{"paper_id":"f957c29f-e327-440a-a20d-ba1b3a5604d6","body_text":"59\nSYNTHÈSE REVUES\nmédecine/sciences 2022 ; 38 : 59-69\nmédecine/ sciences Contraception (7)\nSérie animée par Thierry Jouault\nLa balance \nbénéfices-risques \ndes contraceptions \nhormonales \nestroprogestatives\nGeneviève Plu-Bureau1, Brigitte Raccah-Tebeka2\n> La contraception hormonale estroprogestative \n(COP) reste la stratégie contraceptive la plus \nutilisée, notamment en France. Si la balance \nbénéfices-risques est, pour la très grande majo-\nrité des femmes, très favorable, son utilisation \ndoit être extrêmement prudente dans certaines \nsituations cliniques et, en particulier, chez les \nfemmes à risque vasculaire. Il est donc indispen-\nsable de renseigner l’ensemble des facteurs de \nrisque vasculaire avant toute prescription de COP , \nquelle que soit sa voie d’administration. D’un \npoint de vue carcinologique, si l’utilisation de la \nCOP est associée à une discrète augmentation du \nrisque de cancer du sein, les bénéfices mécon-\nnus, persistant de nombreuses années après son \narrêt, vis-à-vis du risque de cancer de l’ovaire \net de l’endomètre, contrebalancent largement \nce risque mammaire. Enfin, la COP apporte des \navantages non contraceptifs, notamment dans \nles situations cliniques telles que les dysménor-\nrhées ou l’endométriose invalidante, améliorant \nprofondément la qualité de vie des femmes. \nIl est donc nécessaire d’évaluer très précisé-\nment le contexte clinique de chaque femme afin \nd’adapter la meilleure stratégie contraceptive \nen minimisant les risques et pour bénéficier des \navantages potentiels. <\nconnus méritent d’être soulignés. Nous détaillerons dans cet article, \ndans une première partie, le principal risque que sont les accidents \nvasculaires, qu’il est nécessaire d’évaluer avant la prescription d’une \nCOP et lors de toute consultation de suivi. Dans une seconde partie, \nseront précisés les autres risques ou effets secondaires. Enfin, les \navantages que peut apporter ce type de contraception, notamment \ndans des situations cliniques particulières, seront analysés. La déci-\nsion de mise en place d’une COP dépend de la balance bénéfices-\nrisques évaluée de façon individuelle et évolutive au fil du temps, pour \net avec chaque femme.\nLe risque vasculaire\nIl existe deux types de contraceptions hormonales : estroprogestatives \net progestatives seules. Ces dernières, qui n’ont pas d’impact délétère \nsur le risque vasculaire, en dehors de la contraception progestative \ninjectable, ne seront pas abordées ici.\nLe risque thromboembolique veineux\nToutes les COP augmentent le risque de maladie veineuse thromboem-\nbolique (MVTE) par rapport aux non utilisatrices [1-7]. Certains para-\nmètres, cliniques ou biologiques, modulent ce risque.\nL’impact de l’âge\nLe risque de MVTE augmente avec l’âge. L’équipe d’Ojvind Lidegaard à \nCopenhague, au Danemark, fournit des données intéressantes grâce \n1Unité de gynécologie médicale, \nHôpital Cochin-Port-Royal, \n123 boulevard Port-Royal, \n75014 Paris, France.\n2Service de gynécologie \nobstétrique, Hôpital Robert \nDebré, Paris, Fance.\ngenevieve.plu-bureau@aphp.fr\nLes contraceptions hormonales estroprogestatives \n(COP) restent la stratégie contraceptive la plus utilisée \nen France. Cependant, leur utilisation est en diminution \nen raison des effets secondaires, très médiatisés, en \nparticulier lors de la « crise de la pilule » qui est surve-\nnue fin 2012, mais aussi en raison du rejet des hormones \nqui s’inscrit dans le courant écologique actuel.\nS’il est justifié de se « méfier » des hormones chez cer-\ntaines femmes, de nombreux bénéfices potentiels peu \nVignette (© Inserm/Universcience/CNDP/Picta production-Véronique Kleiner).\nm/s n° 1, vol. 38, janvier 2022\nhttps://doi.org/10.1051/medsci/2021238\nLivre_Janvier2022.indb   59Livre_Janvier2022.indb   59 05/01/2022   13:56:0305/01/2022   13:56:03\n\n 60\nm/s n°  1, vol. 38, janvier 2022\nL’impact des COP contenant de l’estradiol\nÀ ce jour, une seule étude évaluant le risque d’une COP \ncontenant du valérate d’estradiol combiné au dienogest \na été publiée. La comparaison avec la COP contenant du \nlévonorgestrel montre un risque équivalent (OR  : 0,5 \n[0,2-1,5]) [12]. L’étude concernant l’autre COP conte -\nnant de l’estradiol et de l’acétate de nomégestrol a été \npubliée en d écembre 2021. Les r ésultats  montrent un \nrisque équivalent aux COP contenant du l évonorgestrel \n(OR :  0,59 [0,25-1,35]) [63].\nImpact du type de progestatif combiné\nCette augmentation de risque dépend de l’équilibre hor-\nmonal de la combinaison, induit par le type de progesta-\ntif à doses équivalentes d’EE. La littérature parle ainsi de \ngénérations de COP , selon leur date de mise sur le marché. \nLe tableau I synthétise ces différences de risque.\nNorgestimate. Dix études épidémiologiques et trois méta-\nanalyses ont estim é le risque de thrombose veineuse \nassocié à l’utilisation d’une contraception comportant du \nnorgestimate combiné à 35 mg d’EE [2, 4, 6] . Les m éta-\nanalyses comparent ce risque à celui de COP contenant du \nlévonorgestrel, et aucune augmentation significative du \nrisque de thrombose veineuse n’a été observée.\nDésogestrel et gestod ène. D ès 2001, une premi ère \nméta-analyse avait montr é une diff érence de risque \nstatistiquement significative entre les utilisatrices de \nCOP contenant du l évonorgestrel et celles utilisant un \nprogestatif de troisi ème g énération (d ésogestrel ou \ngestodène) (OR  : 1,7 (1,4-2,0) [1]. Les m éta-analyses \nplus récentes ont confirmé ces résultats [2-7].