Endometriosis e infertilidad. Aspectos básicos para el abordaje inicial

y métodos. Se realizó una revisión sis - temática de artículos de revisión y ensayos clí - nicos en bases de datos como PubMed, UpTo - Date, Medline, ProQuest, Cochrane. Además, se revisaron las actualizaciones en el tema de enti - dades como la Sociedad Europea de Reproduc - ción Humana y Embriología (ESHRE), Colegio Americano de Ginecología y Obstetricia (ACOG), Federación Internacional de Ginecología y Obs - tetricia (FIGO) y el Instituto Nacional de Salud y Excelencia Clínica del Reino Unido (NICE). Resultados. De los 611 artículos encontrados se excluyeron 554 por duplicidad o por no cumplir con los criterios de inclusión u objetivos de es - ta revisión. Este artículo se sustenta en 57 artí - culos que cumplían con los criterios de búsque - da y estaban registrados en revistas indexadas. Conclusiones. La fisiopatología de la endome - 1. Residente de Ginecología & Obstetricia de la Universidad Autónoma de Bucaramanga, Colombia 2. Médico Especialista en Ginecología & Obstetricia de la Universidad Industrial de Santander, Docente titular de la Universidad Autónoma de Bucaramanga, Colombia. 3. Residente de Ginecología & Obstetricia de la Universidad Autónoma de Bucaramanga. Colombia. 4. Estudiante de pregrado V año de medicina, Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad Autónoma de Bucaramanga, Colombia. 5. Estudiante de pregrado V año de medicina, Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad Autónoma de Bucaramanga, Colombia. Ángela Patricia Caicedo Goyeneche: 0000-0002-5089-8272 Amanda Mantilla Paula Camila Godoy Villamil: 0000-0002-7764-8660 Stephanie Patricia Paba Rojas: 0000-0002-0777-1188 Dannia Rosas Pabón: 0000-0002-5584-9883 Correo electrónico: [email protected] Recibido: 5/12/2021 Aceptado: 2/3/2022 Esta revista está bajo una licencia de Creative Commons Reconocimiento 4.0 Internacional. 20 Endometriosis e infertilidad. Aspectos básicos para el abordaje inicial Archivos de Ginecología y Obstetricia. 2022; Volumen 60, número 1: 19-36 triosis aún no es del todo clara, sin embargo, los avances en materia han permitido comprender mejor esta patología y su relación con infertili - dad. Es importante realizar diagnósticos opor - tunos y abordajes terapéuticos apropiados, de acuerdo a las condiciones clínicas, deseos y po - sibilidades de las pacientes y su entorno. Palabras claves: Endometriosis, infertilidad, factores de riesgo, cirugía, tecnología de reproducción asistida, inseminación intrauterina, fertilización in vitro, inyec - ción intracitoplasmática de espermatozoides

Introduction. The association between endo - metriosis and infertility is clearly defined in lit - erature, establishing the pathophysiological re - lationship between these diseases given the impact they generate on quality of life is a top - ic of interest in gynecology. This review seeks to understand the pathophysiological mecha - nisms of endometriosis associated with infer - tility, in order to provide the reader with tools to better understand this disease, its initial ap - proach and the therapeutic possibilities that it can offer to these patients according to the available evidence.

and methods. A systematic review of review articles and clinical trials was carried out in databases such as PubMed, UpToDate, Med - line, ProQuest, Cochrane. In addition, updates on the subject of entities such as the European Society for Human Reproduction and Embryol - ogy (ESHRE), American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG), International Feder - ation of Gynecology and Obstetrics (FIGO), Na - tional Institute of Health and Care Excellence (NICE) were reviewed. Results. Of the 611 articles found, 554 were ex - cluded due to duplication or because they did not meet the inclusion criteria or the objectives of this review. This article is based on 57 articles that met the search criteria and were registered in indexed journals. Conclusions. The pathophysiology of endome - triosis is still not entirely clear, however, advanc - es in the field have allowed a better understand- ing of this pathology and its relationship with infertility. It is important to carry out timely di - agnosis and appropriate therapeutic approach - es, according to the clinical conditions, wishes and possibilities of the patients and their envi - ronment. Key words: : Endometriosis, infertility, risk factors, sur - gery, assisted reproductive technology, intrauteri - ne insemination, in vitro fertilization, intracytoplasmic sperm injection. INTRODUCCIÓN La endometriosis es una de las áreas de ma - yor estudio en ginecología en los últimos años al ser una entidad causante de dolor pélvico crónico e infertilidad, con gran im - pacto en la calidad de vida de las pacien - tes. Su diagnóstico requiere la visualización directa de las lesiones a través de procedi - mientos quirúrgicos confirmados o no con el resultado histopatológico 1, sin embargo, existen características clínicas que orientan al diagnóstico y permiten su manejo previo a la progresión de síntomas. Es importante re- saltar su asociación con infertilidad: La pre - valencia de endometriosis en mujeres infér - tiles alcanza el 50% y llega hasta 80% en mu- jeres con infertilidad inexplicada. 2 Esta revisión busca establecer los facto - res fisiopatológicos que sustentan la asocia - ción entre estas dos entidades para com - prender mejor el grado de afección, abor - daje y manejo adecuado de esta patología en pro de mejorar la calidad de vida de es - 21 Endometriosis e infertilidad. Aspectos básicos para el abordaje inicial Archivos de Ginecología y Obstetricia. 2022; Volumen 60, número 1: 19-36 tas pacientes, en especial aquellas en edad reproductiva y con deseos de concepción, y quienes no lograrlo se asocia a un impac - to negativo en su salud, incluyendo su salud mental.3

