[The risk-benefit balance of estrogen-progestogen hormonal contraception]

59 SYNTHÈSE REVUES médecine/sciences 2022 ; 38 : 59-69 médecine/ sciences Contraception (7) Série animée par Thierry Jouault La balance bénéfices-risques des contraceptions hormonales estroprogestatives Geneviève Plu-Bureau1, Brigitte Raccah-Tebeka2 > La contraception hormonale estroprogestative (COP) reste la stratégie contraceptive la plus utilisée, notamment en France. Si la balance bénéfices-risques est, pour la très grande majo- rité des femmes, très favorable, son utilisation doit être extrêmement prudente dans certaines situations cliniques et, en particulier, chez les femmes à risque vasculaire. Il est donc indispen- sable de renseigner l’ensemble des facteurs de risque vasculaire avant toute prescription de COP , quelle que soit sa voie d’administration. D’un point de vue carcinologique, si l’utilisation de la COP est associée à une discrète augmentation du risque de cancer du sein, les bénéfices mécon- nus, persistant de nombreuses années après son arrêt, vis-à-vis du risque de cancer de l’ovaire et de l’endomètre, contrebalancent largement ce risque mammaire. Enfin, la COP apporte des avantages non contraceptifs, notamment dans les situations cliniques telles que les dysménor- rhées ou l’endométriose invalidante, améliorant profondément la qualité de vie des femmes. Il est donc nécessaire d’évaluer très précisé- ment le contexte clinique de chaque femme afin d’adapter la meilleure stratégie contraceptive en minimisant les risques et pour bénéficier des avantages potentiels. < connus méritent d’être soulignés. Nous détaillerons dans cet article, dans une première partie, le principal risque que sont les accidents vasculaires, qu’il est nécessaire d’évaluer avant la prescription d’une COP et lors de toute consultation de suivi. Dans une seconde partie, seront précisés les autres risques ou effets secondaires. Enfin, les avantages que peut apporter ce type de contraception, notamment dans des situations cliniques particulières, seront analysés. La déci- sion de mise en place d’une COP dépend de la balance bénéfices- risques évaluée de façon individuelle et évolutive au fil du temps, pour et avec chaque femme. Le risque vasculaire Il existe deux types de contraceptions hormonales : estroprogestatives et progestatives seules. Ces dernières, qui n’ont pas d’impact délétère sur le risque vasculaire, en dehors de la contraception progestative injectable, ne seront pas abordées ici. Le risque thromboembolique veineux Toutes les COP augmentent le risque de maladie veineuse thromboem- bolique (MVTE) par rapport aux non utilisatrices [1-7]. Certains para- mètres, cliniques ou biologiques, modulent ce risque. L’impact de l’âge Le risque de MVTE augmente avec l’âge. L’équipe d’Ojvind Lidegaard à Copenhague, au Danemark, fournit des données intéressantes grâce 1Unité de gynécologie médicale, Hôpital Cochin-Port-Royal, 123 boulevard Port-Royal, 75014 Paris, France. 2Service de gynécologie obstétrique, Hôpital Robert Debré, Paris, Fance. [email protected] Les contraceptions hormonales estroprogestatives (COP) restent la stratégie contraceptive la plus utilisée en France. Cependant, leur utilisation est en diminution en raison des effets secondaires, très médiatisés, en particulier lors de la « crise de la pilule » qui est surve- nue fin 2012, mais aussi en raison du rejet des hormones qui s’inscrit dans le courant écologique actuel. S’il est justifié de se « méfier » des hormones chez cer- taines femmes, de nombreux bénéfices potentiels peu Vignette (© Inserm/Universcience/CNDP/Picta production-Véronique Kleiner). m/s n° 1, vol. 38, janvier 2022 https://doi.org/10.1051/medsci/2021238 Livre_Janvier2022.indb 59Livre_Janvier2022.indb 59 05/01/2022 13:56:0305/01/2022 13:56:03 60 m/s n° 1, vol. 38, janvier 2022 L’impact des COP contenant de l’estradiol À ce jour, une seule étude évaluant le risque d’une COP contenant du valérate d’estradiol combiné au dienogest a été publiée. La comparaison avec la COP contenant du lévonorgestrel montre un risque équivalent (OR : 0,5 [0,2-1,5]) [12]. L’étude concernant l’autre COP conte - nant de l’estradiol et de l’acétate de nomégestrol a été publiée en d écembre 2021. Les r ésultats montrent un risque équivalent aux COP contenant du l évonorgestrel (OR : 0,59 [0,25-1,35]) [63]. Impact du type de progestatif combiné Cette augmentation de risque dépend de l’équilibre hor- monal de la combinaison, induit par le type de progesta- tif à doses équivalentes d’EE. La littérature parle ainsi de générations de COP , selon leur date de mise sur le marché. Le tableau I synthétise ces différences de risque. Norgestimate. Dix études épidémiologiques et trois méta- analyses ont estim é le risque de thrombose veineuse associé à l’utilisation d’une contraception comportant du norgestimate combiné à 35 mg d’EE [2, 4, 6] . Les m éta- analyses comparent ce risque à celui de COP contenant du lévonorgestrel, et aucune augmentation significative du risque de thrombose veineuse n’a été observée. Désogestrel et gestod ène. D ès 2001, une premi ère méta-analyse avait montr é une diff érence de risque statistiquement significative entre les utilisatrices de COP contenant du l évonorgestrel et celles utilisant un progestatif de troisi ème g énération (d ésogestrel ou gestodène) (OR : 1,7 (1,4-2,0) [1]. Les m éta-analyses plus récentes ont confirmé ces résultats [2-7]. Drospirénone et cyprot érone. Cinq m éta-analyses ont estimé le risque de MVTE de ces COP comparativement à celles contenant du l évonorgestrel [2-4, 6, 7] . Leurs résultats sont concordants, montrant une diff érence significative de risque de ces deux COP par rapport à celles contenant du l évonorgestrel. Cette différence est du même ordre de grandeur que celle associ ée aux COP de troisième génération. Dienogest. La COP contenant