{"paper_id":"ff1e9993-d520-4422-94ae-7bcfc723bc26","body_text":"RIASSUNTO: Procreazione medicalmente assistita nelle pazienti\naffette da endometriosi: la nostra esperienza.\nF.  GENOVESE, F .A. G ULINO, M.C. T EODORO, E. G IUFFRIDA,\nM.G. S TRACQUADANIO, I. P AGANO, S.G. V ITALE, L. C IOTTA,\nM.A. PALUMBO\nObiettivo. Lo scopo del nostro studio è valutare il ruolo dell’endo-\nmetriosi nel determinare una condizione di infertilità e, conseguente-\nmente, stimare i risultati delle tecniche di fecondazione assistita nelle\npazienti con endometriosi. \nPazienti. Per la realizzazione dello studio è stata utilizzata una\ncoorte composta da 60 pazienti afferite al Centro di Fisiopatologia del-\nla Riproduzione dell’Ospedale “S. Bambino” di Catania, in un perio-\ndo compreso tra l’ottobre 2006 e l’ottobre 2009; tali pazienti sono sta-\nte sottoposte a tecniche di fecondazione in vitro FIVET o ICSI. \nMetodi. È stato effettuato uno studio retrospettivo, confrontato\ncon un gruppo controllo. Il gruppo di studio consta di 30 pazienti con\nendometriosi diagnosticata per via laparoscopica, delle quali 15 con\nendometriosi lieve e 15 con endometriosi moderata o severa. Il gruppo\ndi controllo consta di 30 pazienti apparentemente sane, che hanno fat-\nto ricorso alle tecniche di riproduzione in vitro a causa di un fattore\nmaschile di infertilità. \nRisultati.È stato riscontrato un tasso di gravidanze significativamen-\nte più basso nelle donne con endometriosi severa (13,3%) e con endome-\ntriosi lieve (26,6%), rispetto alle pazienti del gruppo di controllo (40%).\nLa percentuale di “bambini in braccio” ha fatto emergere che le pa-\nzienti con endometriosi severa hanno valori percentuali più bassi\n(13,3%) rispetto alle donne con stadio lieve di infertilità (20%); en-\ntrambi i valori delle pazienti con endometriosi sono più bassi rispetto\nalla percentuale del gruppo di controllo (33,3%).\nConclusioni. L ’endometriosi ha un significato prognostico negati-\nvo sui tassi di gravidanza e sulla percentuale di “bambini in braccio”\nin corso di trattamento FIVET/ICSI.\nS\nUMMARY: Assisted reproduction in women affected by\nendometriosis: our experience.\nF.  GENOVESE, F .A. G ULINO, M.C. T EODORO, E. G IUFFRIDA,\nM.G. S TRACQUADANIO, I. P AGANO, S.G. V ITALE, L. C IOTTA,\nM.A. PALUMBO\nObjective. The aim of our study was to evaluate the role of en-\ndometriosis in determining a condition of infertility, and, consequent-\nly, estimate the results of assisted reproductive techniques in patients\nwith endometriosis.\nPatients. T o carry out the study it was used a cohort of 60 patients\nof the Center for Reproductive Physiopathology “S. Bambino” Hospi-\ntal in Catania, in a period between October 2006 and October 2009;\nthese patients were undergoing assisted reproduction techniques like\nICSI or FIVET.\nMethods. It has been performed a retrospective study, compared\nwith a control group. The study group consists of 30 patients with en-\ndometriosis diagnosed by laparoscopy, of which 15 with mild en-\ndometriosis and 15 with moderate or severe endometriosis. The control\ngroup consists of 30 apparently healthy patients who have recourse to\nin vitro reproduction techniques due to male factor infertility.\nResults. It has been reported a significantly lower pregnancy rate\nin women with severe endometriosis (13.3%) and mild endometriosis\n(26.6%) than in the control group (40%). The percentage of “children\nin her arms” shows that patients with severe endometriosis have lower\npercentages (13.3%) than women with mild stage of infertility (20%)\nand than women of the control group (33.3%).\nConclusions. Endometriosis affects negatively the prognosis of\npregnancy and the percentage of “children in her arms” during treat-\nment IVF/ICSI.\nKEY WORDS: Endometriosi - Gravidanza - Qualità ovocitaria - T ecniche di riproduzione assistita - ICSI.