Combined oral contraceptives with natural estrogen and sexual function: the optimal method of contraception for women of different ages

Full Text Комбинированные оральные контрацептивы (КОК) являются наиболее распространенным методом предупреждения нежелательной беременности у женщин от раннего репродуктивного периода до перименопаузы, поэтому их влияние на качество жизни, сексуальную функцию и общее благополучие остается предметом активного обсуждения. Результаты большинства доступных исследований показали благоприятное или нейтральное влияние КОК на сексуальную функцию женщин репродуктивного возраста [1-3]. Однако некоторые исследования выявили различные проявления сексуальной дисфункции на фоне приема КОК, что вызывает обеспокоенность в отношении возможного отказа таких женщин от надежного метода контрацепции [4, 5]. Гармоничная сексуальная жизнь является одним из важнейших компонентов качества жизни женщины. В руководящих документах последних лет отражены классификации, дефиниции и диагностические критерии «сексуальных нарушений» или «сексуальной дисфункции» у женщин [6-8]. Сексуальная дисфункция у женщины (female sexual dysfunction - FSD) - достаточно распространенная и многофакторная патология, включающая 4 группы нарушений: • снижение либидо (дефицит или отсутствие сексуальных фантазий/мыслей и/или сексуального влечения); • расстройство сексуального возбуждения; • расстройство оргазма (отсутствие или отсроченный оргазм); • диспареуния. Термин «гипоактивное расстройство сексуального влечения» (hypoactive sexual desire disorder - HSDD) впервые появился в Руководстве по диагностике и статистике психических расстройств (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders - DSM) IV издания [9]. HSDD - это расстройство полового влечения, характеризующееся постоянным снижением (или отсутствием) сексуальных фантазий и желания, сексуальной активности, однако это состояние рассматривается как нарушение только в том случае, если приводит к отчетливому дистрессу или проблемам в межличностных отношениях [9]. За последние годы стандартизированные критерии HSDD широко использовались в многочисленных наблюдательных и в ряде исследований для оценки эффективности различных фармакологических вмешательств, и при этом они согласуются с Международной классификацией болезней 10-го пересмотра [8, 10]. В отдельных исследованиях распространенность HSDD значительно варьирует вследствие отличия используемой методологии сбора данных, возраста изучаемой популяции женщин и др. [11]. В целом распространенность сексуальной дисфункции среди женщин составляет 10%: в возрасте от 18 до 44 лет - 8,9%, от 45 до 64 лет - 12,3% и в возрасте 65 лет и старше - 7,4% [12]. По мнению некоторых экспертов, поскольку с возрастом частота снижения сексуального желания повышается и одновременно отношение к этой проблеме (дистресс) несколько снижается, распространенность HSDD остается относительно постоянной величиной. Причины сексуальной дисфункции носят многофакторный характер, часто пересекаются и усиливают друг друга: повышение возраста и изменение связанного с ним стиля жизни, нейроэндокринные эффекты гормонов (в том числе экзогенных), изменение имиджа тела, снижение самооценки, хронический стресс и уменьшение стрессоустойчивости, ухудшение взаимоотношений с партнером, разрыв социальных связей и др. Таким образом, помимо гормональных нарушений, сексуальное поведение и вероятность развития сексуальной дисфункции у женщин любого возраста зависит от множества других факторов (биологических, социальных и психологических) [6]. В любом случае HSDD связано со снижением качества жизни, ухудшением общего физического и ментального благополучия, качества партнерских взаимоотношений и нарушением эмоционального состояния [11, 12]. Гинекологу в своей обычной практике невозможно разобраться во всех этих сложностях, да перед ним и не стоит такая сверхзадача, но определенные «правила» соблюдать необходимо: • Не бояться касаться этой чувствительной и деликатной темы, так как сексуальное благополучие/удовлетворение сексуальными отношениями относится к одному из важных аспектов качества жизни женщины в целом. • Помнить, что, согласно всем руководящим документам, о сексуальных