Effectiveness of antioxidant correction in patients with chronic inflammatory uterine disease and metabolic syndrome

МЕДИЦИНСКИЙ ВЕСТНИК СЕВЕРНОГО КАВКАЗА 2020. Т. 15. № 4 Medical news of north caucasus 2020. Vоl. 15. Iss. 4 535 Н арушения окислительного гомеостаза, та- кие как дисбаланс прооксидантно-антиокси- дантной системы, развитие оксидативного стресса, являются одним из патогенетических звеньев многих болезней, включая гинекологи- ческие [1–3]. У последней категории больных ос- новное заболевание все чаще протекает на фоне коморбидных состояний, обеспечивающих более тяжелый и непредсказуемый результат исхода, высокий риск обострений гинекологического за- болевания, быстрое прогрессирование эндо- кринных и обменных нарушений [4, 5]. Поэтому © Коллектив авторов, 2020 УДК 616-003.215:616.718.19-08 DOI – https://doi.org/10.14300/mnnc.2020.15126 ISSN – 2073-8137 ЭФФЕКТИВНОСТЬ АНТИОКСИДАНТНОЙ КОРРЕКЦИИ У БОЛЬНЫх С хРОНИЧЕСКОЙ ВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ БОЛЕзНЬЮ МАТКИ И МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ Т. Г. Мелконьянц, И. М. Быков, К. А. Попов, Ю. В. Грушевская, А. П. Сторожук Кубанский государственный медицинский университет, Краснодар, Российская Федерация EFFECTIVENESS OF ANTIOXIDANT CORRECTION IN PATIENTS WITh ChRONIC INFLAMMATORY uTERINE DISEASE AND METABOLIC SYNDROME Melkoniants T. g., Bykov I. М., Popov К. А., grushevskaya Yu. V., Storozhuk A. P. Kuban State Medical university, Krasnodar, Russian Federation Представлены показатели окислительного гомеостаза у женщин с хронической воспалительной болезнью матки изолированного или сочетанного с метаболическим синдромом течения до и после стандартной терапии с вклю- чением убихинона, липоевой кислоты, ретинола и токоферола. Установлено, что течение основного заболевания на фоне метаболического синдрома сопровождается выраженными нарушениями окислительного гомеостаза, со- храняющимися после проведения стандартной терапии. Добавление антиоксидантов увеличивало общую антиок- сидантную активность плазмы крови на 86 %, снижало уровень ТБК-активных продуктов в 1,9–2,1 раза, с увеличе- нием концентрации метаболитов тиолового гомеостаза до нормальных значений. Нормализация окислительного гомеостаза в перспективе способна не только улучшить течение гинекологического заболевания, снизить частоту и тяжесть обострений, но и замедлить прогрессирование метаболического синдрома. Ключевые слова: хроническая воспалительная болезнь матки, эндометрит, метаболический синдром, метабо- лическая терапия, антиоксиданты, окислительный стресс The paper presents indicators of oxidative homeostasis in women with chronic inflammatory uterine disease, isolated or combined with metabolic syndrome, before and after standard therapy with the inclusion of ubiquinone, lipoic acid, retinol and tocopherol. It was found that the course of the underlying disease against the background of metabolic syndrome is accompanied by pronounced violations of oxidative homeostasis, which persist after standard therapy. The addition of antioxidants increased the total antioxidant activity of blood plasma by 86 %, reduced the level of TBA-active products by 1.9–2.1 times, with an increase in the concentration of metabolites of thiol homeostasis to normal values. Normalization of oxidative homeostasis in the future can not only improve the course of gynecological disease, reduce the frequency and severity of exacerbations, but also slow down the progression of metabolic syndrome. Keywords: chronic inflammatory uterine disease, endometritis, metabolic syndrome, metabolic therapy, antioxidants, oxidative stress Для цитирования: Мелконьянц Т. Г., Быков И. М., Попов К. А., Грушевская Ю. В., Сторожук А. П. ЭФФЕКТИВ- НОСТЬ АНТИОКСИДАНТНОЙ КОРРЕКЦИИ У БОЛЬНЫХ С ХРОНИЧЕСКОЙ ВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ БОЛЕЗНЬЮ МАТКИ И МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ. Медицинский вестник Северного Кавказа. 