O efeito do sistema intra-uterino de levonorgestrel (SIU-LNG) no fluxo das artérias uterinas, volume uterino e espessura endometrial em pacientes com endometriose pélvica: estudo comparativo com o análogo de GNRH (GnRHa)

Objectives: The objective of the present study was to compare the uterine arteries pulsatility index (PI) and resistence index (IR), uterine volume and endometrial thickness changes promoted by the use of the levonorgestrel i ntrauterine device (LNG-IUD) and the gonadotropin-releasing hormone analogue (GnRHa) in patients with endometriosis.

Seventy nine women aged 18 to 40 years were inc luded in this randomized controlled trial. Eighteen was excluded based on the exclusion criteria. The patients were randomly allocated in two groups: 31 women who used the LNG-IUD (since one became pregnant before insertion and was excluded) and 30 who used monthly GnRHa injections. They were submitted to a transvaginal two dimensional ultrasound scan on the day the treatment started an d 6 months later, for the evaluation of uterine arteries PI, uterine arteries RI, uterine volume and endometrial thickness.

The use of LNG-IUD promoted an endometrial thickn ess decrease (6.08±3.00mm to 2.7±0.98mm; mean±SD) as does the us e of GnRHa (6.96±3.82mm to 3.23±2.32mm). The uterine volume decreased in the G nRHa group (86.67±28.38cm 3 to 55.27±25.52cm 3), but not in the LNG-IUD group (75.77±20.88cm 3 to 75.97±26.62cm 3). Uterine arteries PI increased in both groups : Uterine arteries PI : LNG-IUD right uterine arterie 2.38 ± 0.72 to 2.76 ± 0.99 and left uterine arterie 2.46 ± 0.70 to 2.87 ± 0.96, and GnRHa right uterine arterie 2.04 ± 0.59 to 3.12 ± 0.98 and left uterine arterie 2.24±0.59 to 3.15 ± 0.89. Uterine arteries RI incre ased in both arteries in GnRHa and only in the left uterine arterie in the LNG-IUD : Uterine arteries RI : LNG-IUD right uterine arterie 0.85 ± 0..08 to 0.88 ± 0.07 and le ft uterine arterie 0.86 ± 0.07 to 0.89 ± 0.06, and GnRHa right uterine arterie 0.81 ± 0.07 to 0.93 ± 0.09 and left uterine arterie 0.84 ± 0.06 to 0.93 ± 0.09 . However, the increase was significant higher in the GnRHa group.

Both GnRHa and LNG-IUD promoted an endometrial th ickness decrease and an increase in the uterine arteries PI . The uterine volume decreased in women who used GnRHa, but not in those who used LNG-IUD.

Endometriosis, Levonorgestrel Intrauterine Device , Gonadotropin Releasing Hormone, Doppler Ultrasonography. Índice 1) Introdução 02 2) Objetivos 09 3) Pacientes e Métodos . 11 4) Resultados 17 5) Discussão 26 6) Conclusão 34 7) Referências bibliográficas 36 8) Manuscrito anexo Introdução A endometriose é caracterizada pela presença de tecido endometrial, seja estromal ou glandular, fora da cavidade uterina (Sampson, 1 927). A conhecida teoria de Sampson postulava que o refluxo de células endometr iais viáveis através de tubas uterinas patentes no período menstrual seria a caus a da enfermidade. O refluxo menstrual é observado em grande parte das mulheres em idade reprodutiva, atingindo 76% em mulheres que foram submetidas à salpingectomia para esterilização e 97% das portadoras de endometriose (Liu and Hitchcock, 1986 ). Sendo assim, iniciou-se uma série de questionamentos a respeito dos possíveis f atores etiopatogênicos da endometriose. Nos dias atuais é considerada patolog ia crônica e recorrente, induzindo uma reação inflamatória local (Child and Tan 2001). A endometriose é hoje reconhecida como uma doença d e aspecto multifatorial, com envolvimento de fatores genéticos, imunológicos , endócrinos e ambientais. A incidência na população varia com o grupo estudado, sendo de aproximadamente 10 a 15% das mulheres em idade reprodutiva (Eskenazi and Warner, 1977) e de 25 a 35% das mulheres inférteis (Jamieson and Steege, 1996). Nas pacientes com algia pélvica crônica estes valores chegam a 90%, com 42% de inci dência nas portadoras de dispareunia e 39% das pacientes com algia pélvica a cíclica, sem relação com o período menstrual (Jamieson and Steege, 1996). O aumento da sua prevalência está, provavelmente relacionado à melhoria dos recursos d iagnósticos, já que tem havido maior acesso a videolaparoscopia diagnóstica e cirúrgica. A abordagem da mulher com endometriose visa em gera l diminuir os processos dolorosos, aumentar as taxas de sucesso quanto a ge stação e permitir uma melhor qualidade de vida com intervalos livres da morbidad e (Abrão et al, 1997). O quadro clínico é variável, sendo que a intensidade da sint omatologia nem sempre reflete a gravidade da doença e vários casos têm seu diagnóst ico retardado por falta de uma abordagem mais dirigida. A anamnese e o exame físic o detalhados são partes importantes da propedêutica inicial. Na maior parte dos casos, as queixas clínicas principais se relacionam a dismenorréia de caráter progressivo, algia pélvica crônica, infertilidade conjugal, irregularidade menstrual e dispareunia. Com menor incidência, observamos as alterações urinárias como a polaciúri a e disúria no período perimenstrual, associadas ou não a urgência miccion al, e hematúria. As alterações intestinais devem ser questionadas, como a dor à ev acuação, enterorragia e diarréia no período menstrual. Ao executar o exame físico, idea lmente realizado na fase pré menstrual, pode-se detectar a dor em fundo de saco de Douglas, nódulos em região do septo reto-vaginal, dor a mobilização uterina, retr oversão uterina fixa e detecção de massas anexiais, que irão delinear a propedêutica auxiliar para elucidação diagnóstica. Mesmo com o advento de novos exames subsidiários, a laparoscopia ainda é considerada nos dias atuais como padrão ouro para o diagnóstico correto e estadiamento da endometriose, pois a mesma permite uma avaliação pélvica e abdominal detalhada, inclusive nos casos de endometriose profunda, informando o grau de acometimento da patologia, ajudando a indicar o processo terapêutico na maioria dos casos. Outros métodos não invasivos podem ser u tilizados, como os marcadores séricos (CA 125 é o mais utilizado nos primeiros di as do ciclo menstrual, servindo como marcador da atividade da patologia e da doença pélv ica avançada), ultra-sonografia pélvica (preferencialmente transvaginal na primeira fase do ciclo menstrual, podendo identificar os endometriomas ovarianos e acometimen to do septo reto-vaginal), a ressonância nuclear magnética e a ecocolonoscopia ( ecoendoscopia retal que permite avaliar o grau de comprometimento intestinal). A ultra- sonografia pélvica transvaginal associada ao estudo dos vasos uterinos e anexiais (Doppler) destaca-se como método de investigação não invasivo, inócuo e com elevada sensibilidade e especificidade para a detec ção de endometriomas, com sensibilidade de 85% e especificidade de 98% (Bonil la-Musoles et al, 1995). Na avaliação dos implantes focais e aderências pélvica s, a sensibilidade da ultra- sonografia é baixa, em virtude dos sinais ecográfic os diversos e inespecíficos, como a retroversão uterina fixa, hiper-refringência pélvica difusa e limites imprecisos dos órgãos pélvicos. Em contrapartida, os endometriomas apresentam sinais característicos à ultra- sonografia, como as formações císticas, de formato arredondado, margens regulares, ecotextura homogênea e hipoecogênica, com ecos inte rnos difusos de baixa ecogenicidade ou debris (“powder burn ou ground glass”). A avaliação morfol ógica da lesão associada ao estudo Doppler colorido resulta em maior especificidade e sensibilidade (Bonilla-Musoles et al, 1995). O estu do Doppler é importante na seleção dos possíveis tratamentos medicamentosos propostos e no seguimento dos mesmos, pois avalia o grau de supressão da estimulação sobr e os vasos uterinos e ovarianos. Tem sido