Medikamentöse Endometriosetherapie

Offizielles Organ: AGRBM, BRZ, DVR, DGA, DGGEF , DGRM, D·I·R, EFA, OEGRM, SRBM/DGE Krause & Pachernegg GmbH, Verlag für Medizin und Wirtschaft, A-3003 Gablitz Journal für Reproduktionsmedizin und Endokrinologie – Journal of Reproductive Medicine and Endocrinology – Andrologie • Embryologie & Biologie • Endokrinologie • Ethik & Recht • Genetik Gynäkologie • Kontrazeption • Psychosomatik • Reproduktionsmedizin • Urologie Indexed in EMBASE/Excerpta Medica/Scopus www.kup.at/repromedizin Online-Datenbank mit Autoren- und Stichwortsuche Medikamentöse Endometriosetherapie Thaler CT, Djalali S, Agic A, Diedrich K, Hornung D J. Reproduktionsmed. Endokrinol 2008; 5 (6), 325-328 20.-21. März 2026 Universitätsmedizin Mainz ENDOKRINOLOGIE & FERTILITÄT FÜR KLINIK & PRAXIS Weitere Informationen & Anmeldung unter Einladung zu unserer wissenschaftlichen Veranstaltung Endo-Ferti-Forum Brücke(n) zwischen Unikliniken und Praxen an Rhein und Main(z) – die aus dem bisherigen Format „Ferti Forum“ ab 2026 hervorgeht – Freuen Sie sich auf spannende Vorträge und den lebendigen Austausch mit Kolleg:innen und Expert:innen aus Klinik und Praxis. Freitagabend laden wir Sie herzlich zu einem entspannten Empfang ein – eine perfekte Gelegenheit, Kontakte zu knüpfen und den T ag genussvoll ausklingen zu lassen. Wissenschaftliche Leitung: Univ.-Professorin Annette Hasenburg, Dr. Susanne Theis, Universitätsmedizin Mainz, Sanitätsrat Dr. Werner Harlfinger, BVF Rheinland-Pfalz Dr. Rüdiger Gaase, BVF Hessen Dr. Klaus J. Doubek Schirmherrschaften: Prof. Nicole Sänger, Uniklinik Bonn, Prof. Jan-Steffen Krüssel, Uniklinik Düsseldorf, Dr. Annette Bachmann, Uniklinik Frankfurt am Main, Prof. Christine Skala, Uniklinik Köln 325J. REPRODUKTIONSMED. ENDOKRINOL. 6/2008 B ei den meisten Frauen mit Endo- metriose ist eine Erhaltung der Reproduktionsfähigkeit von großer Bedeutung. Es sollte derjenige thera- peutische Ansatz gewählt werden, der bei geringer Invasivität und mini- mierten Kosten eine ausreichende Effektivität mit möglichst geringen langfristigen Risiken gewährleistet. Die Patientin ist in alle Entscheidun- gen bezüglich therapeutischer Opti- onen einzubeziehen. Bei Vorliegen einer symptomatischen Endometrio- se kann die Behandlung durch Anal- getika, Hormone, Chirurgie, assis- tierte Reproduktion oder eine Kom- bination derselben erfolgen. Viele Frauen leiden gleichzeitig an Schmer- zen und Subfertilität, was die Wahl einer geeigneten Therapie erschwert. Da es sich bei Endometriose um eine chronische Erkrankung handelt, führt die Elimination von Endometriose- läsionen durch chirurgische oder pharmakotherapeutische Maßnah- men oft nur zu einer vorübergehen- den Besserung der Symptome. Welche Patientin profitiert von einer medikamentösen Endometriosethe- rapie? • Eine Patientin mit operativ diag- nostizierter und therapierter Endo- metriose profitiert von einer medi- kamentösen Therapie im Sinne ei- ner „Prophylaxe“ vor einem Endo- metrioserezidiv. • Eine Patientin mit operativ diag- nostizierter und nicht vollständig resezierter Endometriose z. B. am Peritoneum profitiert von Medika- menten im Sinne einer Therapie. • Eine Patientin mit vermuteter Endometriose könnte von einer Medikamentöse Endometriosetherapie C. T. Thaler, S. Djalali, A. Agic, K. Diedrich, D. Hornung Pharmakotherapeutische Ansätze stellen einen wichtigen Baustein in der modernen Behandlung der Endometriose dar. In dieser Übersichtsarbeit stellen wir die aktuellen Erkenntnisse in der Anwendung der Pille im Langzyklus, der nicht-steroidalen Antiphlo- gistika (NSAIDs), der GnRH-Analoga, der Gestagen-Monotherapie, der Gestagenspirale Mirena ® (Spirale mit 52 mg Levonor- gestrel) sowie der Aromatasehemmer dar. Die