{"paper_id":"e7dd8281-6036-41c2-9c2d-2123ea560a97","body_text":"ALMA MATER STUDIORUM UNIVERSITA DI BOLOGNA\nDOTTORATO DI RICERCA IN\nScienze Mediche Generali e dei Servizi\n   \nCiclo XXIX Secondo Bando\nSettore Concorsuale 06H1\nSettore ScieNtifico-Disciplinare MED/40\n LE ALTERAZIONI DELLA ZONA GIUNZIONALE \nENDOMETRIO-MIOMETRIO NELLE PAZIENTI \nCON ADENOMIOSI ED ENDOMETRIOSI PELVICA \nSONO CORRELATE AD OUTCOMES OSTETRICI \nSFA VOREVOLI? \nPresentata dalla Dott.ssa\nGIULIA MONTANARI\nCoordinatore Dottorato Chiar.mo Prof.                                  Relatore Chiar.mo Prof.\nLUIGI BOLONDI                                                                   RENATO SERACCHIOLI\nEsame finale anno 2017\n\n1 \n \n \n \nLE ALTERAZIONI DELLA ZONA \nGIUNZIONALE ENDOMETRIO-\nMIOMETRIO NELLE PAZIENTI \nCON ADENOMIOSI ED \nENDOMETRIOSI PELVICA SONO \nCORRELATE AD OUTCOMES \nOSTETRICI SFAVOREVOLI? \n \n \n \n \n \n \n\n2 \n \n \nIndice \nPARTE DESCRITTIVA \n     Endometriosi ................................................................................................3 \n            Adenomiosi..................................................................................................6 \n            La zona giunzionale ....................................................................................9 \n \nPARTE SPERIMENTALE \nScopo dello studio......................................................................................10 \nMateriali e metodi......................................................................................10 \nAnalisi statistica................................................................................17 \nRisultati......................................................................................................18 \nDiscussione................................................................................................24 \n \nBIBLIOGRAFIA....................................................................................................31 \n \n \n \n \n \n \n \n \n\n3 \n \nPARTE DESCRITTIVA \n \nENDOMETRIOSI \n \nL’endometriosi è una patologia ginecologica benigna ad andamento \ncronico-progressivo, definita per la prima volta da Clement nel 1990 \n[1] come la presenza di ghiandole e stroma endometriali al di fuori \ndella cavità uterina [2, 3, 4].Le sedi preferenziali degli impian ti \nendometriosici sono il peritoneo pelvico, le ovaie e il setto retto -\nvaginale, ma possono essere colpiti tutti gli organi e tessuti del nostro \norganismo, ad eccezione della milza [5, 6].L’endometrio ectopico,  \nalla pari della normale mucosa uterina, rise nte della stimolazione \normonale ovarica. Lo sfaldamento cellulare ed il sanguinamento che \navvengono durante il periodo mestruale inducono a livello locale un \nprocesso flogistico cronico, che porta allo sviluppo nelle sedi \nectopiche di fibrosi ed aderenze. Queste ultime determinano, a loro \nvolta, un progressivo sovvertimento dell’architettura anatomica \nnormale, da cui in parte derivano sia le manifestazioni cliniche che la \nridotta fertilità di cui generalmente soffrono queste donne. Si tratta di \nuna patologia estremamente imprevedibile nella sua evoluzione e nella \nsua manifestazione obiettiva e soggettiva. L’endometriosi sintomatica \npuò essere caratterizzata a livello clinico dalla presenza di sintomi \ndolorosi invalidanti, in genere rappresentati dalla dismen orrea, dal \ndolore pelvico cronico, dalla dispareunia, dalla dischezia e dalla \ndisuria. Questa condizione patologica, tipica dell’età fertile, \nrappresenta la causa principale di dolore pelvico ed infertilità [7]. \nL’Endometriosis Research Center stima che l’ endometriosi colpisca \n\n4 \n \npiù di 70 milioni di donne adulte e adolescenti nel mondo [8], mentre \nin Letteratura vengono riportate le seguenti percentuali: il 10 -15% \ndelle donne nella popolazione generale [9], il 50% delle adolescenti \ncon dismenorrea intrattabil e [10,11,12],  il 30 -50% di tutte le donne \ncon infertilità [3, 13] ed il 71 -87% delle donne con dolore pelvico \ncronico con o senza dismenorrea.  Sono state formulate diverse teorie \nsull’eziopatogenesi dell’endometriosi, ma nessuna di queste può \nchiarire da sola l’origine di tutte le possibili localizzazioni di malattia \n[14,15]. Il tessuto endometriosico si può impiantare in qualsiasi \norgano e struttura della pelvi. Si riconoscono tre tipi di endometriosi: \nsuperficiale, ovarica e profonda (DIE) [16].Per quan to riguarda \nl’endometriosi profonda, questa può essere distinta in anteriore e \nposteriore in base alla localizzazione. La prima è rappresentata \ndall’endometriosi vescicale [17, 18] e rappresenta l’1 -5% dei casi di \nendometriosi pelvica [19]. L’endometriosi profonda posteriore può \ninteressare: i legamenti utero -sacrali, la porzione superiore della \ncervice posteriore (torus uterinus) [20], il fornice vaginale posteriore, \nla parte superiore della parete vaginale posteriore ed il setto retto -\nvaginale. Nell’ambit o dell’endometriosi profonda posteriore, meno \nfrequente è l’interessamento dell’intestino (nel 6 -30% delle pazienti \ncon DIE) e degli ureteri (10 -14% delle pazienti con DIE) [21]. La \npresentazione clinica dell’endometriosi è molto varia sia per quanto \nriguarda la gravità dei sintomi, andando da quadri asintomatici fino a \nquadri molto severi, sia per quanto riguarda la tipologia degli stessi. I \nsintomi riportati con maggior frequenza sono la dismenorrea (dolore \ndurante la mestruazione), la dispareunia profond a (dolore durante i \nrapporti sessuali) e il dolore pelvico cronico (dolore di durata \nmaggiore a 3 o 6 mesi localizzato primariamente alla pelvi e senza \n\n5 \n \nalcuna ciclicità) [22,23,24].I problemi clinici principali nelle donne \naffette da endometriosi sono rapp resentati da una sintomatologia \ndolorosa spesso invalidante e dall’infertilità. La diagnosi di \nendometriosi può essere difficile data la natura aspecifica di molti suoi \nsintomi, la frequente comparsa di dolore pelvico in donne senza \nendometriosi e la notev ole sovrapposizione con altre condizioni \npatologiche. [23].  