de l’EE et du dienogest a été r écemment commercialis ée en France. Elle était déjà disponible dans d’autres pays. La m éta-analyse réalisée par Monica Dragoman estime un risque de MVTE de 1,46 (0,57-5,41) comparativement aux COP conte - nant de l’EE et du l évonorgestrel [6]. Ce risque semble équivalent à celui des COP contenant du l évonorgestrel, même si ce r ésultat n écessite d’être confirm é par de plus nombreuses études épidémiologiques. L’impact de la voie d’administration Très peu d’études épidémiologiques analysent les deux voies non orales d’administration de la COP (patch et aux différents registres exhaustifs de leur population [8]. L’incidence des MVTE en fonction de l’âge et de la prise de COP est ainsi disponible, montrant une évolution exponentielle, particuli èrement chez les uti - lisatrices âgées de plus de 35 ans : ainsi, l’incidence est de 12,1 pour 10 000 années-femmes pour les utilisatrices de COP alors qu’elle n’est que de 3,5 pour les non utilisatrices. L’effet starter Un effet starter, mis en évidence tr ès rapidement d ès les premi ères études, est toujours présent dans les publications les plus r écentes. Le risque veineux thrombo-embolique est en effet nettement plus impor - tant la premi ère année d’utilisation de COP . Il diminue lors des années suivantes, tout en restant toujours significativement plus important par rapport aux femmes non utilisatrices de COP [9]. L’impact de la dose d’éthinyl-estradiol (EE) Ce sont initialement les fortes doses d’EE qui ont été impliqu ées dans les premiers accidents vasculaires publi és [10]. Ceci a induit une baisse significative des doses d’EE combin ées à la mol écule pro - gestative. Les doses de 50 mg (ou plus) d’EE sont associ ées au plus haut risque de MVTE, comme le souligne Bernardine Stegeman dans une récente méta-analyse [4, 5]. Dans les études comparant les COP contenant le m ême progestatif (l évonorgestrel), les COP contenant 50 mg d’EE combin é au l évonorgestrel sont les plus à risque de MVTE (OR1 : 5,2 [3,4-7,9] versus 2,4 [1,8-3,2] pour celles contenant 30 mg). Concernant les comparaisons entre 20 et 30 mg, les donn ées sont beaucoup moins claires, mais il ne semble pas exister de diff érence pour la plupart des combinaisons, et en particulier, aucune diff érence entre les deux doses d’EE lorsqu’il est associé au lévonorgestrel. Il faut noter que l’ étude fran çaise [11] analysant les donn ées de la Caisse nationale d’assurance maladie, permettant d’estimer les risques des COP seulement rembours ées en France, montre des r ésultats discor - dants avec l’ensemble de la litt érature concernant ces deux dosages de COP . Cette étude a inclus 4 945 088 femmes âgées de 15 à 49 ans utilisant une COP rembours ée et ayant eu ou pas une hospitalisation pour une premi ère embolie pulmonaire (EP). Lors du suivi, 1 800 EP sont survenues (incidence estim ée : 33/100 000 ann ées-femmes). Après ajustement pour les facteurs de risque connus et disponibles, les auteurs d écrivaient un risque plus faible pour les COP contenant 20 mg d’EE comparativement aux COP contenant 30 mg d’EE, combiné au lévonorgestrel (RR : 0,73 [0,60-0,89]). Ces résultats restent diffici- lement explicables biologiquement (voir ci-dessous). 1 Le risque est exprimé soit par l’OR soit par le RR. OR : odds ratio, qui est le rapport entre la fr équence de la maladie et la fr équence de la « non maladie » soit : la cote de la maladie chez les expos és / la cote de la maladie chez les non expos és. RR : rapport des risques, qui est le rapport du risque d’ être malade chez les exposés sur le risque d’être malade chez les non expos és. Livre_Janvier2022.indb 60Livre_Janvier2022.indb 60 05/01/2022 13:56:0405/01/2022 13:56:04 m/s n° 1, vol. 38, janvier 2022 61 SYNTHÈSE REVUES utilisé : l’interaction la plus importante est observ ée chez les femmes porteuses du FVL mut é et utilisant une COP contenant de la drospir énone ou de l’ac étate de cyprotérone. Pour estimer le risque de MVTE, il est donc nécessaire de multiplier cet effet synergique par le risque de MVTE de la COP et le risque de MVTE dû au FVL, ce qui conduit à des risques potentiellement tr ès élevés (supérieurs à 20). Plus r écemment, l’ équipe de Frits Rosendaal a publi é les donn ées obtenues dans l’ étude MEGA study [18]. Celles-ci confirment l’existence de ces interactions. Les niveaux de risque les plus faibles sont retrouvés pour les COP contenant du l évonorgestrel chez les femmes porteuses de la mutation du facteur V (OR : 17,4 [11,4-26,6]) et, respectivement, 22,1 (11,3- 43,3), 26,3 (15,2-45,5) et 31,8 (17,2-59,0) pour les COP contenant du gestodène, du désogestrel ou de l’acétate de cyprotérone. Le sur-risque le plus élevé concerne les femmes porteuses de la mutation G20210A du facteur II et utilisatrices d’une COP contenant de l’ac étate de cyprotérone (OR : 44,4 [16,9-116,3]). L’ensemble de ces résultats a conduit toutes les sociétés savantes à contre-indiquer les COP chez les femmes porteuses d’une thrombophilie biologique. Les antécédents familiaux de MVTE Les ant écédents familiaux, surtout au premier degr é (mère, père, frère ou sœur) ou un nombre élevé d’appa- rentés atteints, quel que soit le degr é, constituent un facteur de risque majeur de MVTE [19]. L’impact de l’histoire familiale paternelle ou maternelle chez les utilisatrices de COP a r écemment fait l’objet d’une nouvelle publication [20]. Les facteurs d éclen- chants hormonaux maternels (COP , grossesse ou post- partum) ont été pris en compte dans l’analyse. Ainsi, 1 005 femmes, apparent ées à des patients ayant eu un premier épisode de MVTE, ont été suivies r étrospecti- vement. Le type de branche maternelle ou paternelle anneau). L’estimation du risque, déterminée dans quatre études com- parant l’utilisation de ces patchs aux COP contenant du norgestimate, utilisées par voie orale, montre une