Operative und medikamentöse Therapie der Endometriose/Adenomyose

J GYNÄKOL ENDOKRINOL 2007; 10 (1) 0 Offizielles Organ der Österreichischen IVF-Gesellschaft Offizielles Organ der Österreichischen Menopause-Gesellschaft Indexed in EMBASE/Scopus/Excerpta Medica www.kup.at/gynaekologie Homepage: www.kup.at/gynaekologie Online-Datenbank mit Autoren- und Stichwortsuche Member of the Operative und medikamentöse Therapie der Endometriose/Adenomyose Schindler AE Journal für Gynäkologische Endokrinologie 2008; 2 (2) (Ausgabe für Österreich), 18-26 Journal für Gynäkologische Endokrinologie 2008; 2 (2) (Ausgabe für Schweiz), 18-24 18 J GYNÄKOL ENDOKRINOL 2008; 18 (2) „„„„„ Einführung Nachdem in einer vorhergehenden Ausgabe des Journals Epi- demiologie, Pathogenese und Diagnostik abgehandelt worden waren [1], sollen jetzt die Möglichkeiten des differenzierten Einsatzes der operativen und medikamentösen Therapieformen der Endometriose dargelegt werden. Dies ist von besonderer Bedeutung, da Endometriose eine progressive Erkrankung ist und eine hohe Rezidivhäufigkeit aufweist und die Neuent- wicklung von Endometriose sich laufend vollziehen kann, solange eine funktionelle Aktivität der Ovarien (Östrogene) vorhanden ist und menstruationsartige Blutungen auftreten. Bei der Therapie der Endometriose sind verschiedene Formen zu unterscheiden: 1. Symptomatische Behandlung, d. h. Schmerzbehandlung 2. Operative Behandlung 3. Medikamentöse Behandlung 4. Alternative Therapieformen Diese verschiedenen Behandlungsmöglichkeiten können ein- zeln oder in Kombination, simultan oder konsekutiv verwendet werden. Zu den Endometriose-Behandlungsoptionen gehören: 1. Chirurgische Verfahren a. Exzision (z. B. Nabel, Narbe) b. Laparoskopie bzw. Thorakoskopie c. Laparotomie Ziel der operativen Verfahren ist die möglichst komplette Entfernung der sichtbaren Endometrioseherde. 2. Medikamentöse Therapie a. Östrogen/Gestagen-Kombinationen b. Gestagene c. GnRH-Agonisten d. Danazol e. Aromatasehemmer 1 f. Cox-2-Hemmer 1 g. Selektive Progesteronrezeptormodulatoren 1 h. Östrogenrezeptor- β-Agonisten1 1 zurzeit in experimenteller bzw. klinischer Untersuchung 3. Weitere Therapieansätze Dieser Bereich ist äußerst umfangreich und komplex. Dazu gehören Psychotherapie, Physiotherapie, Ernährungsthera- pie, Homöopathie, Phytotherapie, Entspannungsverfahren und Hypnosetherapie, Reflexzonentherapie und Traditionelle Chinesische Medizin [2]. Es soll der Versuch unternommen werden, die verschiedenen Therapiemodalitäten (operativ/medikamentös) darzustellen und Operative und medikamentöse Therapie der Endometriose/Adenomyose A. E. Schindler Korrespondenzadresse: Professor Dr. Adolf E. Schindler, Institut für Medizinische Forschung und Fortbildung, D-45122 Essen, Hufelandstraße 55, E-Mail: [email protected] Kurzfassung: Endometriose ist eine der häufigsten gutartigen, proliferativen Erkrankungen der Frau. Die Therapie konzentriert sich auf drei Problemkreise: 1. Schmerzen (vor allem zyklusabhängige Beschwerden, aber auch zyklusunabhängige Beschwerden, Blasen- beschwerden und Darmbeschwerden), 2. Fertilitäts- störungen (gestörte Konzeption und erhöhte Abortrate), 3. Beeinträchtigung von Organen bzw. Organfunktio- nen (z. B. Ureterstenose, Darmstenose, Blasenwand- infiltration). Da die Endometriose eine progressive Erkrankung mit hoher Rezidivhäufigkeit ist und wäh- rend der Funktion der Ovarien immer wieder neue Herde entstehen können, kommt der Therapie ein besonderer Stellenwert zu. Für eine erfolgreiche Behandlung ist eine möglichst frühe Erkennung der Endometriose wichtig. Thera- peutisch stehen operative Verfahren zur Verfügung, die zum Ziel haben, möglichst alle sichtbaren Endo- metriosegewebe zu entfernen und, falls Schwanger- schaft erwünscht ist, fertilitäts- und organerhaltend zu operieren. Art und Umfang des operativen Vorge- hens sind abhängig vom Befund. Für die medikamentöse Behandlung steht eine Reihe von Substanzgruppen und Präparaten zur Verfü - gung. Dazu gehören: 1. Östrogen/Gestagen-Kombinati- on (Pille), wenn möglich als Langzyklus, 2. Gestagene in kontinuierlicher Anwendung und mit dem Ziel, eine Amenorrhoe zu erreichen, um einen optimalen klini- schen Effekt zu erzielen, 3. GnRH-Agonisten, die am effektivsten zur Funktionsruhe der Ovarien führen und damit auf die Endometriose einwirken, wobei die durch den Östrogenentzug herbeigeführten Symptome durch eine sogenannte Add-back-Therapie kontrolliert werden können. Dies trifft auch für den Knochen- dichteverlust zu. Man muss aber