Pilleneinnahme im Langzyklus hat sich als sinnvolle Variante bei der Anwendung von oralen Kontrazeptiva für die Therapie der Endometriose etabliert. Zyklusabhängige Beschwerden treten bei hoher Zufriedenheit der Patientinnen deutlich seltener auf. NSAIDs werden zur Behandlung Endometriose-bedingter Schmerzen, meist zusätzlich zur Pille, mit großem Erfolg eingesetzt. GnRH-Analoga führen zu einer reversiblen Suppression der Produktion von ovariellen Steroiden, was zu einer Besserung der Schmerzsymptomatik bei Endometriose führen kann. Gestagene verursachen über die Dezidualisierung des Endometriums einen antiproliferativen Effekt. Sie haben bei geringeren Kosten eine mit GnRH-Analoga vergleichbare therapeutische Wirkung, jedoch einige Nebenwirkungen. Eine lokal wirkende Sonderform der Gestagenbehandlung mit deutlich weniger Nebenwirkun- gen wurde durch die Entwicklung der Gestagenspirale Mirena ® etabliert. Für die Anwendung von Aromatasehemmern in der Therapie der postmenopausalen Endometriose existiert derzeit leider keine Zulassung, auch wenn viele „Fallberichte“ eine erfolgreiche Behandlung beschreiben. Für die Therapie der prämenopausalen Endometriose wären sie ausschließlich als Teil einer Kombinationstherapie mit anderen Suppressoren der ovariellen Aktivität einsetzbar. Schlüsselwörter: Aromatasehemmer, Endometriose, Gestagene, GnRH-Analoga, Langzyklus, NSAIDs Pharmacotherapy for Endometriosis. The pharmacotherapeutical approach is an important element of modern treatment of endometriosis. In this review we present a conclusive summary of the recent state-of-the-art therapy with contraceptives in the long-cycle, non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), GnRH-analogues, gestagen monotherapy, gestagen IUD Mirena ® and aromatase inhibitors. Oral contraceptives in the long-cycle are a good treatment option for symptomatic endometriosis. Especially the reduced frequency of cycle-dependent pain and the high patient satisfaction are remarkable benefits. NSAIDs are used for the treatment of endometriosis-associated pain, often combined with oral contraceptives. GnRH analogues lead to a reversible suppression of ovarian steroid production, usually resulting in an improvement of endometriosis-associated pain symptoms. Gestagens cause an antiproliferative effect by stimulating the endometrial decidualization. They present with lower costs than GnRH analogues, but with remarkable side effects. A locally applicated version of gestagen treatment with remarkable less side effects is the use of the gestagen IUD Mirena ® (52 mg Levonorgestrel). For the therapy of postmenopausal endometriosis with aromatase inhibitors, unfortunately there exists no concession to date, even so many case reports describe the successful treatment. For the treatment of premenopausal endometriosis, they could be used only as part of a combination therapy with other ovarian suppressors. J Reproduktionsmed Endokrinol 2008; 5 (6): 325–8. Key words: aromatase inhibitors, endometriosis, gestagenes, GnRH analogues, long-cycle, NSAIDs Eingegangen: 23.9.2008; akzeptiert nach Revision: 30.09.2008. Aus der Universitätsklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe, Universität Schleswig-Holstein, Campus Lübeck Korrespondenzadresse: Prof. Dr. med. Daniela Hornung, Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe, Universitätsklinikum Schleswi g-Holstein, Campus Lübeck, D-23538 Lübeck, Ratzeburger Allee 160; E-Mail: [email protected] medikamentösen Therapie profi- tieren (empirische Behandlung). • Spätestens, wenn diese empiri- sche Therapie nicht zur Besserung der Beschwerden führen sollte, ist eine operative Abklärung erforder- lich. Welche Patientin profitiert nicht von einer medikamentösen Endometrio- setherapie? • Eine Patientin mit Ovarialendo- metriose oder mit tief infiltrieren- der Endometriose (z. B. in Darm, Blase, Ureter etc.) sollte operiert werden, da die Endometriose- implantate ihre Hormonrezepto- ren verloren haben und nicht mehr auf eine medikamentöse Be- handlung ansprechen. • Patientinnen mit Adhäsionen er- fahren durch eine medikamentöse For personal use only. Not to be reproduced without permission of Krause & Pachernegg GmbH. 326 J. REPRODUKTIONSMED. ENDOKRINOL. 