augmentation significative du risque de MVTE (OR : 1,5 [1,2-1,8]) [3]. Il en est de m ême pour l’uti- lisation de l’anneau vaginal. En effet, l’estimation du risque, évaluée dans trois autres études, montre une augmentation significative du risque de MVTE associée à l’utilisation de cet anneau comparativement aux COP contenant du l évonorgestrel et utilis ées par voie orale (OR : 1,7 [1,3-2,2]). Une revue syst ématique, publi ée en 2017, souligne la discordance des r ésultats des diff érentes études et les faibles effec - tifs des groupes [13]. L’impact des thrombophilies biologiques La pr ésence d’une thrombophilie biologique cong énitale augmente le risque de MVTE. Plusieurs études ont analysé l’interaction entre l’exis- tence d’une thrombophilie congénitale et l’utilisation d’une COP sur le risque de MVTE. Elles analysent cette interaction sans tenir compte du type de COP . En 1994, Jan Vandenbroucke et al. avaient montr é que le risque thrombotique était environ 30 fois plus élevé parmi les utilisa - trices de COP porteuses d’une thrombophilie biologique comparative - ment aux non-utilisatrices de COP sans thrombophilie biologique [14]. En 2005, Olivia Wu et al. ont confirmé que la présence simultanée d’une COP et d’une thrombophilie biologique était associée à une augmenta- tion du risque thrombotique [15]. Ainsi, le risque de MVTE chez les uti - lisatrices de COP et porteuses d’une mutation du facteur V Leiden (FVL) était de 15,6 (IC 95 % : 8,7-28,1) par rapport aux non-utilisatrices sans thrombophilie. Une m éta-analyse plus r écente [16] confirme ces résultats, avec un risque de MVTE de 5,89 (4,21-8,23) en comparaison avec les utilisatrices de COP non porteuses de cette mutation. Récemment, notre groupe a analys é par une m éthode de type case- only (sans groupe contr ôle) l’existence d’une interaction entre la présence d’une mutation du FVL et le type de COP utilis é dans le contexte d’un premier évènement de MVTE [17]. L’interaction entre la pr ésence d’une mutation du FVL et l’utilisation d’une COP est sta - tistiquement significative, quel que soit le type de COP , confirmant les r ésultats des m éta-analyses pr écédentes. De plus, le niveau de cette interaction est statistiquement diff érent selon le type de COP Type de COP COP Comparaison (référence) Risque relatif COP contenant de l’EE EE + gestodène EE + désogestrel EE + drospirénone EE + acétate de cyprotérone EE + lévonorgestrel 1,5 (1,2-2,0) 1,8 (1,4-2,2) 1,6 (1,2-2,1) 1,6 (1,1-2,2) COP contenant de l’EE EE + norgestimate EE + lévonorgestrel 1,1 (0,9-1,3) COP contenant de l’E2 E2V + diénogest E2 + nomégestrol EE + lévonorgestrel 0,5 (0,2-1,5) 0,6 (0,3-1,4) Anneau vaginal Patch EE + étonogestrel EE + norelgestronime COP 1,7 (1,3-2,2) 1,5 (1,2-1,8) Tableau I. Risque thromboembolique veineux associé aux différents types de COP . EE : éthinyl-estradiol ; E2 : estradiol ; E2V : valérate d’estradiol. Livre_Janvier2022.indb 61Livre_Janvier2022.indb 61 05/01/2022 13:56:0405/01/2022 13:56:04 62 m/s n° 1, vol. 38, janvier 2022 dent vasculaire cérébral ischémique est de 23,3/100 000 chez les femmes de 35 ans et de 5,6/100 000 pour les femmes de 20 ans, et celle de l’infarctus du myocarde, de 12,2/100 000 chez les femmes de 35 ans et de 0,7/100 000 chez les femmes de 20 ans. L’impact du type de COP Il ne semble pas exister de diff érence entre les pilules contenant un progestatif de deuxi ème ou de troisi ème génération. Plusieurs m éta-analyses ont été r éalisées dans ce domaine. Deux m éta-analyses r écentes [25, 26] concluent à une augmentation de 1,6 à 1,8 du risque d’infarctus du myocarde et d’accident vasculaire cérébral ischémique associée à l’utilisation d’une COP . Dans une revue extensive des données de la littérature (accessibles via Medline, Embase, Popline, et Lilacs), Rachel Roach et al. [26] ne semblent pas établir de lien avec le type de progestatif utilisé, mais montrent plut ôt que ce sont les doses élevées d’EE qui seraient responsables de cette augmentation de risque. En revanche, la m éta-analyse, publiée en 2013, montrait un impact du progestatif associé à l’EE [25]. Les COP contenant des progestatifs de deu - xième ou troisième génération apparaissent associées au même niveau de risque. Les COP contenant un progestatif de première génération semblent être associées à un risque plus élevé que ces deux dernières générations de COP . Depuis la publication de ces deux revues, plusieurs études s’int éressant à l’impact de la contraception hormonale sur l’apparition d’accident vasculaire c éré- bral isch émique ou d’infarctus du myocarde ont été publiées. Elles montrent des r ésultats concordants qui soulignent l’importance des fortes doses d’EE et des facteurs de risque vasculaires [11, 28]. Les facteurs de risque L’hypertension artérielle (HTA) Fréquence d’apparition d’une HTA chez les femmes normotendues. Plusieurs études épidémiologiques ont évalué la fr équence d’apparition d’une HTA chez les utilisatrices de COP quel qu’en soit le type. Les résultats sont tr ès disparates, avec une augmentation de cette fréquence comprise entre 0,61 % et 13 % [29]. L’étude transversale de Hyejin Park, en 2013, émet l’hypothèse que l’incidence d’HTA est d’autant plus importante que la prise de COP est longue (augmentation du risque, par rapport à la population des femmes non utilisatrices, de 7 % pour une dur ée d’utilisation de 12 à 24 mois et de 8,5 % pour une dur ée supérieure à 24 mois) [30]. Impact de la contraception chez les femmes hyperten - dues. L’utilisation d’une COP chez les patientes hyperten- dues est responsable d’une augmentation des pressions n’était pas différent en termes de risque absolu de thrombose chez les apparentés. Le risque de MVTE chez les femmes ayant un apparent é maternel ayant eu une MVTE dans un contexte hormonal est de 3,28 (1,5-7,9) comparativement aux femmes ayant un apparent