beachten, dass diese medikamen- tösen Therapieformen maximal eine Rückbildung der Endometriose bewirken können. Bei Beendigung der Behandlung (chirurgisch oder medikamentös) ist in ein bis mehreren Jahren mit Rezidiven oder neuen Endo- metrioseherden zu rechnen. Deshalb ist für die ope- rative und medikamentöse Kontrolle der Endometri- ose ein individuelles Langzeittherapiekonzept zu er- stellen. Eine Reihe von weiteren Substanzgruppen wird zurzeit klinisch untersucht. Abstract: Operative and Medicinal Therapy of Endometriosis/Adenomyosis. Endometriosis is one of the most frequent, benign, proliferative diseases of the woman. The therapy concentrates on three problems: 1. Pain (mainly menstrual cycle dependent, but also menstrual cycle independent, bladder and bowel discomfort), 2. fertility disturbances (decreased conception rate and increased abortion rate), 3. im- pact on organ or organ function (i. e. ureter stenosis, bowel stenosis, bladder wall infiltration). Since endometriosis is a progressive disease with a high recurrence rate and during the time of ovarian func- tion new lesions can develop, therefore, the medici- nal therapy has a particular importance. For successful treatment early diagnosis of endo- metriosis is important. For treatment surgical proce- dures are available which should aim to remove all visible endometriotic lesions and if pregnancy is desired all operative procedures should be organ- and fertility-preserving. Type and extend of opera- tion depend upon the individual findings. For medicinal treatment a number of drugs are available: 1. Estrogen/progestogen combination (pill) if possible as “long”-cycle, 2. progestogens continu- ously with the aim to accomplish amenorrhea, in order to obtain the optimal clinical effect, 3. GnRH-agonists, which are most effective to obtain quiescence of the ovaries and by this to reduce endometriosis, but lead by this to symptoms which can be alleviated by so called “add-back” therapy. This also avoids bone density loss. One has to consider, that medicinal therapy leads at most to a regression of endometriosis. After the end of treatment (operative or medicinal) one has to realize that after one or several years recurrence and/or new endometriotic lesions can be encountered. Therefore, the operative and medicinal control of endometriosis has to follow an individual long-term therapy concept. A number of further substances are at present time experimentally under clinical investi- gation. J Gynäkol Endokrinol 2008; 18 (2): 18–26 . For personal use only. Not to be reproduced without permission of Krause & Pachernegg GmbH. 20 J GYNÄKOL ENDOKRINOL 2008; 18 (2) ihren Einsatz einzeln oder in Kombination (simultan oder konsekutiv) je nach Endometriosebefund (peritoneale bzw. tiefinfiltrierende Endometriose, morphologisch aktiv oder in- aktiv) im Hinblick auf die vorliegende Zielsetzung (Schmerz- behandlung bzw. Fertilitätsproblematik) bestmöglich anzu- wenden. Nach unserer Kenntnis gibt es keine Untersuchungen, die simul- tan operative und medikamentöse Therapieformen prospektiv und randomisiert verglichen haben. Die Therapieentscheidung muss der behandelnde Arzt mit der betroffenen Frau treffen. Diese individuelle Entscheidung hängt u. a. ab von dem Grad der vorliegenden Symptome, dem Umfang der Organbeteili- gung, der reproduktionsmedizinischen Notwendigkeit (z. B. Kinderwunsch) und letztendlich auch von der Präferenz der aufgeklärten Patientin. Hinzu kommt, dass über ein Langzeit- konzept nachgedacht werden muss [3]. „„„„„ Operative Therapie der Endometriose Folgende Endometrioseindikationen werden in Betracht gezo- gen: 1. Peritonealendometriose inkl. Ovarendometriose 2. Tief infiltrierende Endometriose 3. Ektope Endometriose a. Narben (Sectionarbe, Episiotomie) b. Nabelendometriose, Inguinalendometriose c. Pleura bzw. Lungenendometriose 4. Adenomyose Operative Therapie der peritonealen Endo- metriose/Ovarendometriose Bei dieser Form der Endometriose befinden sich die Endome- trioseherde oberflächlich auf dem Peritoneum, potenziell im gesamten Bauchraum (z. B. auch Zwerchfellkuppeln) oder Ovar. Dabei ist die Exzision/Exstirpation, die Koagulation (mono- oder bipolar) oder die Zerstörung des Endometriose- gewebes durch Laserbehandlung vorzunehmen. Dies ist von der Lokalisation der Endometriose, der Ausdehnung, der tech- nischen Ausstattung und dem Können des jeweiligen Opera- teurs abhängig. So konnte gezeigt werden, dass die laparoskopische Exzision der Endometriose effektiver als Placebo ist, um