Per questa ragione, spesso possono trascorrere \ndiversi anni tra la comparsa dei sintomi e la diagnosi definitiva. Gli \nstrumenti diagnostici più utilizzati in una donna con sospetta \nendometriosi s ono: un’accurata anamnesi, l’esame obiettivo \nginecologico, l’ecografia pelvica e la laparoscopia. Per quanto \nriguarda l’esame obiettivo, il rilievo alla visita ginecologica di \ndolorabilità pelvica e/o dei legamenti utero -sacrali, utero retroverso \nfisso, ovaie palpabili per la presenza di cisti voluminose o poco mobili \nper la formazione di aderenze, è suggestivo di endometriosi. Ancora \npiù suggestiva di endometriosi è la palpazione di noduli \nprofondamente infiltranti i legamenti utero -sacrali o lo scavo del \nDouglas e/o l’identificazione di lesioni visibili in vagina o sulla \ncervice. Tali noduli se compressi, stirati o trazionati, hanno la \ncaratteristica di esacerbare il dolore [25].  Per quanto riguarda le \ntecniche di imaging, l’ecografia rappresenta l’indagi ne di prima scelta \npoiché unisce la semplicità e rapidità dell’esecuzione e un’ottima \ntollerabilità da parte delle pazienti ad una buona sensibilità nel \nriscontro dell’endometriosi. E’ riconosciuta infatti la sua validità nel \nporre o escludere la diagnosi di endometriosi, soprattutto in caso di \nendometriomi ovarici [26,27]. Ad ogni modo, se eseguita da operatori \nesperti e con una buona conoscenza di questa patologia, l’ecografia \nconsente la valutazione di tutte le strutture della pelvi con una buon \n\n6 \n \ngrado di  accuratezza diagnostica [28]. L’ecografia trans -vaginale \nconsente di diagnosticare anche noduli di DIE del comparto \nposteriore, con un’accuratezza che dipende non solo dalla abilità \ndell’ecografista, ma anche dalle dimensioni del nodulo [29]. Consente \nanche di valutare la dolorabilità di tali sedi alla pressione mirata della \nsonda. Secondo le linee guida del ESHRE 2005 [30], il gold -standard \nper la diagnosi definitiva di endometriosi è rappresentato dalla \nvisualizzazione laparoscopica delle lesioni endomet riosiche, a meno \nche la patologia non sia visibile direttamente in vagina o in altra sede \n(livello di evidenza 3).  In sede laparoscopica si eseguono prelievi \nbioptici, sottoposti poi ad esame istologico.  Un referto istologico \npositivo conferma la diagnos i di endometriosi; se negativo non la \nesclude. \n \nADENOMIOSI \n \nL’adenomiosi è una patologia ginecologica molto diffusa, \ncaratterizzata dall’invasione benigna del miometrio da parte di \nghiandole e stroma endometriale [31]. Studi recenti stimano che la sua \nprevalenza sia circa il 20%. In particolare l’adenomiosi interessa nel \n20% dei casi donne in età fertile di età inferiore ai 39 anni, mentre \nnell’80% dei casi sono affette donne tra i 40 e i 50 anni [32].  \nIn 1/3 dei casi può essere totalmente asintomatica; ne i restanti 2/3 i \nsintomi più frequenti sono la menorragia (50%), la dismenorrea (30%) \ne la metrorragia (20%); si rilevano anche, meno frequentemente, \ndolore pelvico cronico, dispareunia e infertilità [33,34]. Non sempre è \nil sospetto clinico di adenomiosi ad indirizzare la paziente all’imaging \n\n7 \n \ndiagnostico. Quando il sospetto esiste, l’indagine usualmente richiesta \nin prima battuta è l’ecografia transvaginale (ETV), poco costosa e di \npiù facile disponibilità. Tuttavia, la RM risulta utile sia a \ncompletamento dei casi ecografici dubbi che per l’inquadramento \ncompleto della malattia, in base alle note caratteristiche di elevata \nrisoluzione di contrasto, per la capacità di tipizzazione delle lesioni a \ncontenuto ematico e adiposo e per la panoramicità. Talora son o le \nmetodiche di imaging, eseguite per motivi diversi, a suggerire la \ndiagnosi di adenomiosi. Ad esempio, nel dolore pelvico che può \nsottendere l’adenomiosi ma anche molte altre cause, è l’ecografia \nl’indagine di prima istanza a poter porre il sospetto di agnostico di \nadenomiosi. Per meglio comprendere gli aspetti dell’imaging \ndiagnostico è bene ricordare che l’adenomiosi può interessare l’utero \nin maniera diffusa o focale e che proprio per il suo polimorfismo può \nmanifestarsi con quadri più o meno insidios i. La diagnosi ecografica \ndi adenomiosi in tecnica B -mode si basa sulle alterazioni \ndell’ecostruttura, ben apprezzabili con lo studio ecografico \nendocavitario e che rispecchiano le modificazioni istologiche. Gli \nelementi di semeiotica elementare sono: \n– aumentata ecogenicità miometriale o strie lineari iperecogene che si \napprofondano nel miometrio, espressione della presenza di isole di \ntessuto endometriale ectopico; \n– aree ipoecogene nel contesto del miometrio che rispecchiano \nl’iperplasia del tessuto muscolare che circonda il tessuto ectopico; \n– aree anecogene dovute ad ectasia ghiandolare o cisti miometriali;  \n– scarsa definizione della giunzione endometrio/miometrio; \n\n8 \n \n– aumento dimensionale dell’utero  \n– ispessimento asimmetrico di una delle pareti (pseudowidening). \nRilevare almeno 3 di questi segni è molto suggestivo per adenomiosi \n[35]. La sensibilità, specificità e accuratezza diagnostica della ETV \nsulla base dei segni descritti varia tra 80% –86%, 50% –96% e 68% –\n86% [36]. Tuttavia, specie se i segni sono di modesta entità, la forma \ndiffusa di adenomiosi uterina può essere confusa con la fibromatosi. \nLe forme focali di adenomiosi sono particolarmente insidiose da \ndiagnosticare mediante ETV, in quanto lo pseudowidening  o \nl’adenomioma  possono facilmente ess ere confusi con i fibromi e le \ncisti adenomiosiche possono essere scambiate per fibromi \ncaratterizzati da fenomeni di tipo colliquativo. I seguenti segni \nmorfologici possono essere di aiuto nella diagnosi di adenomiomatosi \nfocale: aspetto ellittico della f ormazione, margini sfumati, assenza di \ncalcificazioni. Lo studio eco -color o power Doppler può riscontrare \nuno stato di iper -vascolarizzazione nel caso di adenomiosi diffusa o \nfocale, ma soprattutto fornisce un segno importante attraverso l’analisi \ndel decorso dei vasi intra -uterini a livello lesionale: nell’adenomiosi il \ndecorso vascolare è perpendicolare al miometrio mentre nel fibroma i \nvasi abbracciano la lesione. Le localizzazioni del collo alla ETV sono \ndocumentabili come aree ipo -anecogene, differenz iabili dalle cisti di \nNaboth che sono invece anecogene. \n \n \n \n\n9 \n \nLA ZONA GIUNZIONALE \n \nLa JZ uterina rappresenta l’interfaccia endometrio -miometrio. \nNonostante l’apparente mancanza di una distinzione istologica tra la JZ \ned il miometrio sovrastante, queste due zo ne sono in realtà \nstrutturalmente e biologicamente diverse [37]. La distruzione della  JZ \npuò avere ripercussioni sul processo di placentazione e sui successivi \noutcomes ostetrici [38]. Studi osservazionali suggeriscono che \nalterazioni della struttura e de lla funzionalità della JZ prima del \nconcepimento predispongano ad alterazioni dell’invasione profonda del \ntrofoblasto [39,40]. Nel momento in cui si instaura una gravidanza, \ninfatti, la JZ gioca un ruolo fondamentale nel processo di placentazione \n[41]. L’adenomiosi uterina e l’endometriosi pelvica  si associano ad un \nispessimento ed una distruzione della JZ [42 -43]. Recentemente diversi \nstudi epidemiologici hanno messo in luce un’associazione tra \nendometriosi e rischio di parto pretermine [44]. Risultati an cora \ncontroversi riguardano la possibile associazione tra endometriosi e pre -\neclampsia [45]. Tra i vari meccanismi che potrebbero sottostare \nall’eziologia di patologie ostetriche in pazienti affette da adenomiosi \ne/o endometriosi vi è l’alterazione della J Z [45]. La JZ e’ stata \ninizialmente indagata mediante la risonanza magnetica nucleare. La \ndiagnosi ecografica permette una valutazione accurata della JZ [46 -47]. \nLe alterazioni della JZ vengono valutate sia qualitativamente che \nquantitativamente [48]. \n \n \n\n10 \n \nPARTE SPERIMENTALE \n \nSCOPO DELLO STUDIO \nEvidenziare se la presenza a livello preconcezionale di alterazioni delle \nzona giunzionale si associa con l’insorgenza di specifici rischi ostetrici \ndurante la gravidanza. \nMATERIALI  E  METODI \nNel nostro studio prospett ico osservazionale da gennaio 2014 a \ndicembre 2016 sono state arruolate tutte le pazienti con adenomiosi \ne/o endometriosi pelvica severa accertata ecograficamente o \nistologicamente, di eta’ compresa tra 20 e 45 anni,  che sono state \nsottoposte durante la f ase secretiva del ciclo a ecografia transvaginale \n2D,3D e con power doppler consecutivamente presso gli ambulatori di \nendometriosi e dolore pelvico cronico dell’Unità Operativa di \nFisiopatologia della Riproduzione Umana dell’Ospedale Sant’Orsola –\nMalpighi. La zona giunzionale e’ stata valutata sia qualitativamente \nche quantitativamente utilizzando i criteri dello studio MUSA [49]. A \ntutte le pazienti è stato fatto firmare un consenso informato al \ntrattamento dei dati sensibili a scopo di ricerca. \nPer la partecipazione allo studio abbiamo seguito i seguenti criteri di \nesclusione: \n- presenza di malformazioni genitali congenite o acquisite  \n\n11 \n \n- aver subito nei tre mesi precedenti un intervento chirurgico \nginecologico \n - Pregressa chirurgia utero (miomectomia, adeno miomectomia, \nmetroplastica, TC) \n-assunzione di trattamenti ormonali \n- patologie che possono influire su andamento gravidanza \n(ipertensione pre -esistente, diabete pre -esistente, tireopatia, \ntrombofilia) \n- gravidanza ottenuta mediante fecondazione assistita \n- gravidanza ottenuta mediante ovodonazione \n- presenza di cisti ovarica > 5 cm \n- presenza di mioma uterino > 2 cm \n- poliabortivita’ \n- alterazioni spermiogramma partner \n \nDi queste pazienti, 13  rientrano nei criteri di eslusione utilizzati. Il \nnostro gruppo di studio è quindi costituito da 88 donne (grafico I). \n \n \n \n \n \n\n12 \n \n \n \n \n \n \nGrafico I. Disegno dello studio. \n \n \nL’indicazione principale alla consulenza presso i nostri ambulatori è \nstata la sintomatologia dolorosa persistente, i problemi di infertilità,  il \nriscontro di una massa pelvica riferibile ad impianto endometriosico o \n101 pazienti giunte nel nostro ambulatorio \ncon adenomiosi e/o endometriosi pelvica \nsevera accertata ecograficamente o \nistologicamente \n \n  \n \n13  sono state escluse dallo \nstudio perché:                               \n4  non rientrano nel range di \netà  \n3 hanno subito pregressa \nchirurgia sull’utero \n2 ipertensione  \n2 tireopatia \n1 cisti ovarica > 5 cm \nMiomi multipli > 2 cm  \n88  sono incluse nello \nstudio \n\n13 \n \nil riscontro ecografico di lesioni sospette per endometriosi nell’ambito \ndi un controllo dal proprio ginecologo.                                         \nPer ogni donna inclusa nello  studio sono stati raccolti i seguenti dati \nanamnestici: l’età, il Body Mass Index (BMI), il numero di figli e di \naborti, se la paziente è fumatrice oppure no. \nDurante la visita ambulatoriale è stata eseguita un’accurata anamnesi \ngenerale e ginecologica, i n particolare le pazienti sono state \ninterrogate con precise domande sui sintomi (dismenorrea, \ndispareunia, dolore pelvico cronico, dolore durante l’evacuazione, \ndolore durante la minzione) associati all’endometriosi. Tutte le donne \nsono state sottoposte a d una visita ginecologica. L’esame ultrasono \ngrafico pelvico e’ stato effettuato mediante due apparecchi E6 ed E8 \n(GE Healthcare). Tutte le valutazioni e le misurazioni 2D e 3D sono \nstate effettuate nello stesso esame e dal medesimo operatore (GM). Le \nimmagini ultrasonografiche digitali e fotografiche sono state salvate in \nuna memoria esterna.  Una scansione degli organi pelvici e’ stata \neseguita con una sonda vaginale multifrequenza 3D (2.8 -10MHz). \nDurante lo studio transvaginale 2D e’ stata effettuata una  valutazione \naccurata e delle misurazioni degli organi pelvici. In particolare, \nl’utero, l’endometrio e gli annessi sono stati valutati alla ricerca di \nanomalie che sono state accuratamente descritte. Il volume dell’utero \ne’ stato calcolato utilizzando la seguente formula (diametro \nlongitudinale x diametro trasverso x diametro antero -posteriore x \n0.532).   La presenza di lesioni miometriali e i segni di endometriosi \nsono stati descritti e misurati. Infine in caso di endometriosi pelvica, \nl’estensione della malattia e’ stata valutata ecograficamente. In \nparticolare, in  accordo con gli studi precedenti, abbiamo determinato \n\n14 \n \nla presenza di certe caratteristiche ecografiche associate \nall’adenomiosi [50]: cisti miometriali e aree eterogenee, strie lineari \nipoecogene miometriali, vascolarizzazione diffusa e asimetria delle \npareti uterine. L’asimetria delle pareti uterine viene definita tale \nquando e’ presente un utero globoso con asimetria parietale in assenza \ndi miomi che ne distorgono la morfologia. Il miometrio eterogeneo si \ndefinisce tale quando e’ presente un’area miometriale con ridotta o \naumentata ecogenicita’. Le strie lienari ipoecogene miometriali sono \nun pattern di sottili echi acustici che non derivano da foci ecogenici \ne/o da leiomiomi. Le cisti miometr iali sono delle aree rotondeggianti \nanecogene nel contesto del miometrio. Il power doppler e’ stato \nutilizzato usando un setting preinstallato: frquenza di 6 -9 MHz, \nfrequenza di ripetizione della pulsatilita’ di 0.6 -0.3 KHz, guadagno -\n4.0. Questa modalita’  e’ stata utilizzata per distinguere tra una cisti \nmiometriale ed una componente vascolare oppure tra un leiomioma ed \nuna adenomiosi focale. L’adenomiosi focale e l’adenomioma sono \ninfatti caratterizzati dalla presenza di rari e diffusi vasi, mentre i \nfibromi presentano una vascolarizzazione periferica capsulare.  \nUsando la sonda transvaginale 3D, e’ stato acquisito un volume \ndell’utero in modo da ottenere una visione coronale. Da due a quattro \nvolumi statici dell’utero nella scala di grigi sono stati otten uti dal \npiano saggitale e dal piano trasversale. La tecnica di acquisizione del \nvolume e’ stata standardizzata in accordo ai seguenti criteri [50]: \nfrequenza 6-9 MHz, magnificazione dell’utero per più della metà dello \nschermo, angolo di acquisizione di 120  °, velocità di acquisizione tra \nmedia e massima qualità, box del volume di acquisizione che ecceda \ndall’utero per un centimetro da entrambi i lati. La tecnica di \nricostruzione coronale dell’utero consisteva nel posizionare una linea \n\n15 \n \nretta o curva (OmniVie w o rendering mode) lungo la linea \nendometriale nella visione sagittale e trasversale. La visione \nmultiplanare e’ stata poi manipolata fino all’ottenimento di  una \nimmagine coronale soddisfacente del profilo uterino esterno e della \ncavità uterina, visualiz zando bilateralmente la porzione interstiziale \ndelle tube di Falloppio. Il “volume contrast imaging (VCI)” e’ stato \napplicato (spessore delle fette 2 -4 mm)con il “volume rendering”. \nDopo l’acquisizione, i volumi ultrasonografici sono stati raccolti su \nuna memoria esterna e utilizzati successivamente per l’analisi. Nella \nvisione coronale, la zona giunzionale appare come una zona \nipoecogena intorno all’endometrio. Utilizzando la modalità VCI con \nfette di 2 -4 mm, la JZ puo’ essere vista chiaramente in tutti i piani \ndella visione multiplanare. Le misurazioni della JZ sono state \neffettuate solo nella visione 3D multiplanare utilizzando il VCI. La \ndistruzione e l’infiltrazione della JZ da parte di tessuto endometriale \niperecogeno e’ stata descritta e lo spessore d ella JZ e’ stato misurato \ncome distanza dall’endometrio basale alla superficie interna del \nmiometrio. Abbiamo misurato la JZ minima (che puo’ essere \nconsiderata il normale spessore della JZ durante tutte le fasi del ciclo, \nnon influenzata dall’adenomiosi), la JZ massima, lo spessore massimo \nmiometriale, la presenza di alterazioni della JZ, la proporzione di JZ \nirregolare (<50% oppure > 50%), la zona di interruzione della JZ \n(anteriore, posteriore, fondo, laterale destro, laterale sinistro, globale). \nLa JZ m assima e la