2020;15(4):535-538. DOI – https://doi.org/10.14300/mnnc.2020.15126 For citation: Melkoniants T. G., Bykov I. М., Popov К. А., Grushevskaya Yu. V., Storozhuk A. P. EFFECTIVENESS OF AN- TIOXIDANT CORRECTION IN PATIENTS WITH CHRONIC INFLAMMATORY UTERINE DISEASE AND METABOLIC SYNDROME. Medical News of North Caucasus. 2020;15(4):535-538. DOI – https://doi.org/10.14300/mnnc.2020.15126 (In Russ.) АОА – антиоксидантная активность ДА – добавление антиоксидантной терапии КАТ – каталаза СЛ – стандартное лечение СОД – супероксиддисмутаза ТБК-АП – тиобарбитуровая кислота-активные продукты 536 Оригинальные исследОвания Акушерство и гинекология original research Obstetrios and gynecology контроль коморбидного фона со всесторонней оценкой биохимических показателей, в том чис- ле оксидативного статуса, является важным для прогнозирования течения и исходов патологии на фоне лечения [6–8]. Цель исследования – оценка эффективности те- рапии хронической воспалительной болезни матки, протекающей на фоне метаболического синдрома, с использованием средств антиоксидантной направ- ленности действия. Материал и методы. Обследовано 90 женщин, которые были разделены на 3 группы, при этом 2-я и 3-я группы были дополнительно разделены на две подгруппы каждая. Контрольную группу (первая группа) составили 15 относительно здоровых жен- щин, наблюдавшихся в рамках диспансеризации. Вторая группа была представлена больными (n=40, по 20 больных в каждой подгруппе) с хронической воспалительной болезнью матки в активной фазе (стадия обострения) без сопутствующей патологии. Третья группа включила женщин (n=35, 16 – в первой подгруппе, 19 – во второй) с хронической воспали- тельной болезнью матки в фазе обострения на фоне метаболического синдрома. Все женщины 2-й и 3-й групп были включены в исследование во время про- хождения лечения в дневном стационаре, где были установлены диагнозы и назначено лечение в соот- ветствии со стандартами. Наблюдение за больны- ми и обследование проводились в 2 этапа: в стадии обострения заболевания (1-й этап) и через 3 месяца (2-й этап). В течение этого периода женщинам 2-ДА и 3-ДА подгрупп дополнительно к стандартной терапии назначали метаболическую коррекцию, включающую липоевую кислоту (12 мг/сут), коэнзим Q10 (500 мг/ сут), витамины А (0,055 г/сут) и Е (0,1 г/сут). Больные 2-СЛ и 3-СЛ подгрупп получали только стандартную терапию антибактериальными, противогрибковыми, нестероидными противовоспалительными средства- ми и местную терапию – санацию влагалища соглас- но установленным протоколам. В крови пациенток определяли общую антиок- сидантную активность (АОА) железо-восстанав- ливающим методом (FRAP) [9], в плазме крови и в эритроцитарной массе определяли содержание ТБК-активных продуктов (ТБК-АП) с использованием набора реагентов ТБК-АГАТ (ООО «Агат-Мед»), со- держание тиоловых групп белков плазмы крови и вос- становленной формы глутатиона в эритроцитарной взвеси с использованием дитиобиснитробензойной кислоты. Для оценки состояния ферментного звена антиоксидантной системы в эритроцитарной взвеси определяли активность супероксиддисмутазы (СОД) и каталазы (КАТ) [10]. Статистический анализ данных осуществляли с использованием