Procreazione medicalmente assistita nelle pazienti affette da endometriosi: la nostra esperienza

RIASSUNTO: Procreazione medicalmente assistita nelle pazienti affette da endometriosi: la nostra esperienza. F. GENOVESE, F .A. G ULINO, M.C. T EODORO, E. G IUFFRIDA, M.G. S TRACQUADANIO, I. P AGANO, S.G. V ITALE, L. C IOTTA, M.A. PALUMBO Obiettivo. Lo scopo del nostro studio è valutare il ruolo dell’endo- metriosi nel determinare una condizione di infertilità e, conseguente- mente, stimare i risultati delle tecniche di fecondazione assistita nelle pazienti con endometriosi. Pazienti. Per la realizzazione dello studio è stata utilizzata una coorte composta da 60 pazienti afferite al Centro di Fisiopatologia del- la Riproduzione dell’Ospedale “S. Bambino” di Catania, in un perio- do compreso tra l’ottobre 2006 e l’ottobre 2009; tali pazienti sono sta- te sottoposte a tecniche di fecondazione in vitro FIVET o ICSI. Metodi. È stato effettuato uno studio retrospettivo, confrontato con un gruppo controllo. Il gruppo di studio consta di 30 pazienti con endometriosi diagnosticata per via laparoscopica, delle quali 15 con endometriosi lieve e 15 con endometriosi moderata o severa. Il gruppo di controllo consta di 30 pazienti apparentemente sane, che hanno fat- to ricorso alle tecniche di riproduzione in vitro a causa di un fattore maschile di infertilità. Risultati.È stato riscontrato un tasso di gravidanze significativamen- te più basso nelle donne con endometriosi severa (13,3%) e con endome- triosi lieve (26,6%), rispetto alle pazienti del gruppo di controllo (40%). La percentuale di “bambini in braccio” ha fatto emergere che le pa- zienti con endometriosi severa hanno valori percentuali più bassi (13,3%) rispetto alle donne con stadio lieve di infertilità (20%); en- trambi i valori delle pazienti con endometriosi sono più bassi rispetto alla percentuale del gruppo di controllo (33,3%). Conclusioni. L ’endometriosi ha un significato prognostico negati- vo sui tassi di gravidanza e sulla percentuale di “bambini in braccio” in corso di trattamento FIVET/ICSI. S UMMARY: Assisted reproduction in women affected by endometriosis: our experience. F. GENOVESE, F .A. G ULINO, M.C. T EODORO, E. G IUFFRIDA, M.G. S TRACQUADANIO, I. P AGANO, S.G. V ITALE, L. C IOTTA, M.A. PALUMBO Objective. The aim of our study was to evaluate the role of en- dometriosis in determining a condition of infertility, and, consequent- ly, estimate the results of assisted reproductive techniques in patients with endometriosis. Patients. T o carry out the study it was used a cohort of 60 patients of the Center for Reproductive Physiopathology “S. Bambino” Hospi- tal in Catania, in a period between October 2006 and October 2009; these patients were undergoing assisted reproduction techniques like ICSI or FIVET. Methods. It has been performed a retrospective study, compared with a control group. The study group consists of 30 patients with en- dometriosis diagnosed by laparoscopy, of which 15 with mild en- dometriosis and 15 with moderate or severe endometriosis. The control group consists of 30 apparently healthy patients who have recourse to in vitro reproduction techniques due to male factor infertility. Results. It has been reported a significantly lower pregnancy rate in women with severe endometriosis (13.3%) and mild endometriosis (26.6%) than in the control group (40%). The percentage of “children in her arms” shows that patients with severe endometriosis have lower percentages (13.3%) than women with mild stage of infertility (20%) and than women of the control group (33.3%). Conclusions. Endometriosis affects negatively the prognosis of pregnancy and the percentage of “children in her arms” during treat- ment IVF/ICSI. KEY WORDS: Endometriosi - Gravidanza - Qualità ovocitaria - T ecniche di riproduzione assistita - ICSI. Endometriosis - Pregnancy - Oocyte quality - Assisted reproduction techniques - ICSI. Università degli Studi di Catania, Italia Azienda Ospedaliero - Universitaria “Policlinico - Vittorio Emanuele” * Unità Operativa di Ostetricia e Ginecologia ** Centro di Fisiopatologia della Riproduzione © Copyright 2011, CIC Edizioni Internazionali, Roma Procreazione medicalmente assistita nelle pazienti affette da endometriosi: la nostra esperienza F. GENOVESE*, F.A. GULINO**, M.C. TEODORO**, E. GIUFFRIDA**, M.G. STRACQUADANIO*, I. PAGANO*, S.G. VITALE*, L. CIOTTA*, M.A. PALUMBO** Giorn. It. Ost. Gin. Vol. XXXIII - n. 4 Luglio-Agosto 2011 189 Introduzione L ’endometriosi è una malattia infiammatoria croni- ca definita come la presenza di tessuto endometriale al di fuori della cavità uterina e i sintomi più comuni in- cludono dismenorrea, dispareunia e infertilità (1,2). Sebbene l’esatta prevalenza dell’endometriosi nella po- polazione generale non sia conosciuta, essa rappresenta una patologia frequente tra le donne in età riprodutti- va, venendo infatti riscontrata in una percentuale varia- bile dal 10 al 15% (3,4), anche se dati recenti suggeri- scano che questa percentuale possa essere inferiore (5). L ’endometriosi rappresenta una delle patologie gi- necologiche più controverse; infatti, nonostante il par- ticolare interesse riservatole negli ultimi decenni dal- l’intera comunità scientifica internazionale, e nono- stante la notevole esperienza clinica accumulata in ma- teria, resta, ad oggi, un enigma da risolvere nella quasi totalità delle sue implicazioni fisiopatologiche. In particolare, complessa e fortemente dibattuta ri- sulta la pur inequivocabile relazione esistente fra endo- metriosi ed infertilità (6). Diversi fattori sono coinvolti nello sviluppo del- l’endometriosi e, specificatamente, la malattia sembre- rebbe sostenuta dalla espressione aberrante di diverse citochine pro-infiammatorie (7). Se infatti è plausibile che nelle forme moderate/se- vere di endometriosi (stadio III e IV) la sterilità sia primariamente dovuta ad un fattore meccanico, ovve- ro la sovversione della normale anatomia pelvica (ad esempio, alterazioni del rapporto tubo-ovarico, di- storsione/ostruzione tubarica), non è ancora ben chia- ro il perché dell’infertilità/subfertilità nelle donne af- fette da endometriosi minima/lieve (stadio I e II), ov- vero in assenza di aderenze e di lesioni endometriosi- che gravi (8). Ad oggi, sembra che nessuno dei meccanismi ipo- tizzati possa, da solo, spiegare in maniera univoca la sterilità nell’endometriosi e che invece questa ricono- sca un’eziologia multifattoriale. Studi epidemiologici recenti suggeriscono che le donne con determinate forme di endometriosi posso- no avere un aumentato rischio di parto pretermine e neonati piccoli per l’età gestazionale (SGA) e, tra i meccanismi possibili, i più accreditati sono l’alterata funzione endometriale e gli elevati livelli di prostaglan- dine (PG) (9-10). Pazienti Per la realizzazione dello studio è stata utilizzata una coorte composta da 60 pazienti afferite al Centro di Fisiopatologia della Riproduzione dell’Ospedale “S. Bambino” di Catania, in un periodo compreso tra l’ottobre del 2006 e l’ottobre del 2009; tali pazienti so- no state sottoposte a tecniche di fecondazione in vitro quali FIVET o ICSI. Metodi È stato effettuato uno studio retrospettivo, con- frontato con un gruppo di controllo. Il gruppo di stu- dio consta di 30 pazienti con endometriosi diagnosti- cata per via laparoscopica, delle quali 15 con endome- triosi lieve (American Society for Reproductive Medicine, stadio I e stadio II) e 15 pazienti con endometriosi moderata o severa ( American Society for Reproductive Medicine, stadio III e stadio IV). Il gruppo di controllo consta di 30 pazienti appa- rentemente sane che hanno fatto ricorso alle tecniche