Le alterazioni della zona giunzionale endometrio-miometrio nelle pazienti con adenomiosi ed endometriosi pelvica sono correlate ad outcomes ostetrici sfavorevoli?

ALMA MATER STUDIORUM UNIVERSITA DI BOLOGNA DOTTORATO DI RICERCA IN Scienze Mediche Generali e dei Servizi Ciclo XXIX Secondo Bando Settore Concorsuale 06H1 Settore ScieNtifico-Disciplinare MED/40 LE ALTERAZIONI DELLA ZONA GIUNZIONALE ENDOMETRIO-MIOMETRIO NELLE PAZIENTI CON ADENOMIOSI ED ENDOMETRIOSI PELVICA SONO CORRELATE AD OUTCOMES OSTETRICI SFA VOREVOLI? Presentata dalla Dott.ssa GIULIA MONTANARI Coordinatore Dottorato Chiar.mo Prof. Relatore Chiar.mo Prof. LUIGI BOLONDI RENATO SERACCHIOLI Esame finale anno 2017 1 LE ALTERAZIONI DELLA ZONA GIUNZIONALE ENDOMETRIO- MIOMETRIO NELLE PAZIENTI CON ADENOMIOSI ED ENDOMETRIOSI PELVICA SONO CORRELATE AD OUTCOMES OSTETRICI SFAVOREVOLI? 2 Indice PARTE DESCRITTIVA Endometriosi ................................................................................................3 Adenomiosi..................................................................................................6 La zona giunzionale ....................................................................................9 PARTE SPERIMENTALE Scopo dello studio......................................................................................10 Materiali e metodi......................................................................................10 Analisi statistica................................................................................17 Risultati......................................................................................................18 Discussione................................................................................................24 BIBLIOGRAFIA....................................................................................................31 3 PARTE DESCRITTIVA ENDOMETRIOSI L’endometriosi è una patologia ginecologica benigna ad andamento cronico-progressivo, definita per la prima volta da Clement nel 1990 [1] come la presenza di ghiandole e stroma endometriali al di fuori della cavità uterina [2, 3, 4].Le sedi preferenziali degli impian ti endometriosici sono il peritoneo pelvico, le ovaie e il setto retto - vaginale, ma possono essere colpiti tutti gli organi e tessuti del nostro organismo, ad eccezione della milza [5, 6].L’endometrio ectopico, alla pari della normale mucosa uterina, rise nte della stimolazione ormonale ovarica. Lo sfaldamento cellulare ed il sanguinamento che avvengono durante il periodo mestruale inducono a livello locale un processo flogistico cronico, che porta allo sviluppo nelle sedi ectopiche di fibrosi ed aderenze. Queste ultime determinano, a loro volta, un progressivo sovvertimento dell’architettura anatomica normale, da cui in parte derivano sia le manifestazioni cliniche che la ridotta fertilità di cui generalmente soffrono queste donne. Si tratta di una patologia estremamente imprevedibile nella sua evoluzione e nella sua manifestazione obiettiva e soggettiva. L’endometriosi sintomatica può essere caratterizzata a livello clinico dalla presenza di sintomi dolorosi invalidanti, in genere rappresentati dalla dismen orrea, dal dolore pelvico cronico, dalla dispareunia, dalla dischezia e dalla disuria. Questa condizione patologica, tipica dell’età fertile, rappresenta la causa principale di dolore pelvico ed infertilità [7]. L’Endometriosis Research Center stima che l’ endometriosi colpisca 4 più di 70 milioni di donne adulte e adolescenti nel mondo [8], mentre in Letteratura vengono riportate le seguenti percentuali: il 10 -15% delle donne nella popolazione generale [9], il 50% delle adolescenti con dismenorrea intrattabil e [10,11,12], il 30 -50% di tutte le donne con infertilità [3, 13] ed il 71 -87% delle donne con dolore pelvico cronico con o senza dismenorrea. Sono state formulate diverse teorie sull’eziopatogenesi dell’endometriosi, ma nessuna di queste può chiarire da sola l’origine di tutte le possibili localizzazioni di malattia [14,15]. Il tessuto endometriosico si può impiantare in qualsiasi organo e struttura della pelvi. Si riconoscono tre tipi di endometriosi: superficiale, ovarica e profonda (DIE) [16].Per quan to riguarda l’endometriosi profonda, questa può essere distinta in anteriore e posteriore in base alla localizzazione. La prima è rappresentata dall’endometriosi vescicale [17, 18] e rappresenta l’1 -5% dei casi di endometriosi pelvica [19]. L’endometriosi profonda posteriore può interessare: i legamenti utero -sacrali, la porzione superiore della cervice posteriore (torus uterinus) [20], il fornice vaginale posteriore, la parte superiore della parete vaginale posteriore ed il setto retto - vaginale. Nell’ambit o dell’endometriosi profonda posteriore, meno frequente è l’interessamento dell’intestino (nel 6 -30% delle pazienti con DIE) e degli ureteri (10 -14% delle pazienti con DIE) [21]. La presentazione clinica dell’endometriosi è molto varia sia per quanto riguarda la gravità dei sintomi, andando da quadri asintomatici fino a quadri molto severi, sia per quanto riguarda la tipologia degli stessi. I sintomi riportati con maggior frequenza sono la dismenorrea (dolore durante la mestruazione), la dispareunia profond a (dolore durante i rapporti sessuali) e il dolore pelvico cronico (dolore di durata maggiore a 3 o 6 mesi localizzato primariamente