{"paper_id":"eb6cc9b1-235b-4655-a51b-94bd58e6706c","body_text":"59\nOriginales\nRetos actuales en la investigación \nbiomédica de la endometriosis\nVargas E, Esteban FJ \nGrupo de Biología de Sistemas, Departamento de Biología Experimental, Facultad de \nCiencias Experimentales, Universidad de Jaén\nResumen:  La endometriosis es un trastorno ginecológico crónico dependiente de \nestrógenos que afecta aproximadamente a entre el 5 y 20% de mujeres \nen edad reproductiva, con un impacto significativo a nivel clínico, psi-\ncológico y social. Su diagnóstico precoz sigue siendo un reto debido a \nla inespecificidad de los síntomas y a la falta de herramientas no inva-\nsivas, lo que frecuentemente conlleva un retraso diagnóstico de hasta \n10 años. A pesar de los avances en investigación, las teorías sobre su \norigen, como la menstruación retrógrada y la influencia de la genética \no la epigenética, no explican completamente su origen y desarrollo, lo \nque dificulta su estudio.\n  En el ámbito terapéutico, los tratamientos actuales son limitados y se \ncentran en la reducción de los síntomas mediante técnicas quirúrgicas \no tratamientos hormonales, ambas con considerables efectos adver -\nsos y altos índices de recurrencia. Las tecnologías ómicas y el estudio \ndel microbioma emergen como herramientas prometedoras para la \nidentificación de biomarcadores específicos y el desarrollo de nuevos \ntratamientos, mientras que la inteligencia artificial promete mejorar \nel diagnóstico y acelerar el descubrimiento de fármacos. Sin embargo, \nestos avances se encuentran en fases iniciales de desarrollo, lo que su-\nbraya la necesidad urgente de enfoques innovadores para transformar \nel manejo de esta enfermedad. \nPalabras clave: Biología reproductiva – Biomedicina – Endometriosis – Ómicas.\nAbstract:  Endometriosis is a chronic estrogen-dependent gynecological disorder \nthat affects approximately 10% of women of reproductive age, with a \nsignificant clinical, psychological, and social impact. Early diagnosis \nremains a challenge due to nonspecific symptoms and the lack of \nnon-invasive tools, often leading to diagnostic delays up to 10 years. \nDespite extensive research, theories about its origin, such as retrograde \nmenstruation and genetic or epigenetic influences, do not fully explain \nits development, complicating its management.\n  In the therapeutic context, current treatments are limited and focus on \nsymptom reduction through invasive surgical techniques or hormonal \nadministration, both of which have considerable side effects and \nhigh recurrence rates. Omics technologies and microbiome research \nhave emerged as promising tools to identify specific biomarkers and \ndevelop new treatments, while artificial intelligence holds the potential \nto improve diagnosis and accelerate drug discovery. However, these \nadvances are still in their early stages, highlighting the urgent need for \ninnovative approaches to transform the management of the disease.\nKeywords:  Reproductive Biology – Biomedicine – Endometriosis – Omics.\nSeminario Médico Año 2025. Volumen 65, n.º 1. Págs. 59 - 69\n\n60\n1. Introducción\nDefinición, prevalencia e impacto clínico, psicológico y social de la en -\ndometriosis\nL\na endometriosis es un desorden ginecológico crónico estrógeno de-\npendiente que se caracteriza por el crecimiento anormal de tejido \nendometrial en localizaciones extrauterinas, o bien en el espesor del \nendometrio (adenomiosis). Se trata de una de las enfermedades repro-\nductivas más comunes y heterogéneas que afectan a la mujer. La en -\ndometriosis provoca diferentes grados de dolor pélvico, dismenorrea, \ndispareunia e infertilidad, entre otros síntomas (1). Debido a la varia -\nbilidad de las manifestaciones clínicas de la enfermedad que ocurren \ntanto dentro como fuera del tracto reproductivo, se está empezando a \nconsiderar más bien una enfermedad sistémica que un trastorno que \nafecta predominantemente a la región pélvica (2). Se estima que esta \ncondición benigna afecta a alrededor de 190 millones de mujeres en \ntodo el mundo, lo que supone en torno a un 10% de mujeres en edad \nreproductiva (3,4). Sin embargo, la prevalencia real de la endometriosis \nes incierta, ya que el diagnóstico definitivo y el tratamiento al que se \nsometen las pacientes tras la aparición de los síntomas precisan proto-\ncolos quirúrgicos invasivos, lo que a menudo conlleva un retraso en el \ndiagnóstico de en torno a 5-10 años desde que