6/2008 Therapie keine Besserung ihrer Beschwerden. • Patientinnen, die unter medika- mentöser Therapie ein Neuauf- treten oder eine Verschlechterung ihrer Beschwerden erleiden, soll- ten erneut operiert werden. Welche Ziele verfolgt die medika- mentöse Therapie der Endometriose? • Schmerzreduktion • Prophylaxe vor Endometrioserezi- diven • Verhinderung eines Progresses der Erkrankung • Erhalt der Fertilität Pille im Langzyklus Die Anwendung von kombinierten oralen Kontrazeptiva könnte eine vorbeugende Wirkung gegen die Ent- stehung oder das Wiederauftreten von Endometriose bewirken. Für Frauen mit Poly- oder Hypermenor- rhö, welche bekannte Risikofaktoren für Endometriose sind, führt die Ein- nahme von oralen Kontrazeptiva zu einer Verminderung der Blutungs- stärke und -dauer. Der Begriff des Langzyklus steht für die zeitlich begrenzte, periodisch sich wiederholende Einnahme aus mehr als einem Blister mit 21 Dra- gees oder Filmtabletten, entspre- chend dem Begriff Zyklus. Die meis- ten Patientinnen entscheiden sich für 3- oder 6-Monatsphasen, aber auch längere Einnahmeintervalle ohne Pause sind möglich. Die praktische Erfahrung zeigt, dass beim Langzyklus die Wahl des ge- nauen Einnahmemodus von eher untergeordneter Bedeutung ist. Bei Dauerschmierblutungen sollte eine Einnahmepause eingelegt werden. Derzeit verwendete Präparate für die Anwendung der Pille im Langzyklus sind zum Beispiel Valette ® (30 μg Ethinylestradiol plus 2 mg Dieno- gest) oder Leios ® (20 μg Ethinylestra- diol plus 100 μg Levonorgestrel). GnRH-Analoga GnRH-Analoga binden an die hypo- physären GnRH-Rezeptoren und sti- mulieren die LH- und FSH-Synthese und -Freisetzung. Eine langfristige Stimulation verursacht aber eine Hemmung der gonadotrophen Akti- vität. Folglich ist die Produktion von ovariellen Steroiden supprimiert, was zu einem medikamentös indu- zierten und reversiblen Status einer Pseudomenopause führt. Es wurde eine Vielzahl verschiedener GnRH-Analoga entwickelt und in der Behandlung von Endometriose verwendet. Zu diesen Präparaten gehören Leuprorelin, Buserelin, Nafarelin, Histrelin, Goserelin, Deslorelin und Tryptorelin. Diese Medikamente müssen intramuskulär, subkutan oder intranasal appliziert werden. Die Nebenwirkungen von GnRH- Analoga werden durch den Hypo- östrogenismus verursacht und bein- halten Flush-Symptomatik, vaginale Trockenheit, reduzierte Libido und verminderte Knochendichte. Die Reversibilität der osteoporotischen Wirkung ist derzeit umstritten [1, 2] und muss noch näher untersucht werden, insbesondere in Hinblick auf die Behandlungsdauer, die nor- malerweise nur 3 Monate dauern soll. Allerdings können bei einer Patientin mehrere dieser 3-Monats- therapien erforderlich werden. Wenn die Behandlung auf 6 Monate beschränkt ist, ist meist nach 12 Mo- naten der ursprüngliche Knochen- dichtestatus wieder erreicht [3]. Durch eine Add-back-Begleitthera- pie, z. B. mit Östrogen-/Gestagen- kombinationen (z. B. Fem7 Kombi ® : Estradiol-Hemihydrat und Levonor- gestrel; Presomen comp ®: konjugier- te Estrogene, Medrogeston) etc. kön- nen die Nebenwirkungen von GnRH-Analoga minimiert werden. Das Ziel dieser Begleittherapie be- steht darin, Endometriose und die damit assoziierten Schmerzen