y Métodos Se realizó una revisión sistemática de la lite - ratura a través de la búsqueda activa de ar - tículos de revisión y ensayos clínicos en las bases de datos PubMed, Medline, ProQuest, Cochrane y UpToDate. Además, se revisa - ron las actualizaciones en el tema de enti - dades como la Sociedad Europea de Repro - ducción Humana y Embriología (ESHRE), Co - legio americano de ginecología y obstetricia (ACOG), Federación internacional de gineco - logía y obstetricia (FIGO) y el Instituto Nacio - nal de Salud y Excelencia Clínica del Reino Unido (NICE). Se incluyeron artículos en es - pañol e inglés. Para la búsqueda se utiliza - ron los siguientes términos Mesh: endome - triosis, infertility, risk factors, surgery assis - ted reproductive technology, intrauterine in - semination, in vitro fertilization e intracyto - plasmic sperm injection. RESULTADOS De la búsqueda realizada se obtuvieron 611 artículos de los que se excluyeron 554 por duplicidad o por no cumplir con los crite - rios de inclusión u objetivos de esta revisión. Este artículo se sustenta en 57 artículos que cumplían con los criterios de búsqueda y es - taban registrados en revistas indexadas. DISCUSIÓN Definiciones y epidemiología La endometriosis es una enfermedad cró - nica, benigna, de tipo inflamatorio y depen - diente de estrógenos caracterizada por la presencia de glándulas endometriales y es - troma fuera de la cavidad uterina. 4 Estas le - siones se localizan típicamente en pelvis, pero pueden ubicarse en múltiples sitios, in - cluidos intestino, diafragma, cerebro y cavi - dad pleural.5 El tejido endometrial ectópico y el proceso inflamatorio subsecuente se ma - nifiestan principalmente como dolor pélvico crónico e infertilidad. 6 La prevalencia de en - dometriosis es incierta, sin embargo, diver - sos estudios poblacionales han encontra - do que varía entre el 0.8% al 10% en muje - res en edad reproductiva, es decir aproxima- damente 176 millones de mujeres en todo el mundo.1,7,8 Es difícil establecer el diagnóstico de esta patología ya que es requisito la visualización quirúrgica de las lesiones, que pueden con - firmarse o no con el reporte histopatológico. Además, existe un periodo de retraso diag - nóstico de hasta 7 años secundario a la pre - sentación clínica variable de esta enferme - dad: en etapas iniciales hasta 7% de las pa - cientes pueden ser asintomáticas y el diag - nóstico se realiza en procedimientos quirúr - gicos abdominales por causas no relaciona - das e incluso procedimientos no ginecológi - cos; otro grupo de pacientes son diagnosti - cadas por estudios de dolor pélvico crónico o infertilidad. Casi dos tercios de las pacientes afecta - das por esta patología son adolescentes, en las que las manifestaciones clínicas más fre - cuentes son la dismenorrea y el dolor pélvi - co crónico, en la mayoría de casos refracta - rios a manejo analgésico con antiinflamato - rios no esteroideos. La prevalencia de endo - metriosis en adolescentes con dolor pélvico crónico varía entre 25 al 50%, y hasta 75% de las adolescentes que no responden a trata - 22 Endometriosis e infertilidad. Aspectos básicos para el abordaje inicial Archivos de Ginecología y Obstetricia. 2022; Volumen 60, número 1: 19-36 miento médico ante la clínica de dolor.9 La infertilidad se define como la incapaci - dad de concepción de una pareja después de 12 meses de relaciones sexuales regulares (mínimo 3 veces por semana) sin uso de mé- todos anticonceptivos en mujeres menores de 35 años, y después de 6 meses en aque - llas pacientes de 35 años o más. 10 Su preva - lencia oscila entre 9 al 18% de la población general y requiere la implementación de téc- nicas de reproducción asistida (TRA). Según el informe nacional de la Sociedad para Tec - nología en reproducción asistida, en 2017 se iniciaron cerca de 248,086 ciclos para recu - peración, descongelación de óvulos y trans - ferencia de embriones congelados, 11 lo que demuestra un aumento progresivo en la po - blación que se somete a dichos procedimien- tos en búsqueda de una concepción exitosa. La asociación entre endometriosis e in - fertilidad es irrefutable: la prevalencia de en- dometriosis en mujeres con infertilidad lle - ga hasta un 50% y alcanza 80% en mujeres con infertilidad inexplicada. Las tasas de fe - cundidad reducida en este grupo poblacio - nal oscilan entre el 20-25% vs. 2-10% en mu - jeres sanas en edad reproductiva. 2,13 Reco - nocer la asociación entre estas dos entida - des es importante dadas las complicaciones asociadas, entre ellas, aumento significativo en tasas de trastornos psiquiátricos, riesgo de cáncer de mama y ovario, aumento en re- portes de cáncer de endometrio, disfunción metabólica y riesgo cardiovascular.12 Factores de riesgo asociados Los factores de riesgo tenidos en cuenta a través de los diversos estudios hasta el mo - mento incluyen: exposición prenatal a dietil - bestrol, bajo peso al nacer, menarquia tem - prana, menopausia tardía, ciclos menstrua - les cortos (asociados a mayor tiempo de ex - posición a estrógenos), nuliparidad, sangra - do menstrual abundante, obstrucción al flu - jo menstrual, índice de masa corporal dis - minuido y el consumo de carnes rojas y gra - sas trans. Se ha determinado una mayor in - cidencia de endometriosis en mujeres de raza blanca y asiáticas en comparación con mujeres hispanas o afrodescendientes. 2,8,14,15 Recientemente se ha descrito la exposición a abuso físico o sexual severo en la niñez o adolescencia como un factor de riesgo, se - gún Harris et all, las mujeres con abuso cró - nico severo de múltiples tipos tienen un ries- go del 79% de endometriosis confirmada por laparoscopia (IC95%: 1,44 - 2,22). 16 Se reconocen como factores protectores la multiparidad, intervalos prolongados de lactancia materna, la menarquia tardía (de - finida como menarquia después de los 14 años), y el consumo de frutas, verduras y áci- dos grasos omega 3 de cadena larga. 