comienzan los primeros \nsíntomas (5,6). Además, la terapia clásica apenas ha cambiado en un \nsiglo, a pesar de la naturaleza crónica y recurrente de este trastorno. \nLa endometriosis supone un verdadero lastre para las mujeres que lo \npadecen, debido al deterioro a nivel social, familiar, sexual, educativo \ny laboral que pueden llegar a sufrir (7). Por lo tanto, debido al carácter \ncrónico y las complicaciones derivadas de la endometriosis, se conside-\nra un gran problema a nivel médico, social y económico (8,9). \nLa investigación exhaustiva realizada en el campo durante las últimas \ncuatro décadas ha permitido identificar una miríada de marcadores \nasociados a la enfermedad (10). Sin embargo, a día de hoy ninguno de \nellos ha demostrado ser inequívocamente efectivo para el diagnósti -\nco clínico. Todas estas limitaciones ponen de manifiesto la necesidad \nde nuevas aproximaciones que permitan abordar la complejidad del \ntrastorno y proponer soluciones eficaces para mejorar la vida de las \npacientes que lo sufren. \n2. Hitos históricos en la investigación de la endometriosis\nLa endometriosis fue descrita por primera vez hace unos trescientos \naños (11). Desde entonces, se han propuesto diferentes teorías sobre \n\n61\nsu origen y desarrollo. Sin embargo, hasta la fecha, ninguna de ellas \nes capaz de explicar por completo cómo este trastorno se origina y \nda lugar a sus múltiples manifestaciones (12,13). La teoría más am -\npliamente aceptada durante las últimas décadas es la propuesta por \nSampson, que sostiene que las células endometriales alcanzan la ca -\nvidad peritoneal a través de la sangre menstrual en lo que se conoce \ncomo menstruación retrógrada (14–16). La menstruación retrógrada \nes un fenómeno que ocurre en hasta el 90% de mujeres durante su \nperiodo reproductivo; sin embargo, solo un 6-10% de mujeres llegan a \ndesarrollar endometriosis (6). Existen otras diversas teorías que tratan \nde proponer diferentes mecanismos mediante los cuales se cree que \npuede surgir la endometriosis como, por ejemplo: la metaplasia celó -\nmica, la teoría de los restos embrionarios o de los remanentes mulle -\nrianos, fenómenos de metástasis vascular y linfática, o procesos gené-\nticos/epigenéticos, entre otros (18). Una reciente revisión exhaustiva \nde la literatura sostiene que el desarrollo de la endometriosis podría \ntener su origen en diferencias en la frecuencia o severidad de la mens-\ntruación retrógrada (19); sin embargo, no se ha llegado a alcanzar un \nconsenso al respecto.\nDiversos estudios han evidenciado, además, una predisposición ge -\nnética en el desarrollo de la endometriosis. Un importante y reciente \nmeta-análisis en el que se analizaban datos procedentes de 24 estudios \nde asociación genética (GWAS, por sus siglas en inglés) ha identifica-\ndo 42 regiones del genoma que albergarían variantes que aumentan el \nriesgo de sufrir endometriosis (20). De igual forma, se han documen -\ntado casos en los que varias mujeres de una misma familia, a lo largo \nde la misma o de distintas generaciones, han sido diagnosticadas con \nendometriosis (21, 22). Estos patrones de agregación familiar refuer -\nzan la hipótesis de que la herencia podría desempeñar un papel clave \nen la predisposición a la enfermedad, sugiriendo la existencia de facto-\nres genéticos que podrían influir en su origen y desarrollo.\n3. Retos actuales en la investigación biomédica de la endometriosis\nDesarrollo de técnicas diagnósticas. Diagnóstico precoz y no invasivo\nEl diagnóstico precoz y no invasivo de la endometriosis constituye \nuno de los retos más acuciantes en la investigación biomédica de la \nenfermedad. Debido a la falta de opciones no quirúrgicas precisas, el \nmétodo estándar para confirmar el diagnóstico de la endometriosis \nconsiste en la visualización directa mediante laparoscopia (altamente \ninvasiva) y la evaluación histológica de las lesiones ectópicas (12). \n\n62\nEn los últimos años, se ha tratado de buscar alternativas robustas para \nel diagnóstico, entre las cuales el uso de técnicas de imagen se postula \ncomo una opción viable (23). La ecografía, especialmente la ecografía \ntransvaginal, y los ultrasonidos juegan un papel relevante en la diag -\nnosis de la endometriosis, y resultan ser bastante útiles en estadios \navanzados de la enfermedad (24,25), aunque su valor se limita más a \nla evaluación de endometriomas. Por el contrario, la resonancia mag-\nnética (RM) permite una evaluación multiplanar y proporciona un \ndiagnóstico más preciso y específico y una mejor caracterización de la \nendometriosis profunda, al presentar una alteración de la morfología \ny de la señal característica (26). Sin embargo, la detección precoz o en \netapas iniciales de este trastorno representa un reto para la investiga -\nción biomédica.