External genital endometriosis in the pathogenesis of recurrent miscarriage

К содержанию 3 . 2024 Резюме Актуальность. Выяснение механизмов, лежащих в основе привычного невынашивания беременности (ПНБ) при эндометриозе, а также роли иммунных клеток и рецепторного аппарата в нарушении иммунной толерантности интерфейса матери и плода представляется полезным инструментом прогнозирования и эффективных вмешательств для преодоления репродуктивных потерь. Цель работы - расширить представления о роли наружного генитального эндометриоза (НГЭ) в патогенезе ПНБ. Материал и методы. С 2020 по 2023 г. в Центре репродукции и генетики "Нова клиник" было проведено открытое проспективное обсервационное исследование. В него были включены 176 пациенток репродуктивного возраста (средний возраст - 35,8±4,6 года) с ПНБ (с ≥2 потерями беременности в анамнезе), распределенные по группам: 1-я (n=57) - с верифицированным диагнозом НГЭ, 2-я (n=60) - без НГЭ. Группу сравнения (n=59) составили женщины с реализованной фертильностью. Для патоморфологического и иммуногистохимического исследования [эстрогеновых рецепторов (ER); прогестероновых рецепторов (PR); маркеров CD138+, СD56+)] у 100 пациенток осуществляли забор эндометрия методом пайпель-биопсии на 20-22-й день менструального цикла. Произвольно из общей выборки были сформированы группы: 1-я (n=38) - с ПНБ и НГЭ, 2-я (n=34) - с ПНБ, 3-я (морфологический контроль) (n=28) - женщины с реализованной фертильностью. Результаты. После иммуногистохимического исследования с учетом данных патоморфологических заключений в группе с НГЭ было выявлено нарушение секреторной трансформации эндометрия, реализованное в достоверно большем снижении экспрессии PR в железистом компартменте эндометрия, в отличие от пациенток только с ПНБ (р<0,05) и группой сравнения (р<0,05); снижение экспрессии ER в стромальном компартменте эндометрия пациенток с ПНБ в сравнении с группой морфологического контроля (р<0,05). Патогенетическую роль персистирующего воспалительного процесса в генезе ПНБ подтверждает повышение экспрессии маркеров CD138+ и CD56+, более выраженное у женщин с НГЭ. Заключение. В основе патогенеза ПНБ лежат нарушение секреторной трансформации эндометрия и смещение окна имплантации вследствие снижения экспрессии PR в железистом компартменте, достоверно большего при НГЭ, наряду с сопоставимо низкой экспрессией ER в стромальном компартменте. Молекулярные детерминанты дефектов механизмов децидуализации стромы и секреторного потенциала желез эндометрия женщин с ПНБ на фоне НГЭ обусловлены избыточной провоспалительной иммунной микросредой и персистенцией воспаления базально-эндометриального комплекса (повышение экспрессии CD138+ и CD56+). Ключевые слова: привычное невынашивание беременности; наружный генитальный эндометриоз; репродуктивные потери; окно имплантации; патогенез Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Для цитирования: Михалев С.А., Курцер М.А., Масалимова Д.Н., Михалева Л.М. Наружный генитальный эндометриоз в патогенезе привычного невынашивания беременности // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2024. Т.12, № 3. С. 102-108. DOI: https://doi.org/10.33029/2303-9698-2024-12-3-102-108 Актуальность Эндометриоз - распространенное эстроген-зависимое заболевание, при котором ткань эндометрия имплантируется и разрастается на поверхности брюшины, яичниках, ректовагинальной перегородке, промежности и хирургических рубцах [1, 2]. Вариабельность данных о его распространенности среди молодых женщин (3,7-71,4%) объясняется сложностью диагностики, продолжительность