JZ minima sono definite rispettivamente come la \nporzione piu’ larga e la porzione piu’ sottile della JZ, misurate in \nsezione coronale o longitudinale, a qualsiasi livello delle pareti uterine \n(fondo, anteriore, posteriore, laterale). Lo spessor e massimo \nmiometriale consiste nel diametro che va dall’endometrio basale alla \n\n16 \n \nsierosa uterina misurato allo stesso livello della JZ massima. La \npresenza di alterazioni della JZ consiste nella presenza di distorsione \ned infiltrazione del miometrio sovrasta nte ipoecogeno da parte di \ntessuto endometriale iperecogeno  (presenza di aree cistiche, spots \niperecogeni, “buds and lines” iperecogene). La JZ ratio e’ stata \ncalcolata come JZmassima/spessore miometriale massimo totale, \nespressa in percentuale. La Jzdiff erenza consiste nella differenza tra \nJZ massima - JZ minima.  Inoltre e’ stata valutata la presenza del \n“question mark” definita come una flessione del corpo uterino \nall’indietro: il fondo rivolto verso il comparto pelvico posteriore e la \ncervice diretta anteriormente verso la vescica [51]. \n Le pazienti che ottenevano una gravidanza spontanea venivano \ninvitate ad essere seguite in maniera standard presso gli ambulatori \ndella U.O. di Ostetricia e Medicina dell'Età Prenatale. L’eta’ \ngestazionale e’ stata valu tata in base all’ecografia del primo trimestre. \nLe complicanze della gravidanza prese in considerazione sono state: \nl’ipertensione gestazionale, la preeclampsia, la preeclampsia severa e \nla sindrome HELLP, il distacco di placenta, la rottura prematura dell e \nmembrane, la rottura prematura pretermine delle membrane, la \nplacenta previa e l’emorragia nel I, nel II e nel III trimestre (prima del \nparto). Tra le complicanze neonatali e’ stato valutato il numero dei \nnati prima di 28 settimane, prima di 34 settimane , il numero di feti \npiccoli per epoca gestazionale, l’indice di Apgar < 7 dopo 5 minuti, la \nmorte neonatale precoce (< 7 giorni dalla nascita), la morte neonatale \n(< 28 giorni dalla nascita), la presenza di malformazioni congenite, la \nmorte fetale in utero . Per quanto riguarda le complicanze del parto \nsono state prese in considerazione: le lacerazioni perineali di 3° e 4° \ngrado, la rottura dell’utero (prima e durante il travaglio), l’emorragia \n\n17 \n \npostpartum (nella prima settimana dopo il parto), l’emorragia \npostcesareo, la ritenzione placentare. Per quanto riguarda le procedure \ndurante il parto sono state valutate: l’estrazione mediante ventosa, \nl’evacuazione dell’utero, la palpazione intrauterina, la rimozione \nmanuale della placenta, il taglio cesareo in urgen za prima del parto, il \ntaglio cesareo in urgenza durante il parto, il taglio cesareo in elezione.  \nIl feto e’ stato definito piccolo per epoca gestazionale quando il peso \nstimato era inferiore di due deviazioni standard rispetto alla media \nspecifica per eta’ gestazionale e genere.  \n \nAnalisi Statistica \nPer descrivere le caratteristiche del campione di pazienti osservate \nsono stati utilizzati indici di posizione (media, mediana) e indici di \ndispersione (deviazione standard, range) nel caso di variabili \nquantitative; le variabili di tipo qualitativo sono descritte mediante \nfrequenze assolute e frequenze relative percentuali. Le analisi \nunivariate sono state effettuate impiegando test non -parametrici per \ndati non appaiati per il confronto fra gruppi di sottopopo lazioni: in \nparticolare sono stati utilizzati i tests di Kruskal -Wallis, chi-quadro, e \nFisher rispettivamente per le variabili scalari, nominali e dicotomiche.  \nLa significatività statistica è stata considerata per valori di P a due \ncode inferiori a 0,05.  Le analisi sono state effettuate usando il \nprogramma IBM SPSS Statistics (versione 23; Armonk, NY, USA)  \n \n \n\n18 \n \nRISULTATI \nTra gennaio 2014 e dicembre 2016, 101 pazienti affette da \nendometriosi e/o adenomiosi e desiderose di prole venivano arruolate \nper lo studio.  In base ai criteri di inclusione ed esclusione,  88 \nvenivano selezionate e venivano sottoposte durante la fase secretiva \ndel ciclo a ecografia transvaginale 2D,3D e con power doppler presso \ngli ambulatori di endometriosi e dolore pelvico cronico dell’Unit à \nOperativa di Fisiopatologia della Riproduzione Umana dell’Ospedale \nSant’Orsola–Malpighi. Le pazienti avevano un eta’ media di 34 anni ± \n3.6 anni. L’eta’ minima era di 26 anni e l’età massima di 44 anni. \nL’indice di massa corporea espresso in Kg/m² (BMI) medio era di 22 \n± 2.5. Unidici pazienti (12%) erano fumatrici. Per quanto riguarda \nl’anamnesi ostetrica, 76 (86%) erano nullipare,  11 (12%) erano \nprimipare e  una (1.1%) era secondipara. Riguardo ai prgressi aborti, \n76 (86%) non aveva mai avuto aborti, me ntre 12 ( 13.6%) avevano \navuto un aborto. Nessuna paziente aveva avuto due o piu’ aborti.   \nMediante ecografia 2D è stata valutata la presenza di noduli di \nendometriosi profonda, evidenziando che 22 (25%) presentavano una \nlocalizzazione endometriosica prof onda pelvica. In particolare 4 \n(4.5%) avevano un nodulo anteriore e 18 (20.4%) avevano un nodulo \nposteriore. Per quanto riguarda le caratteristiche ecografiche \nbidimensionali tipiche dell’adenomiosi, abbiamo riscontrato: un \nvolume uterino medio  di 77.3±12 .6,  81 (92%) pazienti presentavano \nil miometrio eterogeneo, 80 ( 91%) presentavano asimetria delle pareti \nuterine, 58  (66 %) presentavano strie lineari ipoecogene, 24 (27 %) \npresentavano cisti miometriali. Abbiamo inoltre evidenziato la \npresenza del segn o del “question mark” in 10 pazienti (11.3%).  