\nDrospirénone et cyprot érone. Cinq m éta-analyses ont \nestimé le risque de MVTE de ces COP comparativement \nà celles contenant du l évonorgestrel [2-4, 6, 7] . Leurs \nrésultats sont concordants, montrant une diff érence \nsignificative de risque de ces deux COP par rapport à \ncelles contenant du l évonorgestrel. Cette différence est \ndu même ordre de grandeur que celle associ ée aux COP \nde troisième génération.\nDienogest. La COP contenant de l’EE et du dienogest \na été r écemment commercialis ée en France. Elle était \ndéjà disponible dans d’autres pays. La m éta-analyse \nréalisée par Monica Dragoman estime un risque de MVTE \nde 1,46 (0,57-5,41) comparativement aux COP conte -\nnant de l’EE et du l évonorgestrel [6]. Ce risque semble \néquivalent à celui des COP contenant du l évonorgestrel, \nmême si ce r ésultat n écessite d’être confirm é par de \nplus nombreuses études épidémiologiques.\nL’impact de la voie d’administration\nTrès peu d’études épidémiologiques analysent les deux \nvoies non orales d’administration de la COP (patch et \naux différents registres exhaustifs de leur population [8]. L’incidence \ndes MVTE en fonction de l’âge et de la prise de COP est ainsi disponible, \nmontrant une évolution exponentielle, particuli èrement chez les uti -\nlisatrices âgées de plus de 35 ans  : ainsi, l’incidence est de 12,1 pour \n10 000 années-femmes pour les utilisatrices de COP alors qu’elle n’est \nque de 3,5 pour les non utilisatrices.\nL’effet starter\nUn effet starter, mis en évidence tr ès rapidement d ès les premi ères \nétudes, est toujours présent dans les publications les plus r écentes. Le \nrisque veineux thrombo-embolique est en effet nettement plus impor -\ntant la premi ère année d’utilisation de COP . Il diminue lors des années \nsuivantes, tout en restant toujours significativement plus important \npar rapport aux femmes non utilisatrices de COP [9].\nL’impact de la dose d’éthinyl-estradiol (EE)\nCe sont initialement les fortes doses d’EE qui ont été impliqu ées \ndans les premiers accidents vasculaires publi és [10]. Ceci a induit \nune baisse significative des doses d’EE combin ées à la mol écule pro -\ngestative. Les doses de 50  mg (ou plus) d’EE sont associ ées au plus \nhaut risque de MVTE, comme le souligne Bernardine Stegeman dans \nune récente méta-analyse [4, 5]. Dans les études comparant les COP \ncontenant le m ême progestatif (l évonorgestrel), les COP contenant \n50 mg d’EE combin é au l évonorgestrel sont les plus à risque de MVTE \n(OR1 : 5,2 [3,4-7,9] versus 2,4 [1,8-3,2] pour celles contenant 30  mg).\nConcernant les comparaisons entre 20 et 30  mg, les donn ées sont \nbeaucoup moins claires, mais il ne semble pas exister de diff érence \npour la plupart des combinaisons, et en particulier, aucune diff érence \nentre les deux doses d’EE lorsqu’il est associé au lévonorgestrel. Il faut \nnoter que l’ étude fran çaise [11] analysant les donn ées de la Caisse \nnationale d’assurance maladie, permettant d’estimer les risques des \nCOP seulement rembours ées en France, montre des r ésultats discor -\ndants avec l’ensemble de la litt érature concernant ces deux dosages \nde COP . Cette étude a inclus 4  945 088 femmes âgées de 15 à 49  ans \nutilisant une COP rembours ée et ayant eu ou pas une hospitalisation \npour une premi ère embolie pulmonaire (EP). Lors du suivi, 1  800 EP \nsont survenues (incidence estim ée : 33/100  000 ann ées-femmes). \nAprès ajustement pour les facteurs de risque connus et disponibles, \nles auteurs d écrivaient un risque plus faible pour les COP contenant \n20 mg d’EE comparativement aux COP contenant 30  mg d’EE, combiné \nau lévonorgestrel (RR : 0,73 [0,60-0,89]). Ces résultats restent diffici-\nlement explicables biologiquement (voir ci-dessous).\n1 Le risque est exprimé soit par l’OR soit par le RR. OR : odds ratio, qui est le rapport entre la fr équence de \nla maladie et la fr équence de la «  non maladie » soit : la cote de la maladie chez les expos és / la cote de \nla maladie chez les non expos és. RR : rapport des risques, qui est le rapport du risque d’ être malade chez \nles exposés sur le risque d’être malade chez les non expos és.\nLivre_Janvier2022.indb   60Livre_Janvier2022.indb   60 05/01/2022   13:56:0405/01/2022   13:56:04\n\nm/s n°  1, vol. 38, janvier 2022\n 61\nSYNTHÈSE REVUES\nutilisé : l’interaction la plus importante est observ ée \nchez les femmes porteuses du FVL mut é et utilisant une \nCOP contenant de la drospir énone ou de l’ac étate de \ncyprotérone. Pour estimer le risque de MVTE, il est donc \nnécessaire de multiplier cet effet synergique par le \nrisque de MVTE de la COP et le risque de MVTE dû au FVL, \nce qui conduit à des risques potentiellement tr ès élevés \n(supérieurs à 20). Plus r écemment, l’ équipe de Frits \nRosendaal a publi é les donn ées obtenues dans l’ étude \nMEGA study  [18]. Celles-ci confirment l’existence de \nces interactions. Les niveaux de risque les plus faibles \nsont retrouvés pour les COP contenant du l évonorgestrel \nchez les femmes porteuses de la mutation du facteur V \n(OR : 17,4 [11,4-26,6]) et, respectivement, 22,1 (11,3-\n43,3), 26,3 (15,2-45,5) et 31,8 (17,2-59,0) pour les COP \ncontenant du gestodène, du désogestrel ou de l’acétate \nde cyprotérone. Le sur-risque le plus élevé concerne les \nfemmes porteuses de la mutation G20210A du facteur \nII et utilisatrices d’une COP contenant de l’ac étate de \ncyprotérone (OR : 44,4 [16,9-116,3]).\nL’ensemble de ces résultats a conduit toutes les sociétés \nsavantes à contre-indiquer les COP chez les femmes \nporteuses d’une thrombophilie biologique.\nLes antécédents familiaux de MVTE\nLes ant écédents familiaux, surtout au premier degr é \n(mère, père, frère ou sœur) ou un nombre élevé d’appa-\nrentés atteints, quel que soit le degr é, constituent un \nfacteur de risque majeur de MVTE [19].