которой может занимать до 3-4 лет [2-5]. Механизмы развития репродуктивных нарушений при эндометриозе дискутируются в отношении патологического воздействия на структуры эндометрия, эмбриона, маточных труб и яичников [6-8] посредством эндокринного/воспалительного дисбаланса, молекулярных и функциональных аномалий эутопического эндометрия, дефектной глубокой плацентации и децидуализации эндометриоидной ткани. При всей гетерогенности и противоречивости доступных исследований влияния эндометриоза на исходы вспомогательных репродуктивных технологий с точки зрения методологии изучено его действие на пролиферацию эндометрия, иммунную модуляцию, ангиогенез и другие механизмы, которые могут изменить способность принимать эмбрион и обеспечивать его правильное развитие [9]. Синхронизированное развитие компетентного эмбриона вместе с рецептивным эндометрием управляет многочисленными молекулярными путями, фундаментальными для успешной беременности и регулирования иммуномодулирующих факторов и среды иммунной защиты [7]. Опубликованы данные о множестве сигнальных путей и связанных с ними генов, ключевая роль в регуляции рецептивности эндометрия которых при эндометриозе изменена [9]. Недавние представления о взаимосвязи хронического воспаления с эндометриозом подводят к необходимости средоточия научных поисков в области идентификации молекул, играющих решающую роль в рецептивности эндометрия, с целью разработки инструментов прогнозирования молекулярной полноценности окна имплантации [10]. Влияние эндометриоза на риск выкидыша и привычное невынашивание беременности (ПНБ) связывают с влиянием токсичной микросреды тазовых органов непосредственно на гаметы/эмбрионы в период транспортировки через маточные трубы, с воспалительными изменениями эктопического эндометрия [10]. ПНБ, определяемое как потеря ≥2 беременностей, является сложным мультифакториальным заболеванием с частотой в популяции 1-2% [11]. Среди предполагаемых причин ПНБ - хромосомные структурные аномалии, аутоиммунные нарушения, генетическая предрасположенность, пороки развития матки, хронический эндометрит (ХЭ) и факторы окружающей среды, однако в половине случаев этиология остается необъяснимой [12]. Многочисленные исследования показали, что ПНБ связано с нарушением децидуализации, дифференцировки стромальных клеток эндометрия в ответ на биологические сигналы, однако единые представления о биохимических причинах нарушения при эндометриозе предецидуальной трансформации, особенно с позиций развития резистентности эндометрия к прогестерону, отсутствуют [12]. Необходимы дальнейшие исследования для выяснения механизмов, лежащих в основе ПНБ при эндометриозе, роли иммунных клеток и рецепторного аппарата в нарушении иммунной толерантности интерфейса матери и плода, поиска новых инструментов прогнозирования и эффективных вмешательств для преодоления репродуктивных потерь. Цель исследования - расширить представления о механизмах влияния эндометриоза на ПНБ. Материал и методы Открытое проспективное обсервационное исследование было проведено с 2020 по 2023 г. в Центре репродукции и генетики "Нова клиник". Контингент исследования - 176 пациенток репродуктивного возраста (средний возраст 35,8±4,63 года) с ПНБ ( ≥2 потери беременности в анамнезе). На первом этапе все женщины были распределены по группам для анализа клинико-анамнестических данных: 1-я (n=57) - с верифицированным НГЭ, 2-я (n=60) - без НГЭ. Группу сравнения (n=59) составили женщины с реализованной фертильностью. На втором этапе осуществляли патоморфологическое и иммуногистохимическое (ИГХ) исследование биоптатов эндометрия (n=100), забранных в предполагаемый период окна имплантации (на 20-22-й день менструального цикла). Из общей выборки произвольно были сформированы группы: 1-я (n=38) - с ПНБ и НГЭ, 2-я (n=34) - с ПНБ, 3-я (группа морфологического контроля, n=28) - женщины с реализованной фертильностью. Материалом для патоморфологического и ИГХ-исследования послужили тканевые фрагменты эндометрия, полученные методом пайпель-биопсии. Материал после фиксации в 10% забуференном формалине и гистологической обработки в автоматическом гистопроцессоре "Leica ASP 30" (Германия) заливали в парафин на станции "Leica EG 1150" (Германия). Гистологическую диагностику фазы менструального цикла и ее стадии проводили в соответствии с критериями Нойса. В полученных микропрепаратах осуществляли патоморфологическую оценку состояния эндометрия, включая наличие/отсутствие фиброза в строме эндометрия. ИГХ-исследование в автоматическом режиме проводили с антителами к эстрогеновым рецепторам (ER-А - клон GF11 Leica Bond), прогестероновым рецепторам (PR - клон 1E2 Ventana), муцину-1 (MUC-1- клон MRQ-17 Cell marque), плазматическим клеткам CD138+ - клон MI15, DAKO, натуральным маточным киллерам CD56+ NK - клон CD564 Leica Bond. Статистическую обработку данных выполняли с использованием параметрических и непараметрических методов анализа с помощью программы Jamovi [проект Jamovi (2020), версия 2.3 (Компьютерное программное обеспечение), программное обеспечение с открытым исходным кодом]. Количественные признаки представлены в виде медианы (Ме) и верхнего и нижнего квартилей (25-й и 75-й процентили). Для анализа количественных признаков применяли U-критерий Манна-Уитни, для множественного сравнения - критерий Краскела-Уоллиса. Статистически значимыми считали различия при р<0,05. Количественные показатели с нормальным распределением описывали в виде средних значений (M) и стандартных отклонений (SD) с 95% доверительным интервалом (ДИ). Результаты и обсуждение Средний возраст пациенток в группах достоверно не отличался: с ПНБ и НГЭ - 35±4,46 года, с ПНБ - 36±4,68 года, группы сравнения - 35±4,78 года. Выявлена прямая корреляционная связь между эндометриозом и ПНБ [отношение шансов (ОШ) 3,79; 95% ДИ 3,61-11,36; p<0,001]. Среднее количество репродуктивных потерь у женщин 1-й группы составило 2,81±1,36, 2-й - 2,45±0,83, группы сравнения - 0,73±0,45. НГЭ был представлен эндометриоидными кистами - у 22 (38,6%) женщин, эндометриозом тазовой брюшины - у 33 (57,9%), шейки матки - у 1(1,75%) пациентки, как и кишечника - у 1 (1,75%), сочетанием с аденомиозом - у 23 (40,4%). Воспалительные заболевания матки и придатков отмечены у 41 (71,3%) пациентки 1-й группы: хронический сальпингоофорит - 10, хронический эндометрит (ХЭ) - 31, 38 (63,3%) - 2-й (9 и 29 соответственно), группы сравнения - 15 (25,4%) (3 и 12 соответственно). Симптоматика НГЭ выявлена у 16 (28%) пациенток 1-й группы: болевой синдром - у 9, меноррагии - у 3, ациклические кровянистые выделения - у 4. Следующим этапом нашего исследования стала патоморфологическая оценка эндометрия исследованных женщин в предполагаемый период окна имплантации (см. таблицу). Экспрессия ER рецепторов в железистом компартменте эндометрия женщин всех групп была сопоставима, в стромальном - у женщин с ПНБ, его сочетанием с НГЭ, она оказалась достоверно ниже, чем в группе сравнения (p<0,05). Данные, представленные в таблице, свидетельствуют о значимом (р<0,05) снижении экспрессии PR в железистом компоненте эндометрия пациенток 1-й группы, в отличие от групп с ПНБ и