Per \n\n19 \n \nquanto riguarda lo studio ecografico tridimensionale abbiamo ottenuto \ndati sia qualitativi delle alterazioni della zona giunzionale che dati \nquantitativi.  \nA livello qualitativo abbiamo  osservato  che 76 pazienti (86%) \npresentavano una alterazione della zona giunzionale. In particolare 24 \npazienti (27%) presentavano aree cistiche nel contesto della JZ, 13 \npazienti (14.7 %) presentavano spots iperecogeni nel contesto della \nJZ, 11 pazienti (12%) presentavano  “buds and lines” iperecogeni. La \nproporzione di JZ irregolare era <50% in 25 pazienti (28.4 %) mentre \nera >50% in 23 pazienti (26.1%). In 40 (45%) pazienti non era \nvalutabile il dato della proporzione di JZ irregolare.  La JZ appariva \ninterrotta a livello  della parete anteriore in 6 pazienti (6.8%), a livello \ndella parete posteriore in 7 pazienti (7.9 %), a livello del fondo in 7 \npazienti (7.9 %), a livello della parete laterale destra in 7 pazienti (7.9 \n%), a livello della parete laterale sinistra in 7 pa zienti (7.9 %) e a \nlivello globale in 6 pazienti (6.8 %). Nella tabella (1) di seguito sono \nriportati i risultati ottenuti dalla valutazione quantitativa della JZ.    \n \nVariabili 88 pazienti \nMedia ± SD \nJZ max (mm)   6.8 ± 2.3  \nJZ min (mm)  3.4 ± 1.4 \nJZ differenza (mm) 3.4 ± 1.5 \nJZ ratio (%) 33.7 ± 15.7 \nTabella 1 Variabili quantitative della JZ misurate mediante \nricostruzione ecografica 3D.  \n \n\n20 \n \nDelle 88 pazienti studiate mediante ecografia 2D e 3D in fase \nsecretiva del ciclo, 20 hanno ottenuto una gravidan za spontanea, con \nun tempo medio (± SD) di ricerca di 10±4 mesi.  \nLe pazienti che ottengono una gravidanza spontanea presentavano \ntutte (100%) un’alterazione della zona giunzionale.  In particolare sei \npazienti presentavano aree cistiche nel contesto del m iometrio, due \navevano spots iperecogeni e 2 “buds and lines” iperecogeni. La \nproporzione di JZ irregolare che abbiamo riscontrato e’ la seguente: \n10 pazienti con una proporzione di JZ irregolare < 50% e 3 pazienti \ncon una proporzione di JZ irregolare > 50% .  La JZ massima media \nera di 8.0 ± 2.1 mm. La JZ minima media era di 3.5±1.1 mm. La JZ \ndifferenza media era di 4.5 ± 1.8 mm. La Jzratio media era 45 % ± 18.  \nConfrontando le variabili qualitative e quantitative della JZ nelle \npazienti che ottengono una gra vidanza rispetto a color che non \nottengono la gravidanza, si nota che non vi e’ differenza statisticamente \nsignificativa per quanto riguarda l’irregolarita’ della JZ (P=0.9), la \nproporzione di JZ irregolare (P=0.3), l’interruzione della JZ (P=0.8), la \nJZ massima media (P=0.1), la JZ minima media (P=0.1), la presenza di \nnodulo posteriore (P=1) e la presenza di “question mark” (P=0.6). \nAbbiamo invece rilevato che la JZ differenza e’ significativamente \nminore in termini statistici nella pazienti che ottengono una gravidanza \nrispetto a chi non la ottiene (p=0.03). La JZ ratio che consiste nel \nrapporto tra JZ massimo /spessore miometriale e’ significativamente \npiu alta in chi ottiene la gravidanza (media 45 % ± 18) rispetto alle \npazienti con alterazione della zon a giunzionale che non ottengono la \ngravidanza (media 33%±10 ) (p=0.01).     \n\n21 \n \nNella tabella  2, sotto, riportiamo le complicanze delle gravidanze \nottenute spontaneamente  (n=20).  \n \nComplicanze della gravidanza  N=20 % \nIpertensione 0  \nPreeclampsia 1 5 \nPreclampsia severe e HELLP 0  \nDistacco di placenta 1 5 \nRottura prematura delle membrane 1 5 \nRitardo di crescita 0  \nDoppler arterie uterine alterato 0  \nEmorragia I trimestre 1 5 \nEmorragia II trimestre 0  \nAborto I trimestre 4 20 \nAborto II trimestre 1 5 \n  \nComplicanze neonatali  N=20 % \nNascita prima di 28 settimane 0  \nNascita prima di 34 settimane 1 5 \n\n22 \n \nFeto piccolo per l’epoca 0  \nApgar score < 7 dopo 5 minuti 0  \nMorte neonatale precoce (< 7 gg) 0  \nMorte neonatale (< 28 gg) 0  \nMalformazioni congenite 0  \nMorte fetale endouterina 0  \n   \n \nComplicanze del parto  N=20 % \nLacerazione perineale di 3 e 4 grado 1 5 \nRottura d’utero 0  \nEmorragia del postpartum 0  \nEmorragia dopo cesareo 0  \nRitenzione di placenta 0  \nEstrazione con ventosa 0  \nEvacuazione dell’utero 0  \nPalpazione intrauterina 0  \nRimozione manuale della placenta 0  \n\n23 \n \nTaglio cesareo in urgenza prima del \nparto \n2 10 \nTaglio cesareo in urgenza durante il \nparto \n2 10 \nTaglio cesareo elettivo 1 5 \nTabella 2 Complicanze gravidanza.  \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n\n24 \n \n                                  DISCUSSIONE \n \nNella nostra casistica che ha valutato in maniera prospettica 88 pazienti \naffette da adenomiosi ed endometriosi pelvica, con alterazioni della \nzona ginzionale, si mette in evidenza che quelle che hanno ottenuto una \ngravidanza spontanea, hanno avuto le seguenti complicanze:  20%, \naborto nel I trimestre, 15% sanguinamento uterino nel I trimestre, 10% \nparto pretermine, il 25% delle pazienti ha subito un taglio cesareo. Tra \nle complicanze piu’ importati della gravidanza ch e abbiamo riscontrato \nvi e’ stato un caso di  preclampsia e un caso di distacco intempestivo di \nplacenta (DIPNI).  \nStudi precedenti hanno valutato le complicanze ostetriche delle pazienti \naffette da adenomiosi ed endometriosi pelvica in maniera retrospetti va, \nutilizzando grandi database di popolazione mediante la ricerca dei \ncodici di diagnosi oppure mediante questionario telefonico alle \npazienti. La novita’ del nostro studio e’ stata il fatto di analizzare un \npool di pazienti affette da adenomiosi ed endom etriosi pelvica, \nvalutarne in maniera qualitativa e quantitativa la zona giunzionale e \nsuccessivamente seguire la gravidanza presso gli ambulatori del nostro \ncentro in modo da valutare la possibile insorgenza di complicanze. Tra \nle 88 pazienti di cui abbia mo studiato le alterazioni della zona \ngiunzionale, nell’arco di 24 mesi,  20 (22,7%) hanno ottenuto una \ngravidanza spontaneamente. Tali pazienti presentavano tutte alterazioni \ndella zona giunzionale. Si pensa infatti che i cambiamenti della zona \ngiunzionale nelle donne affette da endometriosi e adenomiosi possono \ninfluire sul processo di rimodellamento delle arterie spiraliformi al \n\n25 \n \nmomento della reazione deciduale portando ad un aumento delle \nreistenze vascolari e ad un aumentato rischio di difettosa placen tazione \nprofonda [52]. In particolare lo spessore aumentato della zona \ngiunzionale  pare essere il comune denominatore delle donne affette da \nendometriosi ed adenomiosi [53]. Solamente un altro studio in \nletteratura ha indagato l’andamento delle gravidanze  (in particolare \nl’incidenza di aborto) in pazienti con alterazioni della zona giunzionale \ndocumentate mediante ricorstruzione ecografica 3D [54]. Dai nostri \nrisultati emerge che le pazienti affette da adenomiosi ed endometriosi \nche ottengono una gravidanz a spontanea presentavano tutte alterazioni \nqualitative della zona giunzionale. La JZ massima media era di 8.0 ± \n2.1 mm. Tale spessore e’ considerato aumentato rispetto alla media che \ndi solito si attesta intorno ai 5 mm, nelle pazienti non affette da  \nendometriosi/adenomiosi. Cosi come la  differenza media dello \nspessore della JZ era di 4.5 ± 1.8 mm, aumentato rispetto alle pazienti \nnon affette da endometriosi/adenomisi [55].  Per quanto riguarda le \ncomplicanze della gravidanza, abbiamo evidenziato un tasso  di \npreeclampsia, sindrome caratterizzata dalla presenza, singola o in \nassociazione, di segni clinici quali edema, proteinuria o ipertensione, \ndel 5%. Tale patologia interessa circa il 2 -8% delle gravidanze. La \npossibile connessione tra endometriosi e prec lampsia potrebbe essere \nquella di un difetto della placentazione profonda, caratterizzato da un \nassente o incompleta trasformazione delle arterie spiraliformi nella JZ \nmiometriale. In una gravidanza normale infatti i cambiamenti \nfisiologici modificano l’aspetto e la lunghezza delle arterie spiraliformi \nad eccezione della periferia del letto placentare. Nella preeclampsia \ninvece l’area centrale del letto placentare dove avvengono le \nmodificazioni fisiologiche delle arterie spiraliformi incluso il segmento \n\n26 \n \ndella zona giunzionale, e’ ristretta [56].Tuttora vi sono dati discordanti \nsul rischio di preeclampsia nelle pazienti con endometriosi. Uno studio \nretrospettivo caso-controllo ha evidenziato un tasso di preclampsia del \n0.8% nelle pazienti affette da endometr iosi vs un tasso del 5.8% nel \ngruppo di controllo [57]. Gli stessi autori pero’ invitano ad interpretare \ncon cautela i risultati, in quanto ottenuti sulla base di questionari inviati \nper posta, con un alto tasso di mancata risposta. Uno studio svedese su \n13000 donne affette da endometriosi ha mostrato un rischio aumentato \ndel 13% di preeclampsia in gravidanze singole di donne affette da \nendometriosi [58]. Tuttavia in tale studio sono incluse le gravidanze \ninsorte mediante fecondazione assistita che presenta no rischi maggiori \ndi complicanze ostetriche. Infine uno studio longitudinale di \npopolazione ha evidenziato che la frequenza di preclampsia non era \nsignificativamente diversa tra le pazienti con endometriosi e quelle \nsenza [59].Nella nostra casistica si e’  verificato un caso (5%) di \ndistacco parziale intempestivo di placenta normalmente inserita  che si \ne’ manifestato con dolore pelvico e perdita ematica genitale alla 33° \nsettimana di gestazione. Si e’ pertanto proceduto ad una taglio cesareo \nin emergenza. I l neonato vivo e vitale, di sesso femminile presentava \nun indice di Apgar di 8/9.  Uno studio prospettico di coorte giapponese \nconferma un aumentato rischio di distacco intempestivo di placenta \nnelle pazienti con endometriosi (OR 3.45;95%CI = 1.19 -10.01) [60]. Si \npensa infatti che l’influenza negativa dell’endometriosi pelvica sulla \nfunzionalità uterina prima della gravidanza possa interferire con il \nprocesso di placentazione, in particolare mediante le alterazioni della \nzona giunzionale [61]. Il rischio au mentato di complicanze a livello \ndella placenta in pazienti con endometriosi e’ supportato da un grande \nstudio svedese [62] che evidenzia un aumentato rischio di emorragia \n\n27 \n \nanteparto e complicanze placentari nelle donne con endometriosi. Altri \nstudi hanno m esso in evidenza un rischio aumentato di placenta previa \nspiegando la possibile connessione con l’alterazione delle contrazioni \nuterine, presente nelle donne con endometriosi, che potrebbe influire \nsull’impianto della blastocisti e quindi aumentare il risc hio di placenta \nprevia [63]. Tra le complicanze della gravidanza si e’ verificato un caso \ndi rottura prematura della membrane (5%). Tale complicanza si pensa \nsia collegata ad eventi infiammatori che arrivano alle membrane \namniotiche  e aumentano le prostag landine, causando la degradazione \ndel collagene delle membrane fetali indotta dall’azione delle \nmetalloproteinasi e della collagenasi [64]. Durante