программы Stat plus, Версия 7 (AnalystSoft Inc.). Характер распределения показа- телей определяли с помощью W-критерия Шапиро – Уилка, данные представляли в виде медианы, 1-го и 3-го квартилей. При характере распределения в вы- борках, отличном от нормального, для оценки отли- чий были выбраны непараметрические критерии. Для сравнения независимых групп использовали критерий Краскела – Уоллиса с апостериорными сравнениями и критерий Манна – Уитни. Для сравнения зависимых выборок (до и после лечения) использовали критерий Вилкоксона. Различия между группами или подгруппа- ми считали статистически значимыми при p<0,05. Результаты и обсуждение. Изучение основных показателей, баланса анти-/прооксидантов проде- монстрировало развитие окислительного стресса во всех группах больных. Вместе с тем уже на стадии обострения заболевания при наличии метаболиче- ского синдрома показатели общей антиоксидантной активности плазмы крови достоверно отличались от таковых при изолированном течении хронической воспалительной болезни матки (табл. 1). В процессе лечения по традиционной схеме анализируемые па- раметры в обеих опытных группах (2-СЛ и 3-СЛ) ста- тистически значимо увеличивались, оставаясь суще- ственно ниже контрольных значений – на 16 % и 31 % в обеих группах соответственно. Таблица 1 Состояние баланса анти-/прооксидантов у больных воспалительными заболеваниями органов малого таза на фоне метаболического синдрома и антиоксидантной коррекции (Ме(Q1/Q3)) Груп- па, № Этап иссле- дова- ния Исследуемые показатели Общая АОАпл, мМ вит С ТБК-АПпл, мкмоль/л ТБК-АПэр, усл. ед. 1 (контроль) 1,50 (1,44/1,55) 3,3 (2,9/4,0) 0,67 (0,55/0,71) 2-СЛ 1 1,15 (1,04/1,24)* 3,9 (3,0/4,5) 1,10 (0,90/1,21)* 2 1,26 (1,22/1,38)*^ 3,5 (3,0/4,0) 0,75 (0,69/0,80)^ 2-ДА 1 1,14 (1,04/1,22)* 4,0 (3,2/4,6) 1,15 (0,92/1,21)* 2 1,66 (1,55/1,72)^ 3,5 (3,1/4,0) 0,72 (0,68/0,75)^ 3-СЛ 1 0,87 (0,82/0,96)*# 6,2 (5,4/7,0)*# 1,55 (1,36/1,67)*# 2 1,03 (0,97/1,10)*^# 4,8 (3,8/5,2)*^# 1,15 (1,08/1,20)*^# 3-ДА 1 0,85 (0,81/0,94)*# 6,4 (5,5/7,0)*# 1,57 (1,40/1,65)*# 2 1,58 (1,51/1,65)^ 3,6 (3,1/4,0)^# 0,75 (0,68/0,81)^ Примечание: * – статистически значимые отличия (р<0,05) от контрольной группы; ^ – статистически значимые отличия (р<0,05) показателей на 1-м и 2-м этапах исследо- вания; # – статистически значимые отличия (р<0,05) между показателями подгрупп 2-й и 3-й групп. СЛ – стандартное лечение; ДА – добавление антиокси- дантной терапии. Содержание продуктов окислительных модифи- каций в эритроцитарной взвеси (ТБК-АП) у пациен- ток 2-й группы превышало контрольные цифры на 64 % (табл. 1), а при метаболическом синдроме – в 2,3 раза (p<0,05). Стандартная терапия восстанавли- вала показатели продуктов окисления биополимеров до значений контрольной группы только у пациенток 2-й группы (без метаболического синдрома), тогда как его наличие обеспечивало превышение показате- ля ТБК-АП в 1,7 раза от контрольных цифр (p<0,05). Полученные данные свидетельствуют о более вы- раженных нарушениях окислительного гомеостаза у больных с сочетанным течением хронической воспа- лительной болезни матки и метаболического синдро- ма, которые после проведения стандартной терапии основного гинекологического заболевания не норма- лизуются. Окислительные нарушения у этих больных могут быть связаны с патологией углеводного, ли- пидного и энергетического обменов, развивающихся на фоне метаболического синдрома. Также установлено, что уровень ОАО плазмы кро- ви у больных 2-й группы спустя 3 месяца после прове- дения лечения остается низким, создавая благопри- МЕДИЦИНСКИЙ ВЕСТНИК