Retos actuales en la investigación biomédica de la endometriosis

Endometriosis is a chronic estrogen-dependent gynecological disorder that affects approximately 10% of women of reproductive age, with a significant clinical, psychological, and social impact. Early diagnosis remains a challenge due to nonspecific symptoms and the lack of non-invasive tools, often leading to diagnostic delays up to 10 years. Despite extensive research, theories about its origin, such as retrograde menstruation and genetic or epigenetic influences, do not fully explain its development, complicating its management. In the therapeutic context, current treatments are limited and focus on symptom reduction through invasive surgical techniques or hormonal administration, both of which have considerable side effects and high recurrence rates. Omics technologies and microbiome research have emerged as promising tools to identify specific biomarkers and develop new treatments, while artificial intelligence holds the potential to improve diagnosis and accelerate drug discovery. However, these advances are still in their early stages, highlighting the urgent need for innovative approaches to transform the management of the disease.

Reproductive Biology – Biomedicine – Endometriosis – Omics. Seminario Médico Año 2025. Volumen 65, n.º 1. Págs. 59 - 69 60 1. Introducción Definición, prevalencia e impacto clínico, psicológico y social de la en - dometriosis L a endometriosis es un desorden ginecológico crónico estrógeno de- pendiente que se caracteriza por el crecimiento anormal de tejido endometrial en localizaciones extrauterinas, o bien en el espesor del endometrio (adenomiosis). Se trata de una de las enfermedades repro- ductivas más comunes y heterogéneas que afectan a la mujer. La en - dometriosis provoca diferentes grados de dolor pélvico, dismenorrea, dispareunia e infertilidad, entre otros síntomas (1). Debido a la varia - bilidad de las manifestaciones clínicas de la enfermedad que ocurren tanto dentro como fuera del tracto reproductivo, se está empezando a considerar más bien una enfermedad sistémica que un trastorno que afecta predominantemente a la región pélvica (2). Se estima que esta condición benigna afecta a alrededor de 190 millones de mujeres en todo el mundo, lo que supone en torno a un 10% de mujeres en edad reproductiva (3,4). Sin embargo, la prevalencia real de la endometriosis es incierta, ya que el diagnóstico definitivo y el tratamiento al que se someten las pacientes tras la aparición de los síntomas precisan proto- colos quirúrgicos invasivos, lo que a menudo conlleva un retraso en el diagnóstico de en torno a 5-10 años desde que comienzan los primeros síntomas (5,6). Además, la terapia clásica apenas ha cambiado en un siglo, a pesar de la naturaleza crónica y recurrente de este trastorno. La endometriosis supone un verdadero lastre para las mujeres que lo padecen, debido al deterioro a nivel social, familiar, sexual, educativo y laboral que pueden llegar a sufrir (7). Por lo tanto, debido al carácter crónico y las complicaciones derivadas de la endometriosis, se conside- ra un gran problema a nivel médico, social y económico (8,9). La investigación exhaustiva realizada en el campo durante las últimas cuatro décadas ha permitido identificar una miríada de marcadores asociados a la enfermedad (10). Sin embargo, a día de hoy ninguno de ellos ha demostrado ser inequívocamente efectivo para el diagnósti - co clínico. Todas estas limitaciones ponen de manifiesto la necesidad de nuevas aproximaciones que permitan abordar la complejidad del trastorno y proponer soluciones eficaces para mejorar la vida de las pacientes que lo sufren. 2. Hitos históricos en la investigación de la endometriosis La endometriosis fue descrita por primera vez hace unos trescientos años (11). Desde entonces, se han propuesto diferentes teorías sobre 61 su origen y desarrollo. Sin embargo, hasta la fecha, ninguna de ellas es capaz de explicar por completo cómo este trastorno se origina y da lugar a sus múltiples manifestaciones (12,13). La teoría más am - pliamente aceptada durante las últimas décadas es la propuesta por Sampson, que sostiene que las células endometriales alcanzan la ca - vidad peritoneal a través de la sangre menstrual en lo que se conoce como menstruación retrógrada (14–16). La menstruación retrógrada es un fenómeno que ocurre en hasta el 90% de mujeres durante su periodo reproductivo; sin embargo, solo un 6-10% de mujeres llegan a desarrollar endometriosis (6). Existen otras diversas teorías que tratan de proponer diferentes mecanismos mediante los cuales se cree que puede surgir la endometriosis como, por ejemplo: la metaplasia celó - mica, la teoría de los restos embrionarios o de los remanentes mulle - rianos, fenómenos de metástasis vascular y linfática, o procesos gené- ticos/epigenéticos, entre otros (18). Una reciente revisión exhaustiva de la literatura sostiene que el desarrollo de la endometriosis podría tener su origen en diferencias en la frecuencia o severidad de la mens- truación retrógrada (19); sin embargo, no se ha llegado a alcanzar un consenso al respecto. Diversos