нарушениях можно говорить только в том случае, если женщину волнует эта проблема, она испытывает дистресс, нарушается качество ее взаимоотношений с партнером [6-8]. Если женщина со снижением сексуального влечения и даже с аноргазмией удовлетворена своей сексуальной жизнью и эта проблема ее не беспокоит, не требуется никакого вмешательства [13]. Это необходимо обязательно прояснить во время консультации! • Рассмотреть возможность того, что назначенное лечение или рекомендованный метод контрацепции, по мнению пациентки, могли способствовать появлению/усилению сексуальных нарушений и переключить ее на другой препарат. • При подозрении на «истинную» сексуальную дисфункцию, а именно HSDD, необходимо направить пациентку на консультацию к специалисту-сексопатологу. В настоящее время КОК применяют около 14% женщин репродуктивного возраста во всем мире [14]. Доступность препаратов с различными гормональными составами, дозами и режимами расширяет потенциальные возможности для выбора продукта, соответствующего потребностям и предпочтениям конкретной пациентки. Недавний опрос пользователей КОК в странах Центральной и Восточной Европы выявил 4 основных требования, предъявляемых к этим препаратам: надежная контрацепция, обратимость, отсутствие влияния на массу тела и безопасность [15]. А что же влияние на сексуальную функцию? В рекомендациях Всемирной организации здравоохранения и Центра по профилактике и контролю заболеваемости в США нет упоминаний о влиянии КОК на сексуальную функцию [16, 17]. Тем не менее, согласно результатам систематического обзора 36 наблюдательных исследований (n=13673), из числа женщин, применявших различные КОК (n=8422), 85% участниц отметили повышение либидо (n=1826) или отсутствие изменений (n=5358) и только 15% - его снижение (n=1238) [2]. Поэтому вопросы возможного изменения сексуальной функции на фоне КОК, а также преимущества/недостатки отдельных компонентов (их типа и дозы) препаратов безусловно представляют интерес для клинициста. Возможные механизмы влияния КОК на сексуальную функцию Выбор КОК в качестве метода контрацепции снимает страх нежелательной беременности и теоретически должен способствовать улучшению сексуальных взаимоотношений между партнерами, но так происходит не всегда. В принципе использование любого КОК может улучшить, ухудшить сексуальную функцию у конкретной пациентки или не оказать на нее никакого влияния [2, 3, 5]. Поэтому вопрос о возможных сексуальных изменениях следует задать женщине, когда она придет на контрольный визит после назначения нового препарата, чтобы удостовериться в его хорошей переносимости и отсутствии побочных, в том числе психосексуальных эффектов. У ряда женщин, чувствительных даже к незначительным гормональным колебаниям, негативное воздействие КОК на сексуальную функцию может быть связано с уменьшением андрогенного влияния. Это происходит за счет повышения концентрации глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПС), под влиянием эстрогенного компонента препарата, что приводит к снижению содержания биодоступного тестостерона [1, 2]. Этинилэстрадиол (ЭЭ) вызывает повышение уровня ГСПС вне зависимости от пути введения, которое может сохраняться в течение 6 мес после отмены КОК. Вследствие незначительного снижения биодоступного тестостерона (даже в диапазоне нормальных значений, принимая во внимание крайне низкие уровни андрогенов у женщин) у некоторых пациенток прием КОК может оказывать негативное влияние на вульвовагинальные симптомы за счет недостаточности влагалищного секрета вплоть до выраженной сухости влагалища, что вносит определенный вклад в развитие диспареунии. Данное влияние может быть связано с генетическими особенностями, а именно с недостаточным числом и чувствительностью андрогенных рецепторов [20]. У таких женщин снижается активность сальных желез, секрет во время сексуального возбуждения уменьшается или образуется с некоторой задержкой, и возникает так называемая «спровоцированная вестибулодиния» (provoked vestibulodynia). В ряде работ показано, что низкодозированные КОК в большей мере могут способствовать появлению сухости влагалища и диспареунии у «чувствительных» женщин [21]. В состав КОК могут входить прогестины, обладающие