщ ка з ознаками ішемії задньої та бокової стінки лівого шлуночка (рис. 2–3). Під час Ехощкардіографічного обстеження діагностовано гіпертрофію лівого шлуночка, виражену асиметричну гіпертрофію верхньої третини міжшлуночкової перегородки — 0,9–2,1 см (норма — 0,7 см), (рис. 4). Задня стінка лівого шлуночка — 0,9 см (норма — 0,7 см). Лівий шлуночок — 4,2 см. Ліве передсердя — 2,8 см. Дефекти перегородок не виявлені. Аорта висхідна 2,2 см, дуга — 2,0 см. Низхідна — 1,8 см. Клапан — без патолощ гічних змін. Градієнт тиску у вихідному тракті лівого шлуночка зростає у динаміці 68–106 мм рт. ст. Легенева артерія — 2,5 см. Візуалізовано аномалію хордального апарату стулок мітральщ ного клапана: вкорочені хорди задньої мітральщ ної стулки та обмежено рухома задня мітральна стулка, помірний стеноз і недостатність мітрального клапана, реєструється феномен SAM і регургітація на мітральному клапані 2+ (рис. 5). Коронарні артерії відходять типово, проксимальна частина лівої коронарної артерії дилятована до 4,5 мм. Функція аортального, легеневого і трикуспіщ дального клапанів не порушена. Скоротливість міокарда добра, фракція викиду — 66–68%. Висновок: гіпертрофічна кардіоміопатія, асищ метрична, обструктивна форма. Внутрішньощ серцевий градієнт — 66–106 мм рт. ст. (рис. 6). Для попередження виникнення життєво загрозливих аритмій дитині призначено атенощ лол у дозі 1 мг/кг 2 рази на добу і спостереженщ ня в кардіолога 1 раз на рік. На консультації в ЛОРщлікаря діагностоващ но двобічну сенсоневральну приглухуватість ІІ ступеня, більш виражену зліва. Вогнищева патологія з боку центральної нервової системи не виявлена. Консультація окуліста – Vis OD:OS=0,4:0,4. Очне дно – без патологічних змін. Корекція зору – (щ3). Діагноз – Змішаний астигматизм, амбліопія. На огляді в дитячого гінеколога патології з боку геніталій не виявлено. Після параклінічних обстежень дитину скещ ровано на консультацію генетика та встановлещ но клінічний діагноз «Леопард синдром – синщ дром множинних лентиго». Обговорення Леопард синдром – рідкісне аутосомнощдощ мінантне захворювання, яке є алельним варіанщ том синдрому Нунана, у 85% випадків це гетещ розиготна мутація, що виявляється у 7, 12 та 13 екзоні PTPN11 гена, а також гена RAF1 і BRAF . Генетичні дослідження мутації провощ дяться в крові, війках хоріону та в амніотичній рідині. ЛС клінічно схожий на синдром Нунана і нейрофіброматоз 1щго типу. ЛС є аутосомнощ домінантним захворюванням із повною пенещ трацією і варіабельною експресивністю. Якщо уражений один із батьків, то існує 50щвідсоткощ ва імовірність виникнення цього захворювання в дітей. ЛС має бути запідозреним у дітей, у яких пренатально діагностовано гіпертрофічщ ну кардіоміопатію. У такому разі необхідно проводити ДНКщтест. Уперше цей синдром описано у 1936 р. Zeisler та Becker, які виявили у 24щрічної жінки множинне ластовиння, кількість якого прогрещ сивно збільшувалася від народження до пуберщ татного віку, килеподібну грудну клітку, гіперщ телоризм очей, прогнатію та представили цей клінічний випадок на з'їзді Американської асощ ціації дерматологів [2, 3]. У 1966 р. Walther та інші науковці описали родину із порушеннями на ЕКГ, систолічним шумом і лентигінозом. У 1968 р. Мatthews описав лентиго і порушенщ ня на ЕКГ. Через кілька десятків років Gorlin та інші автори переглянули цю патологію і прищ думали акронім «Леопард синдром», який вже відображає значно ширше поняття захвощ рювання [1]. У 1975 р. V oron та інші науковці презентували статтю, у якій представили діагщ ностичні критерії синдрому та наголосили на дуже різноманітній клінічній картині синщ дрому. Частота та поширеність ЛС не відома [1]. У літературі описано близько 200 клінічних випадків ЛС. У групі так званих нейрощкардіощ лицевощшкірних синдромів, ЛС є другим найчастішим після синдрому Нунана [4]. ЛС дуже часто пропускають або діагностують неправильно, оскільки клінічні ознаки можуть бути незначно вираженими. КЛІНІЧНИЙ ВИПАДОК http://med-expert.com.ua ISSN: 2706-8757 Ukrainian journal Perinatology and Pediatrics 4 (80) 2019 97 Клінічно найбільш характерною ознакою синдрому є лентиго [1]. Характерними є зміни з боку обличчя, воно дисморфічне і суттєво зміщ нюється з віком. Дисморфія обличчя є менш вираженою при народженні та у грудному віці. Гіпертелоризм очей, як правило, виявляється в усіх немовлят, а плоске перенісся і дисморфія вух — у 87% дітей. Птоз повік, низько посаджещ ні, великі вуха та птеригіум шиї зустрічаються з меншою частотою (37%) [2]. Зміни з боку серщ цевощсудинної системи відмічаються у близько 70% пацієнтів [5]. Найбільш характерними є зміни на ЕКГ. Відхилення електричної осі серця вліво, розтащ шування осі у діапазоні щ60 та –120 градусів. Ця ознака не завжди наявна, іноді може бути єдиною клінічною ознакою, відтак слугує важливою клінічною підказкою. У 2007 р. італійські науковці Limongelli та інші автори опублікували власне дослідженщ ня, в якому встановили, що порушення на ЕКГ виникають у 75% пацієнтів, включаючи ознаки гіпертрофії лівого чи обох шлуночків, у 46% часто асоціюються із qщхвилями (19%), подовщ женим інтервалом QT c (23%) і порушеннями процесів реполяризації (42%) [5]. Порушення провідності діагностуються у 23%, а зміни зубця Р — у 19% пацієнтів. У дослідженнях попередніх років вказано, що найчастішою серцевою аномалією в дітей із ЛС є стеноз легеневої артерії з або без дисщ плазії клапана. Але, за останніми дослідженнящ ми, ця цифра є значно нижчою – 10–20%. Гіпещ трофічна кардіоміопатія є найчастішою аномащ лією, що становить загрозу життю пацієнта із ЛС. Як правило, вона є асиметричною із задіяним лівим шлуночком у майже 80% випадків та асоціюється зі значною обструкцією вихідного тракту лівого шлуночка. [5, 6]. У літещ ратурі описано летальні наслідки в пацієнтів із ЛС та гіпертрофічною кардіоміопатією [7]. Кардіоміопатія може бути вродженою, але клінічно маніфестує вже в пізньому дитинстві. Розвиток кардіоміопатії, як правило, передує виникненню множинного лентиго, але гіперщ трофія стінки міокарда може прогресувати паралельно з його виникненням. У літературі описано кілька клінічних випадків прогресующ чої кардіоміопатії, яка спричинила смерть протягом першого місяця життя. Японські наущ ковці в журналі Circulation у 2018 р. опублікущ вали статтю, у якій зробили висновок про пришвидшену проліферацію кардіоміоцитів міокарда новонародженого із ЛС після гістощ логічного дослідження міокарда. Дослідники провели імуногістохімічне дослідження нуклеарного протеїну, маркера клітинної прощ ліферації Kiщ67 (MIBщ1), кількість якого значно підвищена в дітей із ЛС [10]. Також описано випадки пролапсу мітральщ ного клапана, розщеплення стулок або його інші морфологічні аномалії у близько у 42% пацієнтів із ЛС. Менш часто ЛС асоціюється із дефектами міжпередсердної і міжшлуночкощ вої перегородок, аномаліями коронарних артещ рій, аневризмою верхівки і некомпактним міощ кардом, множинними дефектами перегородки, ізольованим розширенням лівого шлуночка і фіброеластозом [5]. З боку шкіри характерне множинне лентиго, яке і є визначальною клінічною ознакою ЛС, часто воно може не виявлятися у грудному віці. Лентиго характеризуються плоскими, чорнощ коричневими макулами, розміром 1–2 мм, поширеними переважно на обличчі, шиї, верхщ ній частині тулуба, які не уражують слизові оболонки. У більшості випадків лентиго з'явщ ляється вже у віці 4–5 років, а їх кількість значщ но збільшується до досягнення пубертатного віку, що спостерігалося і в нашої пацієнтки. Поява лентиго не пов'язана із впливом сонячних променів, що відрізняє його від весщ нянок. При гістологічному дослідженні лентищ го характеризується накопиченням пігменту в дермісі та у глибших шарах дерми із збільшещ ною кількістю меланоцитів на одиницю площі шкіри. Також характерними є плями «кави з молоком», що виникають у близько половини пацієнтів та подібні до тих, що визначаються при нейрофіброматозі І типу, і виглядають значно темнішими у чорношкірих пацієнтів [6]. Ці плями можуть бути вродженими