морфологического контроля. Снижение экспрессии PR в железистом компартменте эндометрия женщин с НГЭ указывает на нарушение секреторной трансформации и смещение предполагаемого периода окна имплантации. Полученные данные согласуются с представленными в исследованиях зарубежных коллег, указавших на резкое снижение экспрессии как ER, так и PR рецепторов в эндометрии женщин с ПНБ, в отличие от здоровых с сохранной фертильной функцией [12, 13]. Аналогичное мнение о взаимосвязи между эндометриозом и ПНБ (ОШ 2,57; 95% ДИ 2,31-2,85) представлено A.D. Boje и соавт. (2023) [14], эндометриозом и более высоким риском потери беременности - L.V. Farland и соавт. (2019) (ОШ 1,40; 95% ДИ 1,31-1,49) [15]. Еще одно подтверждение коррелятивности выкидыша с НГЭ (ОШ 3,2; 95% ДИ 1,1-9,65) и возрастанием вероятности репродуктивных потерь при глубоком инфильтративном эндометриозе (ОШ 4,37; 95% ДИ 1,32-14,53) было показано M. Bourdon и соавт. (2021) [16]. Механизмы нарушения имплантации у женщин с ПНБ представляются следующими: низкая экспрессия ER в стромальном компартменте, активность которых реализуется через пара- и аутокринную передачу сигналов, определяет аберрантную продукцию ангиогенного фактора, естественных маточных киллеров, Т-хелперных клеток [17]. Резкое снижение экспрессии PR в стромальном компоненте эндометрия женщин с ПНБ на фоне НГЭ указывает на нарушение управления сложной транскрипционной программой, по-разному влияющего на строму и эпителий эндометрия в период окна имплантации [18]. Нарушение рецептивного профиля эндометрия при НГЭ формирует вероятность неудач имплантации вследствие дисрегуляции его активности в децидуализации стромальных клеток эндометрия, ведет к уменьшению интервалов связывания PR с уникальными предпочтениями доменов транскрипционных факторов. Представления о механизмах, лежащих в основе ПНБ, открывают новые возможности для преодоления нарушений специфических молекулярных характеристик и функционального взаимодействия различных типов клеток и клеточной гетерогенности [18]. В исследовании A. Coomarasamy (2020) терапия прогестероном привела к более высокому числу живорождений у женщин с выкидышами в анамнезе [19], аналогичные выводы были получены A.J. Devall (2021) [20]. По данным шотландских коллег, сравнивших исходы беременности у 5375 женщин с хирургически подтвержденным эндометриозом и у 8710 здоровых беременных, заболевание выступает фактором риска ранних репродуктивных потерь и последующих гестационных осложнений [21]. В нашем исследовании повышенная экспрессия маркеров CD138+ (0,784±2,28 клетки - в эндометрии пациенток 1-й группы, 0,763±3,01 - 2-й против 0,3±0,09 клетки в группе сравнения соответственно, p<0,05) и CD56+ (29,3±19,9; 27±14,3 соответственно, что достоверно выше, чем в группе сравнения, - 17±9,9 клетки, p<0,05) указывает на хронический воспалительный процесс, более выраженный при ПНБ на фоне НГЭ. ХЭ был верифицирован у 4 (36,3%) женщин 1-й группы, 5 (50%) - 2-й и 1 (11,1%) пациентки из группы сравнения. Схожие данные были получены зарубежными коллегами. В 2022 г. I. Holzer получил данные о положительной корреляции между эндометриозом и ХЭ (p=0,034) [22]. E. Cicinelli в 2017 г. показал достоверно большую частоту ХЭ в группе с эндометриозом в сравнении с отсутствием заболевания (42,3 против 15,4% по данным гистероскопии и 38,5 против 14,1% по данным гистопатологии, р<0,001) [23]. В исследовании K.N. Khan (2021) распространенность ХЭ у женщин с эндометриозом составила 22,6% [24]. Нарушение транскриптомного профилирования тканей эндометрия женщин с НГЭ позволяет