остаточными андрогенными или, наоборот, антиандрогенными свойствами, а значит, оказывать эффекты агонистов или антагонистов андрогенных рецепторов, в связи с чем по-разному влиять на сексуальную функцию. Некоторые врачи назначают «андрогенные» КОК, например, комбинацию ЭЭ с левоноргестрелом (ЛНГ) при появлении жалоб на снижение сексуального влечения при использовании других КОК, пытаясь уменьшить эффект ЭЭ в отношении ГСПС, описанный выше. Необходимо при этом также учитывать влияние прогестина на степень связывания с ГСПС [1, 18]. Однако все ли зависит от тестостерона? Известно, что сексуальное поведение женщины меняется в зависимости от фазы цикла, что связано с гормональными колебаниями. Сексуальное желание и возбуждение нарастают и достигают пика к 14-му дню менструального цикла, что соответствует пику эстрогенов, и в дальнейшем идет снижение сексуальной активности. Цикличность сексуального поведения соответствует физиологии женского организма, направленной на реализацию репродуктивной функции. О колебаниях сексуальной активности никогда не сообщалось в рамках исследований с применением монофазных и трехфазных контрацептивов. Однако в одном исследовании было обнаружено, что женщины, принимавшие трехфазные КОК, могли испытывать больший сексуальный интерес и ответ на возбуждение, чем женщины на фоне монофазных КОК [19]. В любом случае происшедшие на фоне КОК изменения сексуальной функции нельзя оставлять без врачебного внимания, ведь они могут быть связаны с нарушением ее центральной регуляции и закрепиться в результате негативного сексуального опыта, что приведет к развитию «истинной» сексуальной дисфункции, а именно HSDD [12]. Преимущества КОК с эстрогеном, идентичным натуральному Во многих исследованиях доказано благоприятное влияние комбинации эстрогена, идентичного натуральному - эстрадиола валерата (Э2В) и прогестина IV поколения диеногеста (ДНГ) в динамическом режиме дозирования (Э2В/ДНГ, Клайра®) на качество жизни и сексуальную функцию, благодаря сочетанным эффектам обоих компонентов препарата и режима приема [3, 22-24]. Несомненно, уверенность в эффективной контрацепции играет большую роль в поддержании гармоничных отношений в паре. Высокая контрацептивная эффективность Э2В/ДНГ была продемонстрирована в регистрационных исследованиях III фазы и подтверждена в рамках исследования реальной клинической практики INAS SCORE с участием более 50 тыс. женщин [32-34]. Э2В/ДНГ по сравнению с другими КОК и КОК с ЛНГ показал более низкие показатели наступления беременности при типичном использовании, т.е. с возможными погрешностями приема и влиянием других факторов, которые встречаются в рутинной практике. В Европе общий показатель неэффективности метода контрацепции был самым низким для Э2В/ДНГ и составлял 0,26%, для других КОК - 0,53% и для КОК с ЛНГ - 0,79%.. Относительный риск контрацептивных неудач был достоверно ниже для Э2В/ДНГ по сравнению как с другими КОК, так и для КОК с ЛНГ: 0,5 (95% доверительный интервал - ДИ 0,3-0,7) и 0,3 (95% ДИ 0,2-0,5) соответственно [34]. Причем не было выявлено разницы в эффективности препарата и удовлетворенности от его приема в зависимости от возраста. Более того, в исследовании CONTENT 3152 участницы, принимавшие ЭЭ-содержащий КОК, были переведены на комбинацию Э2В/ДНГ или мини-пили по различным причинам по желанию самой женщины. Примечательно, что именно в группе молодых пациенток в возрасте от 18 до 25 лет, среди принимавших препарат Клайра®, оказались удовлетворены и очень удовлетворены 80,2%, а среди пациенток 26-50 лет высоко оценили препарат 78,4% [35]. По биологическому действию на органы-мишени препарат Клайра® соответствует микродозированному КОК с ЭЭ. В частности, воздействие 2 мг Э2В на подавление овуляции, пролиферацию эндометрия сопоставимо с 20 мкг ЭЭ, в то время как воздействие 2 мг Э2В на индукцию синтеза белков в печени (ГСПС, параметры гемостаза) менее выражено, чем у 20 мкг ЭЭ [36-41]. Э2В/ДНГ привлекает разных исследователей и хорошо изучен в отношении влияния на сексуальную функцию. Это связано как с компонентами препарата, так и с режимом приема. В отличие от других прогестинов ДНГ обладает крайне низким сродством к ГСПС и в основном связывается с альбуминами (90%) и, соответственно, не влияет на уровень тестостерона. Э2В по сравнению с ЭЭ также оказывает меньшее влияние на уровень этого связывающего белка, а значит, на содержание биодоступного тестостерона [25, 26], что представляет значительные преимущества у женщин с вызванной КОК сексуальной дисфункцией. Кроме того, Э2В обладает благоприятным трофическим воздействием на слизистую оболочку влагалища и вагинальную микрофлору [22, 23]. Эта взаимосвязь была изучена в ходе крупного (n=276, возраст от 18 до 50 лет) международного рандомизированного двойного слепого исследования STABLE, проводившегося в 32 клинических центрах различных стран [22]. В исследование были включены женщины с сексуальной дисфункцией на фоне КОК с ЭЭ, что делает данную работу особенно ценной в рамках понимания непростого вопроса женской сексуальности. Исходно была проведена тщательная оценка отдельных сексуальных показателей с использованием нескольких общепризнанных методик: индекс женской сексуальной функции (FSFI), шкала стресса, ассоциированного с сексуальной дисфункцией, индекс вагинального здоровья и опросник вульвовагинальной атрофии, а также индекс общего психологического благополучия, что придает особую достоверность и надежность полученным данным. После этого участницы были рандомизированы для получения препарата Клайра® в динамическом режиме или комбинации ЭЭ/ЛНГ в монофазном режиме. К 6-му циклу лечения была проведена повторная оценка сексуальной функции с использованием вышеуказанных опросников. Было получено повышение (улучшение) суммы показателей «желание» и «возбуждение» по данным FSFI к 6-му месяцу, и изменение составило 5,90±5,45 на фоне препарата Клайра® и 5,79±6,17 при использовании ЭЭ/ЛНГ (для обоих p<0,0001). Улучшение других изучаемых параметров сексуальной функции было сходным и значимым. Нельзя забывать о важности локальных эффектов КОК. В исследовании STABLE было также получено значимое снижение числа баллов по опроснику вульвовагинальной атрофии (сухость, чувствительность, раздражение, диспареуния, выделения из влагалища) на фоне 6 мес приема Э2В/ДНГ. Авторы исследования полагают, что в определенной мере улучшение показателей сексуальной функции на фоне комбинации Э2В/ДНГ может быть связано с усилением дифференцировки многослойного плоского эпителия и улучшением кровоснабжения слизистой оболочки влагалища, а также снижением рН под воздействием натурального эстрогена, что привело к улучшению сексуальных ощущений во время половых отношений (желание, возбуждение, оргазм) [22]. В целом Э2В/ДНГ позитивно влияет на эпителий влагалища и сохраняет сексуальную функцию, что не свойственно, например, КОК с ЭЭ. Благоприятное влияние на вульвовагинальный эпителий обнаружено и в других исследованиях [23, 27]. F.De Seta и соавт. сравнили влияние двух препаратов с эстрадиолом - комбинации Э2В/ДНГ и эстрадиола с номегэстрола ацетатом и показали преимущества препарата Клайра® по таким показателям, как содержание лактобацилл и снижение влагалищного рН [23]. Авторы предположили, что выявленные отличия в отношении вагинальной экологии могут быть обусловлены не только типом эстрогена в составе КОК, но и характеристиками прогестина и балансом между эстрогенным и прогестагенным влиянием [23]. Эстрадиол и эстриол, образующийся в результате метаболизма Э2В, оказывает множественное благоприятное влияние на эпителий и микробиоценоз влагалища: стимулирует созревание эпителиальных клеток, регулирует иннервацию и кровоснабжение влагалища, препятствует атрофическим изменениям и способствует полноценной регенерации клеток, улучшению продукции гликогена и активному росту лактофлоры, а ДНГ не оказывает антиэстрогенный эффект и не препятствует положительному влиянию эстрогенов [27]. Эти благоприятные локальные эффекты препарата Клайра® нашли клиническое подтверждение еще в одном исследовании - S.Caruso и соавт., показавшем, что все женщины, предъявлявшие жалобы на диспареунию, сообщили о снижении этих симптомов к 3 и 6-му циклам лечения (p<0,05) [19]. В другом наблюдательном исследовании (n=57, возраст 18-48 лет) назначение в течение 6 циклов комбинации Э2В/ДНГ способствовало статистически значимому повышению таких показателей, как желание, возбуждение, оргазм, удовлетворение