observado elevação dos índices de Resistên cia e Pulsatilidade das artérias uterinas e ovarianas nas usuárias de análogos de Gn RH-a. (Battaglia et al, 1995; Jarvelã et al, 1998) Diversos tratamentos têm sido propostos com o int uito de reduzir as manifestações clínicas e o grau de endometriose pél vica, de forma clínica e cirúrgica. O objetivo primordial do tratamento é permitir um alí vio importante das manifestações clínicas e promover, preservar ou restaurar a ferti lidade. A opção cirúrgica quando indicada tem como objetivo principal remover os foc os da doença, retornar a normalidade anatômica dos órgãos pélvicos, melhorar de forma drástica a sintomatologia dolorosa e facilitar a ocorrência da gestação. Levando-se em consideração tais aspectos, são inúmeras as vantage ns da abordagem laparoscópica em comparação à abordagem laparotômica, tais como a melhor avaliação e manuseio dos focos da doença, menor formação de aderências, maior recuperação da normalidade anatômica e avaliação da funcionalidade dos órgãos pélvicos, melhora do efeito estético, melhor recuperação pós-cirúrgica e retorno rápido às atividades diárias. A terapia combinada clínico-cirúrgico é opção freqü ente nos estágios mais avançados e em mulheres com infertilidade. A opção pelo tratamento clínico da endometriose se faz na maior parte dos casos para o controle da dor pélvica. A utilização de antiinflamatórios associado ao controle do fluxo menstrual pode melhorar as manifestações clín icas da doença em casos mais leves e com manifestações clínicas não tão intensas , mas em pacientes portadoras de quadros clínicos mais acentuados, a preferência se faz por drogas que permitam uma supressão da função ovariana de forma mais expressi va. O efeito das drogas sobre as lesões endometrióticas é variado, podendo atuar de forma direta sobre o tecido ectópico ou indiretamente por meio de bloqueio hipofisário. O objetivo da terapia clínica é reduzir a atividade estrogênica, promover a atrofia do teci do endometrial e reduzir o processo inflamatório pélvico. As drogas comumente utiliza das para tratamento desta afecção incluem progestogênios tais como danazol e gestrino na, que possuem um efeito anti- estrogênico, e drogas que possam induzir um estado de pseudo-menopausa (e.g. GnRHa)(Prentice et al, 2000) ou um estado de pseudo -gravidez (e.g. contraceptivos hormonais combinados) (Vercellini et al 1996). A utilização do GnRHa tem resultado satisfatórios e m relação a algia pélvica em pacientes com endometriose (Bergqvist et al. 1998), porém, sua utilização por um período acima de seis meses não é recomendada em vi rtude dos efeitos colaterais associados ao hipoestrogenismo promovidos pela medi cação (Friedman et al. 1994). Embora efetivos, a maioria das opções estão associadas a efeitos colaterais sistêmicos, que comprometem a adesão e limitam o seu uso a longo prazo. Recentemente tem sido reportado o uso do sistema i ntra-uterino de levonorgestrel (SIU-LNG) como opção terapêutica par a o tratamento da algia pélvica em pacientes com endometriose por um período de tem po mais extenso (Vercellini et al, 2003; Lockhat et al, 2005; Petta et al, 2005). O SIU-LNG é um dispositivo intra- uterino que libera levonorgestrel (LNG- progestogê nio) na cavidade uterina, em doses constantes de 20µg/dia, por um período de 5 anos (L uukkainen et al, 1990), com níveis plasmáticos de levonorgestrel de 425pg/ml no primei ro mês, 330 pg/ml nos seis meses subseqüentes com manutenção em níveis plasmáticos acima de 200pg/ml, com estabilidade do padrão hormonal. Inicialmente utili zada como importante e eficiente método contraceptivo, apresenta efeitos adicionais nas pacientes portadoras de hemorragia vaginal e como adjuvante na terapia de r eposição hormonal em contraposição aos efeitos estrogênicos sobre o teci do endometrial (Luukkonen and Kauppila, 1999). Sua atividade progesterônica na c avidade uterina leva a atrofia e inatividade endometrial, apesar da manutenção da fu nção ovulatória em mais de 70% dos casos (Xiao et al, 1995). Com isso, ocorre redu ção do fluxo menstrual, com estágios de amenorréia em até 70% das usuárias após 12 meses de sua inserção (Hidalgo et al, 2002). Quando utilizado em paciente s com endometriose e adenomiose, tem efeitos similares aos obtidos pelo uso de GnRHa , com redução acentuada da dor pélvica profunda e da dismenorréia (Petta et al, 20 05), além de reduzir o estadiamento da endometriose depois de seis meses de uso (Lockha t et al, 2004) e melhorar os sintomas, mesmo três anos após sua inserção (Lockha t et al, 2005). Além disso, a melhora clínica da dor associada à endometriose est á associada à redução nos níveis séricos de CA-125, marcador de atividade da doença (Rosa e Silva et al, 2006). Tanto os GnRHa quanto o SIU-LNG induzem mudanças u terinas, relacionadas ao tempo de exposição. A utilização do GnRHa por um an o promoveu redução no volume uterino de 36% em pacientes com miomatose uterina ( Friedman et al. 1991), e em pacientes pré-histerectomia com sangramento incontr olável o uso por oito semanas promoveu 34% de redução no volume uterino (Weeks et al., 1999). O SIU – LNG parece exercer efeito similar, já que em pacientes na pré-menopausa reduziu o volume uterino em 30% e a espessura endometrial em 25%, em um período de 12 meses. No entanto sem apresentar alterações significativas no s índices de pulsatilidade das artérias uterinas (Haberal et al. 2006). O mecanismo pelo qual o SIU-LNG age sobre as lesões endometrióticas ainda não está claro. Parece ter efeito sobre a vascularização uterina, principalmente sobre o fluxo sub-endometrial (Zalel et al, 2002), além de promov er um aumento na resistência vascular das artérias uterinas (Haberal, 2006), pro vavelmente devido ao seu efeito progestacional. Pacientes com endometriose apresentam um aumento nos fluxos intra e sub-endometriais na fase lútea (Xavier et al, 2005) . Portanto, pode-se especular que o SIU-LNG teria efeitos benéficos em relação à dor pé lvica associada a endometriose promovendo um aumento da resistência vascular, ou s eja, reduzindo o fluxo uterino, que está aumentado nestas pacientes (Haberal, 2006) , com conseqüente controle da atividade da doença. Objetivos Neste estudo, objetivamos comparar os efeitos do SI U-LNG aos efeitos do GnRHa em pacientes portadoras de endometriose, avaliando o efeito Doppler sobre o fluxo das artérias uterinas (através dos Índices de Resistênc ia - IR e Pulsatilidade - IP das artérias uterinas), o volume uterino e a espessura endometrial Pacientes e Métodos Um total de 79 mulheres voluntárias, com idade entr e 18 e 40 anos, foram incluídas neste ensaio clínico comparativo, prospec tivo, randomizado e controlado, conduzido desde fevereiro de 2002 até maio de 2005 no Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universi dade de São Paulo (HCFMRP- USP). Do total, dezoito foram excluídas, já que d oze não atendiam aos critérios exigidos pelo estudo e seis desejavam gestação nos próximos meses. As 61 pacientes remanescentes (Figura 1) apresentavam diagnóstico c irúrgico e histológico de endometriose segundo os critérios da ASRM ( The American Society for Reproductive Medicine , revisada em 1997) , realizado entre três meses e dois anos antes do recrutamento para este estudo, dor pélvica crônica com escala analógica de dor ≥ 3 durante o ciclo pré tratamento (escala com variação de zero a 10), ciclos menstruais regulares (intervalos de 25 a 35 dias) nos últimos três meses antes de participar do estudo e não utilizavam medicações hormonais por pe lo menos três meses antes do início do estudo sendo nove meses para progestágeno s de depósito ou análogos do GnRH . Foram utilizados como critérios de exclusão a prese nça da