Schmerzen zu beheben oder zu reduzieren und die Lebensqualität zu verbes- sern. Der Placeboeffekt liegt bei 30 % und ist stadiumabhän- gig. Keine Verbesserung durch die Operation hatten 20 % [4]. Bei der ovariellen Endometriose können die oberflächlich gelegenen Herde ebenfalls abgetragen werden bzw. thermisch zerstört werden. Die Ovarendometriose in Form des Endome- trioms erfordert die Exstirpation als optimale Therapieform. Punktion des Endometrioms ist ineffektiv. Um den Ovargewebs- verlust (ovarielle Reserve) möglichst günstig zu gestalten, ist die Eröffnung des Endometrioms, die Entleerung des Inhalts und Laserkoagulation der Endometrioseherde vorgeschlagen worden. Die Rezidivrate ist verglichen mit der Gesamtexstir- pation höher (18,4 % versus 6,4) [5]. Die vollständige Exstirpation des Ovarendometrioms hat neben dem geringen Rezidivrisiko (OR 0,41, 95 % KI, 0,18–0,43) auch eine Verminderung erneuter Beschwerden wie Dysme- norrhoe (OR 0,15, 95 % KI, 0,06–0,38) und Dyspareunie (OR 0,08, 95 % KI, 0,01–0,51) zur Folge. Auch die Zahl weiterer chirurgischer Eingriffe ist vermindert (OR 0,21, 95 % KI, 0,05–0,70) [6]. Es muss nochmals darauf hingewiesen werden, dass Endo- metriomexstirpation zu einer Verminderung der ovariellen Reserve führen kann. Dies muss besonders bei Endometriom- rezidiv und bestehendem Kinderwunsch berücksichtigt wer- den. Um eine Schmerzausschaltung bzw. -reduzierung zu bewirken, kann unabhängig von Endometriosebefall entweder (1) eine prä- sakrale Nervenresektion (PSN) oder (2) eine laparoskopische uterine Nervenabtragung (LUNA) vorgenommen werden. Bei einem Vergleich beider Verfahren nach 12 Monaten war PSN effektiver als LUNA (OR 0,10, 95 % KI, 0,03–0,32) [7]. Bezogen auf die Fertilität ist bei einer operativen Entfernung der Endometrioseherde eine Verbesserung der Fekundabilität berichtet worden. So stieg die Fekundabilität, die bei minima- ler und milder Endometriose 0,03 betrug, nach der operativen Sanierung auf 0,47 an [8]. Operative Therapie der tiefinfiltrierenden Endodometriose Je nach Lokalisation und Größe des Befundes sind umfangrei- che (teils interdisziplinäre) operative Eingriffe erforderlich. Deshalb sollen nach Chapron [8] folgende V oraussetzungen gegeben sein: 1. Schmerz- oder Organ-beeinträchtigende Herde sollten ope- riert werden. 2. Die Patientinnen müssen umfangreich aufgeklärt werden (funktionelle Resultate, Komplikationsrisiko, Rezidivmög- lichkeiten usw.). 3. Gesamtexzision der Veränderungen nach Möglichkeit in einem Eingriff. 4. Diagnose und chirurgisch optimale Behandlung erfordern eine multidisziplinäre Zusammenarbeit. 5. Die schwierigen Eingriffe sollten in einem Zentrum erfolgen. Dabei kann es notwendig werden, Sakrouterinligamente zu rezessieren, Ureterolyse, ggf. Ureterresektion, vorzunehmen, Blasenteilresektion, Sigma- bzw. Rektumresektionen durch- zuführen, ebenso andere Darmresektionen und Appendekto- mie. Der Erfolg ist von der Qualität des Eingriffs abhängig. Ein komplette chirurgische Behandlung der tiefinfiltrieren- den Endometriose mit Darmbeteiligung ergibt nach Chapron in 86 % ein zufriedenstellendes Ergebnis. Als Komplikationen werden Darmfisteln in 3–5 % und Blasenentleerungsschwie- rigkeiten angegeben [9]. Keckstein berichtete 2006 über eine Verbesserung der Schmerzsymptomatik in 95 %, die Sexualität war bei 75 % verbessert und bei Sterilitätspatientinnen lag die Schwangerschaftsrate bei 55 % [10]. Die 4-Jahres-Rezidivrate wurde von Busacca et al. für eine solitäre tiefe Endometriose (Fallzahl 1106) mit 30,6 % angegeben [11]. Je höher der post- therapeutische AFS-Score ist, desto kürzer ist das rezidivfreie Operative und medikamentöse Therapie der Endometriose/Adenomyose J GYNÄKOL ENDOKRINOL 2008; 18 (2) 21 Intervall [12]. Frauen mit Resektion der rektovaginalen Endo- metriose haben eine bessere Lebensqualität 12 Monate nach der Operation. Nach 12 Monaten berichteten noch 62 % über einen guten Verlauf [12]. Tief infiltrierende Endometriose und Kinderwunsch Dafür ist die komplette Resektion der Endometrioseherde er- forderlich. Dies muss aber fertilitätserhaltend geschehen. Es besteht in diesen Fällen keine Indikation für eine medikamen- töse suppressive Therapie. Bei Anwendung von Maßnahmen der assistierenden Reproduktion ist eine Endometriosepro- gression möglich, wenn es zu keiner ausgetragenen Schwan- gerschaft kommt. Operative Therapie der Adenomyose Bei der operativen Behandlung ist grundsätzlich zu unter- scheiden, ob es sich um eine diffuse Adenomyose oder ein Adenomyom