и сексуальная активность (p<0,05), по данным опросников качества жизни и сексуальной активности (Short Form-36 и Short Personal Experience Questionnaire), которые нарастали от 3 к 6-му циклам приема препарата [19]. Важно подчеркнуть, что вышеперечисленные показатели сексуальной функции достигали пика на 7-й день во время 3 и 6-го циклов приема Э2В/ДНГ и были сходны с пиковыми значениями при естественном цикле на 14-й день (p<0,05). Авторы объяснили цикличность сексуального поведения динамическим режимом дозирования препарата. Интересно, что женщины отмечали такие же динамические изменения сексуальной активности, как в течение естественного цикла, что подтверждалось данными анализа опросников [19]. Можно сказать, что препарат Клайра® бережно поддерживает женскую сексуальность и позволяет сохранить сексуальную активность, как в естественном цикле, вне зависимости от возраста, включая молодых женщин [19, 24]. Дополнительные причины благоприятного влияния препарата Клайра® на сексуальную функцию Обильные менструальные кровотечения (ОМК) и синдром хронической тазовой боли (в том числе диспареуния, дисменорея) вызывают и/или усиливают нарушение сексуальной функции. Кроме того, длительно существующая тазовая боль, дезорганизующая центральные механизмы регуляции важнейших функций организма, изменяет психику и поведение женщины, нарушает ее социальную адаптацию, что способствует снижению жизненного тонуса, синдрому хронической усталости, изменению настроения (вплоть до депрессии), самооценки, играющей важную роль в сексуальных отношениях, и полового влечения в целом. C.Di Carlo и соавт. полагают, что улучшение качества жизни в целом и сексуальной функции в частности может быть связано также со снижением менструальной кровопотери и устранением анемии у тех женщин, которые предъявляли жалобы на ОМК [24]. Хорошо известно, что Э2В/ДНГ значимо снижает менструальную кровопотерю, что ведет к повышению гемоглобина и ферритина [31]. Кроме того, при использовании комбинации Э2В/ДНГ в качестве контрацептивного средства благодаря стабильной концентрации эстрогена на протяжении цикла, включая 2-дневный интервал без гормонов, снижались различные болевые проявления (тазовая боль, головная боль, дисменорея), возникающие во время 7-дневного безгормонального интервала при применении других КОК [28-30]. Заключение Проблема сексуальных расстройств у женщин остается недооцененной, несмотря на то что гармоничная сексуальная функция относится к одному из важнейших аспектов качества жизни современной женщины, поэтому врач должен задавать необходимые вопросы, несмотря на «деликатность» темы. Влияние КОК на сексуальную функцию является многофакторным и не определяется только андрогенной природой прогестина, что, к сожалению, закрепилось в сознании некоторых врачей. Благоприятное влияние препарата Клайра® на качество сексуальной жизни женщин в любом возрасте, в том числе у молодых, может быть обусловлено комплексом причин: • уверенностью в надежной контрацепции [34]; • минимальным влиянием Э2В на синтез ГСПС и отсутствием связывания с ним ДНГ [25, 26]; • благоприятным влиянием эстрадиола на слизистую оболочку влагалища и вагинальную микрофлору [22, 23]; • цикличностью сексуальной активности благодаря динамическому режиму дозирования [19]. Именно поэтому Клайра® может быть оптимальным методом контрацепции для женщин любого возраста, в том числе и молодых, со снижением либидо на фоне приема других КОК. Налаживается гармоничная сексуальная жизнь женщины, поскольку нет негативного влияния на либидо, и все это способствует повышению качества жизни женщины. Подготовлено при поддержке компании АО «Байер».About the authors Svetlana V Yureneva V.I.Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology of the Ministry of Health of the Russian Federation Email: [email protected] PhD, Professor of obstetrics and gynecology Department, Leading Researcher of the Department of Gynecological Endocrinology 4, Akademika Oparina st., Moscow, 117997, Russian Federation Liliia M Ilina V.I.Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology of the Ministry of Health of the Russian Federation; Association of Gynecologists-Endocrinologists Email: [email protected] MD, medical advisor for menopause of the Association of Gynecologists - Endocrinologists, Department of Gynecological Endocrinology 4, Akademika Oparina st., Moscow, 117997, Russian Federation