і виявлящ ються, як правило, на долонях, підошвах, обличчі, шкірі голови та зовнішніх геніталіях. У деяких пацієнтів також визначаються ділянщ ки гіпопігментації на шкірі. Фізичний розвиток дітей із ЛС, як правило, нижчий за середній – у 25 % дітей спостерігащ ється затримка росту (нижче 3 перцентиля за зростом) [8]. Але вага при народженні є норщ мальною або вищою за середню у третини дітей із ЛС [9]. Для ЛС характерними є аномалії скелету. Під час огляду виявляється широка килеподібщ на або запала грудна клітка – близько у 75% новонароджених. Прогнатія нижньої щелепи, сколіоз, гіпермобільність суглобів діагностущ ються рідко [8]. Характерними є зміни з боку КЛІНІЧНИЙ ВИПАДОК http://med-expert.com.ua ISSN: 2706-8757 Український журнал Перинатологія і Педіатрія 4 (80) 201998 сечостатевої системи. Двосторонній крипщ торхізм виникає у близько 50% хлопчиків, часто діагностується гіпоспадія та гіпоплазія геніталій. Статеве дозрівання відбувається із затримкою, у дівчаток можлива гіпоплазія яєчників. З боку видільної системи можливі знахідки — підковоподібна нирка, проте рідко. У близько 15–25% дітей із ЛС також винищ кає нейросенсорна глухота. Як правило, вона діагностується в ранньому дитинстві, проте можлива і в дорослому віці. З боку нервової системи характерною є гіпотощ нія новонароджених, що призводить до затщ римки психомоторного розвитку. Труднощі в навчанні виникають у близько 30% дітей, а розумова відсталість виникає вкрай рідко. У літературі описані гематологічні ускладненщ ня, такі як мієлодисплазія, гостра мієлоїдна лейкемія і нейробластома [9]. Висновки Фенотип ЛС є надзвичайно гетерогенним із клінічними ознаками, що варіюють від нещ значної дисморфії обличчя і множинних ленщ тиго до тяжкої форми гіпетрофічної кардіощ міопатії, розумової відсталості та глухоти. Наявність множинних лентиго дає змогу запіщ дозрити синдром і провести ретельне клінічне та генетичне обстеження. Відсутність лентиго в ранньому дитинстві та схожість клінічних ознак із синдромом Нунана утруднює ранню діагностику синщ дрому. Найчастіше у дітей із ЛС діагностується гіпертрофічна кардіоміопатія, яка має бути під ретельним контролем кардіолога для поперещ дження раптової серцевої смерті. Автори заявляють про відсутність конфлікВ ту інтересів. Мальська Андріана Андріївна — к.мед.н., асистент каф. пропедевтики педіатрії та медичної генетики Львівського НМУ імені Д. Г алицького. Адреса: м. Львів, вул. М. Лисенка, 31а; тел. +38 (032) 260б01б88. https://orcid.org/0000б0003б3484б153X Куриляк Ольга Борисівна — к.мед.н., обласний дитячий кардіолог , КНП ЛОР ЛОДКЛ ОХМАТДИТ . Адреса: м. Львів, вул. Лисенка, 31. https://orcid.org/0000б0002 б0441б6236 Стаття надійшла до редакції 03.07.2019 р.; прийнята до друку 18.11.2019 р. Відомості про авторів: 1. Gorlin RJ, Anderson RC, Moller JH. (1971). The Leopard (multiple lentigines) syndrome revisited. Birth Defects Orig Artic Ser . 7 (4): 110–115. 2. Sarkozy A, Digilio MC, Dallapiccola B. (2008). Leopard syndrome. Orphanet J Rare Dis. 3: 13. 3. Morteza Moatamedi A, Mohammad Derakhshan. (2019). Leopard synб drome: a case report and literature review. Clinical Medicine. 19 (3): s23. 4. ВentiresбAlj M, Kontaridis MI, Neel BG (2006). Stops along the RAS pathway in human genetic disease. Nat Med. 12: 283–285. 10.1038/nm0306б283. 5. Limongelli G, Pacileo G, Marino B, Digilio MC, Sarkozy A, Elliott P , Versacci P , Calabro P , De Zorzi A, Di Salvo G, Syrris P , Patton M, McKenna WJ, Dallapiccola B, Calabro R. (2007). Prevalence and clinical signifiб cance of cardiovascular abnormalities in patients with the LEOPARD synб drome. Am J Cardiol. 100: 736б741. 10.1016/j.amjcard.2007.03.093. 6. Sarkozy A, Conti E, Digilio MC, Marino B, Morini E, Pacileo G, Wilson M, Calabro R, Pizzuti A, Dallapiccola B (2004). Clinical and molecular analyб sis of 30 patients with multiple lentigines LEOPARD syndrome. J Med Genet. 41: e68б10.1136/jmg.2003.013466. 7. Limongelli G, Sarkozy A, Pacileo G, Calabro P , Digilio MC, Maddaloni V , Gagliardi G, Di Salvo G, Iacomino M, Marino B, Dallapiccola B, Calabro R (2008). Genotypeбphenotype analysis and natural history of left ventricuб lar hypertrophy in LEOPARD syndrome. Am J Med Genet A. 46: 620–628. 8. Gorlin JR, Cohen MM, Levn LS: Leopard syndrome. Syndromes of the head and neck. Edited by: Gorlin JR, Cohen MM, Levn LS. (1990). New York: Oxford University Press: 461б464. 9. Ucar C, Calyskan U, Martini S, Heinritz W (2007). Acute myelomonocytic leukemia in a boy with LEOPARD syndrome (PTPN11 gene mutation posб itive. J Pediatr Hematol Oncol. 28: 123–125. 10. Yu Nakagama, Ryo Inuzuka, Kayoko Ichimura, Munetoshi Hinata, Hiroki Takehara, Norihiko Takedo. (2018). Accelarated Cardiomyocyte proliferб ation in the heart of a neonate with LEOPARD Syndromeбassociated Fatal Cardiomyopathy. Circulation: Heart Failure. 11: 1–3. Referenсes/Література МІЖНАРОДНІ КЛІНІЧНІ ПРОТОКОЛИ, РЕКОМЕНДАЦІЇ http://med-expert.com.ua ISSN: 2706-8757 Ukrainian journal Perinatology and Pediatrics 4 (80) 2019 99 1. W e are now at a turning point in human rights in biomedicine. This became evident during the International Conference that was held in Strasbourg on 24–25 October 2017 on the occasion of the 20th anniversary of the Convention on Human Rights and Biomedicine (Oviedo Convenщ tion), the only international legally binding instrument exclusively concerned with human rights in biomedicine. The Conference concluded that the principles enshrined in the Oviedo Convention remain of crucial relevance and that, in the 20 years since the Convention came into force, important new human rights challenges have emerged that need to be addressed. 2. Bioethics is often construed as a «culture of limits». However, its role should be to accompany progress in science and to reflect on and to protect and promote human rights. Bioethics serves to safeguard human rights principles and goes to the heart of how we want to shape both the lives of individuals and the broader society . Human rights challenges are posed by scientific and technological developments as well as by the evolution of established practices in the biomediщ cal field. 3. New technologies are emerging, for instance in the field of genetics, and some technologies, such as those involving artificial intelligence and big data, are being combined to produce new appliщ cations. The application of emerging and converging technologies in biomedicine results in a blurring of boundaries, between the physical and the biological sciences, between treatment and research, and between medical and nonщmedical purposes. Although they offer significant opporщ tunities within and beyond the field of biomedicine, they also raise new ethical challenges relaщ ted to inter alia identity, autonomy, privacy, and nonщdiscrimination. The Committee on Bioщ ethics has been discussing these emerging and converging technologies for some time and has developed considerable expertise in addressing the human rights challenges posed by them. 4. Important human rights challenges are also emerging through established practices in the field of biomedicine. Changes in the perception of the decisionщmaking capacity in children, persons with mental health difficulties, and vulnerable older persons, are prompting reconsideration of