alla pelvi e senza 5 alcuna ciclicità) [22,23,24].I problemi clinici principali nelle donne affette da endometriosi sono rapp resentati da una sintomatologia dolorosa spesso invalidante e dall’infertilità. La diagnosi di endometriosi può essere difficile data la natura aspecifica di molti suoi sintomi, la frequente comparsa di dolore pelvico in donne senza endometriosi e la notev ole sovrapposizione con altre condizioni patologiche. [23]. Per questa ragione, spesso possono trascorrere diversi anni tra la comparsa dei sintomi e la diagnosi definitiva. Gli strumenti diagnostici più utilizzati in una donna con sospetta endometriosi s ono: un’accurata anamnesi, l’esame obiettivo ginecologico, l’ecografia pelvica e la laparoscopia. Per quanto riguarda l’esame obiettivo, il rilievo alla visita ginecologica di dolorabilità pelvica e/o dei legamenti utero -sacrali, utero retroverso fisso, ovaie palpabili per la presenza di cisti voluminose o poco mobili per la formazione di aderenze, è suggestivo di endometriosi. Ancora più suggestiva di endometriosi è la palpazione di noduli profondamente infiltranti i legamenti utero -sacrali o lo scavo del Douglas e/o l’identificazione di lesioni visibili in vagina o sulla cervice. Tali noduli se compressi, stirati o trazionati, hanno la caratteristica di esacerbare il dolore [25]. Per quanto riguarda le tecniche di imaging, l’ecografia rappresenta l’indagi ne di prima scelta poiché unisce la semplicità e rapidità dell’esecuzione e un’ottima tollerabilità da parte delle pazienti ad una buona sensibilità nel riscontro dell’endometriosi. E’ riconosciuta infatti la sua validità nel porre o escludere la diagnosi di endometriosi, soprattutto in caso di endometriomi ovarici [26,27]. Ad ogni modo, se eseguita da operatori esperti e con una buona conoscenza di questa patologia, l’ecografia consente la valutazione di tutte le strutture della pelvi con una buon 6 grado di accuratezza diagnostica [28]. L’ecografia trans -vaginale consente di diagnosticare anche noduli di DIE del comparto posteriore, con un’accuratezza che dipende non solo dalla abilità dell’ecografista, ma anche dalle dimensioni del nodulo [29]. Consente anche di valutare la dolorabilità di tali sedi alla pressione mirata della sonda. Secondo le linee guida del ESHRE 2005 [30], il gold -standard per la diagnosi definitiva di endometriosi è rappresentato dalla visualizzazione laparoscopica delle lesioni endomet riosiche, a meno che la patologia non sia visibile direttamente in vagina o in altra sede (livello di evidenza 3). In sede laparoscopica si eseguono prelievi bioptici, sottoposti poi ad esame istologico. Un referto istologico positivo conferma la diagnos i di endometriosi; se negativo non la esclude. ADENOMIOSI L’adenomiosi è una patologia ginecologica molto diffusa, caratterizzata dall’invasione benigna del miometrio da parte di ghiandole e stroma endometriale [31]. Studi recenti stimano che la sua prevalenza sia circa il 20%. In particolare l’adenomiosi interessa nel 20% dei casi donne in età fertile di età inferiore ai 39 anni, mentre nell’80% dei casi sono affette donne tra i 40 e i 50 anni [32]. In 1/3 dei casi può essere totalmente asintomatica; ne i restanti 2/3 i sintomi più frequenti sono la menorragia (50%), la dismenorrea (30%) e la metrorragia (20%); si rilevano anche, meno frequentemente, dolore pelvico cronico, dispareunia e infertilità [33,34]. Non sempre è il sospetto clinico di adenomiosi ad indirizzare la paziente all’imaging 7 diagnostico. Quando il sospetto esiste, l’indagine usualmente richiesta in prima battuta è l’ecografia transvaginale (ETV), poco costosa e di più facile disponibilità. Tuttavia, la RM risulta utile sia a completamento dei casi ecografici dubbi che per l’inquadramento completo della malattia, in base alle note caratteristiche di elevata risoluzione di contrasto, per la capacità di tipizzazione delle lesioni a contenuto ematico e adiposo e per la panoramicità. Talora son o le metodiche di imaging, eseguite per motivi diversi, a suggerire la diagnosi di adenomiosi. Ad esempio, nel dolore pelvico che può sottendere l’adenomiosi ma anche molte altre cause, è l’ecografia l’indagine di prima istanza a poter porre il sospetto di agnostico di adenomiosi. Per meglio comprendere gli aspetti dell’imaging diagnostico è bene ricordare che l’adenomiosi può interessare l’utero in maniera diffusa o focale e che proprio per il suo polimorfismo può manifestarsi con quadri più o meno insidios i. La diagnosi ecografica di adenomiosi in tecnica B -mode si basa sulle alterazioni dell’ecostruttura, ben apprezzabili con lo studio ecografico endocavitario e che rispecchiano le modificazioni istologiche. Gli elementi di semeiotica elementare sono: – aumentata ecogenicità miometriale o strie lineari iperecogene che si approfondano nel miometrio, espressione della presenza di isole di tessuto endometriale ectopico; – aree ipoecogene nel contesto del miometrio che rispecchiano l’iperplasia del tessuto muscolare che circonda il tessuto ectopico; – aree anecogene dovute ad ectasia ghiandolare o cisti miometriali; – scarsa definizione della giunzione endometrio/miometrio; 8 – aumento dimensionale dell’utero – ispessimento asimmetrico di una delle pareti (pseudowidening). Rilevare almeno 3 di questi segni è molto suggestivo per adenomiosi [35]. La sensibilità, specificità e accuratezza