СЕВЕРНОГО КАВКАЗА 2020. Т. 15. № 4 Medical news of north caucasus 2020. Vоl. 15. Iss. 4 537 ятный фон для повторных обострений заболеваний. Это позволяет сделать вывод о целесообразности проведения антиоксидантной коррекции выявленных нарушений у больных в обеих группах. Анализ изменений показателей с дополнительным включением липоевой кислоты, убихинона, ретинола и токоферола в традиционную схему лечения пока- зал возможность достижения контрольных значений показателей в обеих группах больных. Так, общая антиоксидантная активность у больных 2-й группы – с изолированной формой хронической воспалитель- ной болезни матки после метаболической терапии превышала на 11 % уровень контроля. Содержание окислительных продуктов в плазме крови и в эритро- цитарной взвеси на фоне дополнительной терапии также нормализовалось (табл. 1). Анализ состояния тиолового звена системы анти- оксидантной защиты показал наличие дисбаланса, характеризующегося снижением уровня эритро- цитарного глутатиона на 15 % при изолированном течении гинекологического заболевания и на 26 % (p<0,05) – при сочетанном его течении с метаболиче- ским синдромом (табл. 2). Таблица 2 Состояние тиолового обмена в плазме крови и эритроцитах больных на фоне метаболического синдрома и антиоксидантной коррекции (Ме(Q1/Q3)) Группа, № Этап исследо- вания Исследуемые показатели глутатион, ммоль/мл тиоловые группы, е.о.п. 1 (контроль) 2,51 (2,42/2,64) 0,62 (0,61/0,64) 2-СЛ 1 2,14 (2,05/2,23)* 0,61 (0,60/0,64) 2 2,38 (2,34/2,50)^ 0,62 (0,60/0,63) 2-ДА 1 2,12 (2,05/2,20)* 0,60 (0,59/0,63) 2 2,50 (2,43/2,55)^ 0,64 (0,62/0,65)^ 3-СЛ 1 1,88 (1,83/1,95)*# 0,53 (0,52/0,55)*# 2 2,06 (2,00/2,15)*^# 0,58 (0,56/0,60)*^ 3-ДА 1 1,85 (1,82/1,93)*# 0,53 (0,52/0,54)*# 2 2,46 (2,40/2,55)^ 0,60 (0,59/0,62)^# Примечание: * – р<0,05 по отношению к показателям контрольной группы; ^ – р<0,05 между показателями на 1-м и 2-м этапах исследования; # – р<0,05 между показателями подгрупп 2-й и 3-й групп. На фоне терапии по стандартной схеме у больных 2-й группы нормализовались показатели тиолового обмена: концентрация глутатиона в эритроцитах и содержание тиоловых групп в плазме крови увели- чивались до уровня контрольной группы. Для боль- ных 3-й группы было характерно более выраженное снижение уровня метаболитов тиолового гомеостаза не нормализующееся на фоне стандартной терапии: концентрация глутатиона в эритроцитах больных на фоне метаболического синдрома оставалась сни- женной на 18 %, уровень тиоловых групп плазмы кро- ви – на 15 %. Это может служить причиной сниженных значений общей антиоксидантной активности у боль- ных 3-й группы. На фоне дополнительного назначения антиокси- дантной коррекции нарушения тиолового звена си- стемы антиоксидантной защиты полностью нормали- зовались у больных и 2-й, и 3-й групп. Состояние ферментного звена системы анти- оксидантной защиты характеризовалось у больных изменениями каталазной и супероксиддисмутазной активности эритроцитарной взвеси (табл. 3). У паци- енток 2-й и 3-й групп были определены сниженные (p<0,05) на 16 % и на 42 % значения активности су- пероксиддисмутазы на фоне увеличенных соответ- ственно на 20 % и 14 % значений каталазной актив- ности. Стандартная терапия не оказывала влияния на активность супероксиддисмутазы в эритроцитарной взвеси больных обеих групп, активность каталазы у больных без метаболического синдрома также не из- менялась. Однако у больных 3-й группы с метаболи- ческим синдромом каталазная активность после кур- са стандартной терапии снижалась на 24 %, достигая значений даже несколько ниже контрольных