STRATEGIC ACTION PLAN ON HUMAN RIGHTS AND TECHNOLOGIES IN BIOMEDICINE (2020–2025) Adopted by the DH-BIO at its 16 th meeting (19–21 November 2019) DHбBIO (2018) 22 Final (Provisional version) Strasbourg, 29 November 2019 COMMITTEE ON BIOETHICS (DH-BIO) COUNCIL OF EUROPE МІЖНАРОДНІ КЛІНІЧНІ ПРОТОКОЛИ, РЕКОМЕНДАЦІЇ http://med-expert.com.ua ISSN: 2706-8757 Український журнал Перинатологія і Педіатрія 4 (80) 2019100 the balance between protection and respect for autonomy . In addition, important demographic changes, such as migration and ageing populations, coupled with budgetary restrictions in healthcare, are resulting in new or increasing barriers to accessing healthcare services. At the same time, there is unprecedented scientific progress, which results in innovative therapies that are not always available or affordable to disadvantaged individuals and groups. This developщ ment indicates that, in addition to the traditional focus on patient's rights, there is a need to guaщ rantee equitable access to healthcare. 5. The Council of Europe is uniquely placed to address these developments through its Committee on Bioethics with regard to the Oviedo Convention, and has an important role in being a forum for continuous reflection and discussion to root the answers to new ethical challenges in human rights and shared European values. Vision and approach of the Strategic Action Plan 6. In January 2018, a drafting group was established to elaborate the Strategic Action Plan. A numщ ber of drafting group meetings were held, the fruits of which were presented and discussed durщ ing plenary meetings of the Committee on Bioethics, notably in June and November 2018 and in June 2019. The feedback received from member States' delegations was incorporated in the Strategic Action Plan. T o ensure synergy with others information was provided to, and exchanges held with, a number of Council of Europe committees. There were also exchanges with a number of intergovernmental bodies as a means of developing longщterm strategic coщ operation. The Strategic Action Plan was adopted by the Committee on Bioethics at its 16 th meeting in Strasbourg on 19–21 November 2019. 7. The Strategic Action Plan was developed by the Committee on Bioethics based on a number of preparatory studies, replies to questionnaires, and the findings of international conferences. The Strategic Action Plan also considers the work that has been done or that is currently under way in other Council of Europe committees and other intergovernmental organisations. 8. The Strategic Action Plan is built on four thematic pillars. Three of these pillars correspond to three critical human rights aspects that are affected by the new developments: governance of technologies; equity in healthcare; and physical and mental integrity . The fourth pillar is transщ versal and concerns coщoperation and communication. These pillars contain strategic objectives and actions. 9. Priority actions for the 2020–2025 reference period were determined on the basis of several criщ teria, including the demonstrated need; the feasibility in light of available resources, expertise, and time; the impact on Council of Europe member States and their populations; the potential to elicit changes in policy or practice over the longer term; and opportunities to pool resources and increase impact through coщoperation with the other committees of the Council of Europe and/or with other intergovernmental organisations. The range of activities has also been balщ anced to ensure that due attention is given to building on previous work by the Committee on Bioethics and to the implementation of previously elaborated tools. 10. The proposed actions take into account complementarity and coщoperation with internal and external key partners. Several issues identified as posing important human rights challenges in The vision and approach of the Strategic A ction Plan are to protect human dignity and the human rights and fundamental freedoms of the individual with regard to the application of biology and medicine. The Strategic A ction Plan puts particular emphasis on addressing the challenges posed by new technological developments and by the evolution of established practices in the field of biomedicine. МІЖНАРОДНІ КЛІНІЧНІ ПРОТОКОЛИ, РЕКОМЕНДАЦІЇ http://med-expert.com.ua ISSN: 2706-8757 Ukrainian journal Perinatology and Pediatrics 4 (80) 2019 101 the field of biomedicine, such as migrant health, have not been included because they are already being comprehensively addressed by other bodies. Further, it should be noted that various actions should be considered as building blocks for future work to be extended beyond the lifeщ time of the current Plan. 11. The timeline introduced at the end of the Strategic Action Plan outlines the expected year of delivery of the outcomes of the actions. In realising a specific action, the Committee on Bioethics intends to initiate work well in advance of the expected year of delivery and a number of modalщ ities will be determined, including the establishment of drafting groups, the commissioning of expert reports, and the organisation of seminars. МІЖНАРОДНІ КЛІНІЧНІ ПРОТОКОЛИ, РЕКОМЕНДАЦІЇ http://med-expert.com.ua ISSN: 2706-8757 Український журнал Перинатологія і Педіатрія 4 (80) 2019102 12. Research and innovation are particularly difficult to govern because they create novelty and surщ prise. Rolling out technology into society is a complex and unpredictable process. The full extent of the risks and unintended consequences of a given innovation can only be fully appreciated with experience, and by that time, control and change can be difficult, if not impossible, as the technology becomes embedded in social infrastructures or human culture. The ways in which technology is steered and controlled have significantly changed. Whereas before technology was governed mainly by national governments that adopted regulations to protect the rights and freedoms of citizens, new technologies are now governed in more heterogeneous and flexible ways by a variety of stakeholders, arguably with less focus on the protection of human rights. 13. Governance frameworks are necessary to optimise the chances of stimulating innovation that contributes to human flourishing, whilst minimising applications that have negative conseщ quences for individuals and society . Therefore, the first pillar of the Strategic Action Plan addresses the governance of technologies, emphasising that it is necessary to change the way in which technologies with an application in biomedicine are governed. Governance models are required to guarantee that the protection of human rights is a guiding consideration throughout the entire process of research, development, and application. In addition, ongoing dialogue between the public, scientists, and policy makers should be ensured so that technological develщ opments are robustly deliberated, democratic, and legitimate. 14. T echnological innovation often creates its own dynamic. Major technological breakthroughs in fields such as artificial intelligence, genome editing, and neurotechnology have the potential to advance biomedicine and healthcare. However, uncertainty exists about the impact and direcщ tion of these developments. For example, artificial intelligence is increasingly proficient in diagщ nostics but depends on massive amounts of patient data which may impact on transparency and patient trust, thereby necessitating the provision of guidance for healthcare professionals. Genome editing techniques which introduce inheritable changes in the human genome raise serious concerns about the possibilities of irreversible harm to future persons. Developments in neurotechnologies, such as deep brain stimulation, brainщcomputer interfaces, and artificial neuщ ral networks, raise the prospect of increased understanding, monitoring, but also of control of the human brain, raising issues of privacy, personhood, and discrimination. 