diagnostica della ETV sulla base dei segni descritti varia tra 80% –86%, 50% –96% e 68% – 86% [36]. Tuttavia, specie se i segni sono di modesta entità, la forma diffusa di adenomiosi uterina può essere confusa con la fibromatosi. Le forme focali di adenomiosi sono particolarmente insidiose da diagnosticare mediante ETV, in quanto lo pseudowidening o l’adenomioma possono facilmente ess ere confusi con i fibromi e le cisti adenomiosiche possono essere scambiate per fibromi caratterizzati da fenomeni di tipo colliquativo. I seguenti segni morfologici possono essere di aiuto nella diagnosi di adenomiomatosi focale: aspetto ellittico della f ormazione, margini sfumati, assenza di calcificazioni. Lo studio eco -color o power Doppler può riscontrare uno stato di iper -vascolarizzazione nel caso di adenomiosi diffusa o focale, ma soprattutto fornisce un segno importante attraverso l’analisi del decorso dei vasi intra -uterini a livello lesionale: nell’adenomiosi il decorso vascolare è perpendicolare al miometrio mentre nel fibroma i vasi abbracciano la lesione. Le localizzazioni del collo alla ETV sono documentabili come aree ipo -anecogene, differenz iabili dalle cisti di Naboth che sono invece anecogene. 9 LA ZONA GIUNZIONALE La JZ uterina rappresenta l’interfaccia endometrio -miometrio. Nonostante l’apparente mancanza di una distinzione istologica tra la JZ ed il miometrio sovrastante, queste due zo ne sono in realtà strutturalmente e biologicamente diverse [37]. La distruzione della JZ può avere ripercussioni sul processo di placentazione e sui successivi outcomes ostetrici [38]. Studi osservazionali suggeriscono che alterazioni della struttura e de lla funzionalità della JZ prima del concepimento predispongano ad alterazioni dell’invasione profonda del trofoblasto [39,40]. Nel momento in cui si instaura una gravidanza, infatti, la JZ gioca un ruolo fondamentale nel processo di placentazione [41]. L’adenomiosi uterina e l’endometriosi pelvica si associano ad un ispessimento ed una distruzione della JZ [42 -43]. Recentemente diversi studi epidemiologici hanno messo in luce un’associazione tra endometriosi e rischio di parto pretermine [44]. Risultati an cora controversi riguardano la possibile associazione tra endometriosi e pre - eclampsia [45]. Tra i vari meccanismi che potrebbero sottostare all’eziologia di patologie ostetriche in pazienti affette da adenomiosi e/o endometriosi vi è l’alterazione della J Z [45]. La JZ e’ stata inizialmente indagata mediante la risonanza magnetica nucleare. La diagnosi ecografica permette una valutazione accurata della JZ [46 -47]. Le alterazioni della JZ vengono valutate sia qualitativamente che quantitativamente [48]. 10 PARTE SPERIMENTALE SCOPO DELLO STUDIO Evidenziare se la presenza a livello preconcezionale di alterazioni delle zona giunzionale si associa con l’insorgenza di specifici rischi ostetrici durante la gravidanza. MATERIALI E METODI Nel nostro studio prospett ico osservazionale da gennaio 2014 a dicembre 2016 sono state arruolate tutte le pazienti con adenomiosi e/o endometriosi pelvica severa accertata ecograficamente o istologicamente, di eta’ compresa tra 20 e 45 anni, che sono state sottoposte durante la f ase secretiva del ciclo a ecografia transvaginale 2D,3D e con power doppler consecutivamente presso gli ambulatori di endometriosi e dolore pelvico cronico dell’Unità Operativa di Fisiopatologia della Riproduzione Umana dell’Ospedale Sant’Orsola – Malpighi. La zona giunzionale e’ stata valutata sia qualitativamente che quantitativamente utilizzando i criteri dello studio MUSA [49]. A tutte le pazienti è stato fatto firmare un consenso informato al trattamento dei dati sensibili a scopo di ricerca. Per la partecipazione allo studio abbiamo seguito i seguenti criteri di esclusione: - presenza di malformazioni genitali congenite o acquisite 11 - aver subito nei tre mesi precedenti un intervento chirurgico ginecologico - Pregressa chirurgia utero (miomectomia, adeno miomectomia, metroplastica, TC) -assunzione di trattamenti ormonali - patologie che possono influire su andamento gravidanza (ipertensione pre -esistente, diabete pre -esistente, tireopatia, trombofilia) - gravidanza ottenuta mediante fecondazione assistita - gravidanza ottenuta mediante ovodonazione - presenza di cisti ovarica > 5 cm - presenza di mioma uterino > 2 cm - poliabortivita’ - alterazioni spermiogramma partner Di queste pazienti, 13 rientrano nei criteri di eslusione utilizzati. Il nostro gruppo di studio è quindi costituito da 88 donne (grafico I). 12 Grafico I. Disegno dello studio. L’indicazione principale alla consulenza presso i nostri ambulatori è stata la sintomatologia dolorosa persistente, i problemi di infertilità, il riscontro di una massa pelvica riferibile ad impianto endometriosico o 101 pazienti giunte nel nostro ambulatorio con adenomiosi e/o endometriosi pelvica severa accertata ecograficamente o istologicamente 13 sono state escluse dallo studio perché: 4 non rientrano nel range di età 3 hanno subito pregressa chirurgia sull’utero 2 ipertensione 2 tireopatia 1 cisti ovarica > 5 cm Miomi multipli > 2 cm 88 sono incluse nello studio 13 il riscontro ecografico di lesioni sospette per endometriosi nell’ambito di un controllo dal proprio ginecologo. Per ogni donna inclusa nello studio sono stati raccolti i seguenti dati anamnestici: l’età, il Body Mass Index (BMI), il numero di figli e di aborti, se la paziente è fumatrice oppure no. Durante la visita ambulatoriale è stata eseguita un’accurata anamnesi generale e ginecologica, i n particolare le pazienti sono state interrogate con precise domande sui sintomi (dismenorrea, dispareunia, dolore pelvico cronico, dolore durante l’evacuazione, dolore durante la minzione) associati all’endometriosi. Tutte le donne sono state sottoposte a d una visita ginecologica. L’esame ultrasono grafico pelvico e’ stato effettuato mediante due apparecchi E6 ed E8 (GE Healthcare). Tutte le valutazioni e le misurazioni 2D e 3D sono state effettuate nello stesso esame e dal medesimo operatore (GM). Le immagini ultrasonografiche digitali e fotografiche sono state salvate in una memoria esterna. Una scansione degli organi pelvici e’ stata eseguita con una sonda vaginale multifrequenza 3D (2.8 -10MHz). Durante lo studio transvaginale 2D e’ stata effettuata una valutazione accurata e delle misurazioni degli organi pelvici. In particolare, l’utero, l’endometrio e gli annessi sono stati valutati alla ricerca di anomalie che sono state accuratamente descritte. Il volume dell’utero e’ stato calcolato utilizzando la seguente formula (diametro longitudinale x diametro trasverso x diametro antero -posteriore x 0.532). La presenza di lesioni miometriali e i segni di endometriosi sono stati descritti e misurati. Infine in caso di endometriosi pelvica, l’estensione della malattia e’ stata valutata ecograficamente. In particolare, in accordo con gli studi precedenti, abbiamo determinato 14 la presenza di certe caratteristiche ecografiche associate all’adenomiosi [50]: cisti miometriali e aree eterogenee, strie lineari ipoecogene miometriali, vascolarizzazione diffusa e asimetria delle pareti uterine. L’asimetria delle pareti uterine viene definita tale quando e’ presente un utero globoso con asimetria parietale in assenza di miomi che ne distorgono la morfologia. Il miometrio eterogeneo si definisce tale quando e’ presente un’area miometriale con ridotta o aumentata ecogenicita’. Le strie lienari ipoecogene miometriali sono un pattern di sottili echi acustici che non derivano da foci ecogenici e/o da leiomiomi. Le cisti miometr iali sono delle aree rotondeggianti anecogene nel contesto del miometrio. Il power doppler e’ stato utilizzato usando un setting preinstallato: frquenza di 6 -9 MHz, frequenza di ripetizione della pulsatilita’ di 0.6 -0.3 KHz, guadagno - 4.0. Questa modalita’ e’ stata utilizzata per distinguere tra una cisti miometriale ed una componente vascolare oppure tra un leiomioma ed una adenomiosi focale. L’adenomiosi focale e l’adenomioma sono infatti caratterizzati dalla presenza di rari e diffusi vasi, mentre i fibromi presentano una vascolarizzazione periferica capsulare. Usando la sonda transvaginale 3D, e’ stato acquisito un volume dell’utero in modo da ottenere una visione coronale. Da due a quattro volumi statici dell’utero nella scala di grigi sono stati otten uti dal piano saggitale e dal piano trasversale. La tecnica di acquisizione del volume e’ stata standardizzata in accordo ai seguenti criteri [50]: frequenza 6-9 MHz, magnificazione dell’utero per più della metà dello schermo, angolo di acquisizione di 120 °, velocità di acquisizione tra media e massima qualità, box del volume di acquisizione che ecceda dall’utero per un centimetro da entrambi i lati. La tecnica di ricostruzione coronale dell’utero consisteva nel posizionare una linea 15 retta o curva (OmniVie w o rendering mode) lungo la linea endometriale nella visione sagittale e trasversale. La visione multiplanare e’ stata poi manipolata fino all’ottenimento di una immagine coronale soddisfacente del profilo uterino esterno e della cavità uterina, visualiz zando bilateralmente la porzione interstiziale delle tube di Falloppio. Il “volume contrast imaging (VCI)” e’ stato applicato (spessore delle fette 2 -4 mm)con il “volume rendering”. Dopo l’acquisizione, i volumi ultrasonografici sono stati raccolti su una memoria esterna e utilizzati successivamente per l’analisi. Nella visione coronale, la zona giunzionale appare come una zona ipoecogena intorno all’endometrio. Utilizzando la modalità VCI con fette di 2 -4 mm, la JZ puo’ essere vista chiaramente in tutti i piani della visione multiplanare. Le misurazioni della JZ sono state effettuate solo nella visione 3D multiplanare utilizzando il VCI. La distruzione e l’infiltrazione della JZ da parte di tessuto endometriale iperecogeno e’ stata descritta e lo spessore d ella JZ e’ stato misurato come distanza dall’endometrio basale alla superficie interna del miometrio. Abbiamo misurato la JZ minima (che puo’ essere considerata il normale spessore della JZ durante tutte le fasi del ciclo, non influenzata dall’adenomiosi), la JZ massima, lo spessore massimo miometriale, la presenza di alterazioni della JZ, la proporzione di JZ irregolare ( 50%), la zona di interruzione della JZ (anteriore, posteriore, fondo, laterale destro, laterale sinistro, globale). La JZ m assima e la JZ minima sono definite rispettivamente come la porzione piu’ larga e la porzione piu’ sottile della JZ, misurate in sezione coronale o longitudinale, a qualsiasi livello delle pareti uterine (fondo, anteriore, posteriore, laterale). Lo spessor e massimo miometriale consiste nel diametro che va dall’endometrio basale alla 16 sierosa uterina