17,18 Es- tos factores se presentan durante distintas etapas de la vida de la mujer tal como se es - pecifica en la Figura 1. Patogenia Uno de los primeros autores en reconocer esta patología fue Sampson en 1927, quien describió la endometriosis como la presen - cia de implantes ectópicos menstruales que llegaban a cavidad abdominal a través de las trompas de Falopio.19 Desde entonces se han propuesto múltiples teorías para compren - der mejor la enfermedad y lograr un enfo - que terapéutico asertivo, sin embargo, los aspectos fisiopatológicos de la enfermedad aún no son del todo claros. Las teorías etiológicas aceptadas actual - mente sugieren una interacción genética y ambiental, la existencia de polimorfismos 23 Endometriosis e infertilidad. Aspectos básicos para el abordaje inicial Archivos de Ginecología y Obstetricia. 2022; Volumen 60, número 1: 19-36 genéticos que podrían aumentar el riesgo de la enfermedad y alteraciones importan - tes en el sistema inmunológico, incluyendo los factores ambientales como la exposición a toxinas ambientales, que permitiría la per - sistencia de implantes endometriósicos en el revestimiento peritoneal. 4,20 De manera breve se describirán cada uno de los facto - res patogénicos hasta el momento estudia - dos enfatizando en aquellos asociados a in - fertilidad. Teoría de la implantación: describe la exis - tencia de flujo retrógrado a través de las trompas de Falopio hacia la cavidad perito - neal que genera la mezcla de sangre produc- to de la menstruación y tejido endometrial. Brosens y Benagiano plantearon que el pri - mer episodio de flujo retrógrado sucede al nacer cuando ocurre sangrado por depriva - ción hormonal que asociado al cierre del ori- ficio cervical interno y al espesor del moco cervical, no puede drenar de forma normal hacia exterior y pasa a cavidad abdominal a través de las trompas de Falopio para ge - nerar implantes ectópicos que permanece - rán inactivos hasta la producción de hormo - nas sexuales en la pubertad. 21 Estos implan - tes generan reacciones inflamatorias que se cronifican y provocan adherencias pélvicas, dolor e infertilidad.7 Teoría celómica: descrita como la metapla- sia celómica, en la cual células residuales de la migración embrionaria del conducto Mü - ller mantienen la capacidad de convertirse en lesiones endometriósicas bajo la influen - cia de estrógenos. Aquí se describen además los procesos metaplásicos inducidos por sustancias químicas disruptoras endócrinas que generan transformación de tejido peri - toneal normal a tejido endometrial ectópico. Algunos investigadores sugieren que las cé - lulas madre progenitoras extrauterinas deri - vadas de médula ósea son posibles fuentes de tejido endometriósico ectópico, esto ex - plicado por que estas células poseen un fe - notipo denominado “más agresivo” con ma- yor potencial de proliferación e invasión, in - tensificado por los procesos inflamatorios locales.2,22 Teoría de la metástasis benigna: describe que la presencia de implantes endometria - les en tejido peritoneal o fuera de él, se pro - ducen por diseminación de células endome - triales por vías hematógenas o linfáticas. Es - ta teoría fue demostrada tras la identifica - ción de flujo linfático desde el cuerpo uteri - no hacia ovarios que sería fundamental en la endometriosis ovárica, y el hallazgo de tejido endometrial en 6 al 7% de las pacientes so - metidas a linfadenectomía. Esta teoría tam - bién explica la presencia de tejido endome - trial ectópico en estructuras fuera de la pel - vis como hueso, pulmón y cerebro. 23,5 A par- tir de estas teorías surgen procesos asocia - dos al desarrollo de la patología, como se de- muestra en la Figura 2. Procesos fisiopatológicos asociados al desarrollo de endometriosis e infertilidad Las lesiones endometriósicas superficiales y profundas se mantienen mediante meca - nismos que interactúan de forma estrecha para facilitar el desarrollo de la enfermedad y las manifestaciones clínicas asociadas, en - tre ellas la infertilidad. Enfermedad inflamatoria: en la endome - triosis aumentan las concentraciones de cé - lulas inflamatorias en cavidad peritoneal, es- to predispone inicialmente a una reacción inflamatoria aguda que se asocia a recluta - miento y activación de subconjuntos de lin - focitos T helper tipo 1, que contribuyen a la formación de adherencias peritoneales, y 24 Endometriosis e infertilidad. Aspectos básicos para el abordaje inicial Archivos de Ginecología y Obstetricia. 2022; Volumen 60, número 1: 19-36 linfocitos T reguladores. 24 Posteriormente incrementa la secreción de macrófagos ac - tivados, la producción de una proteína simi - lar a la haptoglobina que se une a macrófa - gos y reduce su capacidad fagocítica, y hay un considerable aumento en la producción de IL-6 que en concentraciones elevadas in - hibe la motilidad de los espermatozoides. La presencia del factor inhibidor de la migra - ción de macrófagos, factor de necrosis tu - moral alfa, IL-1b, IL-6 e IL-8 contribuye al da - ño espermático. También se ha descrito en pacientes infértiles con endometriosis un in - cremento notorio en la producción de enzi - ma metabolizadora de AMPc y citocinas re - guladas por fosfodiesterasa 4 (CCL2, CCL3, CCL4, CCL5, IL1B, TNFA). 