15. The role of governance in biomedicine is often restricted to facilitating the applications of techщ nology and to containing the risks that come to light. In this way, human rights considerations will only come into play at the end of the process, when the technological applications are already established, and the technological pathways often have become irreversible. T o overщ come this problem, there is a pressing need to embed human rights in technologies which have an application in the field of biomedicine. This implies that technological developments are from the outset oriented towards protecting human rights. For that reason, governance arrangements need to be considered which seek to steer the innovation process in a way which connects innoщ vation and technologies with social goals and values. GOVERNANCE OF TECHNOLOGIES Embedding human rights in the development of technologies which have an application in the field of biomedicine. МІЖНАРОДНІ КЛІНІЧНІ ПРОТОКОЛИ, РЕКОМЕНДАЦІЇ http://med-expert.com.ua ISSN: 2706-8757 Ukrainian journal Perinatology and Pediatrics 4 (80) 2019 103 16. In order to guarantee that the directions of innovation and the ethical challenges raised by techщ nological developments are robustly deliberated, governance should go hand in hand with broad and informed public dialogue. Fostering a dialogue between the public, scientists, and policy makers should promote democratic governance and transparency in the field of biomedicine. This can assist policy makers in public consultations and, therefore, in ascertaining the most appropriate governance models needed for biomedical technologies and their applications. This is in line with Article 28 of the Oviedo Convention which states «that the fundamental questions raised by the developments of biology and medicine are the subject of appropriate public discusщ sion in the light, in particular, of relevant medical, social, economic, ethical and legal implicaщ tions, and that their possible application is made the subject of appropriate consultation». A ctions: — Examining Article 13 of the Oviedo Convention in the light of developments in gene editing technologies. In its statement of December 2015 on gene editing technologies, the Committee on Bioethics made a commitment to examining the ethical and legal challenges raised by genome editing technologies in the light of the principles laid down in the Oviedo Convention. T o this end, this action necessitates an examination of the practical and legal implications of Article 13 of the Oviedo Convention as it relates to the use of gene editing technologies in the context of research, and of clinical applications of gene editing in somatic cells and the germline. The examination may indicate a need to clarify or amend Article 13. — Assessing the relevance and sufficiency of the existing human rights framework to address the issues raised by the applications of neurotechnologies. Applications in the field of neurotechnology raise issues of privacy, personhood, and discrimination. It therefore needs to be assessed whether these issues can be sufficiently addressed by the existing human rights framework or whether new human rights pertaining to cognitive liberty, mental privacy, and mental integrity and psychological continuity, need to be entertained in order to govern neuroщ technologies. Alternatively, other flexible forms of good governance may be better suited to regulating neurotechnologies. — Developing a report on the application of AI in healthcare, in particular regarding its impact on the doctorУpatient relationship. Artificial Intelligence (AI) has the potential to improve diagnostic and therapeutic outcomes for patiщ ents. Although deep learning algorithms in a variety of tasks in radiology and in medicine generally have demonstrated significant promise, it is likely to be several years before AI is mainstreamed into the healthcare domain. The predictive capability of AI raises concerns about privacy and discrimination. Moreover, as AI evolves, it will create new complexities for the doctorщpatient relationship. In the light of these challenges, the Committee on Bioethics intends to prepare a report highlighting the role of healthcare professionals in respecting the autonomy, and right to information, of the patient, and in maintaining transparency and patient trust as critical components of the therapeutic relationship. A ctions: — Translating the Guide to public debate on human rights and biomedicine in nonУofficial languages and disseminating it in Council of Europe member States. The Guide to public debate, presented at the highщlevel seminar held in Strasbourg on 4 June 2019, is a tool for policy makers to help them engage with the public. It aims at raising public awareness, promoting discussion between different actors, groups, and individuals, including those who are marщ ginalised and disadvantaged, and at facilitating consultation of the public by authorities with a view to making policy decisions. Translating the Guide to public debate into nonщofficial languages and disщ Fostering public dialogue to promote democratic governance and transparency in the field of biomedicine. МІЖНАРОДНІ КЛІНІЧНІ ПРОТОКОЛИ, РЕКОМЕНДАЦІЇ http://med-expert.com.ua ISSN: 2706-8757 Український журнал Перинатологія і Педіатрія 4 (80) 2019104 seminating it will foster public debate initiatives in Council of Europe member States, including in countries and regions where public debate is less developed. — Promoting dialogue amongst the public, practitioners, and policy makers to ensure that patient and public interest is a key priority in the development and regulation of genomic medicine. The future success of personalised medicine depends upon access to and sharing of exceptionally large amounts of genomic and other health data from patients and healthy individuals. The concept of solidarity recognises our common vulnerability to illness, and that we will all need healthcare at some point in our lives. Solidarity emphasises the willingness to accept certain potential costs (e.g. sharing our genetic data) in order to realise the common good, in this case better healthcare. Altruism and solidarity are intertwined with the principle of reciprocity . In agreeing to share genetic information, this gives rise to certain obligations on the part of researchers, healthcare professionals, and the state. These include providing information to data donors, including in relation to incidental findings, robust governance mechanisms, and equitable access to the treatments developed. In the interests of patients and the general public, the Committee on Bioethics intends to promote a dialogue between the public, practitioners, and policy makers on how to incorporate the principle of reciprocity in the governance of genomic medicine. 17. Since the adoption of the Oviedo Convention, developments in biomedicine and in society have taken place that result in increasing disparities in access to healthcare. For instance, an increasщ ing number of innovative treatments and healthcare technologies have entered the market yet, because of their price, may not be accessible to everyone. In a parallel development, broader social and demographic changes (e.g. ageing populations and migration) are causing some groups in society to systematically face more difficulties in accessing healthcare. These difficulties are compounded by budget cuts which are putting pressure on healthcare systems and are increasщ ing the risk of inequities in healthcare. These inequities are especially harmful for individuals and groups who are already disadvantaged. 18. The second pillar of the Strategic Action Plan addresses the increasing risk of health disparities by promoting equity, in accordance with the right to equitable access to healthcare pursuant to Article 3 of the Oviedo Convention. This obliges States Parties to the Convention to adopt the necessary measures to prevent discrimination, thereby implying the identification, reduction, and ultimately elimination of disparities in access to existing and new treatments and technoloщ gies. This necessitates special efforts to improve access for disadvantaged individuals and groups, and to ensure that new developments do not create or exacerbate existing disadvantage. 