é f émi- nin avec une MVTE sans facteur d éclenchant hormonal. Ces donn ées confirment l’intuition clinique qui rendait l’utilisation de la COP chez les apparentés de ces femmes d’autant plus prudentes. La plausibilité biologique L’hypercoagulabilité des COP est expliqu ée par une augmentation de l’activité procoagulante et une augmentation de l’activit é fibrinoly - tique. Les COP ont un impact pharmacologique à l’origine de modi - fications des synth èses h épatiques des prot éines de la coagulation, entraînant un déséquilibre de l’hémostase. Les études portant sur les marqueurs biologiques du risque de MVTE, comme la SHBG ( sex hormone-binding globulin ), ou certains para - mètres de l’hémostase, tels que la r ésistance à la prot éine C activ ée acquise (RPCa) 2, sont en accord avec les r ésultats des études épi- démiologiques pour la plupart des types de COP [21, 22] . En effet, ces marqueurs sont corr élés à l’anti-androgénicité des progestatifs, notamment de la drospirénone et, bien sûr, de l’acétate de cyprotérone (le plus anti-androgénique des progestatifs disponibles en France), et donc du climat estrog énique dominant de certaines contraceptions. Seuls les résultats concernant les pilules combinant EE et norgestimate ne sont pas en accord avec les modifications de la SHBG [23]. En effet, le taux de SHBG est nettement plus augment é par rapport à ce qui est observé avec les COP de deuxi ème génération, et cela, quelle que soit la dose d’EE. Le risque de thrombose veineuse de ces pilules devrait donc être, en th éorie, supérieur à celui des COP de deuxi ème généra- tion. Ce paradigme a r écemment été discuté par Giovanni Grandi et al. qui ont soulign é l’effet du norgestimate sur le syst ème rénine-angio- tensine et l’importance de prendre en compte l’ensemble des impacts sur les r écepteurs des diff érents st éroïdes (androg énique, des gluco - corticoïdes, des minéralocorticoïdes, estrogénique, etc.) [24]. Le risque artériel Le risque d’accident artériel (accident vasculaire c érébral ischémique [AVCI] ou infarctus du myocarde [IDM]) est beaucoup plus faible en termes d’incidence que celui de MVTE. Les COP augmentent en effet plus modérément le risque art ériel [25, 26]. L’impact de l’âge Selon les donn ées issues de l’ étude de Øjvin Lidegaard [27], regrou - pant des femmes utilisatrices et non utilisatrices de COP , l’incidence de l’accident vasculaire c érébral isch émique est plus importante que celle de l’infarctus du myocarde, avec des taux croissants en fonction de l’âge pour ces deux accidents art ériels. Ainsi, l’incidence de l’acci- 2 La prot éine C activ ée d égrade les facteurs Va et VIIIa. Elle est donc un anticoagulant plasmatique physiologique. Une diminution du taux de la prot éine C, ou une résistance, d’origine génétique ou acquise, prédispose ainsi à la thrombose veineuse. Livre_Janvier2022.indb 62Livre_Janvier2022.indb 62 05/01/2022 13:56:0405/01/2022 13:56:04 m/s n° 1, vol. 38, janvier 2022 63 SYNTHÈSE REVUES À côté des principaux risques que nous avons évoqués, d’autres risques et effets secondaires potentiels des COP m éritent d’être d étaillés. Il s’agit principalement du risque carcinologique mammaire qui, bien que tr ès modeste, est à l’origine de beaucoup de r éticences. À l’inverse, certains bénéfices sont moins bien connus des femmes, avec, en particulier, une diminution du risque de certains cancers, mais aussi des avantages qualifi és de plus mineurs, mais jouant un r ôle majeur sur leur qualité de vie ( Tableau IV). Le risque carcinologique La contraception n’augmente ni l’incidence des cancers, tous cancers confondus, ni la mortalit é qui y serait li ée. Les donn ées fournies par le Royal College of General Practitioners (l’association des m édecins g énéralistes anglais) estiment le risque relatif de cancer (tous can - cers confondus) à 0,96 (0,90-1,03) [36]. Cependant, plus pr écisément, et selon les organes analys és, un impact d élétère ou au contraire b énéfique, peut être associé à l’utilisation d’une COP . Impact délétère Risque carcinologique mammaire : une légère augmentation Chez les utilisatrices de COP , les études montrent un l éger sur-risque de cancer du sein qui s’estompe progressivement apr ès l’arrêt de la prise de la contra - ception. Selon les publications, cette augmentation est estim ée avec un risque relatif significatif entre 1,2 et 1,6. Plusieurs éléments sont cependant importants à consid érer : un effet-dur ée est parfois retrouv é, un retour à des chiffres équivalents à ceux des femmes non utilisatrices de COP , 10 ans apr ès l’arrêt de la contra - ception, et un risque plus élevé en cas d’utilisation pro- longée d ébutée avant l’ âge de 20 ans [37]. Certaines études montrent qu’une utilisation prolong ée, avant la première grossesse men ée à terme, semble également accroître ce risque de cancer [38]. Cette augmentation du risque peut s’expliquer biologiquement. En effet, le cancer du sein est la principale maladie hormonod é- pendante et les traitements hormonaux, qu’ils soient à visée contraceptive, ou substitutive dans le cadre de la ménopause, ont vraisemblablement un effet promoteur sur des lésions mammaires préexistantes. Risque carcinologique cervical : une faible augmentation Le cancer du col de l’utérus est un cancer d’origine virale lié à une infection persistante par un papillomavirus à artérielles à la fois systolique et diastolique [29]. L’arrêt des COP permettrait une diminution significative de ces valeurs de pression arté- rielle, justifiant leur non utilisation en cas d’HTA. Ainsi, dans sa revue systématique publiée en 2020, Kelvin Okoth a évalué, chez les femmes hypertendues utilisant une COP , les risques d’infarctus du myocarde entre 6 et 68 et ceux d’accident vasculaire c érébral ischémique entre 3,1 et 14,5 [31]. Toutes les soci étés savantes contre-indiquent ainsi l’utilisation