предполагать вероятность репродуктивных потерь на фоне избыточной воспалительной реакции и иммунного дисбаланса. Изменение рецептивности эндометрия, приводящее к провоспалительной микросреде и высокому оксидативному стрессу, может ухудшить имплантацию и выживаемость эмбрионов, что подтверждает теорию о местной воспалительной реакции с участием макрофагов, цитокинов и образованием активных форм кислорода в перитонеальных эктопических очагах [25]. У пациенток с эндометриозом отмечают перитонеальную инфильтрацию иммунными клетками: макрофагами; нейтрофилами; провоспалительными цитокинами, включая интерлейкин-1 (ИЛ-1, -α и -β), IL-6, IL-8, фактор некроза опухоли α (ФНОα); продукцию хемокинов, усиливающих рекрутирование иммунных клеток, что приводит к адгезии и росту эндометриоидных поражений [1]. Постулат о том, что децидуальная ткань действует как биосенсор качества эмбриона и ее повреждение, может предрасполагать к выкидышу [18], определяет патогенетическую концепцию ПНБ на фоне НГЭ: аберрантный рецепторный профиль (подавление экспрессии ER, в большей степени PR) обусловливает нарушение ключевых реакций иммунной системы, включая фагоцитоз, высвобождение медиаторов воспаления и цитотоксичность в антителозависимых клетках, обеспечивающих иммунную толерантность в период окна имплантации. Возможности анализа посттрансляционных модификаций в децидуальных клетках позволяют выявить измененные генные сети, связанные с ER и функцией PR. Предположения о молекулярных механизмах ПНБ на фоне НГЭ согласуются с представленной взаимосвязью между малыми нуклеотидными полиморфизмами (SNP) в PR у женщин с ПНБ [26]. Заключение Эндометриоз является достоверным фактором риска ПНБ (ОШ 3,8; 95% ДИ 3,61-11,36, p<0,001). Сложная и неясная патофизиология ПНБ на фоне НГЭ требует прогностического и точного инструмента структурно-функциональной оценки состоятельности окна имплантации и обеспечения успешной имплантации эмбриона. Результаты нашего исследования доказывают необходимость детального изучения патоморфологического субстрата ПНБ, требующего комплексного клинико-патоморфологического, гистохимического и иммуногистохимического исследований. Показано, что нарушение секреторной трансформации эндометрия и смещение окна имплантации с аберрантно сниженной экспрессией рецепторов стероидных гормонов (PR в железистом компартменте, ER - в стромальном) являются базисом сложных патофизиологических изменений при НГЭ. Молекулярные детерминанты дефектов механизмов децидуализации стромы и секреторного потенциала желез эндометрия женщин с ПНБ на фоне НГЭ обусловлены избыточной провоспалительной иммунной микросредой и персистенцией воспаления базально-эндометриального комплекса (повышение экспрессии CD138+ и CD56+). Систематизация и анализ данных о заболевании позволят определить стратегию лечения и профилактики, способствуя улучшению репродуктивных показателей. Литература 1. Broi M.G.D., Ferriani R.A., Navarro P.A. Ethiopathogenic mechanisms of endometriosis-related infertility // JBRA Assist Reprod. 2019. Vol. 23, N 3. P. 273-280. DOI: https://doi.org/10.5935/1518-0557.20190029 PMID: 31091056; PMCID: PMC6724396. 2. Радзинский В.Е., Оразов М.Р., Орехов Р.Е. Эндометриоз и тазовая боль. Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2023. 184 c. ISBN 978-5-9704-7627-7. 3. Волкова С.В., Абитова М.З., Михалева Л.М., Хамошина М.Б., Оразов М.Р. Причины бесплодия при эндометриозе: версии и контраверсии XXI в. // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2020. Т. 8, № 3. С. 110-114. DOI: https://doi.org/10.24411/2303-9698-2020-13018 4. Ghiasi M., Kulkarni M.T., Missmer S.A. Is endometriosis more common and more severe than it was 30 years ago? // J. Minim. Invasive Gynecol. 