amamentação, desejo ou vigência de gravidez, presença de osteopo rose, distúrbios de coagulação ou qualquer evento que pudesse ser considerado como co ntra-indicação ao uso de SIU- LNG ou GnRHa, definidas pela Organização Mundial da Saúde. (2004). As pacientes foram randomizadas por um sistema comp utadorizado, dividindo-se em dois grupos de forma equitativa, com exclusão de uma do grupo SIU-LNG por ter apresentado diagnóstico de gestação previamente à i nserção do SIU-LNG. Portanto, permanecemos com um grupo de 30 mulheres em que fo i inserido o SIU-LNG (Mirena ; Schering Oy, Finland) no período menstrual e em outras 30 mulheres foi administrado mensalmente GnRHa (Lupron depot 3,75mg ; TAP Pharmaceuticals, USA) por via intra-muscular (28 ±3 dias), durante seis m eses consecutivos. A inserção do SIU-LNG foi realizada nos primeiros sete dias da me nstruação, assim como a administração da primeira ampola do GnRHa. Não houv e ocorrência de efeitos adversos ou acidentes durante a inserção do SIU-LNG , assim como da administração do GnRHa, e as pacientes foram orientadas a não uti lizar outras medicações durante o período de estudo. Em ambos os grupos, as pacientes foram submetidas à avaliação ecográfica pélvica transvaginal, em aparelho Advanced Tecnolog ie Laboratories, modelo HDI- 3500 (Ultramark HDI 3500; ATL, Bothwell, WA, USA), com sonda endocavitária com transdutores convexos com freqüências que variam de 5 a 9MHz, pelo mesmo examinador (LAM), no dia da inserção do SIU-LNG ou da administração da primeira ampola do GnRHa e após 6 meses de utilização dos me smos, tendo as pacientes visitas mensais para avaliação clínica. Foram avaliados o volume uterino (cm³), calculado a pós a obtenção dos diâmetros longitudinal (LG), ântero-posterior (AP) e transver sal (T), em centímetros (cm), que multiplicados entre si e pela constante do elipsóid e rotatório ( π/6= 0,5236) resultavam no referido volume, assim como o volume de ambos os ovários, realizados da mesma forma (Bonilla-Mussoles & Pérez-Gil, 1988; Fleische r et al, 1991; Yaman et al, 2003). A espessura endometrial (mm) era obtida em corte long itudinal na porção mais espessa incluindo ambas as camadas endometriais, sendo que no grupo do SIU-LNG a referida medida era obtida ao lado do braço vertical do disp ositivo, a fim de excluir o sistema ou a sombra acústica por ele produzida. Na figura 2 o bservamos a imagem característica do SIU-LNG na cavidade endometrial FIGURA 2 – Avaliação do SIU-LNG na cavidade endometrial Para avaliação da vascularização uterina, localizou -se o transdutor em corte longitudinal na região da transição do colo com o c orpo uterino, para detecção do ramo ascendente da artéria uterina de ambos os lados. Ap ós obtenção do sinal vascular adequado, o espectro foi emitido, e com a visualiza ção de três ondas consecutivas de boa qualidade os Índices de Resistência* e o Índic e de Pulsatilidade* das artérias uterinas direita e esquerda foram obtidos, com cálc ulo por parte do programa do aparelho, realizando-se a média das três curvas obt idas(Thompson et al, 1988). Os padrões do fluxo sanguíneo foram obtidos com uma ab ertura setorial de 90° . A média da intensidade do pico temporal do fluxo foi < 100m W/cm 2. O filtro “high-pass” foi ajustado na menor posição (para eliminar sinais de baixa freqüência originários de movimentos das paredes vasculares) com volume da amostra entre 2-4 mm. Para análise estatística, foi utilizado o programa GraphPad Prism  4.0 for Windows (GraphPad Software Inc., San Diego, CA, US A). Após os testes de normalidade, os valores do volume uterino, espessur a endometrial, IR e IP das artérias uterinas direita e esquerda foram comparados entre os grupos pelo teste t não pareado. A comparação entre os valores do pré-tratamento ao pós-tratamento entre os grupos foi realizada através do teste t pareado. As diferenças entre os valores do pré-tratamento e o pós-tratamento (diferença = pós-tratamento – pr é-tratamento) foram comparados através do teste t não pareado. Foi considerado est atisticamente significativo quando p < 0,05 As pacientes assinaram o termo de consentimento inf ormado e o protocolo de estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética Médica do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo. *Índices *IR ou Pourcelout = Velocidade sistólica máxima – Velocidade diastólica final Velocidade sistólica máxima *IP ou Gosling = Velocidade sistólica máxima – Velocidade diastólica final Média das velocidades Pacientes voluntárias portadoras de endometriose pélvica (n=79) Randomizadas: 61 Grupo SIU-LNG (n=31) SIU-LNG inseridos (n=30) Não inserção (n=1) Teste de gestação positivo Grupo GnRHa (n=30) Aplicação Mensal de GnRHa (n=30) Perda de seguimento (n=0) Necessidade de remoção(n=0) Analisadas (n=30) Perda de seguimento (n=0) Necessidade de remoção(n=0 ) Analisadas (n=30) Figura 1 – Organograma do estudo comparativo entre SIU-LNG e GnRHa Exclusão (n=18) - Pelos critérios de exclusão (n=12) - Desejo de gestação (n=6) Resultados A média da idade das pacientes foi de 28,8 ± 4,4 an os para as usuárias do SIU- LNG e 30,2 ± 4,8 anos para as usuárias de análogo d e GnRH (p=0,45). Os grupos de estudo não apresentavam diferenças nos valores pré- tratamento da espessura endometrial, volume uterino e IR e IP dos vasos ute rinos, assim como no estadiamento da endometriose, como é demonstrado na Tabela 1. Tabela 1: Valores pré-tratamento do estadiamento da endometr iose, volume uterino (cm³), espessura endometrial (mm) e Índices de Resistência e Pulsatilidade das artérias uterinas direita e esquerda. SIU-LNG (N=30) GnRHa (N=30) P Endometriose de grau II* – n(%) 5 (16) 4 (14) NS a Endometriose de grau III* – n(%) 8 (27) 10 (33) NS a Endometriose de grau IV* – n(%) 17 (57) 16 (53) NS a Volume Uterino (cm 3) 75.77±20.88 86.67±28.38 NS b Espessura Endometrial (mm) 6.08±3.00 6,96±3.82 NS b Artéria Uterina Direita (IR) 0,85±0,08 0,81±0,07 N S b Artéria Uterina Esquerda (IR) 0,86±0,07 0,84±0,06 N S b Artéria Uterina Direita (IP) 2.38±0.72 2.04±0.59 N S b Artéria Uterina Esquerda (IP) 2.46±0.70 2.24±0.59 NS b *baseado nos critérios de diagnóstico e estadiament o de endometriose propostos pelo ASRM ( The Revised American Society for Reproductive Medi cine classification for endometriosis ) Média ±SD NS = não significativo a = p - valores obtidos pelo teste exato de Fisher b = p – valores obtidos pelo teste t não pareado Houve diminuição da espessura endometrial após o tr atamento em ambos os grupos (p<0,05) como é demonstrado na Tabela 2 e fi gura 3. O volume uterino sofreu diminuição somente no grupo GnRHa , não sendo obse rvada a diminuição no grupo SIU-LNG, como é apresentado na Tabela 2 e figura 4. Tabela 2: Comparação entre os grupos SIU-LNG e GnRHa antes e após o tratamento em relação a espessura endometrial e volume uterino de ambos os grupos SIU-LNG (N=30) GnRHa (N=30) Pré Pós p Pré Pós p VU (cm 3) 75,77±20,88 75,97±26,62 0,45 86,67±28,38 55,27±25,52 p< 0,05 EE (mm) 6,08±3,00 a 2,70±0,98 p<0,05 6,96±3,82 3,23±2,32 p<0,05 VU= Volume uterino; EE= espessura endometrial 0 2 4 6 8 10 Análogo GnRh SIU-LNG Pré-Tratamento Pós Tratamento Figura 3: Valores da espessura endometrial (EE)(mm) entre as usuárias de GnRHa e SIU-LNG nas fases pré e pós tratamento (*p<0,05) 0 20 40 60 80 100 Análogo GnRh SIU-LNG Pré-Tratamento Pós Tratamento Figura 4: Avaliação do volume uterino (cm³) nas fases pré e p ós tratamento das usuárias de análogo de GnRh e SIU-LNG (*p<0,05) * Vol Uterino (cm3 ) EE (mm) * * Houve um incremento na resistência uterina nas paci entes submetidas aos dois tratamentos, com aumento do IP das artérias uterinas em ambos os grupos. Em relação às artérias uterinas, houve incremento nos índices no