\nL’impact de l’histoire familiale paternelle ou maternelle \nchez les utilisatrices de COP a r écemment fait l’objet \nd’une nouvelle publication [20]. Les facteurs d éclen-\nchants hormonaux maternels (COP , grossesse ou post-\npartum) ont été pris en compte dans l’analyse. Ainsi, \n1 005 femmes, apparent ées à des patients ayant eu un \npremier épisode de MVTE, ont été suivies r étrospecti-\nvement. Le type de branche maternelle ou paternelle \nanneau). L’estimation du risque, déterminée dans quatre études com-\nparant l’utilisation de ces patchs aux COP contenant du norgestimate, \nutilisées par voie orale, montre une augmentation significative du \nrisque de MVTE (OR  : 1,5 [1,2-1,8]) [3]. Il en est de m ême pour l’uti-\nlisation de l’anneau vaginal. En effet, l’estimation du risque, évaluée \ndans trois autres études, montre une augmentation significative du \nrisque de MVTE associée à l’utilisation de cet anneau comparativement \naux COP contenant du l évonorgestrel et utilis ées par voie orale (OR  : \n1,7 [1,3-2,2]). Une revue syst ématique, publi ée en 2017, souligne la \ndiscordance des r ésultats des diff érentes études et les faibles effec -\ntifs des groupes [13].\nL’impact des thrombophilies biologiques\nLa pr ésence d’une thrombophilie biologique cong énitale augmente le \nrisque de MVTE. Plusieurs études ont analysé l’interaction entre l’exis-\ntence d’une thrombophilie congénitale et l’utilisation d’une COP sur le \nrisque de MVTE. Elles analysent cette interaction sans tenir compte du \ntype de COP . En 1994, Jan Vandenbroucke et al. avaient montr é que le \nrisque thrombotique était environ 30 fois plus élevé parmi les utilisa -\ntrices de COP porteuses d’une thrombophilie biologique comparative -\nment aux non-utilisatrices de COP sans thrombophilie biologique [14]. \nEn 2005, Olivia Wu et al. ont confirmé que la présence simultanée d’une \nCOP et d’une thrombophilie biologique était associée à une augmenta-\ntion du risque thrombotique [15]. Ainsi, le risque de MVTE chez les uti -\nlisatrices de COP et porteuses d’une mutation du facteur V Leiden (FVL) \nétait de 15,6 (IC 95  % : 8,7-28,1) par rapport aux non-utilisatrices \nsans thrombophilie. Une m éta-analyse plus r écente [16] confirme ces \nrésultats, avec un risque de MVTE de 5,89 (4,21-8,23) en comparaison \navec les utilisatrices de COP non porteuses de cette mutation.\nRécemment, notre groupe a analys é par une m éthode de type case-\nonly (sans groupe contr ôle) l’existence d’une interaction entre la \nprésence d’une mutation du FVL et le type de COP utilis é dans le \ncontexte d’un premier évènement de MVTE [17]. L’interaction entre \nla pr ésence d’une mutation du FVL et l’utilisation d’une COP est sta -\ntistiquement significative, quel que soit le type de COP , confirmant \nles r ésultats des m éta-analyses pr écédentes. De plus, le niveau de \ncette interaction est statistiquement diff érent selon le type de COP \nType de COP COP Comparaison (référence) Risque relatif\nCOP contenant de l’EE\nEE + gestodène\nEE + désogestrel\nEE + drospirénone\nEE + acétate de cyprotérone\nEE + lévonorgestrel\n1,5 (1,2-2,0)\n1,8 (1,4-2,2)\n1,6 (1,2-2,1)\n1,6 (1,1-2,2)\nCOP contenant de l’EE EE + norgestimate EE + lévonorgestrel 1,1 (0,9-1,3)\nCOP contenant de l’E2 E2V + diénogest\nE2 + nomégestrol EE + lévonorgestrel 0,5 (0,2-1,5)\n0,6 (0,3-1,4)\nAnneau vaginal\nPatch\nEE + étonogestrel\nEE + norelgestronime COP 1,7 (1,3-2,2)\n1,5 (1,2-1,8)\nTableau I. Risque thromboembolique veineux associé aux différents types de COP . EE : éthinyl-estradiol ; E2 : estradiol ; E2V : valérate d’estradiol.\nLivre_Janvier2022.indb   61Livre_Janvier2022.indb   61 05/01/2022   13:56:0405/01/2022   13:56:04\n\n 62\nm/s n°  1, vol. 38, janvier 2022\ndent vasculaire cérébral ischémique est de 23,3/100 000 \nchez les femmes de 35  ans et de 5,6/100  000 pour les \nfemmes de 20 ans, et celle de l’infarctus du myocarde, de \n12,2/100 000 chez les femmes de 35 ans et de 0,7/100 000 \nchez les femmes de 20 ans.\nL’impact du type de COP\nIl ne semble pas exister de diff érence entre les pilules \ncontenant un progestatif de deuxi ème ou de troisi ème \ngénération. Plusieurs m éta-analyses ont été r éalisées \ndans ce domaine. Deux m éta-analyses r écentes [25, \n26] concluent à une augmentation de 1,6 à 1,8 du risque \nd’infarctus du myocarde et d’accident vasculaire cérébral \nischémique associée à l’utilisation d’une COP . Dans une \nrevue extensive des données de la littérature (accessibles \nvia Medline, Embase, Popline, et Lilacs), Rachel Roach \net al. [26] ne semblent pas établir de lien avec le type \nde progestatif utilisé, mais montrent plut ôt que ce sont \nles doses élevées d’EE qui seraient responsables de cette \naugmentation de risque. En revanche, la m éta-analyse, \npubliée en 2013, montrait un impact du progestatif associé \nà l’EE [25]. Les COP contenant des progestatifs de deu -\nxième ou troisième génération apparaissent associées au \nmême niveau de risque. Les COP contenant un progestatif \nde première génération semblent être associées à un risque \nplus élevé que ces deux dernières générations de COP .\nDepuis la publication de ces deux revues, plusieurs \nétudes s’int éressant à l’impact de la contraception \nhormonale sur l’apparition d’accident vasculaire c éré-\nbral isch émique ou d’infarctus du myocarde ont été \npubliées. Elles montrent des r ésultats concordants qui \nsoulignent l’importance des fortes doses d’EE et des \nfacteurs de risque vasculaires [11, 28].\nLes facteurs de risque\nL’hypertension artérielle (HTA)\nFréquence d’apparition d’une HTA chez les femmes \nnormotendues. Plusieurs études épidémiologiques ont \névalué la fr équence d’apparition d’une HTA chez les \nutilisatrices de COP quel qu’en soit le type. Les résultats \nsont tr ès disparates, avec une augmentation de cette \nfréquence comprise entre 0,61  % et 13  % [29]. L’étude \ntransversale de Hyejin Park, en 2013, émet l’hypothèse \nque l’incidence d’HTA est d’autant plus importante que \nla prise de COP est longue (augmentation du risque, par \nrapport à la population des femmes non utilisatrices, de \n7 % pour une dur ée d’utilisation de 12 à 24 mois et de \n8,5 % pour une dur ée supérieure à 24 mois) [30].