19. New developments in healthcare hold the promise of greatly improved health but can entail, at the same time, risks of deepening inequalities and new forms of discrimination and marginalisaщ tion. For instance, innovative treatments, such as for cancer, multiple sclerosis or very rare medщ ical conditions, are often expensive and may only be affordable to a small portion of the populaщ tion. Similarly, new healthcare technologies, such as health apps, telemedicine, and healthcare assistive robots, may only be available to those who possess the knowledge, skills, and financial means to use them. Consequently, it is necessary to encourage member States to ensure that new treatments and healthcare technologies are made available in an equitable and timely manner. EQUITY IN HEALTHCARE Promoting equitable and timely access to appropriate innovative treatments and technologies in healthcare. МІЖНАРОДНІ КЛІНІЧНІ ПРОТОКОЛИ, РЕКОМЕНДАЦІЇ http://med-expert.com.ua ISSN: 2706-8757 Ukrainian journal Perinatology and Pediatrics 4 (80) 2019 105 20. There is concern that existing healthcare resources are less accessible to certain patient populaщ tions because of their particular social circumstances. More specifically, the issue of equitable access to healthcare for older persons is an enduring challenge for member States. For instance, older persons frequently experience difficulties when accessing basic healthcare as a result of ageщbased rationing, priorityщsetting, and poorly founded concerns regarding their capacity to make healthcare decisions. In addition, access to clinical trials and innovative treatments and healthcare technologies often depends on information found on the internet and social media which may be more difficult for older persons to glean. Combating such health disparities is therefore important, for instance by making healthcare services and resources more accessible to older persons and by training healthcare professionals to ascertain their level of health literacy and capacity to participate in decisionщmaking. Such efforts are consistent with, and build on, Recommendation CM/Rec(2014)2 of the Committee of Ministers to member States on the proщ motion of human rights of older persons. Combating health disparities created by social and demographic changes in Council of Europe member States. A ction: — Elaborating a draft Recommendation on equitable and timely access to innovative treatУ ments and technologies in healthcare systems. It is essential that innovative treatments and new healthcare technologies are made available in an equitable and timely manner. However, in view of the competing demands on healthcare services, it may be a challenge to know how best to achieve this goal. T o assist member States, the Committee on Bioethics intends to prepare a Recommendation laying down principles to ensure that patients may benefit timely and affordable access to safe and effective medicines, and that fairness and consistency in decision making regarding equitable access to the products of innovation are promoted. The Recommendation, while allowing flexibility at member State level, would ensure that deciщ sions regarding access to innovative treatments and interventions would take account of fundamenщ tal principles such as justice and beneficence. Moreover, a harmonised framework across member States would help to combat inequities between them and to empower them. This is especially releщ vant considering that many citizens travel between states to access innovative treatments and techщ nologies, which is a challenge for all member States. A ction: — Developing a Guide to health literacy for older persons in order to empower them to access health care of appropriate quality on an equitable basis with other groups in society . It has been well documented that older persons experience difficulties in exercising their right to access health care services. This has become even more challenging as a result of the emergence of innovative treatments and new healthcare technologies that are very expensive and may require speщ cific knowledge and skills to obtain. At the same time, established practices in healthcare have become more patient centered and attentive to human rights, in a way that increasingly recognises the rights and decisionщmaking capacity of older persons. T o this end, it is essential that they understand health information and know what healthcare services are available and how best to access them. In response to this need, the Committee on Bioethics intends to prepare a Guide to health literacy for older perщ sons in order to empower them to be more effective advocates in accessing healthcare services and in making appropriate decisions regarding their health. МІЖНАРОДНІ КЛІНІЧНІ ПРОТОКОЛИ, РЕКОМЕНДАЦІЇ http://med-expert.com.ua ISSN: 2706-8757 Український журнал Перинатологія і Педіатрія 4 (80) 2019106 21. T echnological developments in the field of biomedicine create new possibilities for intervention in individual behaviour. For instance, certain technologies raise the prospect of increased underщ standing, monitoring, and control of the human brain, while other developments allow for the permanent health monitoring of individuals. These developments raise novel questions relating to autonomy, privacy, and even freedom of thought. Moreover, the evolution of existing pracщ tices, such as the collection and sharing of genomic and health data, may give rise to similar conщ cerns. There should also be consideration of other important social trends (e.g. pressure of social media on young people) and changing societal perceptions in how to balance the protection and respect for autonomy of children, persons with mental health difficulties, and vulnerable older persons, with increased recognition of their decisionщmaking capacities. 22. In the light of these developments, the third pillar of the Strategic Action Plan addresses conщ cerns for physical and mental integrity . Guaranteeing respect for a person's integrity in the sphere of biomedicine is one of the central tenets of the Oviedo Convention. This is understood as the ability of individuals to exercise control over what happens to them with regard to, inter alia, their body, their mental state, and the related personal data. 23. There are changes in the general perception of the autonomy and protection of children regardщ ing their capacity to participate in decisionщmaking. This is confirmed and endorsed by human rights instruments, notably the UN Convention on the Rights of the Child, which recognises that children are rightsщholders with a progressively evolving ability to make their own deciщ sions. However, on matters concerning their health and general wellщbeing, there is uncertainty as to how the increased recognition of their decisionщmaking capacity should be addressed. Finding the right balance between autonomy and protection is a challenge when considering that children's rights are situated within a larger set of parental rights and responsibilities which also focus on their best interests. 