7,13 Se ha demostra - do la existencia de una producción marcada- mente aumentada de citocinas pertenecien - tes a la respuesta inflamatoria tipo I (CXCL10, IFN-a y TNFA) y tipo II (IL4, IL5 e IL13), así co - mo citocinas con funciones en la migración de monocitos y macrófagos en el sitio infla - matorio (CCL2, CCL3, CCL4 y CCL5) por célu - las endometriales eutópicas no inmunes, lo que sugiere un estado denominado “nicho inflamatorio hiperactivo” en la ecología en - dometrial de pacientes con infertilidad, ge - nerando finalmente un endometrio hostil para la implantación embrionaria.24 Además, el estrés oxidativo, las prostaglandinas y las citocinas pueden interferir con la interacción entre espermatozoides y ovocitos, afectar el desarrollo del embrión y dificultar la implan - tación.25 Supervivencia de las células endometriales: se logra a través de la sobrerregulación del gen antiapoptótico BCL-2 en endometrio eu - tópico y ectópico de mujeres afectadas. La disminución de la apoptosis contribuye al aumento de la proliferación de las células endometriales. Adicionalmente, se ha docu - mentado pérdida de heterocigosidad y mu - tación somática del gen supresor de tumo - res PTEN en el 56% de las mujeres con en - dometriosis y el 21% de los quistes endo - metriales solitarios del ovario; y la existen - cia de procesos de metilación aberrante del ADN de los promotores de genes cuyos pro - ductos son críticos para la respuesta normal ante el influjo progestágenico a nivel endo - metrial. En estas pacientes también son co - nocidos los factores asociados a resistencia a la progesterona, característica de los im - plantes ectópicos, y que sugieren desempe - ñar un papel en la disfunción ovárica y tu - bárica.4,26 Según Nyholt et al., la endometrio- sis es un “trastorno ginecológico hereditario dependiente de hormonas”, en su estudio se han identificado cinco nuevos loci relaciona - dos con el riesgo de desarrollar endometrio- sis, todos ellos asociados con la vía de este - roides sexuales, así se estableció la impor - tancia de un locus de susceptibilidad en las regiones del cromosoma 10q26 y 7p15 aso - ciado al desarrollo de esta entidad. 7 Dependencia a estrógenos y resistencia a progesterona: la alteración hormonal influye en la capacidad de las células endometriales de adherirse al mesotelio, además de evitar el aclaramiento inmunomediado secunda - rio a la expresión aumentada de la enzima aromatasa en dichas células, esto incremen - ta las concentraciones de prostaglandina E2. Adicionalmente, estas células presentan pa - trones de resistencia a la progesterona con desregulación de genes sensibles a esta hor- mona que implica eventos de transición in - completa desde la fase proliferativa a secre - tora, implicados en la supervivencia de las células endometriales eutópicas, la implan - tación del endometrio refluido y parte de la fisiopatología asociada a la infertilidad. 27 Adhesión, invasión de las células endome - 25 Endometriosis e infertilidad. Aspectos básicos para el abordaje inicial Archivos de Ginecología y Obstetricia. 2022; Volumen 60, número 1: 19-36 triales, evasión del aclaramiento inmunológi - co: la endometriosis es un trastorno benig - no, sin embargo el proceso de adhesión a la superficie de las células mesoteliales del pe - ritoneo comparte características de malig - nidad; para ello se han descrito diversos as - pectos a tener en cuenta: una condición he - reditaria o adquirida del peritoneo puede predisponer a la inserción e invasión trans - mesotelial por células endometriales reflui - das, explicando que un mesotelio intacto ac - túa como una barrera protectora, mientras que uno lesionado facilita la implantación de las células endometriales al expresar diver - sas citoquinas pro inflamatorias y factores de crecimiento y presentar un desequilibrio entre metaloproteinasas e inhibidores tisu - lares de metaloproteinasas que contribuyen a la ruptura de la matriz y la invasión celu - lar. Al mismo tiempo, las células endometria- les eutópicas adquieren la capacidad de eva- dir al sistema inmune a través alterar funcio- nes propias de las células asesinas natura - les (NK) secundario a la expresión en dichas células de moléculas de adhesión celular 1 (ICAM-1), brindándoles un estado inmunoló - gico privilegiado. 28 Neuroangiogénesis, vasculogénesis y creci - miento lesional: dado que el microambien - te peritoneal es relativamente avascular en comparación con el endometrio eutópico, es necesario un abundante suministro vas - cular para el desarrollo y el sustento de las lesiones endometriósicas, esto se logra me - diante procesos de neoangiogénesis y reclu - tamiento capilar. Las lesiones endometriósi - cas además generan procesos neuroangio - génicos que contribuyen a las manifestacio - nes clínicas de dolor. Estos procesos son me- diados por citoquinas como el factor de ne - crosis tumoral alfa y la IL-8 que facilitan la ex- presión del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), angiotensina, factor de cre - cimiento endotelial derivado de plaquetas, factor inhibidor de la migración de macrófa - gos y el factor de crecimiento similar a la in - sulina (IGF) que tiene acción anti apoptótica y podría mejorar la supervivencia celular.29,30 La interacción entre estos factores des - critos culmina en la génesis de la infertilidad asociada a endometriosis, los procesos in - flamatorios intraperitoneales crónicos rela - cionados, y la formación de adherencias pél- vicas que pueden obliterar el fondo de sa - co uterino o distorsionar marcadamente la anatomía pélvica resultando en infertilidad secundaria a la oclusión de los ostium tubá - ricos, que compromete el paso de los esper - matozoides y se agrava aún más por la in - clusión de los ovarios en adherencias. El pro- ceso inflamatorio local a través de la secre - ción de citoquinas está implicado en una res- puesta ovárica reducida en los folículos ad - yacentes a los endometriomas, la inhibición en la motilidad de los espermatozoides, e in- cluso se ha demostrado que contribuyen al daño del ADN espermático.7,31 La disfunción del eje hipotálamo-hipófi - sis-ovárico contribuye a la infertilidad en pa - cientes que presentan una fase folicular pro- longada, niveles bajos de estradiol sérico y disminución en la concentración máxima de hormona luteinizante, esto genera una foli - culogénesis alterada, disminución en la cali - dad de los ovocitos y/o reducción en la re - ceptividad endometrial. La disminución de receptores de progesterona en el endome - trio puede causar resistencia a la progeste - rona con aumento de la actividad estrogéni - ca que induce respuestas inflamatorias en el tejido endometriósico. Los folículos sufren un proceso de luteinización, pero no se rom- pen y no se libera el óvulo, una condición de- nominada síndrome del folículo no roto lu - 26 Endometriosis e infertilidad. Aspectos básicos para el abordaje inicial Archivos de Ginecología y Obstetricia. 