\nImpact de la contraception chez les femmes hyperten -\ndues. L’utilisation d’une COP chez les patientes hyperten-\ndues est responsable d’une augmentation des pressions \nn’était pas différent en termes de risque absolu de thrombose chez les \napparentés. Le risque de MVTE chez les femmes ayant un apparent é \nmaternel ayant eu une MVTE dans un contexte hormonal est de 3,28 \n(1,5-7,9) comparativement aux femmes ayant un apparent é f émi-\nnin avec une MVTE sans facteur d éclenchant hormonal. Ces donn ées \nconfirment l’intuition clinique qui rendait l’utilisation de la COP chez \nles apparentés de ces femmes d’autant plus prudentes.\nLa plausibilité biologique\nL’hypercoagulabilité des COP est expliqu ée par une augmentation de \nl’activité procoagulante et une augmentation de l’activit é fibrinoly -\ntique. Les COP ont un impact pharmacologique à l’origine de modi -\nfications des synth èses h épatiques des prot éines de la coagulation, \nentraînant un déséquilibre de l’hémostase.\nLes études portant sur les marqueurs biologiques du risque de MVTE, \ncomme la SHBG ( sex hormone-binding globulin ), ou certains para -\nmètres de l’hémostase, tels que la r ésistance à la prot éine C activ ée \nacquise (RPCa) 2, sont en accord avec les r ésultats des études épi-\ndémiologiques pour la plupart des types de COP [21, 22] . En effet, \nces marqueurs sont corr élés à l’anti-androgénicité des progestatifs, \nnotamment de la drospirénone et, bien sûr, de l’acétate de cyprotérone \n(le plus anti-androgénique des progestatifs disponibles en France), et \ndonc du climat estrog énique dominant de certaines contraceptions.\nSeuls les résultats concernant les pilules combinant EE et norgestimate \nne sont pas en accord avec les modifications de la SHBG [23]. En effet, \nle taux de SHBG est nettement plus augment é par rapport à ce qui est \nobservé avec les COP de deuxi ème génération, et cela, quelle que soit \nla dose d’EE. Le risque de thrombose veineuse de ces pilules devrait \ndonc être, en th éorie, supérieur à celui des COP de deuxi ème généra-\ntion. Ce paradigme a r écemment été discuté par Giovanni Grandi et al. \nqui ont soulign é l’effet du norgestimate sur le syst ème rénine-angio-\ntensine et l’importance de prendre en compte l’ensemble des impacts \nsur les r écepteurs des diff érents st éroïdes (androg énique, des gluco -\ncorticoïdes, des minéralocorticoïdes, estrogénique, etc.) [24].\nLe risque artériel\nLe risque d’accident artériel (accident vasculaire c érébral ischémique \n[AVCI] ou infarctus du myocarde [IDM]) est beaucoup plus faible en \ntermes d’incidence que celui de MVTE. Les COP augmentent en effet \nplus modérément le risque art ériel [25, 26].\nL’impact de l’âge\nSelon les donn ées issues de l’ étude de Øjvin Lidegaard [27], regrou -\npant des femmes utilisatrices et non utilisatrices de COP , l’incidence \nde l’accident vasculaire c érébral isch émique est plus importante que \ncelle de l’infarctus du myocarde, avec des taux croissants en fonction \nde l’âge pour ces deux accidents art ériels. Ainsi, l’incidence de l’acci-\n2 La prot éine C activ ée d égrade les facteurs Va et VIIIa. Elle est donc un anticoagulant plasmatique \nphysiologique. Une diminution du taux de la prot éine C, ou une résistance, d’origine génétique ou acquise, \nprédispose ainsi à la thrombose veineuse.\nLivre_Janvier2022.indb   62Livre_Janvier2022.indb   62 05/01/2022   13:56:0405/01/2022   13:56:04\n\nm/s n°  1, vol. 38, janvier 2022\n 63\nSYNTHÈSE REVUES\nÀ côté des principaux risques que nous avons évoqués, \nd’autres risques et effets secondaires potentiels des \nCOP m éritent d’être d étaillés. Il s’agit principalement \ndu risque carcinologique mammaire qui, bien que tr ès \nmodeste, est à l’origine de beaucoup de r éticences. À \nl’inverse, certains bénéfices sont moins bien connus des \nfemmes, avec, en particulier, une diminution du risque \nde certains cancers, mais aussi des avantages qualifi és \nde plus mineurs, mais jouant un r ôle majeur sur leur \nqualité de vie ( Tableau IV).\nLe risque carcinologique\nLa contraception n’augmente ni l’incidence des cancers, \ntous cancers confondus, ni la mortalit é qui y serait li ée. \nLes donn ées fournies par le  Royal College of General \nPractitioners (l’association des m édecins g énéralistes \nanglais) estiment le risque relatif de cancer (tous can -\ncers confondus) à 0,96 (0,90-1,03) [36]. Cependant, \nplus pr écisément, et selon les organes analys és, un \nimpact d élétère ou au contraire b énéfique, peut être \nassocié à l’utilisation d’une COP .\nImpact délétère\nRisque carcinologique mammaire : une légère \naugmentation\nChez les utilisatrices de COP , les études montrent \nun l éger sur-risque de cancer du sein qui s’estompe \nprogressivement apr ès l’arrêt de la prise de la contra -\nception. Selon les publications, cette augmentation \nest estim ée avec un risque relatif significatif entre 1,2 \net 1,6. Plusieurs éléments sont cependant importants \nà consid érer : un effet-dur ée est parfois retrouv é, un \nretour à des chiffres équivalents à ceux des femmes non \nutilisatrices de COP , 10 ans apr ès l’arrêt de la contra -\nception, et un risque plus élevé en cas d’utilisation pro-\nlongée d ébutée avant l’ âge de 20  ans [37]. Certaines \nétudes montrent qu’une utilisation prolong ée, avant la \npremière grossesse men ée à terme, semble également \naccroître ce risque de cancer [38]. Cette augmentation \ndu risque peut s’expliquer biologiquement. En effet, le \ncancer du sein est la principale maladie hormonod é-\npendante et les traitements hormonaux, qu’ils soient à \nvisée contraceptive, ou substitutive dans le cadre de la \nménopause, ont vraisemblablement un effet promoteur \nsur des lésions mammaires préexistantes.