des COP chez les femmes hypertendues (y compris chez les patientes traitées et équilibrées) et recommandent la prise de la pres - sion artérielle à chaque consultation de prescription de COP . Les migraines Il est important de distinguer les diff érents types de migraines. En effet, les migraines catam éniales pures, qui surviennent uniquement pendant ou juste avant les r ègles, ne sont pas associ ées à un risque vasculaire. Ce sont les migraines avec aura, ou les migraines simples survenant chez des femmes ayant d’autres facteurs de risque vas - culaire ( âgées de plus de 35 ans, fumeuses, ayant des ant écédents familiaux, etc.), qui sont à risque d’accident art ériel, en particulier d’accident vasculaire cérébral ischémique (AVCI). Le risque d’AVCI qui a été évalué par de nombreux travaux épidémio- logiques distinguant les migraines simples des migraines avec aura ont montré que les migraines avec aura étaient associées au risque le plus élevé d’AVCI. Peu d’études ont évalué le risque joint d’AVCI chez les patientes migraineuses utilisatrices de COP . L’étude la plus r écente [28] estime ce risque à 6,1 (3,1-12,1) chez les femmes migraineuses avec aura et utilisatrices de COP comparativement aux utilisatrices de COP non migraineuses. Un r écent consensus europ éen a r é-analysé l’ensemble de la litt érature et calcul é le risque absolu d’AVCI des femmes âgées de 20 à 44 ans en relation avec l’utilisation d’une COP chez les femmes migraineuses [34] (Tableau II). Les autres facteurs de risque Il est important d’ évaluer l’ensemble des facteurs de risque vascu - laires avant toute prescription et au cours du suivi d’une COP . Ainsi, tout comme la pression art érielle, certains facteurs de risque doivent être surveillés régulièrement, tels que l’indice de masse corporelle, le tabagisme, les lipides et la glyc émie, mais aussi les antécédents fami- liaux, qui peuvent appara ître après la première prescription d’une COP . Certains paramètres contre-indiquent à eux seuls une COP , mais c’est surtout la combinaison de plusieurs facteurs qui augmentent le risque artériel [35]. Le Tableau III résume les diff érentes situations cliniques autorisant ou non une prescription de COP . Absence de migraine Migraine sans aura Migraine avec aura Sans COP 2,5 / 100 000 4,0 / 100 000 5,9 / 100 000 Avec COP 6,3 / 100 000 10,0 / 100 000 14,5 / 100 000 Tableau II. Risque absolu d’AVCI en fonction de l’utilisation d’une COP et du type de migraine (adapté de [34]). Livre_Janvier2022.indb 63Livre_Janvier2022.indb 63 05/01/2022 13:56:0405/01/2022 13:56:04 64 m/s n° 1, vol. 38, janvier 2022 récente estime ce risque à 1,5 à 3,3 fois plus élevé chez les utilisatrices de COP , uniquement apr ès 5 ans d’uti- lisation, et chez les femmes porteuses d’une infection persistante par un papillomavirus. L’utilisation d’une contraception orale durant 10 ans à partir de l’ âge de 20 ans est associ ée à une augmentation (de 1 cas sur 1 000) de l’incidence cumul ée de cancer cervical, à l’âge de 50 ans. Ce risque diminue cependant 10 ans après l’arrêt de la COP pour rejoindre celui des femmes haut risque oncogénique. Un rôle direct de la contraception hormonale dans la promotion de l’intégration de l’ADN du virus dans le génome de l’hôte infect é a été évoqué. Les études montrent en effet une l égère augmentation du risque de cancer du col ut érin, in situ et invasif, en particulier dans le cas d’utilisation de longue dur ée d’une COP [39]. Les revues récentes sont contradictoires. Ainsi, une revue systématique évaluant les risques de d évelopper différents cancers en relation avec l’utilisation d’une COP ne révèle pas de diff érences significatives entre utilisatrices et non-utilisatrices de COP [40]. Mais, une autre revue Facteur de risque artériel (FdRV) Utilisation d’une contraception estroprogestative Âge supérieur à 35 ans Oui, en l’absence d’autre FdRV Surpoids – ob ésité Oui, en l’absence d’autre FdRV Tabac (plus de 15 cigarettes par jour) Oui, en l’absence d’autre FdRV Migraine simple Oui, en l’absence d’autre FdRV Diabète de type II Oui en l’absence d’autre FdRV, mais en seconde intention (le premier choix étant une contraception microprogestative ou un DIU au cuivre). Dyslipidémie contrôlée Oui, en l’absence d’autre FdRV Dyslipidémie contrôlée, mais survenant lors de l’utilisation d’une contraception combinée Contre-indication relative si une dyslipid émie est survenue avec une COP Diabète insulino-dépendant Contre-indication si diabète de plus de 20 ans, ou si complications vasculaires Antécédents familiaux au premier degr é : IDM ou AVC avant 55 ans (chez l’homme) ou 65 ans (chez la femme) Contre-indication Hypertension artérielle Contre-indication Dyslipidémie non contrôlée Contre-indication Migraine avec aura Contre-indication Facteur de risque veineux Utilisation d’une contraception estroprogestative Âge supérieur à 35 ans Possible si pas d’autres FdRV Surpoids – ob ésité Possible si pas d’autres FdRV Thrombophilie biologique connue Contre-indication Antécédents familiaux au premier degr é de MVTE avant 50 ans Contre-indication Tableau III. Situations clinques autorisant ou non une prescription de COP . Livre_Janvier2022.indb 64Livre_Janvier2022.indb 64 05/01/2022 13:56:0405/01/2022 13:56:04 m/s n° 1, vol. 38, janvier 2022 65 SYNTHÈSE REVUES protection semble perdurer, m ême plus de 35 ans après l’arrêt de la contraception (RR : 0,67 [0,49-0,91]) [36]. Une m éta-analyse incluant 12 études de cohortes et 17 études cas-t émoins ant érieures avait d éjà montr é de telles r éductions du risque de cancer en relation avec l’utilisation d’une contraception orale (RR : 0,82 [0,76-0,88]) [48]. Risque carcinologique pulmonaire : une discrète diminution du risque de cancer, uniquement chez les non fumeuses Une discr ète diminution du risque de cancer bron - chique est retrouv ée chez les femmes ayant