\nEndometriosis - Pregnancy - Oocyte quality - Assisted reproduction techniques - ICSI.\nUniversità degli Studi di Catania, Italia\nAzienda Ospedaliero - Universitaria “Policlinico - Vittorio Emanuele”\n* Unità Operativa di Ostetricia e Ginecologia\n** Centro di Fisiopatologia della Riproduzione\n© Copyright 2011, CIC  Edizioni Internazionali, Roma\nProcreazione medicalmente assistita nelle pazienti \naffette da endometriosi: la nostra esperienza\nF. GENOVESE*, F.A. GULINO**, M.C. TEODORO**, E. GIUFFRIDA**, M.G. STRACQUADANIO*, \nI. PAGANO*, S.G. VITALE*, L. CIOTTA*, M.A. PALUMBO**\nGiorn. It. Ost. Gin. Vol. XXXIII - n. 4\nLuglio-Agosto 2011\n189\n\nIntroduzione\nL ’endometriosi è una malattia infiammatoria croni-\nca definita come la presenza di tessuto endometriale al\ndi fuori della cavità uterina e i sintomi più comuni in-\ncludono dismenorrea, dispareunia e infertilità (1,2).\nSebbene l’esatta prevalenza dell’endometriosi nella po-\npolazione generale non sia conosciuta, essa rappresenta\nuna patologia frequente tra le donne in età riprodutti-\nva, venendo infatti riscontrata in una percentuale varia-\nbile dal 10 al 15% (3,4), anche se dati recenti suggeri-\nscano che questa percentuale possa essere inferiore (5).\nL ’endometriosi rappresenta una delle patologie gi-\nnecologiche più controverse; infatti, nonostante il par-\nticolare interesse riservatole negli ultimi decenni dal-\nl’intera comunità scientifica internazionale, e nono-\nstante la notevole esperienza clinica accumulata in ma-\nteria, resta, ad oggi, un enigma da risolvere nella quasi\ntotalità delle sue implicazioni fisiopatologiche.\nIn particolare, complessa e fortemente dibattuta ri-\nsulta la pur inequivocabile relazione esistente fra endo-\nmetriosi ed infertilità (6).\nDiversi fattori sono coinvolti nello sviluppo del-\nl’endometriosi e, specificatamente, la malattia sembre-\nrebbe sostenuta dalla espressione aberrante di diverse\ncitochine pro-infiammatorie (7).\nSe infatti è plausibile che nelle forme moderate/se-\nvere di endometriosi (stadio III e IV) la sterilità sia\nprimariamente dovuta ad un fattore meccanico, ovve-\nro la sovversione della normale anatomia pelvica (ad\nesempio, alterazioni del rapporto tubo-ovarico, di-\nstorsione/ostruzione tubarica), non è ancora ben chia-\nro il perché dell’infertilità/subfertilità nelle donne af-\nfette da endometriosi minima/lieve (stadio I e II), ov-\nvero in assenza di aderenze e di lesioni endometriosi-\nche gravi (8).\nAd oggi, sembra che nessuno dei meccanismi ipo-\ntizzati possa, da solo, spiegare in maniera univoca la\nsterilità nell’endometriosi e che invece questa ricono-\nsca un’eziologia multifattoriale.\nStudi epidemiologici recenti suggeriscono che le\ndonne con determinate forme di endometriosi posso-\nno avere un aumentato rischio di parto pretermine e\nneonati piccoli per l’età gestazionale (SGA) e, tra i\nmeccanismi possibili, i più accreditati sono l’alterata\nfunzione endometriale e gli elevati livelli di prostaglan-\ndine (PG) (9-10).\nPazienti\nPer la realizzazione dello studio è stata utilizzata\nuna coorte composta da 60 pazienti afferite al Centro\ndi Fisiopatologia della Riproduzione dell’Ospedale\n“S. Bambino” di Catania, in un periodo compreso tra\nl’ottobre del 2006 e l’ottobre del 2009; tali pazienti so-\nno state sottoposte a tecniche di fecondazione in vitro\nquali FIVET o ICSI. \nMetodi\nÈ stato effettuato uno studio retrospettivo, con-\nfrontato con un gruppo di controllo. Il gruppo di stu-\ndio consta di 30 pazienti con endometriosi diagnosti-\ncata per via laparoscopica, delle quali 15 con endome-\ntriosi lieve (American Society for Reproductive Medicine,\nstadio I e stadio II) e 15 pazienti con endometriosi\nmoderata o severa ( American Society for Reproductive\nMedicine, stadio III e stadio IV). \nIl gruppo di controllo consta di 30 pazienti appa-\nrentemente sane che hanno fatto ricorso alle tecniche\ndi riproduzione in vitro a