\nRisque carcinologique cervical : une faible \naugmentation\nLe cancer du col de l’utérus est un cancer d’origine virale \nlié à une infection persistante par un  papillomavirus à \nartérielles à la fois systolique et diastolique [29]. L’arrêt des COP \npermettrait une diminution significative de ces valeurs de pression arté-\nrielle, justifiant leur non utilisation en cas d’HTA. Ainsi, dans sa revue \nsystématique publiée en 2020, Kelvin Okoth a évalué, chez les femmes \nhypertendues utilisant une COP , les risques d’infarctus du myocarde \nentre 6 et 68 et ceux d’accident vasculaire c érébral ischémique entre \n3,1 et 14,5 [31]. Toutes les soci étés savantes contre-indiquent ainsi \nl’utilisation des COP chez les femmes hypertendues (y compris chez les \npatientes traitées et équilibrées) et recommandent la prise de la pres -\nsion artérielle à chaque consultation de prescription de COP .\nLes migraines\nIl est important de distinguer les diff érents types de migraines. En \neffet, les migraines catam éniales pures, qui surviennent uniquement \npendant ou juste avant les r ègles, ne sont pas associ ées à un risque \nvasculaire. Ce sont les migraines avec aura, ou les migraines simples \nsurvenant chez des femmes ayant d’autres facteurs de risque vas -\nculaire ( âgées de plus de 35 ans, fumeuses, ayant des ant écédents \nfamiliaux, etc.), qui sont à risque d’accident art ériel, en particulier \nd’accident vasculaire cérébral ischémique (AVCI).\nLe risque d’AVCI qui a été évalué par de nombreux travaux épidémio-\nlogiques distinguant les migraines simples des migraines avec aura \nont montré que les migraines avec aura étaient associées au risque le \nplus élevé d’AVCI. Peu d’études ont évalué le risque joint d’AVCI chez \nles patientes migraineuses utilisatrices de COP . L’étude la plus r écente \n[28] estime ce risque à 6,1 (3,1-12,1) chez les femmes migraineuses \navec aura et utilisatrices de COP comparativement aux utilisatrices \nde COP non migraineuses. Un r écent consensus europ éen a r é-analysé \nl’ensemble de la litt érature et calcul é le risque absolu d’AVCI des \nfemmes âgées de 20 à 44  ans en relation avec l’utilisation d’une COP \nchez les femmes migraineuses [34] (Tableau II).\nLes autres facteurs de risque\nIl est important d’ évaluer l’ensemble des facteurs de risque vascu -\nlaires avant toute prescription et au cours du suivi d’une COP . Ainsi, \ntout comme la pression art érielle, certains facteurs de risque doivent \nêtre surveillés régulièrement, tels que l’indice de masse corporelle, le \ntabagisme, les lipides et la glyc émie, mais aussi les antécédents fami-\nliaux, qui peuvent appara ître après la première prescription d’une COP . \nCertains paramètres contre-indiquent à eux seuls une COP , mais c’est \nsurtout la combinaison de plusieurs facteurs qui augmentent le risque \nartériel [35]. Le Tableau III résume les diff érentes situations cliniques \nautorisant ou non une prescription de COP .\nAbsence de \nmigraine\nMigraine \nsans aura\nMigraine \navec aura\nSans COP 2,5 / 100 000 4,0 / 100 000 5,9 / 100 000\nAvec COP 6,3 / 100 000 10,0 / 100 000 14,5 / 100 000\nTableau II. Risque absolu d’AVCI en fonction de l’utilisation d’une COP et du type \nde migraine (adapté de [34]).\nLivre_Janvier2022.indb   63Livre_Janvier2022.indb   63 05/01/2022   13:56:0405/01/2022   13:56:04\n\n 64\nm/s n°  1, vol. 38, janvier 2022\nrécente estime ce risque à 1,5 à 3,3 fois plus élevé chez \nles utilisatrices de COP , uniquement apr ès 5  ans d’uti-\nlisation, et chez les femmes porteuses d’une infection \npersistante par un papillomavirus. L’utilisation d’une \ncontraception orale durant 10  ans à partir de l’ âge \nde 20  ans est associ ée à une augmentation (de 1  cas \nsur 1  000) de l’incidence cumul ée de cancer cervical, \nà l’âge de 50  ans. Ce risque diminue cependant 10  ans \naprès l’arrêt de la COP pour rejoindre celui des femmes \nhaut risque oncogénique. Un rôle direct de la contraception hormonale \ndans la promotion de l’intégration de l’ADN du virus dans le génome de \nl’hôte infect é a été évoqué. Les études montrent en effet une l égère \naugmentation du risque de cancer du col ut érin, in situ et invasif, en \nparticulier dans le cas d’utilisation de longue dur ée d’une COP [39]. \nLes revues récentes sont contradictoires. Ainsi, une revue systématique \névaluant les risques de d évelopper différents cancers en relation avec \nl’utilisation d’une COP ne révèle pas de diff érences significatives entre \nutilisatrices et non-utilisatrices de COP [40]. Mais, une autre revue \nFacteur de risque artériel (FdRV) Utilisation d’une contraception estroprogestative\nÂge supérieur à 35 ans Oui, en l’absence d’autre FdRV\nSurpoids – ob ésité Oui, en l’absence d’autre FdRV\nTabac (plus de 15 cigarettes par jour) Oui, en l’absence d’autre FdRV\nMigraine simple Oui, en l’absence d’autre FdRV\nDiabète de type II\nOui en l’absence d’autre FdRV, mais en seconde intention (le premier \nchoix étant une contraception microprogestative ou un DIU au \ncuivre).\nDyslipidémie contrôlée Oui, en l’absence d’autre FdRV\nDyslipidémie contrôlée, mais survenant lors de l’utilisation d’une \ncontraception combinée\nContre-indication relative si une dyslipid émie est survenue avec une \nCOP\nDiabète insulino-dépendant Contre-indication si diabète de plus de 20 ans, ou si complications \nvasculaires\nAntécédents familiaux au premier degr é : IDM ou AVC avant 55  ans \n(chez l’homme) ou 65 ans (chez la femme) Contre-indication\nHypertension artérielle Contre-indication\nDyslipidémie non contrôlée Contre-indication\nMigraine avec aura Contre-indication\nFacteur de risque veineux Utilisation d’une contraception estroprogestative\nÂge supérieur à 35 ans Possible si pas d’autres FdRV\nSurpoids – ob ésité Possible si pas d’autres FdRV\nThrombophilie biologique connue Contre-indication\nAntécédents familiaux au premier degr é de MVTE avant 50 ans Contre-indication\nTableau III. Situations clinques autorisant ou non une prescription de COP .