2020. Vol. 27, N 2. P. 452-461. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jmig.2019.11.018 Epub 2019 Dec 6. PMID: 31816389. 5. Оразов М.Р., Радзинский В.Е., Хамошина М.Б., Кавтеладзе Е.В., Шустова В.Б., Цораева Ю.Р. и др. Бесплодие, ассоциированное c эндометриозом: от легенды к суровой реальности // Трудный пациент. 2019. Т. 17, № 1-2. С. 6-12. DOI: https://doi.org/10.24411/2074-1995-2019-10001 6. Zondervan K.T., Becker C.M., Koga K., Missmer S.A., Taylor R.N., Viganò P. Endometriosis // Nat. Rev. Dis. Primers. 2018. Vol. 4, N 1. P. 9. DOI: https://doi.org/10.1038/s41572-018-0008-5 PMID: 30026507. 7. Оразов М.Р., Михалева Л.М., Хамошина М.Б., Баринова Э.К., Царегородцева М.В., Бесман И.В. и др. Рецептивность эндометрия при бесплодии, ассоциированном с аденомиозом // Медицинский совет. 2023. № 13. С. 206-211. DOI: https://doi.org/10.21518/ms2023-197 8. Оразов М.Р., Михалева Л.М., Хамошина М.Б., Царегородцева М.В., Бесман И.В. и др. Аденомиоз как причина бесплодия: реальная или мнимая связь? // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучения. 2023. № 11S. С. 132-138. DOI: https://doi.org/10.33029/2303-9698-2023-11-suppl-132-138 9. Marquardt R.M., Kim T.H., Shin J.H., Jeong J.W. Progesterone and estrogen signaling in the endometrium: what goes wrong in endometriosis? // Int. J. Mol. Sci. 2019. Vol. 20, N 15. P. 3822. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms20153822 PMID: 31387263; PMCID: PMC6695957. 10. Pirtea P., Cicinelli E., De Nola R., de Ziegler D., Ayoubi J.M. Endometrial causes of recurrent pregnancy losses: endometriosis, adenomyosis, and chronic endometritis // Fertil. Steril. 2021. Vol. 115, N 3. P. 546-560. DOI: https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2020.12.010 11. Habets D.H.J., Schiffer V.M.M.M., Kraneburg L.P.A., de Krom F.J.W., Gürtekin I., van Bree B.E. et al. Preconceptional evaluation of women with recurrent pregnancy loss: the additional value of assessing vascular and metabolic status // BMC Pregnancy Childbirth. 2022. Vol. 22, N 1. P. 75. DOI: https://doi.org/10.1186/s12884-021-04365-5 PMID: 35086506; PMCID: PMC8796451. 12. Gomaa I.A., Sabry A., Allam I.S.E., Ashoush S., Reda A. Endometrial progesterone and estrogen receptors in relation to hormonal levels in women with unexplained recurrent miscarriage // Rev. Bras. Ginecol. Obstet. 2023. Vol. 45, N 11. P. e676-e682. DOI: https://doi.org/10.1055/s-0043-1776030 Epub 2023 Nov 29. PMID: 38029769; PMCID: PMC10686759. 13. Duane M., Schliep K., Porucznik C.A., Najmabadi S., Stanford J.B. Does a short luteal phase correlate with an increased risk of miscarriage? A cohort study // BMC Pregnancy Childbirth. 2022. Vol. 22, N 1. P. 922. DOI: https://doi.org/10.1186/s12884-022-05195-9 PMID: 36482355; PMCID: PMC9733331. 14. Boje A.D., Egerup P., Westergaard D., Bertelsen M.M.F., Nyegaard M., Hartwell D. et al. Endometriosis is associated with pregnancy loss: a nationwide historical cohort study // Fertil. Steril. 2023. Vol. 119, N 5. P. 826-835. DOI: https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2022.12.042 Epub 2023 Jan 3. PMID: 36608920. 15. Farland L.V., Prescott J., Sasamoto N., Tobias D.K., Gaskins A.J., Stuart J.J. et al. Endometriosis and risk of adverse pregnancy outcomes // Obstet. Gynecol. 2019. Vol. 134, N 3. P. 527-536. DOI: https://doi.org/10.1097/AOG.0000000000003410 PMID: 31403584; PMCID: PMC6922084. 