handelt. Für die diffuse Adenomyose ist eigent- lich die Hysterektomie die operative Therapie der Wahl. Dies kommt natürlich bei V orliegen von Kinderwunsch primär nicht in Frage. In diesen Fällen wäre eine Behandlung mit GnRH-Agonisten angezeigt, um die Rückbildung der Adeno- myose zu bewirken (was ultraschallmäßig kontrolliert werden sollte), um dann gezielt eine Konzeption mit oder ohne repro- duktionsmedizinische Maßnahmen anzustreben. Kürzlich ist von japanischer Seite zur Uteruserhaltung bei diffuser Adeno- myose die sogenannte 3-Lappen-Technik propagiert worden. Inwieweit dies erfolgreich bei Frauen mit Kinderwunsch an- wendbar ist, bedarf entsprechender Untersuchungen. Bei Adenomyom ist die Exstirpation mit Erhaltung des Uterus möglich. Eine eigentliche Trennschicht (Kapsel) ist nicht vor- handen und es muss mit starken Blutungen gerechnet werden. Unsererseits wird in diesen Fällen, wie beim Myom, eine GnRH- Agonisten-V orbehandlung vorgenommen, was nach unserer Erfahrung eine adäquate uteruserhaltende Operation ermöglicht. „„„„„ Medikamentöse Therapie der Endo- metriose Die Anwendung der verschiedenen medikamentösen Therapie- formen zur Behandlung der Endometriose kann folgender- maßen eingeteilt werden: 1. Primärbehandlung (Kurz- und Langzeit) für Schmerzbe- handlung 2. Postoperative Behandlung (Kurz- und Langzeit) 3. Rezidivbehandlung (Kurz- und Langzeit) Dabei ist prinzipiell eine symptomatische Behandlung (Schmerz) von einer endometriosebezogenen Behandlung zu unterschei- den, die direkt oder indirekt auf die Endometriose einwirkt. Symptomatische medikamentöse Therapie der Endometriose Dabei geht es um die Behebung bzw. Verminderung von Be- schwerden, die durch Endometriose verursacht werden. Hierbei handelt es sich um nicht steroidale Antiphlogistika als Schmerz- Operative und medikamentöse Therapie der Endometriose/Adenomyose 22 J GYNÄKOL ENDOKRINOL 2008; 18 (2) Gestagene Um Schmerzen, aber auch die Größe der Endometrioseherde günstig zu beeinflussen, ist grundsätzlich eine kontinuierliche Anwendung vorzunehmen, wobei die Dosierung des gewähl- ten Gestagens individuell so gestaltet werden sollte, dass es zu einer Amenorrhoe kommt. In Tabelle 2 sind die Gestagene angegeben, die bei Endometriose verwendet wurden. Ziele bei der Behandlung der Endometriose mit Gestagenen sind: 1. Behandlung der Symptomatik 2. Erzielung einer Regression bzw. Status quo der Endome- triose 3. Vermeidung von a. Progression b. Neuauftreten von Endometrioseherden 4. Mitbehandlung anderer klinischer Probleme a. Androgenisierungserscheinungen (Akne, Hirsutismus, Alopezie) b. Myome c. Blutungsstörungen (Hypermenorrhoe, Menorrhagie) Die Behandlung mit Gestagenen kann oral und parenteral (i.m., s.c., intrauterin) erfolgen. Die Gestagene wirken über verschiedene Mechanismen. Dazu gehören: 1. Hemmung der Hypothalamus-Hypophysen-Ovar-Achse und damit Blockade der Ovarfunktion (im optimalen Fall = Amenorrhoe) 2. Vermeidung der Implantation 3. Direkte sekretorisch-deziduale Wirkung mit Regression der Endometriose (dies kann durch einen Defekt der 17 α- Hydroxysteroiddehydrogenase Typ II beeinträchtigt werden), sodass die Wirkung auf die Umwandlung von Östradiol zu Östron in der Endometriosezelle beeinträchtigt ist. Dabei ist die Östradiolproduktion in der Endometriosezelle durch eine zelluläre Aromataseaktivität erhöht. 4. Entzündungshemmend 5. Senkung der Makrophagenzahl und -aktivität Eine Übersicht über die Prinzipien der Gestagenbehandlung der Endometriose ist in Tabelle 3 wiedergegeben. In Tabelle 4 T abelle 2: Gestagenmonopräparate zur Behandlung der Endo- metriose Progesteronderivate Dydrogesteron Medrogeston 17α-Hydroxyprogesteronderivate Medroxyprogesteronacetat Cyproteronacetat Chlormadinonacetat 19-Nortestosteronderivate Norethisteronacetat Levonorgestrel (Minipille, Mirena®) Desogestrel (Minipille) T abelle 3: Prinzipien der Gestagenbehandlung der Endometriose Wirkungsweise Länge der Neben- Art der Behandlung wirkungen Anwendung Funktionelle Ovarruhe Kontinuierliche Gewichts- Oral Sekretorisch-deziduale Langzeit- zunahme Parenteral Umwandlung mit behandlung Blutungs- Regression probleme Milieuverbesserung Akne bei 19- Nortestosteron- präparaten Operative und medikamentöse Therapie der Endometriose/Adenomyose mittel (z. B. Acetylsalicylsäure, Indometacin, Diclofenac, Ibu- profen) und zyklisch verwendete hormonale Kontrazeptiva als Einphasenpräparate. Diese führen aber nicht zu einer Re- duzierung der eigentlichen Endometrioseherde und schützen auch nicht vor