wir- kungsvoll zu therapieren, während vasomotorische Symptome und eine Verminderung der Knochendichte verhindert werden sollen. Hier- für muss der Östrogenspiegel im therapeutischen Bereich unterhalb 50 pg/ml gehalten werden. Das Add-back kann durch Gestage- ne erfolgen, zu denen Norethisteron 1,2 mg/Tag [2], Norethindronacetat 5 mg/Tag [4] und Medrogeston 10 mg/Tag [5] zählen. Add-back kann auch durch Tibolon 2,5 mg/Tag [6, 7] oder durch eine Östrogen-/ Gestagen-Kombination, z. B. konju- gierte Östrogene 0,625 mg kombi- niert mit Medroxyprogesteronacetat 2,5 mg [8] oder mit Norethindron- acetat 5 mg [4], Östradiol 2 mg und Norethisteronacetat 1 mg [9] erreicht werden [10]. Die „Draw-back-Therapie“ wurde in einer aktuellen Studie als Alternative gezeigt, wobei hier Nafarelin 400 μg/Tag über 6 Monate so wirk- sam war wie 400 μg/Tag über 1 Mo- nat, gefolgt von 200 μg/Tag über 5 Monate mit ähnlichen Östrogenspie- geln (30 pg/ml), aber einem geringe- ren Verlust an Knochendichte [11]. Gestagenmonotherapie Gestagene bewirken durch die Dezi- dualisierung des endometrialen Ge- webes mit anschließender Atrophie einen antiproliferativen Effekt. Sie können als eine mögliche Therapie für die Behandlung von Endometrio- se betrachtet werden, da sie in der Reduktion der Schmerzen sowie des rAFS-Grades den GnRH-Analoga gleichwertig sind, aber geringere Kosten verursachen [12]. Die Ne- benwirkungen werden jedoch von vielen Patientinnen als noch unange- nehmer als unter GnRH-Therapie empfunden. Beispiele für die Gesta- genmonotherapie sind Cerazette ® oral (75 μg Desogestrel/Tag) oder Depo-Provera® i.m. (150 mg Proges- teronacetat alle 3 Monate). Gestagenspirale Mirena® Die Anwendung von Mirena ® hat sich in den vergangenen Jahren als Form der Gestagenbehandlung bei Endometriose entwickelt. Durch die intrauterine Freisetzung von Levonor- gestrel mit hoher Konzentration im Uterus und im kleinen Becken, ver- glichen mit den Spiegeln im periphe- ren Blut, konnten die Symptome der Endometriose verbessert und die Her- de regressiv gestaltet werden [13, 14]. Auch bei postoperativer Anwendung nach laparoskopischer Therapie der Endometriose werden das Rezidiv- risiko und das Auftreten von Dysme- norrhö mit Mirena ® signifikant redu- ziert. Die vorhandenen Daten spre- chen dafür, dass eine kontinuierliche Gestagenbehandlung eine effektive Therapie der Endometriose-assozi- ierten Schmerzsymptomatik ist. Eine alleinige zyklische Gestagenbehand- 327J. REPRODUKTIONSMED. ENDOKRINOL. 6/2008 lung gilt als nicht wirksam. Der opti- male Gestageneffekt bei der Behand- lung der Endometriose wird erreicht, wenn eine anhaltende Amenorrhö erzielt wird. Gestagene sind somit eine Möglichkeit der Langzeitbehand- lung der Endometriose und der damit verbundenen Beschwerden [15]. Aromatasehemmer Aromatasehemmer könnten für die medikamentöse Therapie der Endo- metriose eine Rolle spielen, insbeson- dere bei postmenopausalen Frauen [16–18]. Trotz einer idealen Eignung für diese Gruppe von Frauen sind Aromatasehemmer leider für die ge- nannte Indikation in Deutschland der- zeit nicht zugelassen. Obwohl eine Anzahl von kleineren Studien diese Hypothese bestätigte [19, 20], beste- hen für die breite Anwendung in der Behandlung der Endometriose im Allgemeinen sowie für die Therapie bei einem Patientinnenkollektiv in der reproduktiven Phase im Spezi- ellen derzeit noch unzureichende Daten. Wenn Aromatasehemmer eine Rolle in der Behandlung der präme- nopausalen Endometriose einneh- men sollten, dann wahrscheinlich als Teil einer Kombinationstherapie mit anderen Hemmern der Ovarialfunk- tion [16]. Nicht-steroidale Antiphlogistika (NSAIDs) Nicht-steroidale Antiphlogistika (NSAIDs) sind wirksam bei der Reduktion Endo- metriose-assoziierter