цифр. Таблица 3 Состояние ферментного звена антиоксидантной защиты у больных на фоне метаболического синдрома и антиоксидантной коррекции (Ме(Q1/Q3)) Группа, № Этап исследо- вания Исследуемые показатели СОД, усл. ед. инг. КАТ, ммоль/ (л*мин) 1 (контроль) 48,4 (46,0/50,1) 30,5 (29,6/31,5) 2-СЛ 1 40,3 (38,0/43,3)* 36,0 (34,5/38,4)* 2 38,9 (35,5/41,4)* 37,2 (35,2/39,2)* 2-ДА 1 41,3 (39,1/43,0)* 37,0 (35,0/38,9)* 2 45,6 (42,6/47,1) 33,2 (32,0/34,8)* 3-СЛ 1 27,5 (25,4/33,7)*# 34,6 (32,6/36,1)* 2 34,4 (32,7/37,0)* 26,3 (24,3/28,8)*^# 3-ДА 1 28,3 (26,0/32,4)*# 35,0 (32,5/36,2)* 2 38,0 (35,8/40,7)* 32,4 (30,0/33,7) Примечание: * – р<0,05 по отношению к показателям контрольной группы; ^ – р<0,05 между показателями на 1-м и 2-м этапах исследования; # – р<0,05 между показателями подгрупп 2-й и 3-й групп. Возможно, на фоне активизации воспалительно- го процесса у больных происходило компенсаторное увеличение каталазной активности. На этапе ремис- сии ключевое значение приобретало депрессивное влияние метаболического синдрома на состояние различных звеньев системы неспецифической рези- стентности организма. На фоне антиоксидантной коррекции отмеча- лось увеличение активности супероксиддисмутазы до уровня контрольных значений во 2-й группе и на 34 % – в 3-й группе [11]. Активность каталазы также имела тенденцию к восстановлению нормальных зна- чений, однако статистически значимых отличий пока- зателей до и после лечения у больных с добавлением антиоксидантной терапии выявлено не было. Заключение. Метаболический синдром обеспечи- вает более выраженные нарушения окислительного го- 538 Оригинальные исследОвания Акушерство и гинекология original research Obstetrios and gynecology меостаза, которые не нормализуются после традицион- ного лечения. При включении в схему терапии липоевой кислоты, коэнзима Q10, витаминов А и Е отмечена нор - мализация прооксидантно-антиоксидантного баланса, увеличение до нормы концентрации метаболитов тио - лового гомеостаза, изменение активности ферментов антирадикальной защиты, в частности значительное повышение активности супероксиддисмутазы. Норма - лизация состояния окислительного гомеостаза у иссле- дованных групп больных способна не только улучшить течение основного гинекологического заболевания, снизив частоту и тяжесть обострений, но и замедлить прогрессирование метаболического синдрома. Финансирование. И сследование выполнено в рамках государственного задания Министер- ства здравоохранения Российской Федерации № АААА-А18-118122690052-3. Информированное согласие: Исследование бы- ло проведено в соответствии с требованиями, изло- женными в Федеральном законе Российской Феде- рации от 21 ноября 2011 г. № 323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федера- ции» и Хельсинкской декларации Всемирной ме- дицинской ассоциации (Форталеза, 2013). Прове- дение исследования было одобрено независимым этическим комитетом (протокол № 81 от 11 нояб- ря 2019 г.). Авторы заявляют об отсутствии конфликта ин- тересов. Литература/References 1. Agarwal A., Aponte-Mellado A., Premkumar B. J., Shaman A., Gupta S. The effects of oxidative stress on female reproduction: a review. Reproduct. Biol. Endocrinol. 2012;10:49. https://doi.org/10.1186/1477-7827-10-49 2. Sies H. Oxidative stress: A concept in redox biology and medicine. Redox Biology. 2015;4:180-183. https://doi.org/10.1016/j.redox.2015.01.002 3. Zuo Li., Prather E. R., Stetskiv M., Garrison D. E., Me- ade J. R. [et al.]