misurato allo stesso livello della JZ massima. La presenza di alterazioni della JZ consiste nella presenza di distorsione ed infiltrazione del miometrio sovrasta nte ipoecogeno da parte di tessuto endometriale iperecogeno (presenza di aree cistiche, spots iperecogeni, “buds and lines” iperecogene). La JZ ratio e’ stata calcolata come JZmassima/spessore miometriale massimo totale, espressa in percentuale. La Jzdiff erenza consiste nella differenza tra JZ massima - JZ minima. Inoltre e’ stata valutata la presenza del “question mark” definita come una flessione del corpo uterino all’indietro: il fondo rivolto verso il comparto pelvico posteriore e la cervice diretta anteriormente verso la vescica [51]. Le pazienti che ottenevano una gravidanza spontanea venivano invitate ad essere seguite in maniera standard presso gli ambulatori della U.O. di Ostetricia e Medicina dell'Età Prenatale. L’eta’ gestazionale e’ stata valu tata in base all’ecografia del primo trimestre. Le complicanze della gravidanza prese in considerazione sono state: l’ipertensione gestazionale, la preeclampsia, la preeclampsia severa e la sindrome HELLP, il distacco di placenta, la rottura prematura dell e membrane, la rottura prematura pretermine delle membrane, la placenta previa e l’emorragia nel I, nel II e nel III trimestre (prima del parto). Tra le complicanze neonatali e’ stato valutato il numero dei nati prima di 28 settimane, prima di 34 settimane , il numero di feti piccoli per epoca gestazionale, l’indice di Apgar < 7 dopo 5 minuti, la morte neonatale precoce (< 7 giorni dalla nascita), la morte neonatale (< 28 giorni dalla nascita), la presenza di malformazioni congenite, la morte fetale in utero . Per quanto riguarda le complicanze del parto sono state prese in considerazione: le lacerazioni perineali di 3° e 4° grado, la rottura dell’utero (prima e durante il travaglio), l’emorragia 17 postpartum (nella prima settimana dopo il parto), l’emorragia postcesareo, la ritenzione placentare. Per quanto riguarda le procedure durante il parto sono state valutate: l’estrazione mediante ventosa, l’evacuazione dell’utero, la palpazione intrauterina, la rimozione manuale della placenta, il taglio cesareo in urgen za prima del parto, il taglio cesareo in urgenza durante il parto, il taglio cesareo in elezione. Il feto e’ stato definito piccolo per epoca gestazionale quando il peso stimato era inferiore di due deviazioni standard rispetto alla media specifica per eta’ gestazionale e genere. Analisi Statistica Per descrivere le caratteristiche del campione di pazienti osservate sono stati utilizzati indici di posizione (media, mediana) e indici di dispersione (deviazione standard, range) nel caso di variabili quantitative; le variabili di tipo qualitativo sono descritte mediante frequenze assolute e frequenze relative percentuali. Le analisi univariate sono state effettuate impiegando test non -parametrici per dati non appaiati per il confronto fra gruppi di sottopopo lazioni: in particolare sono stati utilizzati i tests di Kruskal -Wallis, chi-quadro, e Fisher rispettivamente per le variabili scalari, nominali e dicotomiche. La significatività statistica è stata considerata per valori di P a due code inferiori a 0,05. Le analisi sono state effettuate usando il programma IBM SPSS Statistics (versione 23; Armonk, NY, USA) 18 RISULTATI Tra gennaio 2014 e dicembre 2016, 101 pazienti affette da endometriosi e/o adenomiosi e desiderose di prole venivano arruolate per lo studio. In base ai criteri di inclusione ed esclusione, 88 venivano selezionate e venivano sottoposte durante la fase secretiva del ciclo a ecografia transvaginale 2D,3D e con power doppler presso gli ambulatori di endometriosi e dolore pelvico cronico dell’Unit à Operativa di Fisiopatologia della Riproduzione Umana dell’Ospedale Sant’Orsola–Malpighi. Le pazienti avevano un eta’ media di 34 anni ± 3.6 anni. L’eta’ minima era di 26 anni e l’età massima di 44 anni. L’indice di massa corporea espresso in Kg/m² (BMI) medio era di 22 ± 2.5. Unidici pazienti (12%) erano fumatrici. Per quanto riguarda l’anamnesi ostetrica, 76 (86%) erano nullipare, 11 (12%) erano primipare e una (1.1%) era secondipara. Riguardo ai prgressi aborti, 76 (86%) non aveva mai avuto aborti, me ntre 12 ( 13.6%) avevano avuto un aborto. Nessuna paziente aveva avuto due o piu’ aborti. Mediante ecografia 2D è stata valutata la presenza di noduli di endometriosi profonda, evidenziando che 22 (25%) presentavano una localizzazione endometriosica prof onda pelvica. In particolare 4 (4.5%) avevano un nodulo anteriore e 18 (20.4%) avevano un nodulo posteriore. Per quanto riguarda le caratteristiche ecografiche bidimensionali tipiche dell’adenomiosi, abbiamo riscontrato: un volume uterino medio di 77.3±12 .6, 81 (92%) pazienti presentavano il miometrio eterogeneo, 80 ( 91%) presentavano asimetria delle pareti uterine, 58 (66 %) presentavano strie lineari ipoecogene, 24 (27 %) presentavano cisti miometriali. Abbiamo inoltre evidenziato la presenza del segn o del “question mark” in 10 pazienti (11.3%). Per 19 quanto riguarda lo studio ecografico tridimensionale abbiamo ottenuto dati sia qualitativi delle alterazioni della zona giunzionale che dati quantitativi. A livello qualitativo abbiamo osservato che 76 pazienti (86%) presentavano una alterazione della zona giunzionale. In particolare 24 pazienti (27%) presentavano