16. Bourdon M., Santulli P., Marcellin L., Maignien C., Maitrot-Mantelet L., Bordonne C. et al. Adenomyosis: an update regarding its diagnosis and clinical features // J. Gynecol. Obstet. Hum. Reprod. 2021. Vol. 50, N 10. Article ID 102228. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jogoh.2021.102228 Epub 2021 Sep 11. PMID: 34520877. 17. Parisi F., Fenizia C., Introini A., Zavatta A., Scaccabarozzi C., Biasin M. et al. The pathophysiological role of estrogens in the initial stages of pregnancy: molecular mechanisms and clinical implications for pregnancy outcome from the periconceptional period to end of the first trimester // Hum. Reprod. Update. 2023. Vol. 29, N 6. P. 699-720. DOI: https://doi.org/10.1093/humupd/dmad016 PMID: 37353909; PMCID: PMC10628507. 18. Cope D.I., Monsivais D. Progesterone receptor signaling in the uterus is essential for pregnancy success // Cells. 2022. Vol. 11, N 9. P. 1474. DOI: https://doi.org/10.3390/cells11091474 PMID: 35563781; PMCID: PMC9104461. 19. Coomarasamy A., Harb H.M., Devall A.J., Cheed V., Roberts T.E., Goranitis I. et al. Progesterone to prevent miscarriage in women with early pregnancy bleeding: the PRISM RCT // Health Technol. Assess. 2020. Vol. 24, N 33. P. 1-70. DOI: https://doi.org/10.3310/hta24330 PMID: 32609084; PMCID: PMC7355406. 20. Devall A.J., Papadopoulou A., Podesek M., Haas D.M., Price M.J., Coomarasamy A. et al. Progestogens for preventing miscarriage: a network meta-analysis // Cochrane Database Syst. Rev. 2021. Vol. 4, N 4. CD013792. DOI: https://doi.org/10.1002/14651858.CD013792.pub2 PMID: 33872382; PMCID: PMC8406671. 21. Saraswat L., Ayansina D.T., Cooper K.G., Bhattacharya S., Miligkos D., Horne A.W. et al. Pregnancy outcomes in women with endometriosis: a national record linkage study // BJOG. 2017. Vol. 124, N 3. P. 444-452. DOI: https://doi.org/10.1111/1471-0528.13920 Epub 2016 Feb 16. PMID: 26887349. 22. Holzer I., Ott J., Kurz C., Hofstetter G., Hager M., Kuessel L. et al. Is chronic endometritis associated with tubal infertility? a prospective cohort study // J. Minim. Invasive Gynecol. 2021. Vol. 28, N 11. P. 1876-1881. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jmig.2021.04.011 Epub 2021 Apr 21. PMID: 33892185. 23. Cicinelli E., Trojano G., Mastromauro M., Vimercati A., Marinaccio M., Mitola P.C. et al. Higher prevalence of chronic endometritis in women with endometriosis: a possible etiopathogenetic link // Fertil. Steril. 2017. Vol. 108, N 2. P. 289-295.e1. DOI: https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2017.05.016 24. Khan K.N., Fujishita A., Muto H., Masumoto H., Ogawa K., Koshiba A. et al. Levofloxacin or gonadotropin releasing hormone agonist treatment decreases intrauterine microbial colonization in human endometriosis // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2021. Vol. 264. P. 103-116. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejogrb.2021.07.014 Epub 2021 Jul 9. PMID: 34298448. 25. Pantelis A., Machairiotis N., Lapatsanis D.P. The formidable yet unresolved interplay between endometriosis and obesity // ScientificWorldJournal. 2021. Vol. 2021. Article ID 6653677. DOI: https://doi.org/10.1155/2021/6653677 PMID: 33986637; PMCID: PMC8079185. 26. Bahia W., Finan R.R., Al-Mutawa M., Haddad A., Soua A., Janhani F. et al. Genetic variation in the progesterone receptor gene and susceptibility to recurrent pregnancy loss: a case-control study // BJOG. 2018. Vol. 125, N 6. P. 729-735. DOI: https://doi.org/10.1111/1471-0528.14949 Журналы «ГЭОТАР-Медиа»