. Inflammaging and Oxidative Stress in Human Diseases: From Molecular Mechanisms to Novel Treatments. Internat. J. Molec. Sci. 2019;20(18):4472. https://doi.org/10.3390/ijms20184472 4. Пестрикова Т. Ю., Юрасов И. В., Юрасова Е. А. Вос- палительные заболевания органов малого таза: со- временные тренды диагностики и терапии (обзор литературы). Гинекология. 2018;20(6):35-41. [Pestriko- va T. Yu., Yurasov I. V., Yurasova E. A. Inflammatory di- sease of the womans reproductive system: modern trends in diagnosis and therapy (literature review). Ginekolo- giya. – Gynecology. 2018;20(6):35-41. (In Russ.)]. https://doi.org/10.26442/20795696.2018.6.180072 5. Крутова В. А., Чулкова А. М., Ванян Д. Л., Чупринен- ко Л. М., Каспарян Р. А. [и др.]. Неоадъювантная диа- гностика и лечение хронического эндометрита. Кубан- ский научный медицинский вестник. 2018;25(1):23-29. [Krutova V. A., Chulkova A. M., Vanyan D. L., Chuprinen- ko L. M., Kasparyan R. A. [et al.]. Neoadjuvant diagno- sis and management of chronic endometritis. Kubanskii nauchnyi meditsinskii vestnik. – Kuban Scientific Medical Bulletin. 2018;25(1):23-29. (In Russ.)]. https://doi.org/10.25207/1608-6228-2018-25-1-23-29 6. Быков И. М., Попов К. А., Егорова И. А., Сторожук А. П. Оценка показателей тиолового метаболизма плазмы крови больных воспалительными заболеваниями ор- ганов малого таза при проведении антиоксидантной коррекции. Медицинский вестник Северного Кавказа. 2018;13(2):402-406. [Bykov I. M., Popov K. A., Egoro- va I. A., Storozhuk A. P. Assessment of indicators of the thiol metabolism of blood plasma of patients with inflam- matory diseases of the small pelvis organs at antioxidant correction. Meditsinskii vestnik Severnogo Kavkaza. – Medical News of North Caucasus. 2018;13(2):402-406. (In Russ.)]. https://doi.org/10.14300/mnnc.2018.13062 7. Bykova N., Basov A., Melkonyan K., Alekseenko E., Po- pov K., Bykov I. Non-invasive monitoring for local immune and antioxidant resistance in patients with ischemic heart disease and type 2 diabetes. Medical News of North Cau- casus. 2016;11(2):147-149. https://doi.org/10.14300/mnnc.2016.11021 8. Birben E., Sahiner U. M., Sackesen C., Erzurum S., Ka- layc O. Oxidative stress and antioxidant defense. World Allergy Org. J. 2012;5(1):9-19. https://doi.org/10.1097/WOX.0b013e3182439613 9. Benzie I. F. F., Strain J. J. The Ferric Reducing Ability of Plasma as a Measure of Antioxidant Power: The FRAP As- say. Analyt. Biochem. 1996;239(1):70-76. https://doi.org/10.1006/abio.1996.0292 10. Карпищенко А. И. Медицинские лабораторные техно- логии. Справочник. СПб.: Интермедика, 2002. [Karpish- chenko A. I. Handbook. Medical Laboratory Technology. Sankt-Petersburg: Intermedika, 2002. (In Russ.)]. 11. Carillon J., Rouanet J.-M., Cristol J.-P., Brion R. Su- peroxide dismutase administration, a potential therapy against oxidative stress related diseases: Several routes of supplementation and proposal of an original mecha- nism of action. Pharmaceut. Res. 2013;30(11):2718-2728. https://doi.org/10.1007/s11095-013-1113-5 Сведения об авторах: Мелконьянц Татьяна Георгиевна, соискатель кафедры фундаментальной и клинической биохимии; тел.: 89183883480; e-mail: [email protected] Быков Илья Михайлович, доктор медицинских наук, профессор, заслуженный деятель науки РФ, заведующий кафедрой; тел.: 89182125530; e-mail: [email protected] Попов Константин Андреевич, кандидат медицинских наук, доцент кафедры; тел.: 89288824941; e-mail: [email protected] Грушевская Юлия Витальевна, соискатель кафедры; тел.: 89183489034; e-mail: [email protected] Сторожук Александр Петрович, доктор медицинских наук, профессор кафедры; тел.: 89182125530; e-mail: [email protected]