estudios han evidenciado, además, una predisposición ge - nética en el desarrollo de la endometriosis. Un importante y reciente meta-análisis en el que se analizaban datos procedentes de 24 estudios de asociación genética (GWAS, por sus siglas en inglés) ha identifica- do 42 regiones del genoma que albergarían variantes que aumentan el riesgo de sufrir endometriosis (20). De igual forma, se han documen - tado casos en los que varias mujeres de una misma familia, a lo largo de la misma o de distintas generaciones, han sido diagnosticadas con endometriosis (21, 22). Estos patrones de agregación familiar refuer - zan la hipótesis de que la herencia podría desempeñar un papel clave en la predisposición a la enfermedad, sugiriendo la existencia de facto- res genéticos que podrían influir en su origen y desarrollo. 3. Retos actuales en la investigación biomédica de la endometriosis Desarrollo de técnicas diagnósticas. Diagnóstico precoz y no invasivo El diagnóstico precoz y no invasivo de la endometriosis constituye uno de los retos más acuciantes en la investigación biomédica de la enfermedad. Debido a la falta de opciones no quirúrgicas precisas, el método estándar para confirmar el diagnóstico de la endometriosis consiste en la visualización directa mediante laparoscopia (altamente invasiva) y la evaluación histológica de las lesiones ectópicas (12). 62 En los últimos años, se ha tratado de buscar alternativas robustas para el diagnóstico, entre las cuales el uso de técnicas de imagen se postula como una opción viable (23). La ecografía, especialmente la ecografía transvaginal, y los ultrasonidos juegan un papel relevante en la diag - nosis de la endometriosis, y resultan ser bastante útiles en estadios avanzados de la enfermedad (24,25), aunque su valor se limita más a la evaluación de endometriomas. Por el contrario, la resonancia mag- nética (RM) permite una evaluación multiplanar y proporciona un diagnóstico más preciso y específico y una mejor caracterización de la endometriosis profunda, al presentar una alteración de la morfología y de la señal característica (26). Sin embargo, la detección precoz o en etapas iniciales de este trastorno representa un reto para la investiga - ción biomédica. La laparoscopia se ha considerado el método principal para el diagnós- tico, ya que proporciona información sobre la ubicación, extensión y tamaño de los endometriomas y permite visualizar pequeñas lesiones peritoneales, así como la toma de muestras para el diagnóstico anato- mopatológico de confirmación, convirtiéndose en muchas ocasiones en un acto diagnóstico-terapéutico. Algunas recomendaciones recien- tes apuntan a que el diagnóstico de la endometriosis debería estar ba- sado, pues, en una combinación de la evaluación del historial médico de las pacientes, un examen médico y el uso de técnicas avanzadas de imagen y ultrasonidos, dejando así las intervenciones quirúrgicas invasivas en un segundo plano (9,27). La eterna búsqueda de biomarcadores no invasivos se ha visto alta - mente beneficiada por la aparición en escena de las tecnologías ómi - cas de alta resolución como la proteómica o la metabolómica, que permiten evaluar de forma global conjuntos de moléculas (proteínas, metabolitos, etc.). Estas tecnologías han arrojado luz sobre la implica- ción de diversas moléculas, ya sea de tipo inflamatorio, inmunológico, moléculas de adhesión, marcadores de migración celular, polimor - fismos genéticos, estrés oxidativo, transcritos de ARN, microARNs, receptores hormonales, leucocitos o células circulantes, en el origen de la endometriosis (10,28,29). Sin embargo, a día de hoy no existe ninguna molécula que demuestre de forma inequívoca la existencia de la enfermedad, de forma que una prioridad de primer orden es la iden- tificación de un biomarcador lo suficientemente sensible y específico para la detección de la endometriosis (30,31). Más recientemente, se ha descubierto que la alteración del microbio - ma o disbiosis, especialmente a nivel intestinal, tiene una importante implicación en el desarrollo de varias enfermedades (32). En el caso 63 de la endometriosis, la evidencia emergente sugiere que podría existir un diálogo molecular entre la microbiota a nivel urogenital y gastroin- testinal que podría llevar al desarrollo de la enfermedad (33). Se cree que estudios futuros centrados en el estudio del perfil funcional de la microbiota podrían ayudar al desarrollo de terapias basadas en el microbioma que permitan aliviar los síntomas de la endometriosis y mejorar la calidad de vida de las pacientes que la sufren (32). De igual forma, el desarrollo de herramientas de inteligencia artificial se postula como una alternativa poderosa para mejorar la precisión y la eficiencia del diagnóstico de la endometriosis, así como para acele - rar el descubrimiento de nuevos fármacos y tratamientos (3). A pesar de que aún se encuentra en sus primeras etapas de implementación, esta tecnología parece mostrar resultados prometedores que podrían transformar el panorama actual de la investigación y manejo de la en- fermedad, ofreciendo nuevas esperanzas para las pacientes. En conclusión, la