Grupo GnRHa em ambas as artérias, e somente na artéria uterina esquerda no Grupo SIU-LNG, (Tabela 3 e Figuras 5 e 6), Tabela 3: Comparação dos valores dos Índices de Resistência e de Pulsatilidade das Artérias Uterinas Direita e Esquerda entre os grupos SIU-LNG e GnRHa. SIU-LNG (N=30) GnRHa (N=30) Pré Pós Pré Pós IR Direita 0,85±0,08 0,88±0,07 e 0,81±0,07 c 0,93±0,09 d, f IR Esquerda 0,86±0,07 a 0,89±0,06 b, e 0,84±0,06 c 0,93±0,09 d, f IP Direita 2,38±0,72 a 2,76±0,99 b 2,04±0,59 c 3,12±0,98 d IP Esquerda 2,46±0,70 a 2,87±0,96 b 2,24±0,59 c 3,15±0,89 d IR= Índice de Resistência da artéria uterina; IP= Índice de Pulsatilidade da artéria uterina a e b p<0,05; c e d <0,001; e e f p<0,05 SIU -Lng G nR H a SIU -Lng G nR H a RUA pre RUA pos RUA pre RUA pos LUA pre LUA pos LUA pre LUA pos 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 1.1 1.2 Resistence index Figura 5 : Distribuição dos valores do Índices de Resistênci a Pré e Pós Tratamento em relação ao GnRHa e SIU-LNG IR - Índice de Resistência das Artérias Uterinas AUDir – Artéria Uterina Direita Pré e Pós AUEsq – Artéria Uterina Esquerda Pré e Pós IR AUDir Pré AUEsq Pré AUEsq Pós AUEsq Pós AUDir Pré AUDir Pós AUDir AUEsq Pós Pré SIU-Lng GnRHa SIU-Lng GnRHa RUA pre RUA pos RUA pre RUA pos LUA pre LUA pos LUA pre LUA pos 0 1 2 3 4 5 6Pulsatility index Figura 6: Distribuição dos valores dos Índices de Pulsatilida de Pré e Pós Tratamento em relação ao GnRHa e SIU-LNG. IP - Índice de Pulsatilidade das Artérias Uterinas AUDir – Artéria Uterina Direita Pré e Pós AUEsq – Artéria Uterina Esquerda Pré e Pós Na figura 7, observamos a curva da artéria uterina esquerda em uma paciente usuária do GnRha (A) e em uma paciente usuária do S IU-LNG (B), seis meses após o início do tratamento. IP AUEsq Pós AUEsq Pós AUEsq Pré AUDir Pré AUDir Pós AUDir Pré AUDir Pós AUEsq Pré A Figura 7 – Avaliação do efeito do GnRH (A) e do SIU-LNG (B) e m relação a vascularização uterina seis meses após o início do tratamento, avaliando-se a vascularização da artéria uterina esquerda (OVF). Foi analisada a diferença da intensidade dos tratam entos sobre as variáveis medidas entre os grupos, caracterizando como a subt ração dos resultados obtidos no pós tratamento reduzidos do pré-tratamento, como é demonstrado na Tabela 4 Quando se comparou as diferenças entre os grupos, observo u-se que o grupo GnRHa apresentou um aumento significativamente maior dos IP das artérias uterinas em relação ao grupo SIU-LNG (valores pós tratamento de sse grupo superiores aos valores pós tratamento do grupo SIU-LNG), com efeitos similares na espessura endometrial. Tabela 4 Avaliação das diferenças entre volume uterino, esp essura endometrial e Índice de Pulsatilidade entre os entre os grupos SIU-LNG e GnRHa. SIU-LNG (N=30) GnRHa (N=30) P Diferenças espessura endometrial -3,4±2,8 -3,8±3,6 0,633 Diferenças entre Volume Uterino 0,2±16,3 -31,4±23, 7 P<0,001 Diferenças entre IP direito 0,38±0,87 1,08±0.89 0, 003 Diferenças entre IP esquerdo 0,41±0,79 0,91±0,77 0 ,016 Diferenças entre IR direito 0,062±0,198 0,119±0,095 0,1631 Diferenças entre IR esquerdo 0,069±0,190 0,13±0,184 0,2106 Média ± SD Diferenças = (pós-tratamento) – (pré-tratamento). ‡ = Teste t não pareado Discussão O tratamento da endometriose tem sido motivo de esp eculação. A vasta gama de opções terapêuticas existentes indica a dificuldad e em identificar uma alternativa realmente eficaz e de fácil aplicação, claramente r elacionada às dificuldades de elucidação dos mecanismos fisiopatológicos e etiopa togênicos envolvidos. De modo geral, os tratamentos propõem o controle da doença e/ou dos sintomas, mas não a cura, e muitas vezes o mecanismo exato pelo qual es ta resposta é produzida não fica claramente explicitado. O uso de GnRHa para tratamento da endometriose pélv ica é considerado efetivo para o controle da doença, principalmente quando re lacionado à dor pélvica, sendo considerado uma forma terapêutica importante no com bate para esta patologia(Dlugi et al, 1990; Petta et al, 2005). Entretanto, os efeito s colaterais decorrentes do hipoestrogenismo limitam esta opção terapêutica por tempo prolongado, notadamente as alterações na arquitetura óssea (Matta et al , 1 987; Surrey et al, 1992; Sugimoto et al, 1993). Localmente, estes compostos promovem red ução e atrofia do endométrio e das lesões endometrióticas (Schriok et al, 1985; Ho well et al, 1994). Além disso, produzem um incremento na resistência vascular pélv ica e redução do volume uterino (Matta et al 1988; Moghissi et al, 1991; Hirata et al, 1993), refletindo a diminuição estrogênica sistêmica (Howell et al, 1995). A utilização de compostos progestogênicos para o co ntrole da endometriose baseia-se na indução de decidualização seguida de a trofia dos focos de endometriose (Hull et al, 1987; Fedele et al, 1989). A deciduali zação é um processo onde há aumento do calibre das arteríolas espiraladas, aumento na d ensidade estromal e glandular e na capacidade de secreção (formando um tapete de célul as de aspecto cubóide), com estabilização local e baixo risco de sangramento. N o processo de pseudodecidualização induzido pelos progestogênios, a redução dos receptores de progesterona pela menor concentração dos estrogênio s, leva a uma proliferação glandular e estromal reduzida, com glândulas atrófi cas, hiposecretoras, associada ao não aumento na vascularização, com arteríolas espir aladas delgadas (Hejmadi et al, 2007). Tais fatores poderiam levar a um maior risco de sangramento. Porém, há evidências de um incremento na expressão estromal d e actina, propiciando um fitoesqueleto estável, com baixo risco de sangramen to, como ocorre no período gravídico (Jondet et al, 2005) Muitas são as vias de administração dos progesto gênios. O SIU-LNG foi desenvolvido com a finalidade de contracepção e do controle do fluxo menstrual, sendo que na atualidade outras finalidades terapêuticas t êm sido propostas, como o controle da endometriose pélvica, das hemorragias uterinas d isfuncionais, da miomatose uterina entre outras (Vercellini et al, 2003; Lockhat et al , 2005 ; Petta et al, 2005). O seu exato mecanismo de ação é ainda discutido. Acredita-se qu e o efeito do mesmo possa ser decorrente da ação local do progestogênio, levando a alterações morfológicas no endométrio (pseudodecidualização) ou pela ação sob re a vascularização uterina, ou até mesmo a uma associação dessas ações. Nosso objetivo foi avaliar os efeitos vasculares l ocais do SIU-LNG em uma população de pacientes com endometriose que apresen tou melhora da dor após o seu uso (Rosa e Silva et al, 2006), à semelhança das tr atadas com GnRHa, sabidamente causador de um hipoestrogenismo sistêmico e com rep ercussões vasculares nos órgãos pélvicos. No presente estudo, as pacientes que utilizaram o S IU-LNG ou o GnRHa mostraram uma evidente redução da espessura endomet rial, comprovada no período de seis meses. Nas usuárias de GnRHa este efeito é atribuído ao ambiente hipoestrogênico (Weeks, et al, 1999). De fato, em e studo anterior, demonstrou-se que cerca de 70% das usuárias do SIU-LNG e a quase tota lidade das pacientes usuárias dos análogos evoluíram para amenorréia num seguimen to de seis meses (Petta et al, 2005), atribuídos ao potente efeito gonadal e na va scularização uterina. Porém, os mecanismos pelos quais o SIU-LNG leva à atrofia e ndometrial permanecem ainda obscuros. Existem evidências de que a presença do c omposto de levonorgestrel na cavidade uterina promove atrofia glandular endometr ial por efeito localizado, pseudodecidualização do estroma associado a vasodil atação, com vasos em menor densidade numérica e menos calibrosos (Jondet et a l, 2005). O efeito de pseudodecidualização induzido pelo SIU-LNG é simila