\nLa laparoscopia se ha considerado el método principal para el diagnós-\ntico, ya que proporciona información sobre la ubicación, extensión y \ntamaño de los endometriomas y permite visualizar pequeñas lesiones \nperitoneales, así como la toma de muestras para el diagnóstico anato-\nmopatológico de confirmación, convirtiéndose en muchas ocasiones \nen un acto diagnóstico-terapéutico. Algunas recomendaciones recien-\ntes apuntan a que el diagnóstico de la endometriosis debería estar ba-\nsado, pues, en una combinación de la evaluación del historial médico \nde las pacientes, un examen médico y el uso de técnicas avanzadas \nde imagen y ultrasonidos, dejando así las intervenciones quirúrgicas \ninvasivas en un segundo plano (9,27).\nLa eterna búsqueda de biomarcadores no invasivos se ha visto alta -\nmente beneficiada por la aparición en escena de las tecnologías ómi -\ncas de alta resolución como la proteómica o la metabolómica, que \npermiten evaluar de forma global conjuntos de moléculas (proteínas, \nmetabolitos, etc.). Estas tecnologías han arrojado luz sobre la implica-\nción de diversas moléculas, ya sea de tipo inflamatorio, inmunológico, \nmoléculas de adhesión, marcadores de migración celular, polimor -\nfismos genéticos, estrés oxidativo, transcritos de ARN, microARNs, \nreceptores hormonales, leucocitos o células circulantes, en el origen \nde la endometriosis (10,28,29). Sin embargo, a día de hoy no existe \nninguna molécula que demuestre de forma inequívoca la existencia de \nla enfermedad, de forma que una prioridad de primer orden es la iden-\ntificación de un biomarcador lo suficientemente sensible y específico \npara la detección de la endometriosis (30,31).\nMás recientemente, se ha descubierto que la alteración del microbio -\nma o disbiosis, especialmente a nivel intestinal, tiene una importante \nimplicación en el desarrollo de varias enfermedades (32). En el caso \n\n63\nde la endometriosis, la evidencia emergente sugiere que podría existir \nun diálogo molecular entre la microbiota a nivel urogenital y gastroin-\ntestinal que podría llevar al desarrollo de la enfermedad (33). Se cree \nque estudios futuros centrados en el estudio del perfil funcional de \nla microbiota podrían ayudar al desarrollo de terapias basadas en el \nmicrobioma que permitan aliviar los síntomas de la endometriosis y \nmejorar la calidad de vida de las pacientes que la sufren (32). \nDe igual forma, el desarrollo de herramientas de inteligencia artificial \nse postula como una alternativa poderosa para mejorar la precisión y \nla eficiencia del diagnóstico de la endometriosis, así como para acele -\nrar el descubrimiento de nuevos fármacos y tratamientos (3). A pesar \nde que aún se encuentra en sus primeras etapas de implementación, \nesta tecnología parece mostrar resultados prometedores que podrían \ntransformar el panorama actual de la investigación y manejo de la en-\nfermedad, ofreciendo nuevas esperanzas para las pacientes.\nEn conclusión, la inespecificidad y variabilidad de los síntomas y la \nausencia de procedimientos no invasivos para el diagnóstico enfatizan \nla necesidad de desarrollar métodos accesibles, rápidos y menos inva-\nsivos que permitan actuar de forma temprana para mejorar la calidad \nde vida de las pacientes.\nProgreso en el manejo terapéutico \nLa endometriosis es una condición benigna caracterizada por un am -\nplio rango de síntomas y diferentes grados de severidad, motivo por el \ncual la terapia debería estar adaptada a las necesidades específicas de \nla(s) paciente(s). A lo largo de los años, clínicos e investigadores con -\ntinúan su incesante búsqueda de nuevas estrategias terapéuticas para \nlas pacientes con endometriosis. Las opciones terapéuticas actuales se \nlimitan a la escisión o destrucción de las lesiones (lo que supone un \nalto grado de recurrencia) y el uso de fármacos como anticonceptivos \norales o derivados de la progesterona, con frecuentes efectos secunda-\nrios indeseados, lo que genera que las pacientes exploren alternativas \ny estrategias propias para gestionar su enfermedad (34).