2022; Volumen 60, número 1: 19-36 teinizado (LUF) que contribuye a la patoge - nia. También hay alteraciones estructura - les en el tejido ovárico periférico de un en - dometrioma como menor densidad folicular, mayor fibrosis y pérdida del estroma cortical específico que alteran la peristalsis útero-tu - bárica y afectan el transporte de gametos y embriones.28,32 (Tabla 1). Enfoque clínico y diagnóstico de la paciente con endometriosis e infertilidad El dolor es una de las manifestaciones car - dinales en la endometriosis, siendo la dis - menorrea el síntoma más reportado (cer - ca del 62% de las pacientes), seguido de do - lor pélvico crónico (57%), dispareunia pro - funda (55%), molestias intestinales cíclicas (48%), infertilidad (40%) y dismenorrea in - capacitante (28%). 33 Revisaremos el aborda - je inicial de la paciente con deseos de fertili - dad no sin antes mencionar que el diagnós - tico clínico de endometriosis es difícil por lo inespecífico de los síntomas, sin embar - go, la historia clínica, los síntomas referidos, los hallazgos a exploración física como do - lor al examen pélvico, palpación de masas anexiales o nódulos en fondo de saco pos - terior,2,14 y los paraclínicos ayudan a orientar el diagnóstico. Las alteraciones en laborato - rio que se han descrito incluyen incremen - to en los niveles de CA125 sérico, que actual - mente no se recomienda para el diagnósti - co por su baja sensibilidad y especificidad — de acuerdo con las guías de manejo de la So- ciedad Europea de Reproducción Humana y Embriología—, ni tampoco para el segui - miento, según sugiere el club italiano de en - dometriosis.34 Según un metaanálisis realiza- do por Cochrane, no existe ningún biomar - cador que cumpla criterios para ser emplea - do en el diagnóstico de esta entidad. 35 Dentro de las técnicas de imagen, hallaz - gos en ecografía pélvica como quistes ová - ricos y nódulos vesicales y del tabique recto vaginal sugieren endometriosis. Esta es una herramienta costo–efectiva con alta sensibi - lidad (91%) y especificidad (98%) en el diag - nóstico de endometriosis con componen - te rectal y afección intestinal. La resonan - cia nuclear magnética adquiere especial im - portancia en los casos de sospecha de lesio - nes profundas o intrapélvicas. Finalmente, la comprobación histopatológica de muestras obtenidas generalmente por procedimien - tos invasivos, como la cirugía laparoscópi - ca, y en especial la visualización directa, son los pilares en el reconocimiento de las lesio - nes.27,36 De acuerdo a los hallazgos laparoscópi - cos se pueden identificar las diferentes lesio- nes que caracterizan este proceso patológi - co y que varían en la forma de presentación: desde lesiones pequeñas como siembras pe- ritoneales u ováricas, hasta lesiones nodula - res subperitoneales con invasión a estructu - Tabla 1. Resumen causas de reducción de la fertilidad en mujeres con endometriosis. Posibles causas de la reducción de la fertilidad en mujeres con endometriosis Adherencias Inflamación intraperitoneal crónica Foliculogénesis alterada Folículo no roto luteinizado Defectos de la fase lútea Resistencia a la progesterona Efectos perjudiciales sobre los espermatozoides Anticuerpos anti-endometriales Motilidad disfuncional útero tubárica Modificado de: Tanbo T, Fedorcsak P. Endometriosis- associated infertility: aspects of pathophysiological mechanisms and treatment options. Acta Obstet Gynecol Scand, 2017; 96(6):659–67. 27 Endometriosis e infertilidad. Aspectos básicos para el abordaje inicial Archivos de Ginecología y Obstetricia. 2022; Volumen 60, número 1: 19-36 ras aledañas como intestino, quistes intrao - váricos que están asociados a disminución de la fertilidad, o lesiones más extensas co - mo adherencias pélvicas con mayor asocia - ción a infertilidad. Es así como puede ser di - vidida en diferentes entidades: endometrio - sis superficial a nivel de serosas, endome - trioma y endometriosis profunda, con nódu - los de más de 5 mm en el espesor de la es - tructura involucrada. 37 Según la American Fertility Society (AFS) y la American Society of Reproductive Medicine existe un sistema de clasificación que se ba - sa en el tamaño de la lesión, su ubicación y la extensión de las adherencias, y considera 4 etapas, de mínimo a severo, en donde: el Estadio I (mínima, 1-5 puntos) presenta po - cas manchas endometriales superficiales o adherencias; el Estadio II (leve, 6-15 puntos) presenta solo algunas lesiones peritoneales profundas o combinadas con lesiones y pe - lículas adherentes; el Estadio III (moderado, 16-40 puntos) presenta endometrioma solo o combinado con endometriosis superficial o profunda y/o adherencias densas; y el Es- tadio IV (grave, > 40 puntos) presenta solo el endometrioma ovárico bilateral y/o adhe - rencias densas que pueden obliterar parcial o completamente la pelvis menor. La grave - dad de la enfermedad de acuerdo con este sistema no se correlaciona con la gravedad y la ubicación de los síntomas. 