inespecificidad y variabilidad de los síntomas y la ausencia de procedimientos no invasivos para el diagnóstico enfatizan la necesidad de desarrollar métodos accesibles, rápidos y menos inva- sivos que permitan actuar de forma temprana para mejorar la calidad de vida de las pacientes. Progreso en el manejo terapéutico La endometriosis es una condición benigna caracterizada por un am - plio rango de síntomas y diferentes grados de severidad, motivo por el cual la terapia debería estar adaptada a las necesidades específicas de la(s) paciente(s). A lo largo de los años, clínicos e investigadores con - tinúan su incesante búsqueda de nuevas estrategias terapéuticas para las pacientes con endometriosis. Las opciones terapéuticas actuales se limitan a la escisión o destrucción de las lesiones (lo que supone un alto grado de recurrencia) y el uso de fármacos como anticonceptivos orales o derivados de la progesterona, con frecuentes efectos secunda- rios indeseados, lo que genera que las pacientes exploren alternativas y estrategias propias para gestionar su enfermedad (34). Una de las consecuencias más incapacitantes de la endometriosis es el dolor físico que provoca a las pacientes (35). El primer escalón en el tratamiento serían los antiinflamatorios no esteroideos, ibuprofeno, naproxeno… El dolor profundo y persistente puede tratarse a través de la extirpa - ción de los implantes peritoneales, nódulos profundos y quistes ovári- cos, o a través de la inducción de la eliminación de las lesiones a través de la supresión de la ovulación y la menstruación mediante tratamien- 64 to hormonal con gestágenos , que en la actualidad pueden adminis - trarse en forma de depósito (LARC), siempre que no medie la bús - queda de embarazo, así como los DIUs de levonorgestrel o el implante subcutáneo en la cara interna del barco, las varillas de eternogestrel, el inyectable intramuscular o anticonceptivos orales y agonistas de la hormona liberadora de gonadotropinas (12). Así pues, los fármacos disponibles parecen ser efectivos en el tratamiento del dolor asociados a la endometriosis; sin embargo, este no sería un tratamiento dirigido a la enfermedad propiamente dicha (36). A pesar de que existen tratamientos ampliamente establecidos para el tratamiento de la endometriosis o de alguno de sus síntomas, cual - quier posible nueva medicación debe cumplir al menos uno de los tres siguientes criterios: i) mayor eficacia, ii) eficacia comparable, pero con mayor seguridad en su uso, o iii) tratamientos que no provoquen los efectos secundarios que normalmente generan los tratamientos de la endometriosis (37). En este contexto, el desarrollo de nuevas opciones terapéuticas más efectivas, seguras y específicas para la endometriosis representa un gran desafío para la investigación biomédica. 4. Conclusiones La endometriosis constituye un importante desafío para la inves - tigación biomédica debido a su naturaleza compleja, heterogénea y crónica, que impacta negativamente la calidad de vida de millones de mujeres en todo el mundo. La falta de herramientas diagnósticas no invasivas y específicas es uno de los principales obstáculos actuales. La integración de tecnolo - gías de imagen, el uso de biomarcadores derivados de las tecnologías ómicas y el análisis funcional del microbioma ofrecen soluciones po - tenciales para mejorar la detección precoz y la precisión diagnósti - ca. Herramientas emergentes como la inteligencia artificial podrían revolucionar tanto el diagnóstico como el descubrimiento de nuevos tratamientos para la endometriosis, aunque su implementación prác - tica requiere un mayor desarrollo. En resumen, la exploración en pro- fundidad de estas prometedoras alternativas en combinación con las técnicas moleculares avanzadas y la potente capacidad computacional permitirá, en el futuro cercano, detectar biomarcadores y diseñar es - trategias de tratamiento para la enfermedad. Los tratamientos actuales, como la cirugía y la terapia hormonal, pre- sentan importantes limitaciones, entre las que se incluyen efectos se - cundarios adversos y la ausencia de un enfoque curativo. Es crucial priorizar el desarrollo de medicamentos más eficaces y seguros que 65 respondan a las necesidades individuales de las pacientes y minimicen los efectos indeseados. En definitiva, abordar el estudio de la endometriosis exige un enfoque multidisciplinar que combine innovación tecnológica, estudios mo - leculares avanzados, y un esfuerzo concertado para desarrollar solu - ciones terapéuticas más efectivas y personalizadas. Solo a través de estrategias integrales será posible transformar el manejo de esta enfer- medad y mejorar significativamente la calidad de vida de las pacientes. 66 5. Referencias 1. Giudice, L. C., & Kao, L. C. Endometriosis. Lancet. 2004; 364(9447), 1789–1799. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(04)17403-5 2. Taylor, H. S., Kotlyar, A. M., & Flores, V. A. Endometriosis is a chronic systemic disease: clinical challenges and novel innovations. Lancet. 2021; 397(10276), 839–852. https://doi. org/10.1016/S0140-6736(21)00389-5 3. Liu, B. H. 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