24. Every child is a rights holder in his or her own capacity as recognised in Article 14 of the UN Convention on the Rights of the Child. The child's autonomy can be conceptualised as «the child's right to an open future», meaning a right to have one's future options kept open until one can make one's own decisions. The content of the right to an open future therefore includes restrictions on what parents (and others) can do for children, and, on some interpretations, indiщ cates what parents (and others) ought to provide children with. There are challenges regarding EQUITY IN HEALTHCARE Strengthening children's participation in the decisionУmaking process on matters regarding their health. Safeguarding children's rights in relation to medical practices which have future or longУterm implications for them. A ction: — Developing a Guide to good practice concerning the participation of children in the decisionУ making process on matters regarding their health. Acknowledging the need to recognise the evolving nature of the decisionщmaking capacity of chilщ dren also in matters regarding their own health, the Committee on Bioethics intends to prepare a Guide, containing principles and good practices, to involving children in medical decision making. This will include consideration of the rights of the child, the rights and responsibilities of the child's legal representatives, and the child's interests interconnected with those of their family members. The Guide should primarily target healthcare professionals but should also be accessible to the children's parents and/or legal representatives. МІЖНАРОДНІ КЛІНІЧНІ ПРОТОКОЛИ, РЕКОМЕНДАЦІЇ http://med-expert.com.ua ISSN: 2706-8757 Ukrainian journal Perinatology and Pediatrics 4 (80) 2019 107 25. The issue of mental health is expected to be one of the biggest challenges facing healthcare sysщ tems in the future. Mental healthcare should be treated no differently to physical healthcare in that a human rightsщbased approach should be adopted in both. It is vital that the rights and selfщ determination of all patients, including persons with mental health difficulties, be promoted and that they may actively participate to the greatest possible extent in all decisions regarding their treatment and care. In this context, the development and use of voluntary measures and pracщ tices in mental healthcare should be promoted. the most appropriate interventions which parents and others should be allowed to take in order to safeguard the health of the child. In this respect, the discussion on intersex children may proщ vide elements that would be also relevant for other medical practices having future or longщterm implications for the child. Safeguarding the rights of persons with mental health difficulties. A ction: — Organising a seminar on relevant legislation and good practices with regard to early interУ vention on intersex children. Resolution 2191(2017) of the Parliamentary Assembly of the Council of Europe on promoting the human rights of and eliminating discrimination against intersex people calls for «medically unnecesщ sary, sexщ«normalising» surgery» on intersex babies to be prohibited, along with other treatments practiced on intersex children and young people without their informed consent. It recommended to carry out further research into the longщterm impact of these treatments and to ensure that, unless there is an immediate risk to the life of a child, altering the sex characteristics of children is postponed until the child can participate in the decision. In response, the Committee on Bioethics intends to organise a seminar focusing on how the Resolution can be upheld in practice, by identifying good practices in dealing with interventions on intersex children A ctions: — Elaborating a legal instrument to protect the human rights and dignity of persons with menУ tal disorders with regard to involuntary placement and/or involuntary treatment. The deprivation of liberty involved in involuntary admission and treatment impacts on a person's right to freedom from cruel, inhuman or degrading treatment (Article 3), right to liberty (Article 5), and the right to respect for private life (Article 8) as enshrined in the European Convention on Human Rights. In this connection, Article 5 of the Oviedo Convention refers to the principle of free and informed consent for any medical treatment. Article 7 of the Oviedo Convention constitutes an exception to the general rule of consent for the protection of persons who have a mental disorder. T o this end, three conditions must be satisfied: the person must have a serious mental health problem; the treatment must aim to alleviate the mental health problem; and without treatment of the mental health problem, serious harm to their health is likely to result. More recently, Recommendation Rec(2004)10 of the Committee of Ministers has detailed the conditions under which a person may be subjected to compulsory medical treatment (Article 18) and the conditions for involuntary treatment (Article 19). The Committee on Bioethics seeks to build on its previous work in this area to ensure that involuntary detention of persons is a last resort and, in this case, when strictly necessary, that the human rights and dignity of patients are consistently and effectively upheld. — Developing a Compendium of good practice to promote voluntary measures in the field of mental healthcare. In mental healthcare for persons with psychosocial disabilities the focus is shifting towards avoidщ ing recourse to involuntary measures. T o assist member States in this shift, the Committee on Bioethics intends to develop a Compendium of good practice to promote voluntary measures in menщ tal healthcare, both at a preventive level and in situations of crisis, by focusing on examples in memщ ber States. МІЖНАРОДНІ КЛІНІЧНІ ПРОТОКОЛИ, РЕКОМЕНДАЦІЇ http://med-expert.com.ua ISSN: 2706-8757 Український журнал Перинатологія і Педіатрія 4 (80) 2019108 26. Many of the challenges raised by new developments in biomedicine necessitate effective and effiщ cient coщoperation with other organisations and bodies. This is an opportunity to share knowlщ edge, experience, and skills. It also allows for the pursuit of mutual interests and the realisation of common goals in innovative ways, with synergy and without duplication of resources. The importance and relevance of such coщoperation is reflected in the objective of the UN Interagency Committee on Bioethics to which the Council of Europe is an associate member. Coщoperation concerns both normative and methodological aspects, i.e. how and on what issues the Committee on Bioethics should coщoperate with other actors in the field. All actions should be visible, and achievements strategically communicated to raise awareness and to inform pubщ lic policy . Consequently, the fourth pillar of the Strategic Action Plan is focused on transversal coщoperation and communication as a prerequisite for achieving the strategic objectives in the Strategic Action Plan. 27. The resources of the Committee on Bioethics should be deployed to maximise its efficiency and to ensure that it makes a unique contribution to the challenges presented to it. It is therefore essential for the Committee to develop longщterm strategic coщoperation with other actors in the field of bioethics, both within and outside of the Council of Europe. CO-OPERATION AND COMMUNICATION Developing longУterm strategic coУoperation with Council of Europe committees and other intergovernmental bodies working in the field of bioethics. Ensuring the communication and dissemination of the outputs of the Committee on Bioethics to internal and external stakeholders in order to maximise their uptake and utility . A ctions: — Reviewing the working methods of the Committee on Bioethics in order to elaborate a Framework for effective coУoperation with Council of Europe committees and other intergovernУ mental organisations working in the field of bioethics. In view of the need to ensure effective coщoperation, the Committee on Bioethics considers it important to review its working methods and to elaborate a standardised mechanism for coщoperation with other bodies. A framework should set out ways to prioritise requests to comment on initiatives from other bodies and to strengthen collaboration with the Parliamentary Assembly of the Council of Europe, other Council of Europe committees, other intergovernmental organisations working in the field of bioethics, and policy makers at member State level, in order to best achieve shared objectives. — Establishing links and coУoperation with National Training Institutions to help diffuse the HELP course on bioethics in Council of Europe member States. The European Programme for Human Rights Education for Legal Professionals (HELP), togethщ er with the Bioethics Unit of the Council of Europe, have developed an online training course on bioethics. The course addresses ethical and legal issues raised by