2,38 (Tabla 2). ¿A quién y qué estudios solicitar? Una vez establecido lo anterior se procede a evaluar a la pareja con deseos de concep - ción, teniendo en cuenta para esto a las pa - cientes con sospecha clínica o ecográfica de endometriosis, aquellas con diagnóstico qui- rúrgico de endometriosis, pacientes con ci - rugías iterativas, endometriosis recurrente o recidivante. La infertilidad puede ser causa - da únicamente por endometriosis o por en - dometriosis combinada con otros factores, tanto masculinos como femeninos, 31,39 y por ello dentro del estudio inicial de estas pa - cientes se debe tener en cuenta los siguien - tes paraclínicos de extensión como en cual - quier pareja infértil que no padece de endo - metriosis: • Laboratorio hormonal basal con FSH, LH, estradiol, prolactina, TSH, glucemia, insu - linemia, Ca125 y hormona antimulleriana. Tabla 2. Clasificación de endometriosis según la American Fertility Society (AFS) y American Society of Reproductive Medicine (ASMR). Estadio I (mínimo): Estadio II (leve): 1 - 5 puntos Lesiones superficiales Comúnmente en las paredes pélvicas o en el saco de Douglas 6 - 15 puntos Lesiones superficiales Algunas lesiones profundas (infiltración > 5 mm por debajo de la superficie peritoneal) Estadio III (moderado): Estadio IV (severo): 16 - 40 puntos Incluye endometrioma Incluye adhesiones menores (a menudo entre la pared uterina y ovárica) > 40 puntos Adhesiones severas con compromiso de intestino y/o vejiga Daño severo al saco de Douglas Modificado de: Zondervan KT, Becker CM, Koga K, Missmer SA, Taylor RN, Viganò P. Endometriosis. Nat Rev Dis Prim, 2018; 4(1). 28 Endometriosis e infertilidad. Aspectos básicos para el abordaje inicial Archivos de Ginecología y Obstetricia. 2022; Volumen 60, número 1: 19-36 • Cultivos de flujo y serología de pare - ja para ETS, hepatitis, toxoplasma, CMV, rubéola y VIH. • Ecografía basal con conteo de folículos antrales. • Histerosalpingografia. • Evaluación andrológica con espermogra - ma y evaluación de morfología • Es recomendable una entrevista psico - lógica para evaluar el impacto de la en - fermedad sobre el deseo de gestación y eventualmente brindar apoyo desde esta área.29 Una vez descartadas otras causas y en quienes la impresión diagnóstica definitiva sea endometriosis asociada a infertilidad, procedemos a considerar de forma indivi - dualizada la realización de una laparoscopia al inicio de la evaluación, con el fin de lograr la identificación y posterior extirpación de los focos endometriósicos y las adherencias, mientras se evita el tratamiento médico em - pírico potencialmente ineficaz o innecesario, como la inducción de la ovulación. 31 Lo ante- riormente descrito dependerá de la disponi - bilidad del medio y del análisis óptimo e indi- vidualizado de cada caso. Según los hallazgos se procede a esta - blecer el grado de compromiso de acuerdo con la clasificación de la AFS. Sin embargo, existe una segunda clasificación más recien - te denominada Endometriosis Fertility Index (EFI) que permite determinar el tratamien - to adecuado para cada paciente y el tiem - po empleado para ello, y es predictor de la tasa de embarazo espontáneo luego de la - paroscopía. Su importancia radica en que a diferencia de la clasificación de la AFS tiene en cuenta otros elementos del estudio de in- fertilidad, como edad, noción de infertilidad primaria o secundaria, la duración de la in - fertilidad, y también la funcionalidad de los órganos pélvicos después de la cirugía. Esto aporta una evaluación probabilística de los resultados de la cirugía de la endometrio - sis.40 A través de la puntuación EFI se ha esta - blecido cuál tratamiento reproductivo poso - peratorio es el apropiado para cada pacien - te, ya que en puntuaciones de EFI más altas se podría aconsejar la búsqueda espontánea del embarazo teniendo en cuenta que en pa- cientes con score de 8 a 10 el porcentaje de embarazo es del 60% a los 2 años, cuando se trata de pacientes con una infertilidad se - cundaria de menos de 2 años con una endo- metriosis leve y ausencia de adherencias. En los peores casos, en los que el score EFI es menor de 4, se debería aconsejar algún tipo de tratamiento de fertilidad asistida de alta complejidad al no observarse embarazos es- pontáneos en este grupo, el resultado no su- pera el 10-15% a los 2 años. En el caso medio, EFI de 4 a 7, el resultado es de aproximada - mente 30-40% de embarazos (no de partos) a los 2 años.2,36,40 Enfoque terapéutico A continuación se describen aspectos bási - cos del enfoque terapéutico de estas pacien- tes sin ahondar en el tema, dado que no es el objetivo de esta revisión, sin embargo, se debe tener en cuenta que este tipo de pa - tologías requieren un manejo multidiscipli - nario, del que haga parte un especialista en fertilidad.1 Se reconocen tres modalidades de manejo para estas pacientes entre los que se incluyen el manejo médico, cirugía y TRA. Manejo médico: se propone la estimula - ción del crecimiento folicular, los niveles de progesterona lútea (para compensar la re - sistencia asociada a la progesterona) y la 29 Endometriosis e infertilidad. Aspectos básicos para el abordaje inicial Archivos de Ginecología y Obstetricia. 2022; Volumen 60, número 1: 19-36 ovulación, con citrato de clomifeno en mo - noterapia o combinado con inseminación in- trauterina; la terapia combinada ha mostra - do mejores tasas de fecundidad en mujeres con endometriosis en etapa temprana. Otra opción, es el uso de gonadotropinas, sin em- bargo tienen mayor riesgo de inducción de gestaciones múltiples. Recientemente se han descrito los inhibidores de la aromata - sa para la estimulación del folículo aunque no se tiene documentación de su eficacia.31,41 Se ha demostrado que la supresión de la ovulación con agonistas de la hormona libe - radora de gonadotropina, progestágenos, danazol o anticonceptivos orales no me - jora la fertilidad en mujeres con endome - triosis, de hecho, estos tratamientos pare - cen posponer el embarazo e implican efec - tos secundarios, por lo que no se recomien - da su uso.1,42 No existe evidencia de alta cali - dad que demuestre la utilidad de ninguno de los manejos médicos pre o post operatorios cuando el objetivo es mejorar fertilidad, por lo tanto, no se recomiendan los tratamien - tos médicos coadyuvantes a la cirugía (I-A). 