la gravidanza, stress \normonali acuti o cronici o episodi infettivi o altri fattori causali (stress \nossidativo, emorragia) possono alterare l’equilibrio delle citochine, \ndeterminando una virata verso la cascata infiammatoria che coinvolge \nla produzione di citochine coinvolte nell’aumento di contrattilita’ \nuterina e nella rottura delle membrane [65]. Un recente st udio di \nlaboratorio caso-controllo ha dimostrato per la prima volta la presenza \ndi lesioni simil endometriotiche a livello coriodeciduale delle \nmembrane fetali. Le membrane fetali delle pazienti affette da \nendometriosi presentavano una componente ghiandola re nello strato \ncoriodeciduale circondato da cellule decidualizzate allargate \ndisseminate su tutta la superficie delle membrane. Si ipotizza quindi \nche la presenza di lesioni endometriotiche nello strato coriodeciduale \ndelle membrane possa alterare l’integ rita’ anatomica e/o la \nfunzionalita’ delle membrane [66].  Su 20 pazienti che hanno ottenuto \nuna gravidanza spontanea, 4 (20%) hanno avuto un aborto nel I \ntrimestre. Tale incidenza e’ in linea con quella della popolazione \ngenerale. Tuttavia vale la pena sot tolineare che un recente studio [54] \n\n28 \n \nha messo in evidenza che le pazienti con abortivita’ ricorrente \npresentavano un ispessimento dello spessore massimo della zona \ngiunzionale. In effetti si evince dallo studio che la zona giunzionale \npotrebbe giocare un r uolo chiave nelle pazienti con storia di abortivita’ \nripetuta. Gia’ precedenti studi su pazienti che si sottoponevano a \nfecondazione in vitro avevano dimostrato che l’aumento di spessore \ndella zona giunzionale poteva rappresentare un indicazione di rischio  di \npossibile insuccesso nell’impianto [67,68]. Si pensa infatti che lo \nspessore aumentato della zona giunzionale determini una peristalsi \nuterina anomala che puo’ provocare un fallimento nell’impianto. \nInoltre sembra che le caratteristiche della zona giun zionale possano \ninfluenzare il successo della gravidanza attraverso la regolazione della \ninvasione trofoblastica. Una zona giunzionale spessa puo’ indurre una \ninfiammazione locale mediata da citochine e prostaglandine. Studi in \nvitro hanno evidenzianto che  lo stiramento ciclico delle cellule \nendometriali aumenta la secrezione di citochine proinfiammatorie \n[69].Un altro dato interessanto che si evince dall’analisi dei nostri \nrisultati e’ il tasso di tagli cesarei. Nella nostra casistica infatti sono \nstati ef fettuati 5 tagli cesarei vs 10 parti spontanei. Un aumentata \nincidenza di tagli cesarei prima del travaglio nelle pazienti con \nendometriosi e’ stata riscontrata in diversi studi [45,63,70]. Uno studio \npubblicato nel 2016 che analizza le complicanze ostetri che di 200 \npazienti con endometriosi riscontra che il 68% delle pazienti espleta il \nparto mediante taglio cesareo. Questo alto tasso di tagli cesarei, \nspiegano gli autori, puo’ essere spiegato con l’alto tasso di complicanze \ninsorte durante la gravidanza. Inoltre gli stessi autori evidenziano la \nnecessita’ di chiurghi esperti per effettuare tale tipo di intervento nelle \npazienti con endometriosi [71].  \n\n29 \n \nIl nostro studio e’ tra i primi in letteratura che valuta le alterazioni della \nzona giunzionale nelle pazi enti affette da adenomiosi /endometriosi, in \ncerca di una gravidanza,  seguendo i nuovi criteri MUSA [49]. Il nostro \nstudio e’ il primo che analizza in maniera prospettica le complicanze \nostetriche di tali pazienti, con alterazioni della zona giunzionale.    \nI limiti di questo studio sono prima di tutto la mancanza di un gruppo \ndi controllo. Il fatto che lo studio si sia svolto prevalentemente durante \nl’attivita’ ambulatoriale del Centro di Endometriosi e dolore pelvico \ncronico, avrebbe reso difficile , in termini  di tempo , coinvolgere anche \npazienti senza endometriosi/adenomiosi ed effettuare loro l’indagine \necografica per lo studio della zona giunzionale e successivamente \nseguire le evenutali gravidanza negli ambulatori della nostra clinica. \nPertanto si e’  deciso di condurre tale studio concentrandoci sulle \npazienti afferenti ai nostri ambulatori, affette ad adenomiosi ed \nendometriosi pelvica. Un altro limite  e’ stato non prendere in \nconsiderazione a livello anamnestico la precedente chirurgia per \nendometriosi. Questo fattore che secondo alcuni autori potrebbe \ncomunque avere un peso sulle complicanze della gravidanza non lo \nabbiamo tenuto in considerazione. Abbiamo invece deciso di analizzare \nin maniera prospettica solamente le gravidanze insorte spontaneame nte \nper evitare il bias dell’analisi delle complicanze nelle gravidanza \ninsorte mediante fecondazione assistita.  \n Per concludere quindi dagli studi della letteratura e dai nostri risultati, \nsembra che le pazienti affette da endometriosi/adenomiosi con \nalterazioni della zona giunzionale siano a rischio di complicanze \nostetriche. Sembra quindi che la valutazione della zona giunzionale dal \npunto di vista qualitativo e quantitativo , mediante ricostruzione \n\n30 \n \necografica 3D , possa essere utile nell’ambito delle ind agini \npreconcezionali delle pazienti affette da endometriosi/adenomiosi. Tali \npazienti necessitano quindi di un counselling adeguato a livello \npreconcezionale, di essere seguite presso centri di riferiment o e di un \nattento monitoraggio durante la gravidanza.   \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n\n31 \n \nBIBLIOGRAFIA \n1. 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