\nLivre_Janvier2022.indb   64Livre_Janvier2022.indb   64 05/01/2022   13:56:0405/01/2022   13:56:04\n\nm/s n°  1, vol. 38, janvier 2022\n 65\nSYNTHÈSE REVUES\nprotection semble perdurer, m ême plus de 35  ans après \nl’arrêt de la contraception (RR : 0,67 [0,49-0,91]) [36]. \nUne m éta-analyse incluant 12 études de cohortes et \n17 études cas-t émoins ant érieures avait d éjà montr é \nde telles r éductions du risque de cancer en relation \navec l’utilisation d’une contraception orale (RR  : 0,82 \n[0,76-0,88]) [48].\nRisque carcinologique pulmonaire : une discrète \ndiminution du risque de cancer, uniquement chez \nles non fumeuses\nUne discr ète diminution du risque de cancer bron -\nchique est retrouv ée chez les femmes ayant utilis é une \ncontraception. Une m éta-analyse r éalisée en 2013, \nfondée sur l’analyse de six études épidémiologiques, \na montr é un risque associ é à l’utilisation d’une COP de \ncancer pulmonaire de 0,81 (0,68-0,97) [49]. Mais cet \neffet b énéfique n’a pas été observ é chez les femmes \nfumeuses. Il semble en effet exister une augmentation \ndu risque de cancer chez les fumeuses  : dans la grande \ncohorte des m édecins g énéralistes anglais (voir plus \nhaut), l’utilisation d’une COP est ainsi associ ée à \nun risque de 1,34 chez les fumeuses [36]. Certaines \nétudes sugg èrent qu’il existe une interaction entre \nles carcinog ènes du tabac et les hormones sexuelles \nendogènes et exog ènes expliquant le sur-risque des \nfumeuses de d évelopper un cancer du poumon, com -\nparativement aux hommes fumeurs [50].\nCOP et effets secondaires mineurs\nDivers effets secondaires, qualifiés de mineurs, peuvent \napparaître. Ils sont extr êmement variables selon les \nfemmes, mais ils peuvent, chez certaines, être à l’ori-\ngine d’arrêts intempestifs de leur contraception. Citons, \nparmi les plus redout és : la prise de poids, les troubles \nde l’humeur ou de la libido, les nausées, etc. Les études \nrapportent des r ésultats assez contradictoires. Pour -\ntant, certaines femmes les d écrivent et ils m éritent \ndonc d’être considérés.\nAnticiper leur possible survenue lors de la prescription \net à chaque consultation de suivi permet d’en r éduire \nl’impact. Un r éajustement de la contraception peut \nainsi être n écessaire r égulièrement afin de permettre \nà la femme de retrouver un confort indispensable à la \npoursuite de la m éthode.\nBénéfices secondaires et qualité de vie\nLe principal r ôle de la COP est bien sûr d’assurer la \ncontraception et de pouvoir ainsi d écider du moment \nopportun pour l’arr êter en cas de projet de gros -\nn’ayant jamais utilisé de COP [41]. Une tr ès récente étude de cohorte \ndanoise confirme l’augmentation du risque de cancers du col ut érin \n(squameux et ad énocarcinomes) des femmes ayant utilis é une COP \n(RR : 1,40 [1,28-1,53]) avec un effet-dur ée et une diminution pro -\ngressive du risque apr ès l’arrêt [42].\nImpact bénéfique\nRisque carcinologique ovarien : une nette diminution\nUne diminution du risque de cancer de l’ovaire, de l’ordre de 30 à \n50 %, est observ ée chez les femmes utilisatrices de COP . Un effet-\ndurée est not é, de m ême qu’une persistance de la protection jusqu’ à \n30 ans après l’interruption de la contraception. Une large m éta-ana-\nlyse réalisée par le Collaborative group on epidemiological studies of \novarian cancer , regroupant 45 études, montre en effet qu’il existe \nune diminution de l’ordre de 29  % du risque de cancer pour chaque \ntranche de cinq ann ées de prise d’une COP [43]. Ces donn ées ont été \nconfirmées par une étude d’une grande cohorte danoise, qui estime \nque l’utilisation d’une COP diminue le risque de cancer ovarien (RR  : \n0,53 [0,45-0,64] ). Un effet-dur ée est observ é, avec une diminution \nde risque d’autant plus importante que la dur ée d’utilisation se \nprolonge, avec une persistance jusqu’ à 10  ans apr ès l’arr êt de la \ncontraception [44]. La r éduction du risque de cancer ovarien est \négalement notable, proche de 50  %, en cas de mutations des g ènes \nBRCA (breast cancer) 1  ou 2, des mutations qui sont associ ées à \nl’apparition de cancers du sein et de l’ovair e. En pratique clinique, \nil n’existe pas de d épistage possible du cancer ovarien. Il est donc \ndiagnostiqu é habituellement trop tardivement et est associ é à une \nmortalité importante. Cette r éduction observ ée chez les femmes por -\nteuses de mutations de ces g ènes et prenant une COP est donc tr ès \nimportante à consid érer.\nLe risque carcinologique endométrial  : une nette réduction\nDe nombreuses études montrent une diminution du risque de can -\ncer de l’endom ètre (de 30  % à 50  %) associ ée à l’utilisation d’une \nCOP et, comme pour le cancer ovarien, cet effet perdure jusqu’ à \n30 ans apr ès l’arrêt de la contraception hormonale, y compris pour \nles femmes les plus à risque. Le risque relatif diminue en effet de \n50 % apr ès 4  ans d’utilisation, et d’environ 70  % apr ès 12  ans [45]. \nLe b énéfice d écroît apr ès l’arrêt de la contraception orale. Mais il \nperdure à près de 50  % de r éduction, m ême 20  ans apr ès l’arrêt. Une \nméta-analyse r éalisée par le Collaborative group on epidemiologi -\ncal studies on endometrial cancer , regroupant 36 études, a calcul é \nune diminution r égulière du risque de cancer pour chaque tranche \nde 5 ann ées suppl émentaire d’utilisation de COP (RR  : 0,76) [46].