r ao estado gravídico (ritchley et al, 1998), onde não temos a presença de sangramento s irregulares, mesmo com fragilidade vascular, provavelmente relacionado a m aior expressão da actina na musculatura lisa, que permitiria uma maior estabili dade dos vasos, apesar de apresentarem calibres mais delgados (Jondet, et al 2005). Este efeito de redução na espessura endometrial da cavidade uterina pode ser extrapolado para a cavidade pélvica, levando à redução na atividade dos focos d e endometriose por contigüidade, e por conseqüência, melhora na algia pélvica. Na avaliação do estudo Doppler, tanto nas usuárias do SIU-LNG como nas usuárias do GnRHa, foi verificado um aumento da res istência vascular local. Houve tanto um aumento do IP das artérias uterinas e elev ação do IR da artéria uterina esquerda, não sendo observado o mesmo na artéria ut erina direita. Os mecanismos pelos quais estas alterações ocorrem parecem ser di ferentes para cada classe de droga. Está bem determinado que a presença de um am biente hipoestrogênico leva a modificação importante na vascularização pélvica (B attaglia et al, 1995). Foi observado que, em mulheres menopausadas, ocorre redução globa l nos fluxos vasculares das artérias uterinas, traduzido principalmente pelo au mento dos índices IP e IR destes vasos, além de redução no fluxo subendometrial (Kur jak et al, 1991; Grow et al, 1991; Luzi et al, 1993; Creighton et al, 1994). Esses mes mos efeitos também foram observados com o uso de GnRHa, em virtude do ambiente hipoestrogênico. Os efeitos vasculares do SIU-LNG foram primeiro rep ortados por Pakarinen et al (1995), que utilizaram o sistema como dispositivo c ontraceptivo por um período de três meses, não encontrando alterações nos IP das artéri as uterinas após este curto período. Posteriormente, foi demonstrado um aumento no IP das artérias uterinas, diretamente proporcional aos níveis plasmáticos de levonorgestrel, em mulheres submetidas à terapia de reposição hormonal estrogên ica com associação do SIU-LNG no esquema terapêutico após 6 meses de sua inserção (Jarvelã et al 1997) e em mulheres no menacme com indicação contraceptiva apó s 3 meses (Jarvelã et al , 1998). Por outro lado, Zalel et al (2002 e 2003) não demonstraram alterações no IR das artérias uterinas nas usuárias do SIU-LNG, mas observaram uma ausência de fluxo nas porções subendometriais das artérias espiraladas em 75% das pacientes usuárias deste dispositivo após seis meses de tratamento, qu ando comparados às usuárias de dispositivo Cooper T, demonstrando que estas alterações locais verificadas em usuárias do SIU-LNG provavelmente se devem à presença do lev onorgestrel e não à presença de um dispositivo intra-cavitário (Zalel et al, 2002). Segundo Hague et al (2002), o uso a longo prazo de doses de levonorgestrel semelhantes às liberadas pelo SIU-LNG promove redução na angiogênese local, o que também poderia explicar a interferência desta droga sobre os vasos e a redução do fluxo menstrual em usuárias do sistema. Sabe-se que doses baixas de progesterona estimulam uma angiogênese peculiar, caracterizada pela neovascularização e aspecto em m osaico da superfície endometrial (Hickey & Fraser, 2002). Vários fatores angiogênico s também parecem estar envolvidos nos efeitos locais do SIU-LNG, evidenciado por alte rações das suas expressões endometriais (Roopa et al, 2003). O VEGF (fator vas cular de crescimento endotelial) se encontra aumentado no tecido endometrial nos primei ros seis meses de uso do SIU- LNG (Roopa et al, 2003) e exerce seu efeito atuando diretamente sobre os receptores de progesterona, que estão reduzidos nas usuárias d e SIU-LNG (Zhu et al, 1999). O VEGF é um estimulador da liberação de óxido nítrico pelas células endoteliais, levando a potente vasodilatação e um auxiliar nos processos de reparação vascular, aumentando a densidade vascular (Papapetropoulos et al, 1997). Outros fatores angiogênicos como o fator de crescimento endotelial (EGF) e o fator de crescimento de fibroblastos (bFGF) sofrem elevação nos extratos en dometriais de usuárias de SIU- LNG, apesar de inalterados nas avaliações plasmátic as. Exercem efeito sinérgico ao VEGF, com suporte no padrão de sangramento intermen strual. Assim, observa-se que o SIU-LNG, a par de induzir uma atrofia endometrial , tem uma ação paradoxal sobre a angiogênese endometrial, o que justifica um padrão menstrual não totalmente amenorreico em algumas usuárias. As usuárias de GnRHa apresentaram uma diminuição do volume uterino, refletindo o hipoestrogenismo sistêmico, ao contrário das usuá rias de SIU-LNG, o que reforça o conceito de que a ação desse se faça predominanteme nte pelo efeito progestacional. De fato, não foram observadas alterações do volume uterino em pacientes com miomatose uterina (Rosa e Silva et al, 2005). A uti lização do GnRHa por um ano promoveu redução no volume uterino de 36% em pacien tes com miomatose uterina (Friedman et al. 1991), e em pacientes pré-histere ctomia com sangramento incontrolável o uso por oito semanas promoveu 34% d e redução no volume uterino (Weeks et al., 1999). O SIU – LNG parece exercer efeito similar, já que em pacientes na pré-menopausa reduziu o volume uterino em 30% e a e spessura endometrial em 25%, em um período de 12 meses. Já Haberal et al (2006) observaram redução significativa no volume uterino após doze meses de inserção do SI U-LNG, associado a um aumento no IR das artérias uterinas, sem alterações no IP, o que não afasta o efeito progestacional localizado. A redução do volume ute rino parece estar associado ao tempo de exposição ao SIU-LNG e a patologia (Magalh ães et al, 2007). Tais autores observaram redução volumétrica do útero, sem altera ções significativas nos volumes dos nódulos miomatosos. Conclusões Com base nestes achados, consideramos que, tanto os análogos do GnRH quanto o SIU-LNG promovem aumento da resistência vascular uterina e diminuição da espessura endometrial. Entretanto, o hipoestrogenis mo secundário ao uso do GnRHa acarreta também atrofia dos órgãos pélvicos, enquan to o SIU-LNG apresenta pouca ou nenhuma influência sobre o volume uterino e ovarian o. Esses resultados inéditos em pacientes com endometriose reforçam o uso dessa mod alidade terapêutica a longo prazo nessas pacientes, pois a ausência de um ambie nte hipoestrogênico acentuado diminui a possibilidade de efeitos colaterais. Referências Bibliográficas • Abrão MS, Podgaec S, Filho BM, Ramos LO, Pinotti J A, de Oliveira RM. The use of biochemical markers em teh diagnosis of pelvic e nodmetriosis. Hum Reprod 1997;12(11):2523-2527. • Bahamondes L, Petta CA, Fernandes A, Monteriro I. Use of levorgestrel-releasing intra-uterine system in women with endometriosis, c hronic pelvic pain and dysmenorrhea. Contraception 2007; 75:134-139 • Battaglia C, Artini PG, Bencini S, Bianchi R, D’Am brogio G, Genazzani AR. Doppler analysis of uterine blood flow changes in s pontaneous and medically induced menopause. Gynecol Endocrinol 1995;9:143-148. • Bergqvist A, Berg T, Hogstrom, L Mattson S, Norden skjold F, Rasmussen C. Effects of triptorelin versus placebo on the sympto ns of endometriosis. Fertl Steril 1998;69:702-708. • Bonilla-Mussoles F, Pérez-Gil M. Endosonografia t ransvaginal en Obstetrícia y Ginecologia. Editorial Salvat;1988.Barcelona. • Bonilla-Mussoles F, Marti MC, Ballester MJ, Raga F, Osborne NG. Normal uterine blood flow in postmenopausal women assessed by transvaginal color dopller sonography: the effect of hormone replacement therapy. J Ultrasound Med 1995;14:497- 501. • Child TJ, Tan SL. Endometriosis: aetiology, pathog enesis and treatment. Drugs 2001; 61:1733-1750. • Creighton S, Bourne TH, Lawton FG, Crayford TJB, Vyas S, Campbell S, Collins