di riproduzione in vitro a causa di un fattore maschile di infertilità. T utte le pazienti sono state sottoposte a un proto- collo di stimolazione lungo che ha previsto la desensi- bilizzazione ipofisaria con analoghi del GnRH, con somministrazione giornaliera dal ventunesimo giorno del ciclo precedente. Dopo aver raggiunto la desensibilizzazione dell’i- pofisi, indicata dai livelli di E2 nel siero (E2<40 pg/ml) e dal diametro follicolare <10 mm, le pazienti hanno iniziato la stimolazione ovarica con FSH ricom- binante. La dose giornaliera di gonadotropine esogene è stata continuata su base individuale in relazione alla crescita follicolare. Diecimila UI di hCG sono state somministrate quando i due follicoli più grandi hanno raggiunto un diametro minimo di 16 mm con consi- stenti livelli di E2. Il prelievo ovocitario è stato effet- tuato dopo 36 ore mediante agoaspirazione ecoguida- ta transvaginale dei follicoli. Gli ovociti sono stati sottoposti a procedure stan- dard di FIVET o ICSI. A 72 ore è stato effettuato il transfer degli embrioni in utero. T utte le pazienti han- no effettuato terapia di supporto della fase luteale con progesterone e aspirinetta. Il dosaggio di β-hCG è sta- to effettuato dopo 12 gg. Per lo studio sono stati prelevati, previo consenso informato delle pazienti, campioni di siero basale al ter- zo giorno del ciclo (siero A) e al giorno del prelievo ovo- citario (siero B), mentre i campioni di fluido follicolare (FF) sono stati raccolti durante la raccolta ovocitaria. Risultati Dallo studio clinico effettuato è emersa la necessità di eseguire un numero di cicli di Procreazione Medi- calmente Assistita (PMA) maggiore nelle pazienti con 190 F . Genovese e Coll. endometriosi di grado severo (media cicli = 2,25) e di grado lieve (media cicli = 2), rispetto al gruppo con- trollo (media cicli = 1,36). Il tasso di gravidanze è stato significativamente più basso nelle donne con stadio III/IV di endometriosi (13,3%), rispetto alle donne con endometriosi allo sta- dio lieve I/II (26,6%). Inoltre, il tasso di gravidanze era più basso nelle pazienti con endometriosi, rispetto alle pazienti del gruppo controllo (40%). La percentuale di “bambini in braccio” ha fatto emergere dati significativi: le pazienti con endometrio- si severa hanno valori percentuali più bassi (13,3%) ri- spetto alle donne con stadio lieve di infertilità (20%). Le pazienti del gruppo di controllo, invece, hanno una percentuale di “bambini in braccio” notevolmente più alta rispetto alle pazienti con patologia endometriosica (33,3%) (Tab. 1). La media di ovociti recuperati al momento del pick-up ovocitario, confrontando il gruppo di control- lo con il gruppo con patologia endometriosica, non ha dato differenze statisticamente significative. La media degli embrioni prodotti è stata maggiore nelle pazienti con endometriosi (media = 2), rispetto alle pazienti del gruppo controllo (media = 1,81). Discussione Le alterazioni dello sviluppo e/o della maturazione dell’ovocita/embrione osservate in pazienti con endo- metriosi potrebbero influenzare negativamente la ca- pacità di fecondazione e di impianto dello stesso. L ’interazione ovocita-spermatozoo in donne con endometriosi è stata oggetto di numerosi studi: è stato dimostrato che alterazioni quali-quantitative di natura non steroidea del liquido follicolare, presenti in diver- se condizioni richiedenti poi una FIVET , possono esercitare un effetto inibitorio sulla capacità degli sper- matozoi di legare la zona pellucida, interferendo così criticamente con il processo di fecondazione. Tale ef- fetto non sarebbe mediato da alterazioni della reazione acrosomiale, della motilità o della vitalità degli sper- matozoi, ma dall’azione, attraverso un meccanismo ancora ignoto, di due glicoproteine presenti nel liqui- do follicolare che interferirebbero con l’interazione