utilis é une contraception. Une m éta-analyse r éalisée en 2013, fondée sur l’analyse de six études épidémiologiques, a montr é un risque associ é à l’utilisation d’une COP de cancer pulmonaire de 0,81 (0,68-0,97) [49]. Mais cet effet b énéfique n’a pas été observ é chez les femmes fumeuses. Il semble en effet exister une augmentation du risque de cancer chez les fumeuses : dans la grande cohorte des m édecins g énéralistes anglais (voir plus haut), l’utilisation d’une COP est ainsi associ ée à un risque de 1,34 chez les fumeuses [36]. Certaines études sugg èrent qu’il existe une interaction entre les carcinog ènes du tabac et les hormones sexuelles endogènes et exog ènes expliquant le sur-risque des fumeuses de d évelopper un cancer du poumon, com - parativement aux hommes fumeurs [50]. COP et effets secondaires mineurs Divers effets secondaires, qualifiés de mineurs, peuvent apparaître. Ils sont extr êmement variables selon les femmes, mais ils peuvent, chez certaines, être à l’ori- gine d’arrêts intempestifs de leur contraception. Citons, parmi les plus redout és : la prise de poids, les troubles de l’humeur ou de la libido, les nausées, etc. Les études rapportent des r ésultats assez contradictoires. Pour - tant, certaines femmes les d écrivent et ils m éritent donc d’être considérés. Anticiper leur possible survenue lors de la prescription et à chaque consultation de suivi permet d’en r éduire l’impact. Un r éajustement de la contraception peut ainsi être n écessaire r égulièrement afin de permettre à la femme de retrouver un confort indispensable à la poursuite de la m éthode. Bénéfices secondaires et qualité de vie Le principal r ôle de la COP est bien sûr d’assurer la contraception et de pouvoir ainsi d écider du moment opportun pour l’arr êter en cas de projet de gros - n’ayant jamais utilisé de COP [41]. Une tr ès récente étude de cohorte danoise confirme l’augmentation du risque de cancers du col ut érin (squameux et ad énocarcinomes) des femmes ayant utilis é une COP (RR : 1,40 [1,28-1,53]) avec un effet-dur ée et une diminution pro - gressive du risque apr ès l’arrêt [42]. Impact bénéfique Risque carcinologique ovarien : une nette diminution Une diminution du risque de cancer de l’ovaire, de l’ordre de 30 à 50 %, est observ ée chez les femmes utilisatrices de COP . Un effet- durée est not é, de m ême qu’une persistance de la protection jusqu’ à 30 ans après l’interruption de la contraception. Une large m éta-ana- lyse réalisée par le Collaborative group on epidemiological studies of ovarian cancer , regroupant 45 études, montre en effet qu’il existe une diminution de l’ordre de 29 % du risque de cancer pour chaque tranche de cinq ann ées de prise d’une COP [43]. Ces donn ées ont été confirmées par une étude d’une grande cohorte danoise, qui estime que l’utilisation d’une COP diminue le risque de cancer ovarien (RR : 0,53 [0,45-0,64] ). Un effet-dur ée est observ é, avec une diminution de risque d’autant plus importante que la dur ée d’utilisation se prolonge, avec une persistance jusqu’ à 10 ans apr ès l’arr êt de la contraception [44]. La r éduction du risque de cancer ovarien est également notable, proche de 50 %, en cas de mutations des g ènes BRCA (breast cancer) 1 ou 2, des mutations qui sont associ ées à l’apparition de cancers du sein et de l’ovair e. En pratique clinique, il n’existe pas de d épistage possible du cancer ovarien. Il est donc diagnostiqu é habituellement trop tardivement et est associ é à une mortalité importante. Cette r éduction observ ée chez les femmes por - teuses de mutations de ces g ènes et prenant une COP est donc tr ès importante à consid érer. Le risque carcinologique endométrial : une nette réduction De nombreuses études montrent une diminution du risque de can - cer de l’endom ètre (de 30 % à 50 %) associ ée à l’utilisation d’une COP et, comme pour le cancer ovarien, cet effet perdure jusqu’ à 30 ans apr ès l’arrêt de la contraception hormonale, y compris pour les femmes les plus à risque. Le risque relatif diminue en effet de 50 % apr ès 4 ans d’utilisation, et d’environ 70 % apr ès 12 ans [45]. Le b énéfice d écroît apr ès l’arrêt de la contraception orale. Mais il perdure à près de 50 % de r éduction, m ême 20 ans apr ès l’arrêt. Une méta-analyse r éalisée par le Collaborative group on epidemiologi - cal studies on endometrial cancer , regroupant 36 études, a calcul é une diminution r égulière du risque de cancer pour chaque tranche de 5 ann ées suppl émentaire d’utilisation de COP (RR : 0,76) [46]. Risque carcinologique digestif : une diminution du risque de cancer colorectal La contraception orale est associ ée à une diminution du risque de cancer colorectal, sans effet-dur ée (RR : 0,81 [0,66-0,99]) [36]. Des estimations similaires ont été retrouvées dans une grande étude d’ob- servation (WHI, women’s health study), sans effet-dur ée [47]. Cette Livre_Janvier2022.indb 65Livre_Janvier2022.indb 65 05/01/2022 13:56:0405/01/2022 13:56:04 66 m/s n° 1, vol. 38, janvier 2022 Les troubles des règles La COP diminue le plus souvent le flux menstruel de même que les dysm énorrh ées, contribuant ainsi à l’amélioration de la qualité de vie au cours de la période menstruelle. Une récente revue Cochrane montre qu’une COP réduit en effet de 12 à 77 % le flux menstruel chez des femmes ayant des m énorragies (compar é à 3 % pour le groupe traité par placebo) [51]. Une diminution du flux menstruel (63,4 % versus 17,7 % pour le groupe placebo) et du risque d’an émie ferriprive a également été rapport ée [52]. La contraception hormonale est également efficace pour traiter la dysm énorrhée chez près de 80 % des femmes [53, 54]. L’inhibition de l’ovu- lation et la diminution de la prolif ération endométriale entraînent en effet une diminution de la production des prostaglandines qui sont impliqu ées dans la gen èse de la dysménorrhée. sesse. Mais