aree cistiche nel contesto della JZ, 13 pazienti (14.7 %) presentavano spots iperecogeni nel contesto della JZ, 11 pazienti (12%) presentavano “buds and lines” iperecogeni. La proporzione di JZ irregolare era 50% in 23 pazienti (26.1%). In 40 (45%) pazienti non era valutabile il dato della proporzione di JZ irregolare. La JZ appariva interrotta a livello della parete anteriore in 6 pazienti (6.8%), a livello della parete posteriore in 7 pazienti (7.9 %), a livello del fondo in 7 pazienti (7.9 %), a livello della parete laterale destra in 7 pazienti (7.9 %), a livello della parete laterale sinistra in 7 pa zienti (7.9 %) e a livello globale in 6 pazienti (6.8 %). Nella tabella (1) di seguito sono riportati i risultati ottenuti dalla valutazione quantitativa della JZ. Variabili 88 pazienti Media ± SD JZ max (mm) 6.8 ± 2.3 JZ min (mm) 3.4 ± 1.4 JZ differenza (mm) 3.4 ± 1.5 JZ ratio (%) 33.7 ± 15.7 Tabella 1 Variabili quantitative della JZ misurate mediante ricostruzione ecografica 3D. 20 Delle 88 pazienti studiate mediante ecografia 2D e 3D in fase secretiva del ciclo, 20 hanno ottenuto una gravidan za spontanea, con un tempo medio (± SD) di ricerca di 10±4 mesi. Le pazienti che ottengono una gravidanza spontanea presentavano tutte (100%) un’alterazione della zona giunzionale. In particolare sei pazienti presentavano aree cistiche nel contesto del m iometrio, due avevano spots iperecogeni e 2 “buds and lines” iperecogeni. La proporzione di JZ irregolare che abbiamo riscontrato e’ la seguente: 10 pazienti con una proporzione di JZ irregolare 50% . La JZ massima media era di 8.0 ± 2.1 mm. La JZ minima media era di 3.5±1.1 mm. La JZ differenza media era di 4.5 ± 1.8 mm. La Jzratio media era 45 % ± 18. Confrontando le variabili qualitative e quantitative della JZ nelle pazienti che ottengono una gra vidanza rispetto a color che non ottengono la gravidanza, si nota che non vi e’ differenza statisticamente significativa per quanto riguarda l’irregolarita’ della JZ (P=0.9), la proporzione di JZ irregolare (P=0.3), l’interruzione della JZ (P=0.8), la JZ massima media (P=0.1), la JZ minima media (P=0.1), la presenza di nodulo posteriore (P=1) e la presenza di “question mark” (P=0.6). Abbiamo invece rilevato che la JZ differenza e’ significativamente minore in termini statistici nella pazienti che ottengono una gravidanza rispetto a chi non la ottiene (p=0.03). La JZ ratio che consiste nel rapporto tra JZ massimo /spessore miometriale e’ significativamente piu alta in chi ottiene la gravidanza (media 45 % ± 18) rispetto alle pazienti con alterazione della zon a giunzionale che non ottengono la gravidanza (media 33%±10 ) (p=0.01). 21 Nella tabella 2, sotto, riportiamo le complicanze delle gravidanze ottenute spontaneamente (n=20). Complicanze della gravidanza N=20 % Ipertensione 0 Preeclampsia 1 5 Preclampsia severe e HELLP 0 Distacco di placenta 1 5 Rottura prematura delle membrane 1 5 Ritardo di crescita 0 Doppler arterie uterine alterato 0 Emorragia I trimestre 1 5 Emorragia II trimestre 0 Aborto I trimestre 4 20 Aborto II trimestre 1 5 Complicanze neonatali N=20 % Nascita prima di 28 settimane 0 Nascita prima di 34 settimane 1 5 22 Feto piccolo per l’epoca 0 Apgar score < 7 dopo 5 minuti 0 Morte neonatale precoce (< 7 gg) 0 Morte neonatale (< 28 gg) 0 Malformazioni congenite 0 Morte fetale endouterina 0 Complicanze del parto N=20 % Lacerazione perineale di 3 e 4 grado 1 5 Rottura d’utero 0 Emorragia del postpartum 0 Emorragia dopo cesareo 0 Ritenzione di placenta 0 Estrazione con ventosa 0 Evacuazione dell’utero 0 Palpazione intrauterina 0 Rimozione manuale della placenta 0 23 Taglio cesareo in urgenza prima del parto 2 10 Taglio cesareo in urgenza durante il parto 2 10 Taglio cesareo elettivo 1 5 Tabella 2 Complicanze gravidanza. 24 DISCUSSIONE Nella nostra casistica che ha valutato in maniera prospettica 88 pazienti affette da adenomiosi ed endometriosi pelvica, con alterazioni della zona ginzionale, si mette in evidenza che quelle che hanno ottenuto una gravidanza spontanea, hanno avuto le seguenti complicanze: 20%, aborto nel I trimestre, 15% sanguinamento uterino nel I trimestre, 10% parto pretermine, il 25% delle pazienti ha subito un taglio cesareo. Tra le complicanze piu’ importati della gravidanza ch e abbiamo riscontrato vi e’ stato un caso di preclampsia e un caso di distacco intempestivo di placenta (DIPNI). Studi precedenti hanno valutato le complicanze ostetriche delle pazienti affette da adenomiosi ed endometriosi pelvica in maniera retrospetti va, utilizzando grandi database di popolazione mediante la ricerca dei codici di diagnosi oppure mediante questionario telefonico alle pazienti. La novita’ del nostro studio e’ stata il fatto di analizzare un pool di pazienti affette da adenomiosi ed endom etriosi pelvica, valutarne in maniera qualitativa e quantitativa la zona giunzionale e successivamente seguire la gravidanza presso gli ambulatori del nostro centro in modo da valutare la possibile insorgenza di complicanze. Tra le 88 pazienti di cui abbia mo studiato le alterazioni della zona giunzionale, nell’arco di 24 mesi, 20 (22,7%) hanno ottenuto una gravidanza spontaneamente. Tali pazienti presentavano tutte alterazioni della zona giunzionale. Si pensa infatti che i cambiamenti della zona giunzionale nelle donne affette da endometriosi e adenomiosi possono influire sul processo di