Schmerzen [21– 23]. Da es sich bei Endometriose um eine chronisch inflammatorische Erkran- kung handelt, kommen NSAIDs für die Behandlung dieser Erkrankung grundsätzlich in Frage. NSAIDs ge- hören inzwischen zu den meist ver- wendeten therapeutischen Agenzien in der Behandlung der durch entzünd- liche Prozesse ausgelösten Schmer- zen. Obwohl NSAIDs schon sehr oft als Therapie der ersten Wahl für die Reduktion Endometriose-assoziierter Schmerzen eingesetzt wurden, war bisher deren analgetischer Effekt im Rahmen dieser Indikation noch nicht eingehend untersucht worden. Ledig- lich eine kleine, doppelblinde, pla- cebokontrollierte Cross-over-Studie über 4 Perioden wurde dazu veröf- fentlicht [22]. Diese Studie zeigte eine maßgebliche bis vollständige Schmerzreduktion bei Endometrio- se-bedingter Dysmenorrhö in 83 % der Fälle, die mit Naproxen behan- delt wurden, verglichen mit 41 % der mit Placebo behandelten Patient- innen. Frauen, die mit Naproxen be- handelt worden waren, benötigten signifikant weniger zusätzliche An- algetika als jene in der Placebogrup- pe. Manche NSAIDs dürften nicht nur über die zentrale Hemmung der Prostaglandinsynthese, sondern auch über die Aktivierung von endogenen Opioiden und serotoninergen Me- chanismen wirken, wodurch die Wirksamkeit von NSAIDs bei chroni- schen Schmerzzuständen erklärt werden könnte. Tatsächlich haben NSAIDs und Opiate einen synergisti- schen Effekt, eine Kombinationsthe- rapie könnte zu einer Verminderung oder sogar Vermeidung von Morphin- toleranz beitragen und den Opiat- verbrauch einschränken [24]. Endometriose-assoziierte Schmerzen haben einen nozizeptiven Charakter [25], eine permanente Stimulation der Schmerzrezeptoren an Endo- metrioseläsionen führt jedoch zu einer zentralen Sensibilisierung, die sich in somatischer Hyperalgesie manifestieren kann. Die positive kli- nische Erfahrung mit NSAIDs in der Reduktion Endometriose-assoziierter Schmerzen könnte einerseits durch einen lokalen antinozizeptiven Effekt erklärt werden, andererseits aber auch durch eine reduzierte zentrale Sensibilisierung. NSAIDs können aber auch zu bedeutenden Neben- wirkungen führen, zum Beispiel zu einem Magenulkus. Da Prostaglandine während der Ovulation in den Mechanismus der Follikelruptur involviert sind, sollten NSAIDs von Frauen, die eine Schwangerschaft beabsichtigen, in dieser Phase nicht eingenommen werden [26]. Relevanz für die Praxis Die Einnahme oraler Kontrazeptiva (bevorzugt im Langzyklus) kann als Mittel der ersten Wahl bei symptomatischer Endometriose angesehen wer- den. NSAIDs werden zur Behandlung Endometriose-bedingter Schmerzen neben der Anwendung der Pille häufig mit großem Erfolg eingesetzt. GnRH-Analoga sind zur Therapie Endometriose-assoziierter Beschwerden grundsätzlich verwendbar, wobei aber die relativ hohen Kosten und die er- heblichen Nebenwirkungen infolge des Hypoöstrogenismus zu beachten sind. Die Gestagen-Monotherapie verursacht bei ähnlicher Wirksamkeit niedrigere Kosten als GnRH-Analoga, allerdings führen hierbei die Neben- wirkungen (besonders Stimmungsveränderungen und Schmierblutungen) häufig zum Therapieabbruch durch die Patientin. Als Sonderform der Gestagenbehandlung findet die Spirale Mirena ® Verwendung, die sich für eine effektive Therapie der Schmerzsymptomatik eignet. Aromatase- hemmer wären die einzig mögliche und erfolgversprechende medikamen- töse Therapieoption für die postmenopausale Endometriosetherapie, leider fehlt dafür aber derzeit die Zulassung. Literatur: 1. Barbieri RL. Hormone treatment of endo- metriosis: the estrogen threshold hypothesis. Am J Obstet Gynecol 1992; 166: 740–5. 2. Riis BJ, Christiansen C, Johansen JS, Jacob- son J. 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