einer Neuentwicklung von Endometriose. Indirekte und direkte Einwirkung auf die Endometrioseläsio- nen wird durch folgende Medikamente bzw. Substanzgruppen bewirkt: 1. Einphasenpräparate (Östrogen/Gestagen-Kombination) in Form des „Lang“-Zyklus 2. Gestagene 3. GnRH-Agonisten 4. Danazol (in Deutschland nicht mehr auf dem Markt) Noch im Experimentalstadium oder in klinischer Untersu- chung sind folgende Substanzgruppen: 1. GnRH-Antagonisten 2. Aromatasehemmer 3. Cox-2-Hemmer 4. Selektive Progesteronrezeptormodulatoren 5. Östrogenrezeptor- β-Agonisten Östrogen/Gestagen-Kombination Die von Kistner 1959 initiierte Östrogen/Gestagen-Kombi- nationsbehandlung wurde kontinuierlich mit steigenden Dosen durchgeführt (im Sinne einer Pseudogravidität). Das Endo- metrium, aber auch die Endometriose werden dabei dezidua- lisiert und später erfolgt Degeneration und Regression. Wegen der häufigen Nebenwirkungen (Ödeme, Durchbruchsblutun- gen, Gewichtszunahme usw.) kam es zu einer hohen Thera- pieabbruchrate und deshalb wurde diese Behandlungsform zunächst wieder verworfen. Ohne Zweifel hatte aber eine solche Behandlung eine gute Wirkung auf die Endometriose-assozi- ierten Beschwerden von 60 bis über 90 % [13]. Vercellini et al. haben neuerdings von einer Behandlung von Endometriose- schmerzen mit einer Pille (0,02 mg EE/0,15 mg Desogestrel) berichtet, wobei ein deutlicher Effekt auf verschiedene Schmerzmöglichkeiten untersucht wurde. Man sieht (Tab. 1) zum einen die klinische Wirkung, aber zum anderen das Wiederauftreten bzw. Stärkerwerden der Symptome 6 Monate nach Absetzen der Pille [14]. Unter dem Gesichtspunkt Schmerzbehandlung bei Endome- triose sollte die kontinuierliche Anwendung einer Östrogen/ Gestagen-Kombination für endometriosebedingt wiederkeh- rende Dysmenorrhoe bei fehlendem Effekt der zyklischen Anwendung erfolgen. Untersuchungen zu histomorphologi- schen Effekten der zyklischen bzw. kontinuierlichen Anwen- dung der Einphasenpräparate fehlen jedoch. T abelle 1: Behandlung von endometriosebedingten Beschwerden mit der Pille (0,02 mg EE und 0,51 mg Desogestrel) [14] Symptom Ausgangs- Unter Pille 6 Monate wert nach 6 Monaten nach Pille Dysmenorrhoe 8,0 ± 1,9 3,7 ± 2,1 7 ,4 ± 1,7 Dyspareunie 6,3 ± 3,3 3,9 ± 2,9 5,6 ± 2,7 Nichtzyklische 4,2 ± 3,0 1,9 ± 2,5 3,6 ± 2,6 Unterbauchschmerzen Signifikanz p < 0,01 J GYNÄKOL ENDOKRINOL 2008; 18 (2) 23 sind die Gestagene, die für die Behandlung der Endometriose eingesetzt wurden, mit Handelsnamen und Dosierungsanga- ben aufgeführt. Beispiele für die Effektivität von einigen Ge- stagenen bei der Behandlung der Endometriose sind in Tabelle 5 wiedergegeben. Bezogen auf die Veränderung der Endo- metrioseherde, kontrolliert durch Laparoskopie, ergaben sich unter 6-monatiger Behandlung mit 2 mg Dienogest die in Ta- belle 6 zusammengefassten Daten [16]. Die Rate und der Zeitpunkt des Wiederauftretens von Beschwer- den stehen in Beziehung zur verwendeten Gestagendosis, wie dies für Medrogeston gezeigt wurde [17]. Das Wiederauftreten von Symptomen nach 4 Jahren lag bei 25 mg Medrogeston bei 60 % und bei Anwendung von 75 mg Medrogeston bei 40 %. Für die postoperative Nachbehandlung mit Gestagenen erga- ben sich bessere Schmerzfreiheit und eine eindeutige Redu- zierung der Endometriose bei laparoskopischer Kontrolle ver- glichen mit Placebo [18]. Mit einer randomisierten Vergleichsstudie von niedrig dosierten Gestagenen mit einer niedrig dosierten Ethinylestradiol (EE)/ Cyproteronazetat (CPA)- Kombination (0,01 mg EE/3 mg CPA) ergab sich nach 12 Monaten für Dysmenorrhoe, nicht zyklus- abhängige Schmerzen und Dysschezie Folgendes: ● Östrogen/Gestagen-Präparat: Behandlungserfolg 62 % ● Nur-Gestagen-Präparat: Behandlungserfolg 72 % [19] Die Schlussfolgerung der Autoren war: Gestagene kontinuierlich sind eine effektive, kostengünstige Therapieform der ersten Wahl und eine Alternative zu wiederholten Operationen, wenn kein Kinderwunsch besteht. Als besondere Form der Gestagen- behandlung der Endometriose hat sich in den letzten Jahren die Anwendung von Mirena ® herausgestellt. Durch die intrauterine Freisetzung von Levonorgestrel mit hoher Konzentration im Uterus und kleinen Becken verglichen mit den Spiegeln im peripheren Blut konnten die Symptome der Endometriose ver- Operative und medikamentöse Therapie der Endometriose/Adenomyose T abelle 4: Behandlung der Endometriose mit Gestagenen 1. Orale 17ααααα-Hydroxyprogesteronderivate Gestagen Präparat Dosierung Medroxyprogesteron- Clinovir ® 30–100 mg tgl. acetat Cyproteronacetat