rimodellamento delle arterie spiraliformi al 25 momento della reazione deciduale portando ad un aumento delle reistenze vascolari e ad un aumentato rischio di difettosa placen tazione profonda [52]. In particolare lo spessore aumentato della zona giunzionale pare essere il comune denominatore delle donne affette da endometriosi ed adenomiosi [53]. Solamente un altro studio in letteratura ha indagato l’andamento delle gravidanze (in particolare l’incidenza di aborto) in pazienti con alterazioni della zona giunzionale documentate mediante ricorstruzione ecografica 3D [54]. Dai nostri risultati emerge che le pazienti affette da adenomiosi ed endometriosi che ottengono una gravidanz a spontanea presentavano tutte alterazioni qualitative della zona giunzionale. La JZ massima media era di 8.0 ± 2.1 mm. Tale spessore e’ considerato aumentato rispetto alla media che di solito si attesta intorno ai 5 mm, nelle pazienti non affette da endometriosi/adenomiosi. Cosi come la differenza media dello spessore della JZ era di 4.5 ± 1.8 mm, aumentato rispetto alle pazienti non affette da endometriosi/adenomisi [55]. Per quanto riguarda le complicanze della gravidanza, abbiamo evidenziato un tasso di preeclampsia, sindrome caratterizzata dalla presenza, singola o in associazione, di segni clinici quali edema, proteinuria o ipertensione, del 5%. Tale patologia interessa circa il 2 -8% delle gravidanze. La possibile connessione tra endometriosi e prec lampsia potrebbe essere quella di un difetto della placentazione profonda, caratterizzato da un assente o incompleta trasformazione delle arterie spiraliformi nella JZ miometriale. In una gravidanza normale infatti i cambiamenti fisiologici modificano l’aspetto e la lunghezza delle arterie spiraliformi ad eccezione della periferia del letto placentare. Nella preeclampsia invece l’area centrale del letto placentare dove avvengono le modificazioni fisiologiche delle arterie spiraliformi incluso il segmento 26 della zona giunzionale, e’ ristretta [56].Tuttora vi sono dati discordanti sul rischio di preeclampsia nelle pazienti con endometriosi. Uno studio retrospettivo caso-controllo ha evidenziato un tasso di preclampsia del 0.8% nelle pazienti affette da endometr iosi vs un tasso del 5.8% nel gruppo di controllo [57]. Gli stessi autori pero’ invitano ad interpretare con cautela i risultati, in quanto ottenuti sulla base di questionari inviati per posta, con un alto tasso di mancata risposta. Uno studio svedese su 13000 donne affette da endometriosi ha mostrato un rischio aumentato del 13% di preeclampsia in gravidanze singole di donne affette da endometriosi [58]. Tuttavia in tale studio sono incluse le gravidanze insorte mediante fecondazione assistita che presenta no rischi maggiori di complicanze ostetriche. Infine uno studio longitudinale di popolazione ha evidenziato che la frequenza di preclampsia non era significativamente diversa tra le pazienti con endometriosi e quelle senza [59].Nella nostra casistica si e’ verificato un caso (5%) di distacco parziale intempestivo di placenta normalmente inserita che si e’ manifestato con dolore pelvico e perdita ematica genitale alla 33° settimana di gestazione. Si e’ pertanto proceduto ad una taglio cesareo in emergenza. I l neonato vivo e vitale, di sesso femminile presentava un indice di Apgar di 8/9. Uno studio prospettico di coorte giapponese conferma un aumentato rischio di distacco intempestivo di placenta nelle pazienti con endometriosi (OR 3.45;95%CI = 1.19 -10.01) [60]. Si pensa infatti che l’influenza negativa dell’endometriosi pelvica sulla funzionalità uterina prima della gravidanza possa interferire con il processo di placentazione, in particolare mediante le alterazioni della zona giunzionale [61]. Il rischio au mentato di complicanze a livello della placenta in pazienti con endometriosi e’ supportato da un grande studio svedese [62] che evidenzia un aumentato rischio di emorragia 27 anteparto e complicanze placentari nelle donne con endometriosi. Altri studi hanno m esso in evidenza un rischio aumentato di placenta previa spiegando la possibile connessione con l’alterazione delle contrazioni uterine, presente nelle donne con endometriosi, che potrebbe influire sull’impianto della blastocisti e quindi aumentare il risc hio di placenta previa [63]. Tra le complicanze della gravidanza si e’ verificato un caso di rottura prematura della membrane (5%). Tale complicanza si pensa sia collegata ad eventi infiammatori che arrivano alle membrane amniotiche e aumentano le prostag landine, causando la degradazione del collagene delle membrane fetali indotta dall’azione delle metalloproteinasi e della collagenasi [64]. Durante la gravidanza, stress ormonali acuti o cronici o episodi infettivi o altri fattori causali (stress ossidativo, emorragia) possono alterare l’equilibrio delle citochine, determinando una virata verso la cascata infiammatoria che coinvolge la produzione di citochine coinvolte nell’aumento di contrattilita’ uterina e nella rottura delle membrane [65]. Un recente st udio di laboratorio caso-controllo ha dimostrato per la prima volta la presenza di lesioni simil endometriotiche a livello coriodeciduale delle membrane fetali. Le membrane fetali delle pazienti affette da endometriosi presentavano una componente ghiandola re nello strato coriodeciduale circondato da cellule decidualizzate allargate disseminate su