\nUna de las consecuencias más incapacitantes de la endometriosis es \nel dolor físico que provoca a las pacientes (35). El primer escalón en \nel tratamiento serían los antiinflamatorios no esteroideos, ibuprofeno, \nnaproxeno…\nEl dolor profundo y persistente puede tratarse a través de la extirpa -\nción de los implantes peritoneales, nódulos profundos y quistes ovári-\ncos, o a través de la inducción de la eliminación de las lesiones a través \nde la supresión de la ovulación y la menstruación mediante tratamien-\n\n64\nto hormonal con gestágenos , que en la actualidad pueden adminis -\ntrarse en forma de depósito (LARC), siempre que no medie la bús -\nqueda de embarazo, así como los DIUs de levonorgestrel o el implante \nsubcutáneo en la cara interna del barco, las varillas de eternogestrel, \nel inyectable intramuscular o anticonceptivos orales y agonistas de la \nhormona liberadora de gonadotropinas (12). Así pues, los fármacos \ndisponibles parecen ser efectivos en el tratamiento del dolor asociados \na la endometriosis; sin embargo, este no sería un tratamiento dirigido \na la enfermedad propiamente dicha (36). \nA pesar de que existen tratamientos ampliamente establecidos para \nel tratamiento de la endometriosis o de alguno de sus síntomas, cual -\nquier posible nueva medicación debe cumplir al menos uno de los tres \nsiguientes criterios: i) mayor eficacia, ii) eficacia comparable, pero con \nmayor seguridad en su uso, o iii) tratamientos que no provoquen los \nefectos secundarios que normalmente generan los tratamientos de la \nendometriosis (37). En este contexto, el desarrollo de nuevas opciones \nterapéuticas más efectivas, seguras y específicas para la endometriosis \nrepresenta un gran desafío para la investigación biomédica.  \n4. Conclusiones\nLa endometriosis constituye un importante desafío para la inves -\ntigación biomédica debido a su naturaleza compleja, heterogénea y \ncrónica, que impacta negativamente la calidad de vida de millones de \nmujeres en todo el mundo.\nLa falta de herramientas diagnósticas no invasivas y específicas es \nuno de los principales obstáculos actuales. La integración de tecnolo -\ngías de imagen, el uso de biomarcadores derivados de las tecnologías \nómicas y el análisis funcional del microbioma ofrecen soluciones po -\ntenciales para mejorar la detección precoz y la precisión diagnósti -\nca. Herramientas emergentes como la inteligencia artificial podrían \nrevolucionar tanto el diagnóstico como el descubrimiento de nuevos \ntratamientos para la endometriosis, aunque su implementación prác -\ntica requiere un mayor desarrollo. En resumen, la exploración en pro-\nfundidad de estas prometedoras alternativas en combinación con las \ntécnicas moleculares avanzadas y la potente capacidad computacional \npermitirá, en el futuro cercano, detectar biomarcadores y diseñar es -\ntrategias de tratamiento para la enfermedad.\nLos tratamientos actuales, como la cirugía y la terapia hormonal, pre-\nsentan importantes limitaciones, entre las que se incluyen efectos se -\ncundarios adversos y la ausencia de un enfoque curativo. Es crucial \npriorizar el desarrollo de medicamentos más eficaces y seguros que \n\n65\nrespondan a las necesidades individuales de las pacientes y minimicen \nlos efectos indeseados.\nEn definitiva, abordar el estudio de la endometriosis exige un enfoque \nmultidisciplinar que combine innovación tecnológica, estudios mo -\nleculares avanzados, y un esfuerzo concertado para desarrollar solu -\nciones terapéuticas más efectivas y personalizadas. Solo a través de \nestrategias integrales será posible transformar el manejo de esta enfer-\nmedad y mejorar significativamente la calidad de vida de las pacientes.\n\n66\n5. Referencias\n1. Giudice, L. C., & Kao, L. C. Endometriosis. Lancet. 2004; 364(9447), \n1789–1799. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(04)17403-5 \n2. Taylor, H. S., Kotlyar, A. M., & Flores, V. A. Endometriosis \nis a chronic systemic disease: clinical challenges and novel \ninnovations. Lancet. 2021; 397(10276), 839–852. https://doi.\norg/10.1016/S0140-6736(21)00389-5 \n3. Liu, B. H. M., Lin, Y., Long, X., Hung, S. W., Gaponova, A., Ren, \nF., Zhavoronkov, A., Pun, F. W., & Wang, C. C. Utilizing AI for \nthe Identification and Validation of Novel Therapeutic Targets \nand Repurposed Drugs for Endometriosis. Adv Sci (Weinh). 2024; \ne2406565. https://doi.org/10.1002/advs.202406565 \n4. Samarajeewa, N., Heng, S., Li, Y., Scelwyn, M., Rombauts, L. J., \n& Nie, G. 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