WP. Use of transvaginal ultrasonography wit h color Doppler imaging to determine an appropriate treatment regimen for uter ine fibroide with a GnRH-agonist before surgery: a preliminary study. Ultrasound Obstet Gynecol 1994;4:494-498. • Crosignani P, Olive D, Bergqvist A, Luciano A. Adv ances in the management of endometriosis: na update for clinicians. Hum Reprod Update 2006;12:179-189. • Dlugi AM, Miller JD, Knittle J. Lupron-depot (leup rolide acetate for depot suspension) in the treatment of endometriosis: a ra ndomized, placebo-controlled, double-blind study. Fertil Steril 1990;54:419-427. • Eskenazi B, Warner ML. Epidemiology of endometrios is . Obstet Gynecol Clin North Am 1997; 24:235-258. • Fedele L, Bianchi S, Viezzoli T, Arcaini L, Candia ni GB. Gestrinone versus danazol in the treatment of endometriosis. Fertil Steril 1989;51:781-783. • Fedele L, Bianchi S, Zanconato G, Portuese A, Raff aelli R. Use of a levonorgestrel-releasing intrauterine device in the treatament of rectovaginal endometriosis. Fertil Steril 2001; 75:485-488. • Fleischer AC, Romero R, Manning FA, Jeanty P, Jame s JR. The Principles and Practice of Ultrasonography in Obstetrics and Gynec ecolgy. Appleton & Lange, New York, 1991. • Friedman AJ, Hoffman DI, Comite F , Browneller RW, Miller JD. Treatment of leiomyomata uteri with leprolid acetate depot: a do uble-blind , placebo-controlled, multicentre study. The Leuprolide Study Group. Obstet Gynecol 1991;77:720-725. • Gritchley HOD, Wang H, Jones RL. Morphological and functional features of endometrium decidualization follwing long-term intrauterine levonorgestrel delivery. Hum Reprod 1998;13:1218-1224. • Grow, D R, Filer R B. Treatment of adenomyosis wit h long-term analogues: A case report. Obstet Gynecol 1991; 78:538-539. • Haberal A, Kayikcioglu F, Gunes M, Kaplan M, Ozdeg irmenci O. The effect of the levonorgestrel intrauterine system on uterine a rtery blood flow 1 year after insertion. Ultrasound Obstet Gynecol 2006; 27:316-319. • Hague S, Mackenzie IZ, Bicknel R, Rees MC. In-vivo angiogenesis and progestogens. Hum Reprod 2002;17:786-793. • Hejmadi RK, Chaudhri S, Rollason TP. Morphologic c hanges in the endometrium associated with the use of Mirena Coil: a retrospective study of 106 cases. Int J Sur Pathology 2007; 15148-154. • Hickey M, Fraser IS. Surface vascularization and e ndometrial appearance in women with menorrhagia or using levonorgestrel contraceptive implants. Implications for the mechanisms of breakthrough bleeding. Hum Reprod 2002;17:2428-2434. • Hidalgo M, Bahamondes L, Perrotti M, Diaz J, Danta s-Monteiro CM, Petta CA. Bleeding patterns and clinical performance of teh l evorgestrel-releasing intrauterine system (Mirena) up two years. Contraception 2002; 65:129-132. • Hirata JD. Moghissi KS, Ginsburg KA. Pregnancy aft er medical therapy of adenomyosis with a gonadotropin-releasing hormone a gonist. Fertil Steril 1993; 59:444- 445. • Howell RJ, Edmonds DK, Dowsett M. Oestrogen and pr ogesterone receptors in endometriosis: heterogeneity of different sites. Huma Reprod 1994;9:1752-1757. • Howell RJ, Edmonds DK, Dowsett M, Crook D, Lees B, Stevenson JC. Gonadotropin-releasing hormone analogue (goserelin) plus hormone replacement therapy for the treatment of endometriosis: a rando mized controlled trial. Fertil Steril 1995;64:474-477. • Hull ME, Moghissi KS, Magyar DF, Hayes MF. Compari son of different treatment modalities of endometriosis in infertile women. Fertil Steril 1987;47:40-44. • Jamieson DJ, Steege JF. The prevalence of dysmenor rhea, dyspareunia, pelvic pain and irritable bowell syndrome in primary care practices. Obstet Gynecol 1996;87:55-58. • Jarvelã I, Raudaskoski T, Tekay A, Jouppila P. Eff ect of a levonorgestrel- releasing intrauterine system on the uterine artery pulsatility index in postmenopausal hormone replacement therapy. Ultrasound Obstet Gynecol 1997;10:350-355. • Jarvelã I, Tekay A, Jouppila P. The effect of a le vonorgestrel-releasing intrauterine system on uterine artery blood flow, hormone concentration and ovarian cyst formation in fertile women. Hum Reprod 1998: 12:3379-3383. • Jondet M, Letellier B, Verdys MT. Endometrial vasc ularization in levonorgestrel device users; computerized microvessel measurement study. Contraception 2005; 71:60-64 • Kurjak A, Zalud I, Jurkovic D, Alfirevic Z, Miljan M. Transvaginal color Doppler for the assessment of pelvic circulation. Acta Obstet Gynecol Scand 1989; 68:131-135. • Kurjak A, Kupesic-Urek S, Schulman H, Zalud I.Tran svaginal color flow Doppler in the assessment of ovarian and uterine blood flo w in infertile women. Fertil Steril 1991;56:870-873. • Liu DTY, Hitchcock A. Endometriosis: its associati on with retrograde menstruation, dysmenorroea and tubal pathology. Bri t J Obst Gynecol 1986;(93):859- 862. • Lockhat FB, Emembolu JO, Konje JC. The evaluation of the effectiveness of an intrauterine-adiminstered progesterone (levonorgest rel) in the symptomatic treatment of endometriosis and in the staging of the disease. Hum Reprod 2004;19:179-184. • Lockhat FB, Emembolu JO, Konje JC. The efficacy, s ide-effects and continuation rates in women with symptomatic endome triosis undergoing treatment with an intra-uterine administered progestogen (levonorg estrel): a 3 year follow-up. Hum Reprod 2005;20:789-93. • Luukkainen T, Lahteenmaki P, Toivonen J. Levonorge strel-releasing intrauterine device. Ann Med 1990; 22:85-90. • Luzi G, Coata G, Cucchia GC, Cosmi EV, Di Renz o GC. Doppler studies of uterine arteries in spontaneous and artificially in duced menopausal women. Ultrasound Obstet Gynecol 1993; 3:354. • Magalhães J, Aldrighi JM, Lima GR. Uterine volume and menstrual pattern in users of levonorgesterl intra-uterine system with i diopathic menorrhagiae or menorrhagia due to leiomyomas. Contraception 2007; 75:193-198. • Matta WH, Shaw RW, Hesp R, Katz D. Hypogonadism in duced by luteinizing hormone releasing hormone agonist analogue: effects on bone density in pre- menopausal women. Br Med J 1987;294:1523-1524. • Matta WH, Stabile I, Shaw RW, Campbell S. Doppler assessment of uterine blood flow changes in patients with fibroids recei ving the gonadotropin-releasing hormone agonis Buserelin. Fertil Steril 1988;49:1083-1085. • Moghissi KS,. Hormonal therapy before surgical tre atment for uterine leiomyomas. Surg Gynecol Obstet 1991;172:497-502. • Pakarinen P, Luukkainen T, Laine H, Lahteenmaki P. The effect of local intrauterine levonorgestrel administration on endom etrial thickness and uterine blood circulation. Hum Reprod 1995;10:2390-2394. • Papapetropoulos A, Garcia-Cardena G, Madri A, Sess a WC. Nitric oxide productino contributes to the angiogenic properties of vascular endothelial gowth factor in human endothelial cell. L. Clin Inves 1997;100:3131-3139. • Petta CA, Ferriani RA, Abrao MS, Hassan D, Rosa e Silva JC, Podgaec S, Bahamondes L. Randomized clinical trial of a levono rgestrel-releasing intrauterine system and a depot GnRH analogue for the treatment of chronic pelvic pain in women with endometriosis. Hum Reprod 2005;20:1993-8. • Prentice A, Deary AJ, Goldbeck-Wood S, Farquhar C, Smith SK. Gonadotropin- releasing hormone analogues for pain associated wit h endometriosis. Cochrane Database Syst Rev 2000;CD 000346. • Revised American Society for Reproductive Medicine classification of endometriosis: 1996 Fertil Steril 1997;67:817-821. • Roopa B A, Loganath A , Singh K. The effect of a l evonorgestre intrauterine system on aniogenic growth factors in the endometri um. Hum Reprod 2003: 18:1809- 1819. • Rosa e Silva, JC, Rosa e Silva ACJS, Reis FJC, Manetta LA, Ferriani RA, Nogueira A . Use of levonorgestrel-releasing intrau terine device for the symptomatic treatment