Androcur ® 10–100 mg tgl. Medrogeston Prothil ® 25–75 mg tgl. 2. Orale 19-Nortestosteronpräparate Norethisteronacetat Norethisteronacetat 10 mg tgl. Jenapharm® Desogestrel Cerazette ® 0,075–0,150 mg tgl. 3. Parenterale Gestagenpräparate Medroxyprogesteron- Depot-Clinovir ® 159 mg i.m. acetat alle 3 Monate Cyproteronacetat Androcur-Depot ® 300 mg alle 4 Wochen Etenogestrel Implanon ® 68 mg s.c. // Implantation alle 3 Jahre Levonorgestrel Mirena ® 20 µg/Tag intrauterin // alle 5 Jahre bessert und die Herde regressiv gestaltet werden [20, 21]. Auch bei postoperativer Anwendung nach laparoskopischer Therapie der Endometriose werden das Rezidivrisiko und das Auftreten von Dysmenorrhoe mit Mirena ® signifikant redu- ziert [22]. Die vorhandenen Daten sprechen dafür, dass eine kontinuierliche Gestagenbehandlung eine effektive Therapie der Endometriose-assoziierten Schmerzsymptomatik ist. Allei- nige zyklische Gestagenbehandlung ist nicht wirksam. Der optimale Gestageneffekt bei der Behandlung der Endometrio- se wird erreicht, wenn eine anhaltende Amenorrhoe erzielt wird. Gestagene sind somit eine therapeutische Möglichkeit der Langzeitbehandlung der Endometriose und der damit ver- bundenen Beschwerden. Dabei ist die Zielsetzung: 1. Kontrolle der vorhandenen Endometrioseherde 2. Vermeidung neuer Endometrioseherde 3. Behandlung der Symptomatik 4. Kontrazeption ist gegeben 5. Je nach Gestagen sind Zusatzwirkungen erzielbar, z. B. antiandrogener Effekt Es handelt sich somit um eine kostengünstige Behandlungsform. GnRH-Agonisten Bisher sind die in Tabelle 7 zusammengefassten GnRH-Ago- nisten zur klinischen Anwendung gekommen. Der Hauptwir- kungsmechanismus besteht in der Suppression der Hypotha- lamus-Hypophysen-Ovar-Achse und damit in der sicheren und konstanten Senkung des Serum-Östradiol-Spiegels, wie T abelle 5: Effektivität von Gestagenen bei der Behandlung von endometriosebedingten Beschwerden [15] Gestagen Art der Behandlung Schmerzaufhebung n% Cyproteronacetat 10 mg tgl. x 20 Tage/ 7/7 100 Zyklus für 6 Monate 12,5 mg tgl. für 6 Monate 34/45 75 Medroxy- 50 mg tgl. für 3 Monate 35/40 87 progesteronacetat 150 mg i.m./3 Monate 36/40 90 für 12 Monate Dienogest 2 mg für 6 Monate 18/29 62 88/101 87 88/97 91 18/35 52 Norethisteron- 5–20 mg tgl. für 6 Monate 48/52 92 acetat 10 mg tgl. für 6 Monate 46/48 96 Lynestrenol 10 mg tgl. für 6 Monate 11/22 50 Levonorgestrel 20 µg tgl. intrauterin 12/20 60 für 12 Monate 11/11 100 T abelle 6: Laparoskopisch kontrollierte Veränderung der Endometrioseherde unter 6-monatiger Behandlung mit 2 mg Dienogest [16] Veränderungen der Dienogestbehandlung Endometrioseherde 2 mg tgl. für 6 Monate n% Nicht mehr nachweisbar 65 65,0 Teilweise zurückgebildet 20 20,0 Unbeeinflusst 16 15,0 Gesamt 101 100,0 24 J GYNÄKOL ENDOKRINOL 2008; 18 (2) paroskopie zusammen mit einer GnRH-Agonisten-Behand- lung die Therapie der Wahl [28]. Weiterhin wird empfohlen, vor Maßnahmen der assistierten Reproduktion bei Frauen mit Endometriose eine Behandlung mit GnRH-Agonisten über 3– 6 Monate vorzunehmen [28]. In einer Cochrane-Analyse konnte gezeigt werden, dass die Rate der Lebendgeburten pro Frau signifikant höher bei den Frauen war, die mit GnRH-Agonisten behandelt wurden, ver- glichen mit Kontrollen (RR 9,19, 95 % KI, 1,8–78,2). Die kli- nische Schwangerschaftsrate pro Frau war ebenfalls signifi- kant erhöht (RR 4,28, 95 % KI, 2,00–9,15). Die Autoren zogen die Schlussfolgerung, dass die Anwendung von GnRH-Ago- nisten für 3–6 Monate vor IVF und ICSI bei Frauen mit Endo- metriose die Wahrscheinlichkeit einer klinischen Schwanger- schaft um das 4-Fache erhöht [29]. Diese Art der Behandlung wird durch die Anwendung des 3-Monats-Präparates (Trenan- tone ®) nicht nur vereinfacht, sondern auch kostengünstiger gestaltet. Die Erfahrungen mit GnRH-Agonisten bei Frauen mit Endo- metriosebehandlung können folgendermaßen zusammenge- fasst werden: 1. Frühe Endometriosestadien sind immunologisch und me- tabolisch aktiver als die Spätstadien. 2. Die frühen Stadien reagieren besser auf eine Hormonthe- rapie (z. B. mit GnRH-Agonisten) als die fortgeschrittenen. 3. Die absolute Rezidivrate und die rezidivfreie Zeit sind für die Frühstadien deutlich niedriger bzw. länger als für die Spätstadien. 4. Die konsequente Behandlung minimaler und leichter En- dometriose fördert die Fertilität als spontane Konzeption oder nach Stimulation. 5. Das aktive frühe Angehen der Frühstadien ist als beste Prä- vention der endometriosebedingten Sterilität anzusehen. Die optimale Langzeitstrategie zum Management der Pa- tientin mit Rezidiv ist die Optimierung der Primärtherapie! 