de nombreux autres b énéfices secondaires existent, bien souvent recherch és par les femmes pour assurer leur confort. Cependant, en l’absence de besoin contraceptif, l’utilisation des COP reste un recours de deuxi ème intention, en particulier en rai - son des risques potentiels que ces prescriptions peuvent avoir (voir ci-dessus). Réguler les troubles liés au cycle menstruel La COP permet habituellement de r éguler artificiellement le cycle menstruel, évitant ainsi les saignements intempestifs, un saignement de privation survenant à l’arrêt de la séquence hormonale. Une utilisa- tion en continu, sans faire de pause, permet d’obtenir une am énorrhée qui est souhait ée par la femme dans certaines circonstances de sa vie (les vacances, un examen professionnel, une comp étition sportive, un mariage, etc.). La COP atténue également, voire supprime, le syndrome prémenstruel, invalidant chez certaines patientes, en particulier les troubles de l’humeur. Maladies ou symptômes Niveau de bénéfice Ménorragies ou hémorragies fonctionnelles Diminution du flux menstruel (12 à 77 % versus 3 % avec placebo) Dysménorrhée fonctionnelle Diminution du risque de douleurs (RR : 2,01 [1,32-3,8]) Endométriose Diminution du risque de d évelopper une endométriose (RR 0,63 [0,47-0,85]) Diminution significative des douleurs pelviennes Kystes fonctionnels ovariens à répétition Diminution du risque et des complications inh érentes Mastopathie bénigne Diminution du risque de mastopathie sans atypie (si dur ée ≥ 7 ans) (0,64 [0,47-0,87]) Fibrome utérin Diminution du risque de 20 % pour les utilisatrices en cours ( vs les non utilisatrices) et 53 % si prise de COP pendant plus de 4 ans Acné Diminution du nombre de l ésions (- 0,98 [- 16.51 – - 3,45]) variable selon le type de COP Syndrome prémenstruel Diminution des symptômes sévères prémenstruels (- 7,92 [- 11,16 – - 4,67]) Migraine cataméniale Diminue du risque de migraine si utilisation en continu de la COP Grossesse extra-utérine Diminution du risque de grossesse et du risque de maladie inflammatoire pelvienne Maladies carcinologiques Niveau de bénéfice Cancer du sein Discrète augmentation du risque (RR : 1,2 à 1,6 selon les études) Disparition après 10 ans d’arrêt Cancer de l’ovaire Diminution du risque de 30 % à 50 %, qui persiste jusqu’à 30 ans après l’arrêt Cancer de l’endomètre Diminution du risque de 30 % à 50 %, qui persiste jusqu’à 30 ans après l’arrêt Cancer du col ut érin Discrète augmentation du risque : RR 1,5 à 3,3 si longues durées et infection par papillomavirus (HPV) Cancer colorectal Diminution du risque d’environ 20 %, qui persiste plus de 35 ans après l’arrêt Tableau IV. Effets secondaires et avantages non contraceptifs des COP en dehors du risque vasculaire. Livre_Janvier2022.indb 66Livre_Janvier2022.indb 66 05/01/2022 13:56:0405/01/2022 13:56:04 m/s n° 1, vol. 38, janvier 2022 67 SYNTHÈSE REVUES diminution du risque d’une maladie inflammatoire pel - vienne, elle-même à l’origine d’anomalies des trompes, principale responsable de l’implantation ectopique en cas de survenue d’une grossesse [62]. Conclusion La diversit é des contraceptions estroprogestatives disponibles en France permet d’adapter la prescrip - tion de fa çon tr ès individuelle à chaque femme. Il est cependant n écessaire de bien en conna ître les effets délétères potentiels et notamment le risque vascu - laire, facilement évaluable en consultation. Il est aussi important de souligner les avantages de ces contracep - tions, notamment en termes de risques carcinologique ovarien et endométrial. ‡ SUMMARY The risk-benefit balance of estrogen-progestogen hormonal contraception Combined hormonal contraception (CHC) remains the most widely used contraceptive strategy, particularly in France. While the benefit-risk balance is very beneficial for the majority of women, its use must be cautious in some clinical situations and in particular in women at vascular risk. It is therefore essential to provide informa- tion on all the vascular risk factors before prescribing any CHC, regardless of their route of administration. From an oncological point of view, if the use of CHCs is associated with a slight increase in the risk of breast cancer, their potential benefits persist for many years after their dis- continuation for the risk of ovarian and endometrial can- cer. These benefits counteract largely the risk of breast cancer. Finally, CHCs provide non-contraceptive benefits, especially in clinical situations such as dysmenorrhea or severe endometriosis. Therefore, it is necessary to preci- sely assess the clinical context of each woman in order to adapt the best contraceptive strategy. ‡ LIENS D’INTÉRÊT Les auteures déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt concernant les don- nées publiées dans cet article. RÉFÉRENCES 1. Kemmeren JM, Algra A, Grobbee DE. Third generation oral contraceptives and risk of venous thromboembolism. BMJ 2001 ; 323 : 1-9. 2. Martinez F, Ramirez I, Perez-Campos E, et al. Venous and pulmonary thromboembolism and combined hormonal contraceptives. Systematic review and meta-analysis. Eur J Cont Trprod Health Care 2012 ; 17 : 7-29. 3. Plu-Bureau G, Maitrot-Mantelet L, Hugon-Rodin J, Canonico M. Hormonal contraceptives and venous thromboembolism: An epidemiological update. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2013 Feb ; 27(1) : 25-34. 