of uterine myomas. J Reprod Med 2005;50(8):613-617. • Rosa e Silva ACJS, Rosa e Silva JC, Nogueira AA, P etta CA, Abrao MS, Ferriani RA. The levonorgestrel intrauterine-device reduces CA-125 serum levels in patientes with endometriosis. Fertil Steril 2006;124(4):233-237. • Sampson JA. Peritoneal endometriosis due to menstr ual dissemination of endometrial tissue into the peritoneal cavity. Am J Obstet Gynecol 1927;14:422. • Schriock E, Monroe SE, Henzl M, Jaffe RB. Treatmen t of endometriosis with a potent agonist of gonadotropin-releasing hormone (n afarelin). Fertil Steril 1985;44:583- 588. • Sugimoto A, Hodsman A, Nisker J. Long –term gonado tropin-releasing hormone with standard postmenopausal estrogen repleacement failed to prevent vertebral bone loss in pre-menopausal women. Fertil Steril 1993;60:672-674. • Surrey E, Judd H. Reduction of vasomotor symptoms and bone mineral density loss with combined noretindrone and long-actin-gonadotropin-releasing hormone agonist therapy of symptomatic endometriosis: a prospective randomized trial. J Clin Endocrinol Metab 1992;75:558-563 • Thompson RS, Trudinger BJ, Cook CM. Doppler ultras ound waveforms indices: A/b ratio, pulsatility index and Pourcelot ratio. Br J Obstet Gynecol 1988;95:581-588. • Vercellini P, De Giorgi O, Oldani S, Cortesi I, Pa nazza S, Crosignani PG. Depot medroxyprogesterone acetate versus an oral contrace ptive combined with very-low- dose danazol long-term treatment of pelvic pain as sociated with endometriosis. Am J Obstet Gynecol 1996;72:505-508. • Vercellini P, Frontino G, De Giorgi O, Aimi G, Zai na B, Crosignani PG. Comparison of a levonorgestrel-releasing intrauteri ne device versus expectant management after conservative surgery for symptomat ic endometriosis: a pilot study. Fertil Steril 2003;80:305-9. • Weeks AD, Duffy SR, Walker JJ. Uterine ultrasonogr aphic changes with gonadotropin-releasing hormone agosnists. Am J Obstet Gynecol 1999;180:8-13. • World Health Organization. Medical eligibility cri teria for contraceptive use – 3 rd edition. 2004 • World Medical Associatino Declaration of Helsinki: ethical principles for medical research involving human subjects. J Int bioethique 2004;15:124-129. • Yaman C, Jesacher K, Polza W. Accuracy of three di minsional transvaginal ultrasound in uterus volume measurements: comparisi on with two dimensional ultrasound. Ultrasound Med Biol 2003;29:1681-1684 • Xavier, P , Beires J, Barros H, Martinez-de-Olivei ra J. Subendometrial and intraendometrial blood flow during the menstrual cy cle in patients with endometriosis. Fertil Sterl 2005;84:52-59. • Xiao B, Zeng T, Wu S, Sun H , Xiao N. Effect of le vonorgestrel-releasing intrauterine device on hormonal profile and menstru al pattern after long-term use. Contraception 1995; 51:359-365. • Zalel Y, Shulman AL, Achiron R, Mashiach S, Gamzu R. The local progestacional effect of the levonorgestrel-releasi ng intrauterine system: a sonographic an Doppler flow study. Hum Reprod 2002: 17:2878-2880. • Zalel Y, Gamzu R, Shulman A, Achiron R, Schiff G, Lidor A . The progestative effect of the levonorgestrel-releasing intrauterine system – when does it manifest? Contraception 2003;67:473-476. • Zhu P, Liu X, Luo H, Gu Z, Cheng J, Xu R, Lian S, Wu S, Wang J. The effect of levonorgestrel-releasing intrauterine system on hum an endometrial oestrogen and progesterone receptors after one year of use. Hum Reprod 1999; 14:97 Manuscrito Uterine ultrasonographic changes during endometrios is treatment: comparison between levonorgestrel-releasing intrauterine devic e and gonadotropin-releasing hormone agonist. Manetta LA , Martins WP, Rosa e Silva JC, Rosa e Silva ACJS, L eite SP, Nogueira AA, Ferriani RA Departamento de Ginecologia e Obstetrícia da Faculd ade de Medicina de Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo , Ribeirão Preto, Brazil. Short title: Endometriosis treatment. Correspondence to: Rui Alberto Ferriani Departamento de Ginecologia e Obstetrícia Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto Universidade de São Paulo CEP 14049-900 Ribeirão Preto, SP, Brasil Tel: +551636022818; Fax +551636330946 e-mail: [email protected]

Objectives: We aimed to compare the uterine arterie s pulsatility index (PI), uterine volume and endometrial thickness changes induced by the use of levonorgestrel- releasing intrauterine device (LNG-IUD) and gonadot ropin-releasing hormone agonist (GnRHa) in patients with endometriosis.

Sixty women aged 18 to 40 years were enrol led on this trial. The patients were randomly allocated in two groups: 30 women who used the LNG-IUD, and 30 who used monthly GnRHa injections. They were submitted to a transvaginal two dimensional ultrasound scan on the day the treatment started an d 6 months later, for the evaluation of uterine arteries PI, uterine volume and endometrial thickness.

The use of LNG-IUD promoted endometrial th ickness decrease (6.08±3.00mm to 2.7±0.98mm; mean±SD) as does the us e of GnRHa (6.96±3.82mm to 3.23±2.32mm). The uterine volume decreased in the G nRHa group (86.67±28.38cm 3 to 55.27±25.52cm 3), but not in the LNG-IUD group (75.77±20.88cm 3 to 75.97±26.62cm 3). Uterine arteries PI increased in both groups; however the increase was significant higher in the GnRHa group.

Both GnRHa and LNG-IUD promoted an end ometrial thickness decrease and an increase in the uterine arteries PI . The uterine volume decreased in women who used GnRHa, but not in those who used LNG-IUD.

Levonorgestrel, Hormone-Releasing Intrauterine Device, Gonadotropin- releasing Hormone, Endometriosis, Doppler Ultrasonography.

Endometriosis, presence and proliferation of functi onal endometrial glands and stroma outside the uterine cavity, is a chronic and recurrent disease that induces inflammatory reaction (Child and Tan 2001). The rel ationship between endometriosis and chronic pelvic pain is widely accepted (Vercellini 1997). It is estimated to occur in up to 10% of women of reproductive age (Eskenazi and W arner 1997). When considering women complaining of pelvic pain the prevalence is higher: 90% of women who suffered from dysmenorrhoea, 42% from those who suffer from deep dyspaurenia and 39% from those who complained of non-menstrual pelvic pain (Jamieson and Steege 1996). Gonadotropin-releasing hormone agonists (GnRHa) is proven to relief the pain in patients with endometriosis (Bergqvist et al. 1998). However, the use of GnRHa for more than 6 months is not recommended because of concern s regarding adverse sequelae of prolonged hypoestrogenism (Friedman et al. 1994). T he levonorgestrel-releasing intrauterine device (LNG-IUD) has been recently reported as an option for endometriosis pelvic pain treatment (Lockhat et al. 2005; Petta e t al. 2005; Vercellini et al. 2003) to be used for a extended period. Both GnRHa and LNG-IUD induce uterine changes, espe cially uterine volume reduction. The use of GnRHa for one year promoted a 36% uterine volume decrease in patients with uterine fibroids (Friedman et al. 199 1), and, when used for only 8 weeks before hysterectomy for nonfibroid-related uterine bleeding, a 34% decrease on uterine volume (Weeks et al. 1999). In addiction a 20% incr ease on uterine arteries pulsatility index (PI) was noticed. The LNG-IUD seems o have si milar effect on uterus: when used by pre-menopausal women complaining of menorrhagia during one year, the LNG-IUD promoted a 25% decrease in the uterine volume and 3 0% decrease in the endometrial thickness; however no significant changes on uterin e arteries PI was found (Haberal et al. 2006). The objective of the present study was t o compare some uterine ultrasonographic changes produced by LNG-IUD and Gn RHa when treating endometriosis.