developments in the field of biomedщ icine and brings attention to the principles enshrined in legal instruments developed by the Committee on Bioethics and other committees and bodies of the Council of Europe, and adopted by the Committee of Ministers, as well as to relevant case law of the European Court of Human Rights. T o raise awareness of key human rights principles in the biomedical field and to encourage interdisciщ plinary interaction and learning, the Committee on Bioethics intends to diffuse its HELP course on bioethics not only to legal professionals but also to health professionals and other categories of users. This includes its rollщout in cooperation with the National Training Institutions for legal and health professionals. МІЖНАРОДНІ КЛІНІЧНІ ПРОТОКОЛИ, РЕКОМЕНДАЦІЇ http://med-expert.com.ua ISSN: 2706-8757 Ukrainian journal Perinatology and Pediatrics 4 (80) 2019 109 28. T o raise awareness of human rights principles and the challenges raised by developments in the field of biomedicine, it is important for the work of the Committee on Bioethics to be widely communicated and rendered more visible to all stakeholders. This will facilitate an increased understanding of the contribution of the Committee on Bioethics, and of the Council of Europe more generally, to protecting human rights in the field of biomedicine. It is therefore essential for the Committee on Bioethics to develop effective dissemination strategies for its outputs which are accessible to a wide range of different relevant stakeholders. This helps to inform public polщ icy . This will require considering the most effective ways to communicate outputs to target audiщ ences and to engage stakeholders throughout the process. In this regard, it is important to recogщ nise that young people should be a key focal point for bioethical deliberations, considering that they will experience the impacts of emerging and converging technologies and that they will be shaping the future of society . IMPLEMENTATION A ctions: — Developing an annual online Bulletin covering the work of the Committee on Bioethics, bioethical developments in Council of Europe member States, and the case law of the European Court of Human Rights. T o ensure communication and dissemination of bioethical developments in the Council of Europe, an annual online bulletin oriented towards lay audiences should be developed. The bulletin should provide information on the work of the Committee on Bioethics and its impact on Council of Europe member States, the work of organs, committees and other bodies of the Council of Europe in the field of biomedicine, relevant case law of the European Court of Human Rights, and bioethical developщ ments in Council of Europe member States. The bulletin intends to serve as a platform for informaщ tion to be shared between member States which makes connections between States with similar interщ ests. It should also serve as a useful means of communicating and promoting the work of the Committee on Bioethics and the Council of Europe to relevant third parties. — Hosting a Y outh Forum for Bioethics to provide young people with an opportunity to share their views on bioethical topics and to inform the work of the Committee on Bioethics. As a way to bring the voice of European youth into bioethics discussions at the Council of Europe, the Committee on Bioethics intends to host a (oneщoff) Y outh Forum. The Forum should provide a space for younger people to interact with the Committee on Bioethics and to provide input on bioethщ ical issues, thereby empowering them to represent and advocate their needs and interests. Moreover, it will provide the Committee on Bioethics with valuable insights from younger people to inform its own work. The Y outh Forum should, where appropriate, act as a model that could be used in the future. Timeframe: The Strategic Action Plan is intended to be implemented within a timeframe of six years (2020–2025). Methodology: The proposed actions will be carried out in the light of the principles set out in the Oviedo Convention and its Additional Protocols, in the relevant Recommendations of the Committee of Ministers, as well as in reports, guides, and position statements issued by the Committee on Bioethics. The findings of the International Conference on the 20th A nniversary of the Oviedo Convention, the International Conference on Emerging T echnologies and Human Rights, and the HighщLevel Seminar on International CaseщLaw in Bioethics will also be used as a basis. The proposed actions take into account complementarity and coщoperation with other Council of Europe bodies and other relevant intergovernmental organisations. МІЖНАРОДНІ КЛІНІЧНІ ПРОТОКОЛИ, РЕКОМЕНДАЦІЇ http://med-expert.com.ua ISSN: 2706-8757 Український журнал Перинатологія і Педіатрія 4 (80) 2019110 The timeline indicates the year in which it is estimated that the action will be delivered; work will be initiated in advance o f the year indicated as there may be a number of subПactions required to realise the final outcome. МІЖНАРОДНІ КЛІНІЧНІ ПРОТОКОЛИ, РЕКОМЕНДАЦІЇ http://med-expert.com.ua ISSN: 2706-8757 Ukrainian journal Perinatology and Pediatrics 4 (80) 2019 111 LIST OF SOURCES — Proceedings of the International Conference on the 20th A nniversary of the Oviedo Convenщ tion: Relevance and Challenges, 24–25 October 2017, Strasbourg, available at https://rm.coe.int/enщ glishщproceedingsщ20щanni/168089e570 — Rapporteur Report on the International Conference on the 20th A nniversary of the Oviedo Convention: Relevance and Challenges, 24–25 October 2017, Strasbourg, available at https://rm.coe.int/oviedoщconferenceщrapporteurщreportщe/168078295c — Committee on Bioethics. The Rights of Children in Biomedicine: Challenges Posed by Scientiщ fic Advances and Uncertainties. Report prepared by Zillen, Kavot; Garland, Jameson and Slokenberщ ga, Santa. Uppsala University, 2017, available at https://rm.coe.int/16806d8e2f — Committee on Bioethics. From Law to Practice: T owards a Roadmap to Strengthen Children's Rights in the Era of Biomedicine. Report prepared by Liefaard, T on; Hendriks, Aart and Zlotnik, Daniella. Universiteit Leiden, 2017, available at https://rm.coe.int/leidenщuniversityщreportщbiomeщ dicineщfinal/168072fb46 — Proceedings of the High Level Seminar on International CaseщLaw in Bioethics: Insight and Foresight, 5 December 2016, Strasbourg, available at https://rm.coe.int/proceedingsщcaselawщ /1680736452 — Proceedings of the International Conference on Emerging T echnologies and Human Rights, 4–5 May 2015, Strasbourg, available at https://rm.coe.int/CoERMPublicCommonSearchServiщ ces/DisplayDCTMContent?documentId=0900001680495b44 — Committee on Bioethics. Report on Ethical Issues Raised by Emerging Sciences and T echnoloщ gies. Report prepared by Strand, Roger and Kaiser, Matthias. Bergen University, 2015, available at https://rm.coe.int/CoERMPublicCommonSearchServices/Displaщ yDCTMContent?documentId=090000168030751d — Committee on Bioethics. From Bio to NBIC Convergence — From Medical Practice to Daily Life. Report prepared by van Est, Rinie; Stemerding, Dirk; Rerimassie, Virgil; Schuijff, Mirjam; Timщ mer, Jelte and Brom, Frans. The Hague, Rathenau Instituut, 2014, available at https://rm.coe.int/Coщ ERMPublicCommonSearchServices/DisplayDCTMContent?documentId=0900001680307575 Gender equality and diversity: Throughout the implementation of the Strategic Action Plan, genщ der equality and respect for diversity will be ensured, in particular in partnership with the Gender Equality Rapporteur designated by the Committee on Bioethics. Gender balance and respect for diversity will be promoted in the composition of working groups and panels and in the appointment of rapporteurs, chairs, and external experts. A n approach that is sensitive to gender equality and diversity has been integrated in the process of identifying priorities for the Strategic Action