causa di un fattore maschile\ndi infertilità. \nT utte le pazienti sono state sottoposte a un proto-\ncollo di stimolazione lungo che ha previsto la desensi-\nbilizzazione ipofisaria con analoghi del GnRH, con\nsomministrazione giornaliera dal ventunesimo giorno\ndel ciclo precedente. \nDopo aver raggiunto la desensibilizzazione dell’i-\npofisi, indicata dai livelli di E2 nel siero (E2<40\npg/ml) e dal diametro follicolare <10 mm, le pazienti\nhanno iniziato la stimolazione ovarica con FSH ricom-\nbinante. La dose giornaliera di gonadotropine esogene\nè stata continuata su base individuale in relazione alla\ncrescita follicolare. Diecimila UI di hCG sono state\nsomministrate quando i due follicoli più grandi hanno\nraggiunto un diametro minimo di 16 mm con consi-\nstenti livelli di E2. Il prelievo ovocitario è stato effet-\ntuato dopo 36 ore mediante agoaspirazione ecoguida-\nta transvaginale dei follicoli. \nGli ovociti sono stati sottoposti a procedure stan-\ndard di FIVET o ICSI. A 72 ore è stato effettuato il\ntransfer degli embrioni in utero. T utte le pazienti han-\nno effettuato terapia di supporto della fase luteale con\nprogesterone e aspirinetta. Il dosaggio di β-hCG è sta-\nto effettuato dopo 12 gg.\nPer lo studio sono stati prelevati, previo consenso\ninformato delle pazienti, campioni di siero basale al ter-\nzo giorno del ciclo (siero A) e al giorno del prelievo ovo-\ncitario (siero B), mentre i campioni di fluido follicolare\n(FF) sono stati raccolti durante la raccolta ovocitaria. \nRisultati\nDallo studio clinico effettuato è emersa la necessità\ndi eseguire un numero di cicli di Procreazione Medi-\ncalmente Assistita (PMA) maggiore nelle pazienti con\n190\nF . Genovese e Coll.\n\nendometriosi di grado severo (media cicli = 2,25) e di\ngrado lieve (media cicli = 2), rispetto al gruppo con-\ntrollo (media cicli = 1,36). \nIl tasso di gravidanze è stato significativamente più\nbasso nelle donne con stadio III/IV di endometriosi\n(13,3%), rispetto alle donne con endometriosi allo sta-\ndio lieve I/II (26,6%). Inoltre, il tasso di gravidanze\nera più basso nelle pazienti con endometriosi, rispetto\nalle pazienti del gruppo controllo (40%).\nLa percentuale di “bambini in braccio” ha fatto\nemergere dati significativi: le pazienti con endometrio-\nsi severa hanno valori percentuali più bassi (13,3%) ri-\nspetto alle donne con stadio lieve di infertilità (20%).\nLe pazienti del gruppo di controllo, invece, hanno una\npercentuale di “bambini in braccio” notevolmente più\nalta rispetto alle pazienti con patologia endometriosica\n(33,3%) (Tab. 1).\nLa media di ovociti recuperati al momento del\npick-up ovocitario, confrontando il gruppo di control-\nlo con il gruppo con patologia endometriosica, non ha\ndato differenze statisticamente significative.\nLa media degli embrioni prodotti è stata maggiore\nnelle pazienti con endometriosi (media = 2), rispetto\nalle pazienti del gruppo controllo (media = 1,81). \nDiscussione\nLe alterazioni dello sviluppo e/o della maturazione\ndell’ovocita/embrione osservate in pazienti con endo-\nmetriosi potrebbero influenzare negativamente la ca-\npacità di fecondazione e di impianto dello stesso.\nL ’interazione ovocita-spermatozoo in donne con\nendometriosi è stata oggetto di numerosi studi: è stato\ndimostrato che alterazioni quali-quantitative di natura\nnon steroidea del liquido follicolare, presenti in diver-\nse condizioni richiedenti poi una FIVET , possono\nesercitare un effetto inibitorio sulla capacità degli sper-\nmatozoi di legare la zona pellucida, interferendo così\ncriticamente con il processo di fecondazione. Tale ef-\nfetto non sarebbe mediato da alterazioni della reazione\nacrosomiale, della motilità o della vitalità degli sper-\nmatozoi, ma dall’azione, attraverso un meccanismo\nancora ignoto, di due glicoproteine presenti nel liqui-\ndo follicolare che interferirebbero con l’interazione fra\ngameti (11).