6. Symptomfreiheit, verzögertes Rezidiv und Erfüllung des Kinderwunsches führen zur Steigerung der Lebensqualität. Es ergeben sich folgende Schlussfolgerungen: ● GnRH-Agonistenbehandlung ist zurzeit die effektivste me- dikamentöse Therapieform, um Endometriose-assoziierte Schmerzen zu behandeln. Abbildung 1: Östradiol-Serumspiegel und menstruationsartige Blutungen während der 24-wöchigen Behandlung mit Leuprorelinacetat-Depot (n = 161 vollständige Be- obachtungen): eigene, unveröffentlichte Ergebnisse in Abbildung 1 wiedergegeben. Dies führt nach den ersten 4 Wochen in den allermeisten Fällen zu einer Amenorrhoe. Dadurch können typische klimakterische Symptome ausgelöst werden, was das Wesentlichste am Nebenwirkungsspektrum der GnRH-Agonisten ist. Bei der Langzeitbehandlung kann der durch Östrogenmangel bedingte Knochendichteverlust mittels einer sogenannten Add-back-Behandlung ausgeglichen werden, ohne die Effektivität auf die Endometriosebehandlung messbar zu beeinflussen. Für die Add-back-Behandlung kommen infrage: 1. Gestagene 2. Östrogen/Gestagen-Kombination (Präparate für die Hormon- substitution im Klimakterium) und Tibolon Einige Behandlungsergebnisse sind in Tabelle 8 zusammen- gefasst. Für die postoperative GnRH-Agonisten-Behandlung hat sich ein günstiger Effekt auf das Wiederauftreten von Be- schwerden zeigen lassen [23]. Mit einigen Untersuchungen wurde gezeigt, dass bei gering und mäßig ausgeprägter Endo- metriose der therapeutische Effekt der GnRH-Agonisten größer ist (z. B. Atrophieverteilung, Drüsenfläche, Cytoplasmafläche, Stromaausdehnung usw.) als bei schweren Endometriosefor- men. Damit wird die Forderung nach einer möglichst frühen und umfangreichen Therapie unterstrichen [13]. Bedeutsam ist, dass im Bereich der Reproduktionsmedizin eine längere GnRH- V orbehandlung (2–7 Monate) zur wesentlichen Verbesserung der Schwangerschaftsrate bei ART-Maßnahme führt [24, 25]. Weiterhin wurde bei Frauen mit Endometriose gezeigt, dass vor Maßnahmen der ART eine 6-monatige V orbehandlung mit GnRH-Agonisten die klinische Schwangerschaftsrate er höht [26, 27]. Bei mäßigen und schweren Endometriose-assoziier- ten Fertilitätsstörungen ist die Kombination von operativer La- Operative und medikamentöse Therapie der Endometriose/Adenomyose T abelle 8: Behandlungsergebnisse mit GnRH-Agonisten Autor GnRH- Subjektiver Objektiver Agonist Erfolg (%) Erfolg (%) Henzl et al. 1988 Nafarelin 79 79 Shaw 1990 Goserelin 80 93 Frentz u. Schweppe 1990 Buserelin 85 69 Zorn et al. 1990 Triptorelin 87 68 Schindler 1999 Leuprorelin 90 84 T abelle 7: GnRH-Agonisten für die Therapie der Endometriose GnRH- Position Position Art der Dosis Agonist 6 10 Applikation Natürliches Gly Gly-NH2 i.v.; sc Variabel GnRH entsprechend der Indikation Leuprorelin- D-Leu NH- sc; i.m. 1 mg tgl. acetat Ethylamid 3,75 mg/Monat (Enantone) 11,25 mg/3 Monate Goserelin D-Ser Aza-Gly sc 3,6 mg/Monat (Zoladex) (Implantat) T ryptorelin D-Trp – sc; i.m. 3,75 mg/Monat (Decapeptyl) Buserelin D-Ser NH- intranasal; 900 mg tgl. (Suprecur) Ethylamid sc Navarelin (Synarela) D-Naphthyl- – intranasal 400–800 mg amin tgl. J GYNÄKOL ENDOKRINOL 2008; 18 (2) 25 Operative und medikamentöse Therapie der Endometriose/Adenomyose ● Niedrig dosierte Add-back-Therapie minimiert die Ne- benwirkungen der Langzeit-GnRH-Behandlung, ohne den therapeutischen Effekt zu gefährden. ● Insgesamt scheinen die GnRH-Agonisten die Fertilitäts- chancen zu verbessern, besonders bei den schweren Formen der Endometriose in Verbindung mit modernen Methoden der Reproduktionsmedizin. ● Die medikamentöse Therapie der Endometriose hat eine Schlüsselstellung bei der Behandlung Endometriose-asso- ziierter Beschwerden, der Krankheitsprogression und der Rezidivrate. ● Medikamentöse Therapien können effektiv die Endometriose- assoziierte Schmerzproblematik beeinflussen bzw. beheben. ● Medikamentöse Therapie kann zur Erhaltung und Wieder- herstellung der Fertilität beitragen. Da Danazol in Deutschland nicht mehr verfügbar ist, wurden dazu keine Ausführungen gemacht. Eine umfassende Darstellung aller Aspekte der Endometriose ist im Internet unter www.cme-bits.de nachzulesen bzw. nach- zuarbeiten. Zukünftig werden weitere Medikamente zur Behandlung der Endometriose verfügbar werden. Dazu gehören: 1. Selektive Östrogenrezeptormodulatoren (z. B. Raloxifen) 2. Aromatasehemmer (z. B. Letrozol, Aromasin, Arimidex) 3. Progesteronrezeptorantagonisten (z. B. Onapriston) Abbildung 2: Algorithmus bei endometriosebedingter Schmerzsymptomatik Abbildung 3: Algorithmus bei Sterilität und Kinderwunsch (IVF = In-vitro-Fertilisation; ICSI = Intrazytoplasmatische Spermieninjektion) 4. Progesteronrezeptormodulatoren (z. B. RU486) 5. Cox-2-Hemmer Zusammenfassend wird für die Schmerzsymptomatik, die durch Endometriose bedingt wird, der in Abbildung 2 darge- stellte Algorithmus vorgeschlagen; bei Kinderwunsch ist der entsprechende Algorithmus in Abbildung 3 dargestellt. Literatur: 1. Schindler AE. Epidemiologie, Patho- genese und Diagnostik der Endometriose. 