\nRisque carcinologique digestif : une diminution du risque de cancer \ncolorectal\nLa contraception orale est associ ée à une diminution du risque de \ncancer colorectal, sans effet-dur ée (RR : 0,81 [0,66-0,99]) [36]. Des \nestimations similaires ont été retrouvées dans une grande étude d’ob-\nservation (WHI, women’s health study), sans effet-dur ée [47]. Cette \nLivre_Janvier2022.indb   65Livre_Janvier2022.indb   65 05/01/2022   13:56:0405/01/2022   13:56:04\n\n 66\nm/s n°  1, vol. 38, janvier 2022\nLes troubles des règles\nLa COP diminue le plus souvent le flux menstruel de \nmême que les dysm énorrh ées, contribuant ainsi à \nl’amélioration de la qualité de vie au cours de la période \nmenstruelle. Une récente revue Cochrane montre qu’une \nCOP réduit en effet de 12 à 77 % le flux menstruel chez \ndes femmes ayant des m énorragies (compar é à 3  % \npour le groupe traité par placebo) [51]. Une diminution \ndu flux menstruel (63,4  % versus 17,7 % pour le groupe \nplacebo) et du risque d’an émie ferriprive a également \nété rapport ée [52]. La contraception hormonale est \négalement efficace pour traiter la dysm énorrhée chez \nprès de 80 % des femmes [53, 54]. L’inhibition de l’ovu-\nlation et la diminution de la prolif ération endométriale \nentraînent en effet une diminution de la production des \nprostaglandines qui sont impliqu ées dans la gen èse de \nla dysménorrhée.\nsesse. Mais de nombreux autres b énéfices secondaires existent, \nbien souvent recherch és par les femmes pour assurer leur confort. \nCependant, en l’absence de besoin contraceptif, l’utilisation des \nCOP reste un recours de deuxi ème intention, en particulier en rai -\nson des risques potentiels que ces prescriptions peuvent avoir (voir \nci-dessus).\nRéguler les troubles liés au cycle menstruel\nLa COP permet habituellement de r éguler artificiellement le cycle \nmenstruel, évitant ainsi les saignements intempestifs, un saignement \nde privation survenant à l’arrêt de la séquence hormonale. Une utilisa-\ntion en continu, sans faire de pause, permet d’obtenir une am énorrhée \nqui est souhait ée par la femme dans certaines circonstances de sa vie \n(les vacances, un examen professionnel, une comp étition sportive, un \nmariage, etc.). La COP atténue également, voire supprime, le syndrome \nprémenstruel, invalidant chez certaines patientes, en particulier les \ntroubles de l’humeur.\nMaladies ou symptômes Niveau de bénéfice\nMénorragies ou hémorragies fonctionnelles Diminution du flux menstruel (12 à 77 % versus 3 % avec placebo)\nDysménorrhée fonctionnelle Diminution du risque de douleurs (RR  : 2,01 [1,32-3,8])\nEndométriose Diminution du risque de d évelopper une endométriose (RR 0,63 [0,47-0,85])\nDiminution significative des douleurs pelviennes\nKystes fonctionnels ovariens à répétition Diminution du risque et des complications inh érentes\nMastopathie bénigne Diminution du risque de mastopathie sans atypie (si dur ée ≥ 7 ans) (0,64 [0,47-0,87])\nFibrome utérin Diminution du risque de 20  % pour les utilisatrices en cours ( vs les non utilisatrices) et 53  % si \nprise de COP pendant plus de 4 ans\nAcné Diminution du nombre de l ésions (- 0,98 [- 16.51 – -  3,45]) \nvariable selon le type de COP\nSyndrome prémenstruel Diminution des symptômes sévères prémenstruels (- 7,92 [- 11,16 – -  4,67])\nMigraine cataméniale Diminue du risque de migraine si utilisation en continu de la COP\nGrossesse extra-utérine Diminution du risque de grossesse et du risque de maladie inflammatoire pelvienne\nMaladies carcinologiques Niveau de bénéfice\nCancer du sein Discrète augmentation du risque (RR  : 1,2 à 1,6 selon les études)  \nDisparition après 10 ans d’arrêt\nCancer de l’ovaire Diminution du risque de 30  % à 50 %,  \nqui persiste jusqu’à 30 ans après l’arrêt\nCancer de l’endomètre Diminution du risque de 30  % à 50 %,  \nqui persiste jusqu’à 30 ans après l’arrêt\nCancer du col ut érin Discrète augmentation du risque : RR 1,5 à 3,3 si longues durées et infection par papillomavirus (HPV)\nCancer colorectal Diminution du risque d’environ 20 %, \nqui persiste plus de 35  ans après l’arrêt\nTableau IV. Effets secondaires et avantages non contraceptifs des COP en dehors du risque vasculaire.\nLivre_Janvier2022.indb   66Livre_Janvier2022.indb   66 05/01/2022   13:56:0405/01/2022   13:56:04\n\nm/s n°  1, vol. 38, janvier 2022\n 67\nSYNTHÈSE REVUES\ndiminution du risque d’une maladie inflammatoire pel -\nvienne, elle-même à l’origine d’anomalies des trompes, \nprincipale responsable de l’implantation ectopique en \ncas de survenue d’une grossesse [62].\nConclusion\nLa diversit é des contraceptions estroprogestatives \ndisponibles en France permet d’adapter la prescrip -\ntion de fa çon tr ès individuelle à chaque femme. Il est \ncependant n écessaire de bien en conna ître les effets \ndélétères potentiels et notamment le risque vascu -\nlaire, facilement évaluable en consultation. Il est aussi \nimportant de souligner les avantages de ces contracep -\ntions, notamment en termes de risques carcinologique \novarien et endométrial. ‡\nSUMMARY\nThe risk-benefit balance of estrogen-progestogen \nhormonal contraception\nCombined hormonal contraception (CHC) remains the \nmost widely used contraceptive strategy, particularly in \nFrance. While the benefit-risk balance is very beneficial \nfor the majority of women, its use must be cautious in \nsome clinical situations and in particular in women at \nvascular risk. It is therefore essential to provide informa-\ntion on all the vascular risk factors before prescribing any \nCHC, regardless of their route of administration. From an \noncological point of view, if the use of CHCs is associated \nwith a slight increase in the risk of breast cancer, their \npotential benefits persist for many years after their dis-\ncontinuation for the risk of ovarian and endometrial can-\ncer. These benefits counteract largely the risk of breast \ncancer. Finally, CHCs provide non-contraceptive benefits, \nespecially in clinical situations such as dysmenorrhea or \nsevere endometriosis. Therefore, it is necessary to preci-\nsely assess the clinical context of each woman in order to \nadapt the best contraceptive strategy. ‡\nLIENS D’INTÉRÊT\nLes auteures déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt concernant les don-\nnées publiées dans cet article.