29 Cirugía: al considerar la eficacia del trata - miento quirúrgico, se deben tener en cuen - ta el estadio de la enfermedad y los resulta - dos en comparación con tratamientos alter - nativos. En endometriosis mínima-leve sin anato - mía disruptiva el objetivo de la cirugía es des- truir o eliminar todos o la mayoría de los im - plantes endometriósicos. La tasa de fecundi- dad mensual y la probabilidad acumulada a 36 semanas de tener un embarazo aumen - taron de 2,4% y 17,7%, respectivamente, des- pués de la laparoscopia diagnóstica a 4,7% y 30,7% después de la cirugía laparoscópica. 7 Según estos hallazgos se ha cuestionado si una probabilidad acumulada del 30% de un embarazo durante 36 semanas justifica el tratamiento quirúrgico, cuando un solo in - tento de fertilización in vitro (FIV) u otras TRA tienen una tasa de éxito similar. 43 Se deben considerar costos, edad del paciente y otras características individuales. Algunos autores no recomiendan cirugía en pacientes con en- dometriosis peritoneal superficial salvo en aquellos casos en los que el dolor moderado a severo es la principal manifestación clínica y en aquellas pacientes que prefieren buscar concepción sin el uso de TRA. 34 En la endometriosis moderada y grave el objetivo de la cirugía es restaurar la anato - mía normal de la pelvis y extirpar endome - triomas grandes. En casos en los que un pro- cedimiento quirúrgico pueda ser llevado a cabo, muchas de las series publicadas refle - jan la experiencia de centros altamente es - pecializados en la cirugía de endometrio - sis, con lo que las cifras que arrojan resultan probablemente en una sobreestimación de los beneficios de la cirugía. Tratando de es - timar el beneficio neto, los autores reportan una tasa de gestación tras cirugía alrededor del 25%. 44 La literatura describe amplio be - neficio en este grupo de pacientes con TRA, en donde se ha descrito la práctica de la fe - cundación in vitro, incluida la estimulación ovárica controlada, la punción ovárica para la recogida de ovocitos y la transferencia de embriones debido a la buena tolerancia al procedimiento, bajas tasas de complicacio - nes y efectos secundarios, en especial la no progresión de la enfermedad. 45 Realizar procedimientos quirúrgicos re - petidos no mejora la fertilidad, y la lisis agre- siva de adherencias se acompaña de la for - mación de nuevas adherencias que pueden alterar el funcionamiento de las trompas y por ende la captación de los óvulos. Se con - siderará cirugía solamente en casos en los que los síntomas sean persistentes, en espe- 30 Endometriosis e infertilidad. Aspectos básicos para el abordaje inicial Archivos de Ginecología y Obstetricia. 2022; Volumen 60, número 1: 19-36 cial el dolor intenso. 46,47 Las recomendacio - nes se deben individualizar para optar por la opción terapéutica más beneficiosa para la paciente. Por otra parte, el abordaje terapéutico del endometrioma sigue siendo un desafío, lo principal es considerar la condición clí - nica de la paciente con el propósito de ali - viar el dolor, mejorar la fertilidad o ambos. En las últimas décadas la cirugía ha sido el tratamiento de elección, aunque evidencia reciente muestra que la escisión quirúrgica puede reducir la reserva ovárica y posterior - mente afectar la concepción, por lo que su manejo es controvertido. 48,49 Se debe considerar que posterior a resec- ción quirúrgica los niveles séricos de hormo- na antimulleriana disminuyen, y la ovulación espontánea se reduce al igual que la res - puesta a la hiperestimulación ovárica ya que la respuesta ovárica es crucial para el éxito de una FIV, es por ello que se ha considera - do que la escisión quirúrgica de endometrio- mas pequeños (menos de 4 cm de diámetro) antes de la FIV se asocia con necesidad de mayores cantidades de gonadotropinas, ni - veles más bajos de estrógenos periféricos, menor número de folículos y menor número de ovocitos recuperados, pero sin efecto so - bre las posibilidades de embarazo, por ello actualmente se desaconseja la escisión de pequeños endometriomas antes de la FIV, especialmente en caso de cirugía repetitiva o quistes bilaterales. La evidencia sobre téc - nicas quirúrgicas nuevas más conservado - ras (que evitan la eliminación de la pared del quiste, como la vaporización con láser) es in- suficiente para generar sugerencias; aun así la cirugía sigue siendo obligatoria en presen- cia de hallazgos ecográficos no tranquiliza - dores y puede considerarse en mujeres con dolor pélvico de moderado a severo. 34,50,51 TRA: se puede dividir en procedimientos in vivo o in vitro dependiendo de si se extra - jeron o no ovocitos de los ovarios, se fertili - zaron y se cultivaron en un laboratorio an - tes de transferirlos de nuevo al útero o en algunos casos, a las trompas de Falopio, y comprende diferentes modalidades de tra - tamiento que combinan algún tipo de esti - mulación hormonal del folículo con la prepa- ración y manipulación de gametos para sor - tear las barreras patológicas de la reproduc - ción. Existen múltiples variantes, particular - mente procedimientos in vivo, aquí se descri- birán los procedimientos de inseminación, FIV y ovodonación.43 Inseminación intrauterina: procedimiento que puede llevarse a cabo con esperma de la pareja o de un donante y se ha descrito como parte del tratamiento óptimo de las parejas con endometriosis mínima-leve y calidad del semen normal. Al combinarse con procesos de estimulación ovárica, en especial citrato de clomifeno o gonadotropinas, ha mostra - do resultados superiores. Existe controver - sia en sus recomendaciones, los estudios a favor de su uso en infertilidad asociada a en- dometriosis carecen de poder por lo que al - gunos autores plantean que no cuenta con justificación biológica, además su uso puede aumentar el riesgo de recurrencia de la en - fermedad con una eficacia conceptiva suge - rida a la mitad en pacientes con endometrio- sis temprana.34,52 FIV: se ha descrito ampliamente como op- ción terapéutica en mujeres con diagnóstico de endometriosis, sin embargo, ha reporta - do menores tasas de éxito en estas pacien - tes en comparación con otras causas de in - fertilidad secundario a una respuesta ovári - ca más baja y una tasa de implantación re - ducida que dificultan la concepción. Para pa- cientes con endometriosis moderada-gra - 31 Endometriosis e infertilidad. Aspectos básicos para el abordaje inicial Archivos de Ginecología y Obstetricia. 