Subject selection 79 women aged from 18 to 40 years, complaining from pelvic pain, who had been submitted to laparoscopy with histological findings of endometriosis, were invited to this study. Exclusion criteria were use depot medroxipro gesterone acetate or GnRHa on the last nine months, use of any other hormonal medicat ion on the last three months, breast-feeding, being pregnant or wishing to become pregnant, presence of osteoporosis, clotting disorders, or any event that might be considered a contraindication for the use of LNG-IUD as defined by the World Heal th Organization m edical eligibility criteria for contraceptive us e (World Health Organization 2004). The research pr otocol was conducted in accordance with the guidelines of the Declaration of Helsinki (World Medical Association Declaration of Helsinki: ethica l principles for medical research involving human subjects 2004) and was approved by the local Institutional Review Board . Written informed consent was obtained from all selected subjects. Using a computer-generated system of sealed envelop es, 61 patients were randomized to receive either LNG-IUD (Mirenaw; Sche ring Oy, Finland – 31 women) or GnRHa (Lupron depot 3.75 mg; TAP Pharmaceuticals, U SA – 30 women), 6 ampoules, 1 ampoule i.m. every 28 ± 3 days. The LNG-IUD was i nserted within the first 7 days of the menstrual cycle on 30 women, since one became p regnant before insertion. GnRHa treatment was initiated on 30 women (Figure 1). No adverse events occurred during insertion of the LNG-IUD. Users of the GnRHa were a dvised to use a barrier method of contraception to prevent pregnancy during treatment . Patients were instructed to use no medication other than that provided during the study. Ultrasound Women from both groups were submitted to transvagin al ultrasound scans using the 5-9MHz vaginal probe of the HDI-3500 ultrasound machine (Ultramark HDI 3500; ATL, Bothwell, WA, USA). All exams were performed b y the same observer (LAM). The first vaginal scan was performed on the day of the LNG-IUD insertion or on the day of the first GnRHa injection. The second scan was perf ormed 6 month later on the GnRHa group. On the LNG-IUD group, the patients were also evaluated approximately 6 months after the first exam: 28 patients on the cycle days 10–12 and 2 patients after 60 days of the last menstrual period. The uterine diameters were assessed on the ultrasou nd scans, in order to calculate the uterine volume (cm³) = length (cm) X height (cm ) X width (cm) X 0.5236 (Yaman et al. 2003). The uterine length was measured as a str aight line from the external cervical os to the uterine fundus on the longitudinal plane, but when the angle between corpus uteri and uterine cervix was < 120 o, the sum of the distances - from the internal to t he external cervical os and from the internal os to th e uterine fundus - was used; the height was assessed in the thickest uterine segment by tra cing a line perpendicular to the endometrium on the same plane; and the width was me asured in the widest portion of the uterus on the uterine transversal plane. Endome trial thickness was measured in the thickest portion of a longitudinal section includin g both endometrial layers, but not the LNG-IUD. For the uterine arteries evaluation, a 2–4 mm Doppler gate was positioned on the ascending branch of the uterine artery at the l evel of the internal cervical os in a longitudinal plane on the both uterine sides (Haber al, Kayikcioglu et al. 2006). The uterine arteries PI were calculated by the ultrasou nd system inbuilt software, using at least three similar consecutive waveforms: PI = (pe ak systolic velocity - end diastolic velocity) / time averaged maximum velocity (Gosling et al. 1971) Statistical analysis Statistical analysis was performed using GraphPadS 4.0 for Windows PSS 10.0 for Windows (GraphPad Software, San Diego, California, USA). After tests of normality, pre-treatment values for uterine volume, endometria l thickness and uterine arteries PI were compared between the two groups by the unpaire d t test. Pre-treatment and post- treatment values within each group were compared by the paired t test. The differences between pre-treatment and post-treatment values (po st-treatment value – pre-treatment value) were compared between the groups by the unpa ired t test. A p value ≤ 0.05 was considered statistically significant.

There was no significant difference between the two groups regarding endometrial thickness, uterine volume or PI of the uterine vess els before admission (Table 1). The uterine volume decreased on the GnRHa group but not on the LNG-IUD group. The endometrial thickness had a similar decrease on bot h groups. The uterine arteries PI increased in both groups, but the increase was sign ificant higher on the GnRHa group (Table 2).

Bergqvist A, Bergh T, Hogstrom L, Mattsson S, Norde nskjold F, Rasmussen C. Effects of triptorelin versus placebo on the sympto ms of endometriosis. Fertil Steril 1998;69:702-8. Child TJ, Tan SL. Endometriosis: aetiology, pathoge nesis and treatment. Drugs 2001;61:1735-50. Eskenazi B, Warner ML. Epidemiology of endometriosi s. Obstet Gynecol Clin North Am 1997;24:235-58. Friedman AJ, Daly M, Juneau-Norcross M, Gleason R, Rein MS, LeBoff M. Long- term medical therapy for leiomyomata uteri: a prosp ective, randomized study of leuprolide acetate depot plus either oestrogen-prog estin or progestin 'add-back' for 2 years. Hum Reprod 1994;9:1618-25. Friedman AJ, Hoffman DI, Comite F, Browneller RW, M iller JD. Treatment of leiomyomata uteri with leuprolide acetate depot: a double-blind, placebo-controlled, multicenter study. The Leuprolide Study Group. Obstet Gynecol 1991;77:720-5. Gosling RG, Dunbar G, King DH, Newman DL, Side CD, Woodcock JP, Fitzgerald DE, Keates JS, MacMillan D. The quantitative analys is of occlusive peripheral arterial disease by a non-intrusive ultrasonic technique. Angiology 1971;22:52-5. Haberal A, Kayikcioglu F, Gunes M, Kaplan M, Ozdegi rmenci O. The effect of the levonorgestrel intrauterine system on uterine arter y blood flow 1 year after insertion. Ultrasound Obstet Gynecol 2006;27:316-9. Jamieson DJ, Steege JF. The prevalence of dysmenorr hea, dyspareunia, pelvic pain, and irritable bowel syndrome in primary care practices. Obstet Gynecol 1996;87:55-8. Lockhat FB, Emembolu JO, Konje JC. The efficacy, si de-effects and continuation rates in women with symptomatic endometriosis under going treatment with an intra- uterine administered progestogen (levonorgestrel): a 3 year follow-up. Hum Reprod 2005;20:789-93. Petta CA, Ferriani RA, Abrao MS, Hassan D, Rosa ESJ C, Podgaec S, Bahamondes L. Randomized clinical trial of a levono rgestrel-releasing intrauterine system and a depot GnRH analogue for the treatment of chronic pelvic pain in women with endometriosis. Hum Reprod 2005;20:1993-8. Vercellini P. Endometriosis: what a pain it is. Sem in Reprod Endocrinol 1997;15:251-61. Vercellini P, Frontino G, De Giorgi O, Aimi G, Zain a B, Crosignani PG. Comparison of a levonorgestrel-releasing intrauterine device v ersus expectant management after conservative surgery for symptomatic endometriosis: a pilot study. Fertil Steril 2003;80:305-9. Weeks AD, Duffy SR, Walker JJ. Uterine ultrasonogra phic changes with gonadotropin-releasing hormone agonists. Am J Obstet Gynecol 1999;180:8-13. World Health Organization. Medical eligibility crit eria for contraceptive use - 3rd edition. 2004; http://www.who.int/reproductive-health/publications/mec/mec.pdf: World Medical Association Declaration of Helsinki: ethical principles for medical research involving human subjects. J Int Bioethique 2004;15:124-9. Yaman C, Jesacher K, Polz W. Accuracy of three-dime nsional transvaginal ultrasound in uterus volume measurements; compariso n with two-dimensional ultrasound. Ultrasound Med Biol 2003;29:1681-4. Figure 1 Study flow chart. Table 1 Pre treatment endometriosis stage, uterine volume, endometrial thickness and uterine arteries Pulsatility Index (PI) of the patients enrolled in this study. LNG-IUD (N=30) GnRHa (N=30) P Value Uterine Volume - 75.8±20.9cm 3 86.7±28.4 cm 3 0.096 Endometrial thickness 6.1±3.0mm 7.0±3.8mm 0.313 Right uterine artery PI 2.38±0.72 2.04±0.59 0.051 Left uterine artery PI 2.46±0.70 2.24±0.59 0.193 P value obtained by unpaired t test. (mean±SD) Women assessed for eligibility (n=79) Excluded (n=18) Not meeting inclusion criteria (n=12) Refused to participate (n=6) Randomized: 61 Allocated to LNG-IUD (n=31) Received LNG-IUD (n=30) Did not received LNG-IUD (n=1) Patient became pregnant before insertion Allocated to GnRHa (n=30) Received GnRHa (n=30) Lost to follow up (n=0) Discontinued intervention (n=0) Analyzed (n=30) Lost to follow up (n=0) Discontinued intervention (n=0) Analyzed (n=30) Table 2 Uterine volume, endometrial thickness and uterine arteries Pulsatility Index (PI). Comparison between the values found during th e pre-treatment evaluation (Pre) and 6 months after LNG-IUD or GnRH (Post). LNG-IUD (N=30) GnRHa (N=30) Pre Post P Value Pre Post P value Uterine volume (cm 3) 75.8±20.9 76.0±26.6 0.946 † 86.7±28.4 55.3±25.5 <0.0001 Change* 0.2±16.3 -31.4±23.7 <0.0001 En dometrial thickness (mm) 6.1±3.0 2.7±1.0 <0.0001 † 7.0±3.8 3.2±2.3 <0.0001 Change* -3.4±2.8 -3.8±3.6 0.633 ‡ Right uterine artery PI 2.38±0.72 2.76±0.99 0.027 † 2.04±0.59 3.12±0.98 <0.0001 Change* 0.38±0.87 1.08±0.89 0.003 ‡ Left uterine artery PI 2.46±0.70 2.87±0.96 0.016 † 2.24±0.59 3.15±0.89 <0.0001 Change* 0.41±0.79 0.91±0.77 0.016 ‡ Data are given as mean±SD * Change = (post-treatment value) – (pre-treatment value). † = P value was obtained by paired t test; ‡ = P value was obtained by unpaired t test.