\nRÉFÉRENCES\n 1. Kemmeren JM, Algra A, Grobbee DE. Third generation oral contraceptives and \nrisk of venous thromboembolism. BMJ 2001 ; 323 : 1-9.\n 2. Martinez F, Ramirez I, Perez-Campos E, et al. Venous and pulmonary \nthromboembolism and combined hormonal contraceptives. Systematic \nreview and meta-analysis. Eur J Cont Trprod Health Care 2012 ; 17 : 7-29.\n 3. Plu-Bureau G, Maitrot-Mantelet L, Hugon-Rodin J, Canonico M. 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Apr ès chirurgie d’une endo -\nmétriose, la COP r éduit significativement le risque de r écidive. Elle est \nproposée tant qu’il n’existe pas de projet de grossesse, dans le respect \ndes règles habituelles de prescription de ces mol écules.\nAcné et autres signes d’hyperandrogénie\nLa COP est habituellement efficace sur les manifestations d’hype -\nrandrogénie, principalement l’acné [57]. En effet, le blocage ovarien \nainsi induit est à l’origine de la r éduction des s écrétions ovariennes \nandrogéniques. L’impact h épatique des COP se traduit, entre autres, \npar une élévation de la protéine porteuse des stéroïdes sexuels (SHBG) \net une diminution de la fraction libre active des androg ènes. L’amé-\nlioration des signes d’hyperandrog énie est cependant variable selon \nles femmes, mais peu de diff érences ont été observ ées selon le type \nde COP utilis é. Les associations contenant un progestatif de deuxi ème \ngénération ou du norgestimate sont donc à privil égier en premi ère \nintention en raison de leur moindre risque thromboembolique.\nLes maladies gynécologiques bénignes\nLes fibromes ut érins sont moins fr équents chez les utilisatrices de COP \navec un effet-dur ée [58]. Des études anciennes avaient estim é la \ndiminution du risque de fibromes entre 20  %, pour les utilisatrices de \nCOP , et 53 %, si la dur ée d’utilisation dépassait quatre ans, compara -\ntivement aux femmes n’ayant jamais utilisé de COP [59].\nLes kystes ovariens dits fonctionnels à r épétition t émoignent d’un \nfonctionnement ovarien inadéquat avec un d éveloppement folliculaire \nanormal. Le freinage de l’axe gonadotrope lors de l’utilisation d’une \nCOP explique le moindre risque de d évelopper des kystes fonctionnels \net d’éviter ainsi leurs possibles complications (torsion, rupture de \nkystes ou hémorragies intra-kystiques) [60].\nLes maladies mammaires bénignes\nLe risque de d évelopper une maladie mammaire b énigne (fibroad é-\nnome du sein, mastopathie fibro-kystique simple, etc.) est moindre \nlors de l’utilisation de COP . Une étude de cohorte montre ainsi une \ndiminution du risque de mastopathie prolif érative, pour les formes \nhistologiques sans atypie, avec un effet-dur ée de l’utilisation de la \nCOP [61].\nLe risque de grossesse ectopique\nL’utilisation d’une COP permet de réduire le risque de grossesse extra-\nutérine. Ceci peut s’expliquer d’une part, bien sûr, par son action \nanti-gonadotrope, mais aussi, d’autre part, par sa participation à la \nLivre_Janvier2022.indb   67Livre_Janvier2022.indb   67 05/01/2022   13:56:0405/01/2022   13:56:04\n\n 68\nm/s n°  1, vol. 38, janvier 2022\nof ischemic stroke in women with migraine: a consensus statement from \nthe European Headache Federation (EHF) and the European Society of \nContraception and Reproductive Health (ESC). J Headache Pain 2017 ; \n18 : 108. Correction to: Hormonal contraceptives and risk of ischemic \nstroke in women with migraine: a consensus statement from the European \nHeadache Federation (EHF) and the European Society of Contraception and \nReproductive Health (ESC). J Headache Pain 2018 ; 19 : 81. \n 35. Plu-Bureau G, Sabbagh E, Hugon-Rodin J. Contraception hormonale et \nrisque vasculaire. RPC Contraception CNGOF [Hormonal contraception and \nvascular risk: CNGOF Contraception Guidelines]. 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Il intéressera non seulement les \nétudiants et post-doctorants en biologie, mais aussi les chercheurs \nactifs dans ce domaine de recherche ainsi que toute personne intéressée \npar la biologie et la médecine et par l’histoire des sciences.\nUn voyage passionnant à travers l’histoire et les concepts les plus \nactuels concernant les recherches sur le vaisseau sanguin.\nAndreas Bikfalvi est Professeur à l’université de \nBordeaux et Directeur d’une unité de recherche \nInserm sur le cancer et la biologie vasculaire. Il est, \npar ailleurs, membre senior de l’Institut Universitaire \nde France (IUF) et reconnu internationalement pour \nses recherches dans le domaine de l’angiogenèse \ntumorale.\nUn voyage\npassionnantBON DE COMMANDE\nISBN : 978-2-7598-1863-1                         202 pages                          25 €\n✂\nÀ retourner à EDP Sciences, 17, avenue du Hoggar, 91944 Les Ulis Cedex, France\nTél. : 01 49 85 60 69 - Fax : 01 49 85 03 45 - E-mail : françois.fl  ori@edpsciences.org\nNOM :  ..............................................................    Prénom : ...............................................................................\nAdresse : .........................................................................................................................................................\nCode postal : .................................................... 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