- Burrows L.J, Basha M, Goldstein A.T. The effects of hormonal contraceptives on female sexuality: a review. J Sex Med 2012; 9: 2213-23. - Pastor Z, Holla K, Chmel R. The influence of combined oral contraceptives on female sexual desire: A systematic review. Eur J Contracept Reprod Health Care 2013; 18: 27-43. - Caruso S, Cianci S, Cariola M et al. Improvement of low sexual desire due to antiandrogenic combined oral contraceptives after switching to an oral contraceptive containing 17beta-estradiol. J Women’s Health 2017; 26: 728-73. - Wallwiener C.W, Wallwiener L.M, Seeger H et al. Prevalence of sexual dysfunction and impact of contraception in female German medical students. J Sex Med 2010; 7: 2139-48. - Čiaplinskienė L, Žilaitienė B, Verkauskienė R et al. The effect of a drospirenone-containing combined oral contraceptive on female sexual function: a prospective randomised study. Eur J Contracept Reprod Health Care 2016; 21: 395-400. - American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-5). 5th ed. Washington, DC: American Psychiatric Association, 2013. - McCabe M.P, Sharlip I.D, Atalla E et al. Definitions of sexual dysfunctions in women and men: a Consensus Statement from the Fourth International Consultation on Sexual Medicine 2015. J Sex Med 2016; 13: 135-4313. - Reed G.M, Drescher J, Krueger R.B et al. Disorders related to sexuality and gender identity in the ICD-11: revising the ICD-10 classification based on current scientific evidence, best clinical practices, and human rights considerations. World Psychiatry 2016; 15: 205-21. - American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th ed. Text Rev. Washington, DC: American Psychiatric Association, 2000. - Parish S.J, Goldstein A.T, Goldstein S.W et al. Toward a more evidence-based nosology and nomenclature for female sexual dysfunctions. Part II. J Sex Med 2016; 13: 1888-906. - Parish S.J, Hahn S.R. Hypoactive sexual desire disorder: a review of epidemiology, biopsychology, diagnosis, and treatment. Sex Med Rev 2016; 4: 103-20. - Goldstein I, Kim N.N, Clayton A.H et al. Hypoactive Sexual Desire Disorder: International Society for the Study of Women’s Sexual Health (ISSWSH) Expert Consensus Panel Review. Mayo Clin Proc 2017; 92 (1): 114-28. - Shifren J.L. Low sexual desire: Appropriate use of testosterone in menopausal women. OBG Management 2018; 30 (11): 21-8. - United Nations, Department of Economic and Social Affairs, Population Division. Trends in Contraceptive Use Worldwide 2015. http: //www.un.org/en/development/desa/population/publications/pdf/family/trendsContraceptiveUse 2015 Report.pdf - Fait T, Buryak D, Cirstoiu M-M et al. Needs and preferences of women users of oral contraceptives in selected countries in Central and Eastern Europe. Drugs Context 2018; 7 (7): 212510. - World Health Organization. Medical Eligibility Criteria for Contraceptive Use. 5th ed. 2015. http: //apps.who.int/iris/bitstream/10665/181468/1/9789241549158_eng.pdf - Curtis K.M, Jatlaoui T.C, Tepper N.K et al. US Selected Practice Recommendations for Contraceptive Use, 2016. MMWR Recomm Rep 2016; 65: 1-66. - Zethraeus N, Dreber A, Ranehill E et al. Combined Oral Contraceptives and Sexual Function in Women-a Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled Trial. J Clin Endocrinol Metab 2016; 101 (11): 4046-53. - Caruso S, Agnello C, Romano M et al. Preliminary Study on the Effect of Four-phasic Estradiol Valerate and Dienogest (E2V/DNG) Oral Contraceptive on the Quality of Sexual Life. Sex Med 2011; 8: 2841-50. - Simon J.A, Goldstein I, Kim N.N et al. The role of androgens in the treatment of genitourinary syndrome of menopause (GSM): International Society for the Study of Women’s Sexual Health (ISSWSH) expert consensus panel review. Menopause 2018; 25 (7): 837-47. - Reed B, Harlow S, Legocki L et al. Oral contraceptive use and risk of vulvodynia: a population-based longitudinal study. BJOG 2013; 120 (13): 1678-84. - Davis S.R, Bitzer J, Giraldi A