tutta la superficie delle membrane. Si ipotizza quindi che la presenza di lesioni endometriotiche nello strato coriodeciduale delle membrane possa alterare l’integ rita’ anatomica e/o la funzionalita’ delle membrane [66]. Su 20 pazienti che hanno ottenuto una gravidanza spontanea, 4 (20%) hanno avuto un aborto nel I trimestre. Tale incidenza e’ in linea con quella della popolazione generale. Tuttavia vale la pena sot tolineare che un recente studio [54] 28 ha messo in evidenza che le pazienti con abortivita’ ricorrente presentavano un ispessimento dello spessore massimo della zona giunzionale. In effetti si evince dallo studio che la zona giunzionale potrebbe giocare un r uolo chiave nelle pazienti con storia di abortivita’ ripetuta. Gia’ precedenti studi su pazienti che si sottoponevano a fecondazione in vitro avevano dimostrato che l’aumento di spessore della zona giunzionale poteva rappresentare un indicazione di rischio di possibile insuccesso nell’impianto [67,68]. Si pensa infatti che lo spessore aumentato della zona giunzionale determini una peristalsi uterina anomala che puo’ provocare un fallimento nell’impianto. Inoltre sembra che le caratteristiche della zona giun zionale possano influenzare il successo della gravidanza attraverso la regolazione della invasione trofoblastica. Una zona giunzionale spessa puo’ indurre una infiammazione locale mediata da citochine e prostaglandine. Studi in vitro hanno evidenzianto che lo stiramento ciclico delle cellule endometriali aumenta la secrezione di citochine proinfiammatorie [69].Un altro dato interessanto che si evince dall’analisi dei nostri risultati e’ il tasso di tagli cesarei. Nella nostra casistica infatti sono stati ef fettuati 5 tagli cesarei vs 10 parti spontanei. Un aumentata incidenza di tagli cesarei prima del travaglio nelle pazienti con endometriosi e’ stata riscontrata in diversi studi [45,63,70]. Uno studio pubblicato nel 2016 che analizza le complicanze ostetri che di 200 pazienti con endometriosi riscontra che il 68% delle pazienti espleta il parto mediante taglio cesareo. Questo alto tasso di tagli cesarei, spiegano gli autori, puo’ essere spiegato con l’alto tasso di complicanze insorte durante la gravidanza. Inoltre gli stessi autori evidenziano la necessita’ di chiurghi esperti per effettuare tale tipo di intervento nelle pazienti con endometriosi [71]. 29 Il nostro studio e’ tra i primi in letteratura che valuta le alterazioni della zona giunzionale nelle pazi enti affette da adenomiosi /endometriosi, in cerca di una gravidanza, seguendo i nuovi criteri MUSA [49]. Il nostro studio e’ il primo che analizza in maniera prospettica le complicanze ostetriche di tali pazienti, con alterazioni della zona giunzionale. I limiti di questo studio sono prima di tutto la mancanza di un gruppo di controllo. Il fatto che lo studio si sia svolto prevalentemente durante l’attivita’ ambulatoriale del Centro di Endometriosi e dolore pelvico cronico, avrebbe reso difficile , in termini di tempo , coinvolgere anche pazienti senza endometriosi/adenomiosi ed effettuare loro l’indagine ecografica per lo studio della zona giunzionale e successivamente seguire le evenutali gravidanza negli ambulatori della nostra clinica. Pertanto si e’ deciso di condurre tale studio concentrandoci sulle pazienti afferenti ai nostri ambulatori, affette ad adenomiosi ed endometriosi pelvica. Un altro limite e’ stato non prendere in considerazione a livello anamnestico la precedente chirurgia per endometriosi. Questo fattore che secondo alcuni autori potrebbe comunque avere un peso sulle complicanze della gravidanza non lo abbiamo tenuto in considerazione. Abbiamo invece deciso di analizzare in maniera prospettica solamente le gravidanze insorte spontaneame nte per evitare il bias dell’analisi delle complicanze nelle gravidanza insorte mediante fecondazione assistita. Per concludere quindi dagli studi della letteratura e dai nostri risultati, sembra che le pazienti affette da endometriosi/adenomiosi con alterazioni della zona giunzionale siano a rischio di complicanze ostetriche. Sembra quindi che la valutazione della zona giunzionale dal punto di vista qualitativo e quantitativo , mediante ricostruzione 30 ecografica 3D , possa essere utile nell’ambito delle ind agini preconcezionali delle pazienti affette da endometriosi/adenomiosi. Tali pazienti necessitano quindi di un counselling adeguato a livello preconcezionale, di essere seguite presso centri di riferiment o e di un attento monitoraggio durante la gravidanza. 31 BIBLIOGRAFIA 1. Clement PB. Pathology of endometriosis. Pathol Annu 1990; 25 Pt 1: 245-95. 2. Child TJ, Tan SL. Endometriosis: aetiology, pathogenesis and treatment. Drugs 2001; 61: 1735-50. 3. Rice VM. Conventional medical therapies for end ometriosis. Ann N Y Acad Sci 2002; 955: 343 -52; discussion 89 -93, 96 - 406. 4. Valle RF, Sciarra JJ. Endometriosis: treatment strategies. Ann N Y Acad Sci 2003; 997: 229-39. 5. Veeraswamy A, Lewis M, Mann A, et al. Extragenital endometriosis. Clin Obstet Gynecol 2010; 53: 449-66. 6. Huang HY. Medical treatment of endometriosis. Chang Gung Med J 2008; 31: 431-40. 7. Giudice LC. Clinical practice. Endometriosis. The New England Journal of Medicine 2010; 362: 2389-98. 8. Endometriosis Research Center. Understanding endometri osis: past, present and future. 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