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School Dallas/TX/USA. 1971 Habilita- tion „Steroide im Fruchtwasser“, Privatdozent Universität Tübingen. 1979 Professor Univer- sitätsfrauenklinik Tübingen. 1986–2002 Direk- tor Abt. Gynäkologie und gynäkologische Onkologie, Universitätsklinikum Essen. 1986–2002 geschäftsführender Direktor Zentrum für Frauenheilkun- de, Universitätsklinikum Essen. 1997–2002 Direktor Abt. Geburtshilfe und perinatale Medizin, Universitätsklinikum Essen. Ab 2002 Direktor Institut für Medizinische Forschung und Fortbildung, Essen. Auszeichnungen: Lynch Memorial Award Pacific Coast, Obstetrical and Gynecological Society 1965, Frederick Purdue Award, American College of Obstetricans and Gynecologists 1967, Vesalius-Medaille der Stadt Augsburg 1978. Herausgeber oder Mitglied bei zahlreichen wissenschaftli- chen Zeitschriften. Autor und Koautor von mehr als 500 Publikationen in nationalen und internationalen wissenschaftlichen Zeitschriften. Mitglied in mehr als 20 nationalen und internationalen Gesellschaften. Präsident bzw. Vorstandsmitglied in 6 nationalen und internationalen Gesellschaften bzw. Stiftungen sowie mehrere Ehrenmitgliedschaften bei in- und aus- ländischen medizinischen Gesellschaften. 26 J GYNÄKOL ENDOKRINOL 2008; 18 (2) Operative und medikamentöse Therapie der Endometriose/Adenomyose triosis after conservative surgery. Gynecol Endocrinol 1987; 1: 363–71. 19. Vercellini P , Pietropaolo G, de Giorgi O, Pasin R, Chiodini A, Crosignani PG. Treat- ment of symptomatic rectovaginal endo- metriosis with an estrogen-progestin com- bination versus low dose norethindrone acetate. Fertil Steril 2005; 84: 1375–87. 20. Fedele L, Bianchi S, Zanconato G, Portuese A, Raffaelli R. Use of the levonor- gestrel-releasing intrauterine device in the treatment of rectovaginal endometriosis. Fertil Steril 2001; 75: 485–8. 21. Lockhat FB, Emenbolu JO, Konje JC. The evaluation of the effectiveness of the symptomatic treatment of endometriosis on the staging of the disease. Hum Reprod 2004; 19: 179–84. 22. Vercellini P , Frontino G, de Giorgio O, Anni G, Zarina B, Crosignani PG. Compari- son of a levonorgestrel-releasing intra- uterine device versus expectant manage- ment after conservative surgery for symp- tomatic endometriosis: a pilot study. Fertil Steril 2003; 80: 305–9. 23. Hornstein MD, Hennings R, Yuspe AA, Heinrichs WL. Use of navarelin versus pla- cebo after reductive laparoscopic surgery for endometriosis. Fertil Steril 1997; 68: 860–4. 24. Nakamura K, Oosawa M, Kondou I, Inajaki S, Shibata H, Narita G, Saganuma N, Tomosta Y. Menotropi stimulation after prolonged gonadotropin-releasing hormone agonists pre-treatment for in vitro fertiliza- tion in patients with endometriosis. J Assist Reprod Gen 1992; 9: 113–7. 25. Markus SF, Edwards RG. High rates of pregnancy after long-term down-regulation of women with severe endometriosis. 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Mitteilungen aus der Redaktion Haftungsausschluss Die in unseren Webseiten publizierten Informationen richten sich ausschließlich an geprüfte und autorisierte medizinische Berufsgruppen und entbinden nicht von der ärztlichen Sorg- faltspflicht sowie von einer ausführlichen Patientenaufklärung über therapeutische Optionen und deren Wirkungen bzw. Nebenwirkungen. Die entsprechenden Angaben werden von den Autoren mit der größten Sorgfalt recherchiert und zusammengestellt. Die angegebenen Do- sierungen sind im Einzelfall anhand der Fachinformationen zu überprüfen. Weder die Autoren, noch die tragenden Gesellschaften noch der Verlag übernehmen irgendwelche Haftungsan- sprüche. Bitte beachten Sie auch diese Seiten: Impressum Disclaimers & Copyright Datenschutzerklärung e-Journal-Abo Beziehen Sie die elektronischen Ausgaben dieser Zeitschrift hier. Die Lieferung umfasst 4–5 Ausgaben pro Jahr zzgl. allfälliger Sonderhefte. 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