et al. Change to either a nonandrogenic or androgenic progestin-containing oral contraceptive preparation is associated with improved sexual function in women with oral contraceptive-associated sexual dysfunction. J Sex Med 2013; 10: 3069-79. - De Seta F, Restaino S, Banco R et al. Effects of estroprogestins containing natural estrogen on vaginal flora. Gynecol Endocrinol 2014; 30 (11): 830-5. - Di Carlo C, Gargano V, De Rosa N et al. Effects of estradiol valerate and dienogest on quality of life and sexual function according to age. Gynecol Endocrinol 2014; 30 (12): 925-8. - Ruan X, Seeger H, Mueck A.O. The pharmacology of dienogest. Maturitas 2012; 71: 337-44. - Sitruk-Ware R, Nath A. Characteristics and metabolic effects of estrogen and progestins contained in oral contraceptive pills. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2013; 27: 13-24. - Роговская С.И. Вульвовагинальный и цервикальный эпителий и гормональные средства. Status Praesens. 2014; 6 (17): 41-7. [Rogovskaya S.I. Vul'vovaginal'nyi i tservikal'nyi epitelii i gormonal'nye sredstva. Status Praesens. 2014; 6 (17): 41-7 (in Russian).] - Jensen J.T, Mellinger U, Serrani M, Mabey R.G. Hormone withdrawal-associated symptoms: comparison of oestradiol valerate/dienogest versus ethinylestradiol/norgestimate. Eur J Contracept Reprod Health Care 2013; 18 (4): 274-83. - Macias G, Merki-Feld G.S, Parke S et al. Effects of a combined oral contraceptive containing oestradiol valerate/dienogest on hormone withdrawal-associated symptoms: results from the multicentre, randomised, double-blind, active-controlled HARMONY II study. J Obstet Gynaecol 2013; 33: 591-6. - Petraglia F, Parke S, Serrani M et al. Estradiol valerate plus dienogest versus ethinylestradiol plus levonorgestrel for the treatment of primary dysmenorrhea. Int J Gynaecol Obstet 2014; 125 (3): 270-4. - Fraser I.S, Parke S, Mellinger U et al. Effective treatment of heavy and/or prolonged menstrual bleeding without organic cause: pooled analysis of two multinational, randomised, double-blind, placebo-controlled trials of oestradiol valerate and dienogest. Eur J Contracept Reprod Health Care 2011; 16: 258-69. - Palacios S, Wildt L, Parke S et al. Efficacy and safety of a novel oral contraceptive based on oestradiol (oestradiol valerate/dienogest): a Phase III trial. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2010; 149: 57-62. - Nelson A1, Parke S, Mellinger U et al. Efficacy and safety of a combined oral contraceptive containing estradiol valerate/dienogest: results from a clinical study conducted in North America. J Womens Health (Larchmt) 2014; 23: 204-10. - Barnett C, Hagemann C, Dinges J. Fertility and combined oral contraceptives - unintended pregnancies and planned pregnancies following oral contraceptive use - results from the INAS-SCORE study. Eur J Contracept Reprod Health Care 2017; 22: 17-23. - Briggs P, Serrani M, Vogtländer K, Parke S. Continuation rates, bleeding profile acceptability, and satisfaction of women using an oral contraceptive pill containing estradiol valerate and dienogest versus a progestogen-only pill after switching from an ethinylestradiol-containing pill in a real-life setting: results of the CONTENT study. Int J Womens Health 2016; 8: 477-87. - Mashchak C.A, Lobo R.A, Dozono-Takano R et al. Comparison of pharmacodynamic properties of various estrogen formulations. Am J Obstet Gynecol 1982; 144: 511-8. - Endrikat J, Parke S, Trummer D et al. Ovulation inhibition with four variations of a four-phasic estradiol valerate/dienogest combined oral contraceptive: results of two prospective, randomized, open-label studies. Contraception 2008; 78: 218-25. - Data on file; clinical trial report B709, 2000. - Lindberg U.B, Crona N, Stigendal L et al. A comparison between effects of estradiol valerate and low dose ethinyl estradiol on haemostasis parameters. Thromb Haemost 1989; 61: 65-9. - Wiegratz I, Lee J.H, Kutschera E et al. Effect of four oral contraceptives on hemostatic parameters. Contraception 2004; 70: 97-106. - Helgason S. Estrogen replacement therapy after the menopause. Estrogenicity and metabolic effects. Acta Obstet Gynecol Scand 1982; 107 (Suppl.): 1-29.