Plan and gender equality and diversity specific challenges that may arise during the implementation of its actions will be monitored, evaluated, and addressed. Leadership: The actions proposed under the Strategic Action Plan are intended to be carried out under the responsibility of the Committee on Bioethics and, where appropriate, in coщordination with other Council of Europe bodies or intergovernmental organisations. Funding: The implementation of actions will be covered by existing budgetary allocations providщ ed from the Council of Europe's Ordinary Budget. For some actions, such as translating and dissemщ inating the Guide to public debate on human rights and biomedicine, the rollщout of the HELP course on bioethics, and the DHщBI O Y outh Forum, the implementation depends on voluntary contributions. Reporting: The Committee on Bioethics will prepare midщterm and final reports to be communiщ cated to the Steering Committee on Human Rights and to the Committee of Ministers. The midщterm report will contain a review of progress in respect of the objectives and actions in the Strategic Action Plan, and an assessment of their ongoing relevance. http://med-expert.com.ua ISSN: 2706-8757 Український журнал Перинатологія і Педіатрія 4 (80) 2019112 Авторська стаття направляється до редакції електронною поштою у форматі MS W ord. Стаття супроводжується офіційним направленням від установи, в якій була виконана робота, з візою керівництва (наукового керівника), завіреним круглою печаткою установи, експертним висновком про можливість відкритої публікації, висновком етичного комітету установи або національної комісії з біоетики. На останній сторінці статті мають бути власноручні підписи всіх авторів та інформація про відсотковий внесок у роботу кожного з авторів. Приймаються оригінали супровідних документів з примірником рукопису, підписаного автором(ами), надіслані поштою, або скановані копії вищезазначених документів і першої (титульної) сторінки статті з візою керівництва, печаткою установи і підписами всіх авторів у форматі Adobe Acrobat (*.pdf), надіслані на електронну адресу редакції. Статті приймаються українською, російською або англійською мовами. Структура матеріалу : вступ (стан проблеми за даними літератури не більше ніж 5–7щрічної давності); мета, завдання, матеріали та методи; результати дослідження та їх обговорення (висвітлення статистично опрацьованих результатів дослідження); висновки; перспективи подальших досліджень у даному напрямку; список літератури (два варіанти); реферати українською, російською та англійською мовами. Реферат є незалежним від статті джерелом інформації, коротким і послідовним викладенням матеріалу публікації за основними розділами і має бути зрозумілим без самої публікації. Його обсяг не повинен бути менше 300–350 слів. Обов'язково подаються ключові слова (від 3 до 8 слів) у порядку значущості, що сприятиме індексуванню статті в інформаційнощпошукових системах. Реферат до оригінальної статті повинен мати структуру, що повторює структуру статті: мета дослідження; матеріали і методи; результати; висновки; ключові слова. Усі розділи у рефераті мають бути виділені в тексті жирним шрифтом. Для інших статей (огляд, лекція, клінічний випадок тощо) реферат повинен включати короткий виклад основної концепції статті та ключові слова. Оформлення статті. На першій сторінці зазначаються: індекс УДК ліворуч, ініціали та прізвища авторів, назва статті, назва установ, де працюють автори та виконувалось дослідження, місто, країна. За умови проведення досліджень із залученням будьщяких матеріалів людського походження, в розділі «Матеріали і методи» автори повинні зазначати, що дослідження проводилися відповідно до стандартів біоетики, були схвалені етичним комітетом установи або національною комісією з біоетики. Те саме стосується і досліджень за участю лабораторних тварин. Наприклад: «Дослідження виконані відповідно до принципів Гельсінської Декларації. Протокол дослідження ухвалений Локальним етичним комітетом (ЛЕК) всіх зазначених у роботі установ. На проведення досліджень було отримано поінформовану згоду батьків дітей (або їхніх опікунів)». «Під час проведення експериментів із лабораторними тваринами всі біоетичні норми та рекомендації були дотримані». Кількість ілюстрацій (рисунки, схеми, діаграми, фото) має бути мінімальною. Діаграми, графіки, схеми будуються у програмах W ord або Exсel; фотографії повинні мати один із наступних форматів: PDF , TIFF , PSD, EPS, AI, CDR, QXD, INDD, JPG (150–600 dpi). Таблиці та рисунки розташовують у тексті статті відразу після першого згадування. У підпису до рисунку наводять його назву, розшифровують усі умовні позначки (цифри, літери, криві тощо). Таблиці мають бути оформлені відповідно до вимог ДАК, бути компактними, пронумерованими, мати назву. Номери таблиць, їхні заголовки і цифрові дані, оброблені статистично, повинні точно відповідати наведеним у тексті статті. Посилання на літературні джерела у тексті позначаються цифрами у квадратних дужках та відповідають нумерації у списку літератури. Статті зі списком літературних джерел у вигляді посилань на кожній сторінці або кінцевих посилань не приймаються. Необхідно подавати два варіанти списку літератури. Перший (основний) варіант наводиться одразу після тексту статті, джерела розташовуються за алфавітом. Список літератури наводиться латиницею. Джерела на українській та російській мовах наводяться у тому написанні, як вони зазначені та реєструються на англійських сторінках сайтів журналів. Якщо джерело не має назви англійською мовою — воно наводиться у транслітерації. Таке оформлення списку літератури необхідно для аналізу статті та посилань на авторів у міжнародних наукометричних базах даних, підвищення індексу цитування авторів. Другий варіант повторює перший, але джерела на українській та російській мовах подаються в оригінальній формі. Цей варіант необхідний для оформлення електронних версій журналу на російській та українській сторінках, цитованості у кирилічних наукометричних базах. Згідно з Наказом МОН України №40 від 12.01.2017 р. «Про затвердження вимог до оформлення дисертацій» оформлення списку літератури здійснюється відповідно стилю AP A (American Psychological Association style), що може використовуватися у дисертаційних роботах. Приклади оформлення літературних джерел : Author AA, Author BB, Author CC. (2005). Title of the article. Title of Journal. 10(2);3:49– 53. Author AA, Author BB, Author CC. (2006). Titile of the book. Sity: Publisher: 256. У тексті статті допускаються загальноприйняті скорочення, а також авторські скорочення, які обов'язково розшифровуються у тексті при першому згадуванні та залишається незмінними по всьому тексту. У кінці статті автори мають заявити про наявність будьщяких конкуруючих фінансових інтересів щодо написання статті. Зазначення конфлікту інтересів або його відсутності у статті є обов'язковим. Приклад: «Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів» або «Матеріал підготовлений за підтримки компанії…» Стаття закінчується відомостями про усіх авторів. Зазначаються прізвище, ім'я, по батькові (повністю), вчений ступінь, вчене звання, посада в установі/установах, робоча адреса з поштовим індексом, робочий телефон і адреса електронної пошти; ідентифікатор ORCID (https://orcid.org/register). Автор, відповідальний за зв'язок із редакцією, надає свій мобільний/контактний номер телефона. Відповідальність за достовірність та оригінальність наданих матеріалів (фактів, цитат, прізвищ, імен, результатів досліджень тощо) несуть автори. Редакція забезпечує рецензування статей, виконує спеціальне та літературне редагування, залишає за собою право скорочувати обсяг статей. Відмова авторам у публікації статті може здійснюватися без пояснення причин и не вважається негативним висновком щодо наукової та практичної значущості роботи. Статті, оформлені без дотримання правил, не розглядаються і не повертаються авторам. Редколегія Правила подачі та оформлення статей