\nPartendo dallo studio di Yao, Qiao et al. hanno di-\nmostrato che gli spermatozoi incubati con liquido fol-\nlicolare di pazienti con endometriosi presentano una\ncapacità legante la zona pellucida inferiore rispetto agli\nspermatozoi incubati con liquido follicolare di donne\naffette da infertilità tubarica (12).\nPer valutare la capacità fecondante di ovociti di\ndonne con endometriosi, si sono confrontate tali don-\nne con pazienti apparentemente sane, in cicli di ferti-\nlizzazione in vitro (FIVET).\nI risultati sono stati alquanto controversi, in quan-\nto alcuni Autori hanno mostrato ridotti tassi di ferti-\nlizzazione nelle donne con endometriosi, mentre altri\nnon hanno rilevato tale associazione negativa (13,14).\nNel nostro studio i tassi di fertilizzazione delle don-\nne con endometriosi sono risultati essere inferiori ri-\nspetto al gruppo controllo (Tab. 1). Il numero degli\novociti recuperati, invece, non presenta sostanziali dif-\nferenze tra i due gruppi: da ciò si evince come la qua-\nlità degli ovociti prelevati dal liquido follicolare delle\ndonne affette da endometriosi possa presumibilmente\ninfluenzare negativamente il processo della fertilizza-\nzione.\nInoltre dallo studio effettuato emerge una media di\nembrioni prodotti significativamente maggiore nelle\ndonne affette da endometriosi, rispetto alle donne del\ngruppo controllo; ciò, tuttavia, non si accompagna ad\nun aumento del tasso di gravidanza. Questo può pre-\nsumibilmente suggerire un possibile ruolo negativo\ndella patologia endometriosica sull’impianto stesso\ndell’embrione. \nConclusioni\nQuando associata con una condizione di infertilità,\nl’endometriosi spesso richiede la fecondazione assistita\n(IVF). La necessità della fecondazione in vitro al posto\ndi altre tecniche di riproduzione assistita è correlata\ncon la gravità delle lesioni endometriosiche. I risultati\ndella fecondazione in vitro (in termini di tassi di gravi-\ndanza) sono influenzati da tre fattori: la scarsa riserva\novarica (e della risposta ovarica), la scarsa qualità degli\novociti e degli embrioni, la difficoltà dell’impianto.\n191\nProcreazione medicalmente assistita nelle pazienti affette da endometriosi: la nostra esperienza\nTABELLA 1 - RISULTATI DELLO STUDIO CLINICO \nGruppo Endometriosi Endometriosi\ncontrollo I/II III/IV\nNumero di pazienti 30 15 15\nMedia età, anni 32,45 31,75 36,25\nMedia BMI 27,48 25,32 23,24\nMedia cicli, n 1,36 2 2,25\nTasso di fertilizzazione 61,5% 48,5% 45,3%\nGravidanze, n 12 4 2\nTasso di gravidanza 40% 26,6% 13,3%\nPercentuale di \n“bambini in braccio” 33,3% 20% 13,3%\nMedia ovociti recuperati, n 8 9 8\nMedia embrioni formati, n 1,81 2 2\n\nSembra che l’endometriosi lieve e moderata (punteg-\ngio I-II secondo l’American Fertility Society) abbia po-\nchi effetti deleteri su riserva ovarica, risposta ovarica e\ntassi di gravidanza. T utti questi parametri sono dimi-\nnuiti in caso di endometriosi grave (III-IV , AFS).\nDai dati emersi dal nostro studio appare chiaro il\nruolo prognostico negativo della patologia endome-\ntriosica sulla fertilità, intesa non solo come tasso di\ngravidanze, ma anche, e soprattutto, come indice di\nmaturità e funzionalità ovocitaria ed embrionaria.\n192\nF . Genovese e Coll.\n1. Kennedy S, Bergqvist A, Chapron C, D’Hooghe T , Dunsel-\nman G, Greb R, Hummelshoj L, Prentice A, Saridogan E.\nESHRE guideline for the diagnosis and treatment of en-\ndometriosis. Hum Reprod 2005;20:2698-2704. \n2. Farquhar C. Endometriosis. BMJ 2007;334:249-253.\n3. Nothnick WB, D’Hooghe TM. Medical management of en-\ndometriosis: novel targets and approaches towards the devel-\nopment of future treatment regimes. Gynecol Obstet Invest\n2003;55:189-198.\n4. Hemmings R, Rivard M, Olive DL, Poliquin-Fleury J, Gagne\nD, Hugo P , Gosselin D. Evaluation of risk factors associated\nwith endometriosis. 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