2022; Volumen 60, número 1: 19-36 ve los resultados fueron inferiores, incluidos menos ovocitos recuperados, menor tasa de implantación y menor tasa de natalidad. De - be tenerse en cuenta que ofrecer una alter - nativa terapéutica a estas pacientes no sig - nifica necesariamente que el tratamiento de la endometriosis restablecerá las tasas de embarazo clínico al nivel esperado en muje - res sin endometriosis. 52 La información dis - ponible describe que la FIV aumenta las ta - sas de fecundidad en pacientes con endo - metriosis especialmente aquellas con ana - tomía pélvica distorsionada y puede mini - mizar el tiempo para lograr la concepción, por lo tanto se recomienda en casos con re - serva ovárica marcadamente disminuida. 2,53 Se han publicado resultados comparables a otras indicaciones de FIV en estadios leves de la enfermedad; en algunos reportes de pacientes con endometriosis moderada-se - vera las tasas de éxito parecen inferiores en comparación con los grupos control.54 La FIV con transferencia de uno o más embriones al útero es con mucho el procedimiento in vi- tro más común en parejas con recuentos de espermatozoides normales. En casos de cali- dad de esperma severamente reducida o fa - lla previa de fertilización con FIV se usa in - yección intracitoplasmática de esperma. 43 Ovodonación: la baja respuesta ovárica así como la deficiencia en la calidad ovocita - ria son algunos de los motivos que llevan a pacientes infértiles con endometriosis a re - currir a la ovodonación. Las pacientes que reciben ovocitos procedentes de mujeres con endometriosis tienen menores tasas de implantación y gestación frente a sus con - troles, mientras que el estatus de la recep - tora respecto a la enfermedad parece no su- poner diferencias. Esto apoya la hipótesis de que la endometriosis afecta la calidad ovoci - taria aunque se necesitan más estudios para dilucidar el papel de las alteraciones inmu - nológicas previamente descritas a nivel del endometrio que pueden afectar la implanta - ción.55 Finalmente, se debe reconocer a esta patología como una de las principales cau - Tabla 3. Opciones para la preservación de la fertilidad en mujeres con endometriosis. Criopreservación de ovocitos y embriones Criopreservación de tejido ovárico Beneficios Altas tasas de éxito, especialmente con embriones. Opción para mujeres que no pueden o no quieren someterse a estimulación ovárica Evita un procedimiento laparoscópico Opción para mujeres que requieren ooforectomía Evita el riesgo de daño al tejido ovárico Podría realizarse en el momento de la cirugía de escisión para pacientes en riesgo Riesgos El potencial reproductivo de los folículos de pacientes con endometriosis requiere más estudios Tecnología experimental Necesidad de criopreservar un gran número de ovocitos (15-20 en mujeres <38 años y 25-30 en mujeres ≥38 años) Potencial daño al tejido ovárico viable Posibilidad de alteración de la calidad de los ovocitos y embriones Riesgos de laparoscopia Modificado de: Llarena NC, Falcone T, Flyckt RL. Fertility Preservation in Women With Endometriosis. Clin Med Insights Reprod Heal, 2019; 13:117955811987338. 32 Endometriosis e infertilidad. Aspectos básicos para el abordaje inicial Archivos de Ginecología y Obstetricia. 2022; Volumen 60, número 1: 19-36 sas de infertilidad en mujeres en edad re - productiva, explicada por las vías fisiopato - lógicas descritas anteriormente, y como un factor de riesgo para pérdida de embarazo secundario a aborto espontáneo (RR 1,40; IC95%: 1,31-1,49) y mayor riesgo de embara - zo ectópico (RR 1,46; IC95%: 1,19-1,80) que di - ficultan aún más los deseos de concepción exitosa de las pacientes. 56 Ante el riesgo de compromiso de la reserva ovárica debido a causas tanto patológicas como iatrogénicas se ha propuesto la implementación de téc - nicas de preservación de fertilidad conside - rando la criopreservación de ovocitos o em - briones resumidas en la Tabla 3.57 CONCLUSIÓN La endometriosis es una enfermedad cró - nica, benigna, con un importante compo - nente inflamatorio, y bases fisiopatológicas complejas que aún no son del todo claras. Sin embargo, gracias a los avances en mate - ria de investigación en los últimos años se ha logrado una mejor comprensión de esta pa - tología y su impacto en la salud de mujeres en edad reproductiva, en especial por su re - lación con la infertilidad femenina, razón por la cual es de gran importancia realizar diag - nósticos oportunos y abordajes terapéuticos acordes a las condiciones clínicas, deseos y posibilidades de las pacientes y el entorno en el cual son manejadas. Bibliografía 1. National Institute for Health and Care Excellence- NICE. Endometriosis: symptoms, diagnosis and management. Pharm J. 2019 303(7928). 2. Zondervan KT, Becker CM, Koga K, Missmer SA, Taylor RN, Viganò P. Endometriosis. Nat Rev Dis Prim. 2018. 4(1). 3. Hanson B, Johnstone E, Dorais J, Silver B, Peterson CM, Hotaling J. Female infertility, infertility-associated diagnoses and comorbidities: a review. J Assist Reprod Genet. 2017. 34(2):167-177. 4. Zubrzycka A, Zubrzycki M, Perdas E, Zubrzycka M. 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