4. Stegeman BH, de Bastos M, Rosendaal FR, et al. Different combined oral contraceptives and the risk of venous thrombosis: systematic review and network meta-analysis. BMJ 2013 ; 347 : f5298. L’endométriose Les relations entre endométriose et COP sont multiples. L’utilisation de COP réduit le risque de d évelopper une endom étriose (RR : 0,63 [0,47- 0,85]) [55]. En cas d’endom étriose constituée, la COP permet égale- ment de diminuer les douleurs li ées à la maladie, aussi bien les dys - ménorrhées que les douleurs pelviennes chroniques ou la dyspareunie (douleurs lors d’un rapport sexuel), constituant ainsi une th érapie de première ligne de l’endométriose [56]. Comparée à une administration cyclique, l’utilisation en continu de la COP peut être à l’origine d’une aménorrhée b énéfique sur les douleurs. Apr ès chirurgie d’une endo - métriose, la COP r éduit significativement le risque de r écidive. Elle est proposée tant qu’il n’existe pas de projet de grossesse, dans le respect des règles habituelles de prescription de ces mol écules. Acné et autres signes d’hyperandrogénie La COP est habituellement efficace sur les manifestations d’hype - randrogénie, principalement l’acné [57]. En effet, le blocage ovarien ainsi induit est à l’origine de la r éduction des s écrétions ovariennes androgéniques. L’impact h épatique des COP se traduit, entre autres, par une élévation de la protéine porteuse des stéroïdes sexuels (SHBG) et une diminution de la fraction libre active des androg ènes. L’amé- lioration des signes d’hyperandrog énie est cependant variable selon les femmes, mais peu de diff érences ont été observ ées selon le type de COP utilis é. Les associations contenant un progestatif de deuxi ème génération ou du norgestimate sont donc à privil égier en premi ère intention en raison de leur moindre risque thromboembolique. Les maladies gynécologiques bénignes Les fibromes ut érins sont moins fr équents chez les utilisatrices de COP avec un effet-dur ée [58]. Des études anciennes avaient estim é la diminution du risque de fibromes entre 20 %, pour les utilisatrices de COP , et 53 %, si la dur ée d’utilisation dépassait quatre ans, compara - tivement aux femmes n’ayant jamais utilisé de COP [59]. Les kystes ovariens dits fonctionnels à r épétition t émoignent d’un fonctionnement ovarien inadéquat avec un d éveloppement folliculaire anormal. Le freinage de l’axe gonadotrope lors de l’utilisation d’une COP explique le moindre risque de d évelopper des kystes fonctionnels et d’éviter ainsi leurs possibles complications (torsion, rupture de kystes ou hémorragies intra-kystiques) [60]. Les maladies mammaires bénignes Le risque de d évelopper une maladie mammaire b énigne (fibroad é- nome du sein, mastopathie fibro-kystique simple, etc.) est moindre lors de l’utilisation de COP . Une étude de cohorte montre ainsi une diminution du risque de mastopathie prolif érative, pour les formes histologiques sans atypie, avec un effet-dur ée de l’utilisation de la COP [61]. Le risque de grossesse ectopique L’utilisation d’une COP permet de réduire le risque de grossesse extra- utérine. Ceci peut s’expliquer d’une part, bien sûr, par son action anti-gonadotrope, mais aussi, d’autre part, par sa participation à la Livre_Janvier2022.indb 67Livre_Janvier2022.indb 67 05/01/2022 13:56:0405/01/2022 13:56:04 68 m/s n° 1, vol. 38, janvier 2022 of ischemic stroke in women with migraine: a consensus statement from the European Headache Federation (EHF) and the European Society of Contraception and Reproductive Health (ESC). J Headache Pain 2017 ; 18 : 108. Correction to: Hormonal contraceptives and risk of ischemic stroke in women with migraine: a consensus statement from the European Headache Federation (EHF) and the European Society of Contraception and Reproductive Health (ESC). 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European Headache Federation (EHF) and the European Society of Contraception and Reproductive Health (ESC). Hormonal contraceptives and risk Livre_Janvier2022.indb 68Livre_Janvier2022.indb 68 05/01/2022 13:56:0405/01/2022 13:56:04 m/s n° 1, vol. 38, janvier 2022 69 SYNTHÈSE REVUES 62. Burkman R, Schlesselman JJ, Zieman M. Safety concerns and health benefits associated with oral contraception. Am J Obstet Gynecol 2004 ; 190 : S5-22. 63. Reed S, Koro C, DiBello J, et al. Prospective controlled cohort study on the safety of a monophasic oral contraceptive containing nomegestrol acetate (2.5mg) and 17β-oestradiol (1.5mg) (PRO-E2 study): risk of venous and arterial thromboembolism. Eur J Contracept Reprod Health Care 2021 ; 26 : 439- 46. RÉFÉRENCES 58. Stewart EA, Cookson CL, Gandolfo RA, Schulze-Rath R. BJOG 2017 ; 124 : 1501-12. 59. Marshall LM, Spiegelman D, Goldman MB, et al. 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Il intéressera non seulement les étudiants et post-doctorants en biologie, mais aussi les chercheurs actifs dans ce domaine de recherche ainsi que toute personne intéressée par la biologie et la médecine et par l’histoire des sciences. Un voyage passionnant à travers l’histoire et les concepts les plus actuels concernant les recherches sur le vaisseau sanguin. Andreas Bikfalvi est Professeur à l’université de Bordeaux et Directeur d’une unité de recherche Inserm sur le cancer et la biologie vasculaire. Il est, par ailleurs, membre senior de l’Institut Universitaire de France (IUF) et reconnu internationalement pour ses recherches dans le domaine de l’angiogenèse tumorale. Un voyage passionnantBON DE COMMANDE ISBN : 978-2-7598-1863-1 202 pages 25 € ✂ À retourner à EDP Sciences, 17, avenue du Hoggar, 91944 Les Ulis Cedex, France Tél. : 01 49 85 60 69 - Fax : 01 49 85 03 45 - E-mail : françois.fl [email protected] NOM : .............................................................. 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Je souhaite recevoir Une brève histoire de vaisseau : 25 € + 3 € de port = 28 € TTC en .................. exemplaire, soit un total de ............................................. € ❒ Par chèque, à l’ordre de EDP Sciences ❒ Par carte bancaire : ❒ Visa ❒ Eurocard/Mastercard Carte n° ❘ ❘ ❘ ❘ ❘ ❘ ❘ ❘ ❘ ❘ ❘ ❘ ❘ ❘ ❘ ❘ ❘ ❘ ❘ ❘ Date d’expiration : ❘ ❘ ❘ ❘ ❘ ❘ N° de contrôle au dos de la carte : ❘ ❘ ❘ ❘ ❘ ❘ Signature : Livre_Janvier2022.indb 69Livre_Janvier2022.indb 69 05/01/2022 13:56:0505/01/2022 13:56:05