fra gameti (11). Partendo dallo studio di Yao, Qiao et al. hanno di- mostrato che gli spermatozoi incubati con liquido fol- licolare di pazienti con endometriosi presentano una capacità legante la zona pellucida inferiore rispetto agli spermatozoi incubati con liquido follicolare di donne affette da infertilità tubarica (12). Per valutare la capacità fecondante di ovociti di donne con endometriosi, si sono confrontate tali don- ne con pazienti apparentemente sane, in cicli di ferti- lizzazione in vitro (FIVET). I risultati sono stati alquanto controversi, in quan- to alcuni Autori hanno mostrato ridotti tassi di ferti- lizzazione nelle donne con endometriosi, mentre altri non hanno rilevato tale associazione negativa (13,14). Nel nostro studio i tassi di fertilizzazione delle don- ne con endometriosi sono risultati essere inferiori ri- spetto al gruppo controllo (Tab. 1). Il numero degli ovociti recuperati, invece, non presenta sostanziali dif- ferenze tra i due gruppi: da ciò si evince come la qua- lità degli ovociti prelevati dal liquido follicolare delle donne affette da endometriosi possa presumibilmente influenzare negativamente il processo della fertilizza- zione. Inoltre dallo studio effettuato emerge una media di embrioni prodotti significativamente maggiore nelle donne affette da endometriosi, rispetto alle donne del gruppo controllo; ciò, tuttavia, non si accompagna ad un aumento del tasso di gravidanza. Questo può pre- sumibilmente suggerire un possibile ruolo negativo della patologia endometriosica sull’impianto stesso dell’embrione. Conclusioni Quando associata con una condizione di infertilità, l’endometriosi spesso richiede la fecondazione assistita (IVF). La necessità della fecondazione in vitro al posto di altre tecniche di riproduzione assistita è correlata con la gravità delle lesioni endometriosiche. I risultati della fecondazione in vitro (in termini di tassi di gravi- danza) sono influenzati da tre fattori: la scarsa riserva ovarica (e della risposta ovarica), la scarsa qualità degli ovociti e degli embrioni, la difficoltà dell’impianto. 191 Procreazione medicalmente assistita nelle pazienti affette da endometriosi: la nostra esperienza TABELLA 1 - RISULTATI DELLO STUDIO CLINICO Gruppo Endometriosi Endometriosi controllo I/II III/IV Numero di pazienti 30 15 15 Media età, anni 32,45 31,75 36,25 Media BMI 27,48 25,32 23,24 Media cicli, n 1,36 2 2,25 Tasso di fertilizzazione 61,5% 48,5% 45,3% Gravidanze, n 12 4 2 Tasso di gravidanza 40% 26,6% 13,3% Percentuale di “bambini in braccio” 33,3% 20% 13,3% Media ovociti recuperati, n 8 9 8 Media embrioni formati, n 1,81 2 2 Sembra che l’endometriosi lieve e moderata (punteg- gio I-II secondo l’American Fertility Society) abbia po- chi effetti deleteri su riserva ovarica, risposta ovarica e tassi di gravidanza. T utti questi parametri sono dimi- nuiti in caso di endometriosi grave (III-IV , AFS). Dai dati emersi dal nostro studio appare chiaro il ruolo prognostico negativo della patologia endome- triosica sulla fertilità, intesa non solo come tasso di gravidanze, ma anche, e soprattutto, come indice di maturità e funzionalità ovocitaria ed embrionaria. 192 F . Genovese e Coll. 1. Kennedy S, Bergqvist A, Chapron C, D’Hooghe T , Dunsel- man G, Greb R, Hummelshoj L, Prentice A, Saridogan E. ESHRE guideline for the diagnosis and treatment of en- dometriosis. Hum Reprod 2005;20:2698-2704. 2. Farquhar C. Endometriosis. BMJ 2007;334:249-253. 3. Nothnick WB, D’Hooghe TM. Medical management of en- dometriosis: novel targets and approaches towards the devel- opment of future treatment regimes. Gynecol Obstet Invest 2003;55:189-198. 4. Hemmings R, Rivard M, Olive DL, Poliquin-Fleury J, Gagne D, Hugo P , Gosselin D. Evaluation of risk factors associated with endometriosis. 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