{"paper_id":"c291c607-93be-4259-ba8a-b84de6460c11","body_text":"UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO \nFACULDADE DE MEDICINA DE RIBEIRÃO PRETO  \n \n \n \n \n \nO efeito do Sistema Intra-uterino de levonorgestrel  (SIU-\nLNG) no fluxo das artérias uterinas, volume uterino  e \nespessura endometrial em pacientes com endometriose  \npélvica: estudo comparativo com o análogo de GNRH \n(GnRHa) \n \n \nLuiz Alberto Manetta  \n \n \n \nRIBEIRÃO PRETO \n2007 \n\nUNIVERSIDADE DE SÃO PAULO \nFACULDADE DE MEDICINA DE RIBEIRÃO PRETO  \n \n \nO efeito do Sistema Intra-uterino de levonorgestrel  (SIU-\nLNG) no fluxo das artérias uterinas, volume uterino  e \nespessura endometrial em pacientes com endometriose  \npélvica: estudo comparativo com o análogo de GnRH \n(GnRHa) \n \n \n \nLuiz Alberto Manetta \n \n Tese  apresentada à Faculdade de \n Medicina de  Ribeirão  Preto \n da Universidade de São Paulo (FMRP-USP), para \nobtenção do Título de Doutor  em Tocoginecologia. \n \nOrientador: Prof. Dr. Rui AlbertoFerriani  \n \nRIBEIRÃO PRETO \n2007 \n\n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n“ O valor das coisas não está no tempo que elas \nduram, mas na intensidade em que elas acontecem. Por \nisso, existem momentos inesquecíveis, coisas \ninexplicáveis e pessoas incomparáveis .” \nFernando Pessoa \n\nDedicatória \n \nA minha esposa Renata , \nFiel companheira, que se tornou o alicerce dos meus passos diários e \nque muito me incentivou para a conclusão deste sonho, respeitando \nnossas diferenças, sem a qual este trabalho não teria chegado a esta \netapa....  \n \n \n \nAos meus filhos Gustavo e Gabriela , \nSempre presentes em meu dia a dia, motivos de minha vida,  pela \npaciência de aguardar momentos livres para as suas brincadeiras, suas \ndúvidas, seus medos, suas conquistas....  \n \n \n \nAos meus pais  \nQue com muita luta, exemplo e dedicação me ensinaram a trilhar por \nesta vida. \n \n \n \nÁ minha família  \nQue apesar de distante, sempre está presente no meu dia a dia. \n\nAgradecimentos  \n \nÁ minha esposa Renata, pela paciência, carinho, dedicação  e apoio na \nelaboração deste trabalho, sempre me confortando nos momentos mais difíceis.  \n \nAos meus filhos, por se tornarem o combustível do meu dia a dia.  \n \nAos meus pais, por terem propiciado as condições para minha forma ção pessoal e \nprofissional.  \n \nÀ minha família, pelos incentivos na busca deste ideal.  \n \nAo meu orientador, Prof. Dr. Rui Alberto Ferriani , pela sua participação ímpar na \nminha formação profissional, pela paciência e  pela  oportunidade de mais uma vez \ntrilharmos pelo lado científico  \n \nAo Prof.Dr.Júlio César Rosa e Silva , pelo seu coleguismo imensurável e grande \nestímulo para reiniciar os trabalhos de  pós gradua ção,  e pela sua paciência e \ndedicação na elaboração e execução  deste estudo.  \n \nAo Prof. Dr. Marcos Dias de Moura , grande irmão e companheiro, pela \noportunidade concedida, pelo convívio diário, respo nsável por grande parte da minha \nformação profissional, por sua disponibilidade, pac iência, tolerância, respeito e  \ndedicação, não medindo esforços para auxiliar-me na busca deste ideal.  \n \nAo Prof. Dr. Francisco Mauad Filho , pela oportunidade concedida, em um \nmomento de transição em minha vida profissional.  \n \nÁ Profa. Dra. Maria Matheus de Sala  pelo incentivo para a realização da pós \ngraduação  \n \nÁ Profa. Dra. Rosana Maria dos Reis   por sua tolerância para os problemas do \ndia a dia e pelo incentivo diário para realização deste trabalho.  \n\nAo Prof. Dr. Wellington de Paula  Martins , pela sua paciência e colaboração na \nexecução deste manuscrito. \n \nAos Docentes do Departamento de Ginecologia e Obstetríc ia  da Faculdade de \nMedicina de Ribeirão Preto da Universidade de São P aulo (DGO-FMRP-USP), pelos \nseus ensinamentos durante minha formação profissional.  \n \nAos Colegas pós-graduandos, médicos assistentes e resid entes   do DGO-\nFMRP-USP pela disposição, coleguismo, profissionalismo e companheirismo. \n \nÀ Sra. Ilza Rezende Mazzocato , pela sua disposição e profissionalismo ao longo \nda minha vida profissional. \n  \nÁ todas as pacientes , sem as quais este estudo não teria sido realizado. \n \nAo Laboratório Schering  pela cessão dos medicamentos utilizados para este \nestudo. \n\n \nLista de Abreviaturas \nIP      Índice de Pulsatilidade \nIR     Índice de Resistência \nSIU-LNG    Sistema intra-uterino de levonorgestrel \nLNG-IUD    Levonorgestrel intra-uterine device \nGnRHa     Análogo do Hormônio liberador de Gonadotrofina \nASRM     American Society of Reproductive Medicine \nHCFMRP-USP    Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina  \n     de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo  \nSD     Desvio padrão \nVEGF     Fator vascular de crescimento endotelial \nbFGF     Fator de crescimento de fibroblastos \nEGF     Fator de crescimento endotelial \n\n \n \n \n \n \n \n \n          \n \n \n \n \n \nResumo \n\n \nObjetivos: O objetivo deste estudo foi comparar os índices de Pulsatilidade (IP) e \nResistência (IR) das artérias uterinas, o volume ut erino e a espessura endometrial após \no uso do Sistema Intra-uterino de Levonorgestrel (S IU-LNG) ou do agonista do GnRHa \n(GnRHa) em pacientes portadoras de  endometriose pélvica. \n \nPacientes e métodos : Setenta e nove mulheres voluntárias, com idade en tre 18 e \n40 anos, foram incluídas neste ensaio clínico compa rativo, prospectivo, randomizado e \ncontrolado. Dezoito foram eliminadas do estudo  baseadas nos critérios de exclusão, As \n61 pacientes remanescentes foram divididas em dois grupos:  31 pacientes fizeram \nparte do grupo SIU-LNG (uma foi excluída antes da i nserção por apresentar-se grávida) \ne 30 fizeram parte do grupo GnRHa. Foram submetidas  a exame ultra-sonográfico \ntransvaginal bidimensional no dia em que iniciaram o tratamento (inserção do SIU-LNG \nou administração de uma ampola de 3,75 mg de GnRHa por via intra-muscular) e seis \nmeses após, avaliando a espessura endometrial, o vo lume uterino e os IR e IP das \nartérias uterinas. \n \nResultados: Ambos tratamentos promoveram redução da espessura  endometrial \n(6.08±3.00mm para 2.70±0.98mm e  6.96±3.82mm para  3.23±2.32mm - média ±SD, \ngrupo SIU-LNG e grupo GnRHa, respectivamente).  O v olume uterino teve redução no \ngrupo usuário do  GnRHa (86.67±28.38cm \n3 para 55.27±25.52cm 3) sem alteração \nsignificativa nas usuárias do SIU-LNG (75.77±20.88c m 3 para 75.97±26.62cm 3). Em \nrelação à vascularização uterina, notamos increment o dos IP das artérias uterinas em \nambos os grupos (grupo SIU–LNG: artéria uterina dir eita de 2.38±0.72 para 2.76±0.99 \n(média ±SD)  e artéria uterina esquerda 2.46±0.70 para 2.87±0.96 , e grupo  GnRHa:  \n\nartéria uterina direita  2.04±0.59 para 3.12±0.98 e  artéria uterina esquerda  2.24±0.59 \npara 3.15±0.89). Em relação ao IR das artérias uter inas, observamos incremento no \ngrupo GnRHa em ambas artérias e somente na artéria uterina esquerda no grupo SIU-\nLNG (grupoSIU-LNG - artéria uterina direita de 0.85 ±0.08 para 0.88±0.07 e artéria \nuterina esquerda de  0.86±0.07 para 0.89±0.06, e gr upo GnRHa: artéria uterina direita \nde   0.81±0.07 para 0.93±0.09 e artéria uterina esquerda 0.84±0.06 para 0.93±0.09). No \nentanto, ao compararmos as diferenças, a elevação f oi significativamente maior nas \nusuárias do GnRHa. \n \nConclusões : Ambos  GnRHa e SIU-LNG promoveram redução na espe ssura \nendometrial e aumento no IP das artérias uterinas. Houve redução do  volume uterino \nnas usuárias do grupo GnRHa,  não se alterando  no grupo SIU-LNG. Em relação ao IR, \nhouve incremento em ambas as artérias nas usuárias de GnRHa e somente na artéria \nuterina esquerda nas usuárias do SIU-LNG. \n \nPalavras-chave : Endometriose Pélvica, Sistema intra-uterino de le vonorgestrel \n(SIU-LNG),  Análogo do hormônio liberador de gonadotrofina (GnRHa), Doppler \n \n \n \n \n \n\n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \nAbstract\n \n \n\nObjectives:  The objective of the present study was to compare the uterine arteries \npulsatility index (PI) and resistence index (IR), uterine volume and endometrial thickness \nchanges promoted by the use of the levonorgestrel i ntrauterine device (LNG-IUD) and \nthe gonadotropin-releasing hormone analogue (GnRHa) in patients with endometriosis. \n \nMethods : Seventy nine  women  aged 18 to 40 years were inc luded in this \nrandomized controlled trial. Eighteen was excluded based on the exclusion criteria. The \npatients were randomly allocated in two groups: 31 women who used the LNG-IUD \n(since one became pregnant before insertion and was  excluded) and 30 who used \nmonthly GnRHa injections. They were submitted to a transvaginal two dimensional \nultrasound scan on the day the treatment started an d 6 months later, for the evaluation \nof uterine arteries PI, uterine arteries RI, uterine volume and endometrial thickness. \n \nResults : The use of LNG-IUD promoted an endometrial thickn ess decrease \n(6.08±3.00mm to 2.7±0.98mm; mean±SD) as does the us e of GnRHa (6.96±3.82mm to \n3.23±2.32mm). The uterine volume decreased in the G nRHa group (86.67±28.38cm \n3 to \n55.27±25.52cm 3), but not in the LNG-IUD group (75.77±20.88cm 3 to 75.97±26.62cm 3). \nUterine arteries PI  increased in both groups : Uterine arteries PI  : LNG-IUD right \nuterine arterie   2.38 ± 0.72 to 2.76 ± 0.99   and left uterine arterie  2.46 ± 0.70 to 2.87 ± \n0.96, and GnRHa right uterine arterie  2.04 ± 0.59 to 3.12 ± 0.98  and left uterine arterie  \n2.24±0.59 to 3.15 ± 0.89. Uterine arteries RI incre ased in both arteries in GnRHa and \nonly in the left uterine arterie in the LNG-IUD : Uterine arteries RI : LNG-IUD right \nuterine  arterie 0.85 ± 0..08 to 0.88 ± 0.07 and le ft uterine arterie 0.86 ± 0.07 to 0.89 ± \n0.06, and GnRHa right uterine arterie  0.81 ± 0.07 to 0.93 ± 0.09 and left uterine arterie \n\n0.84 ± 0.06 to 0.93 ± 0.09 . However, the increase was significant higher in the GnRHa \ngroup. \n \nConclusions : Both GnRHa and LNG-IUD promoted an endometrial th ickness \ndecrease and an increase in the uterine arteries PI . The uterine volume decreased in \nwomen who used GnRHa, but not in those who used LNG-IUD. \n \nKeywords : Endometriosis, Levonorgestrel Intrauterine Device , Gonadotropin \nReleasing Hormone, Doppler Ultrasonography.  \n \n\n \n \n          \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \nÍndice  \n\n \n \n  \n \n \n1) Introdução         02 \n \n2) Objetivos         09 \n \n3)  Pacientes e  Métodos .       11 \n \n4) Resultados         17 \n \n5) Discussão         26 \n \n6) Conclusão         34 \n \n7)  Referências bibliográficas      36 \n \n8) Manuscrito         anexo \n \n \n \n \n \n\n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n         \n \nIntrodução \n \n\nA endometriose é caracterizada pela presença de tecido endometrial, seja estromal \nou glandular,  fora da cavidade uterina (Sampson, 1 927). A conhecida teoria de \nSampson postulava que o refluxo de células endometr iais viáveis através de tubas \nuterinas patentes no período menstrual seria a caus a da enfermidade. O refluxo \nmenstrual é observado em grande parte das mulheres em idade reprodutiva, atingindo \n76% em mulheres que foram submetidas à salpingectomia para esterilização e 97% das \nportadoras de endometriose (Liu and Hitchcock, 1986 ). Sendo assim,   iniciou-se uma \nsérie de questionamentos a respeito dos possíveis f atores etiopatogênicos da \nendometriose. Nos dias atuais é considerada patolog ia crônica e recorrente, induzindo \numa reação inflamatória local (Child and Tan 2001).  \nA endometriose é hoje reconhecida como uma doença d e aspecto multifatorial, \ncom envolvimento de fatores genéticos, imunológicos , endócrinos e ambientais. A \nincidência na população varia com o grupo estudado,  sendo de aproximadamente 10 a \n15% das mulheres em idade reprodutiva (Eskenazi and  Warner, 1977) e de  25 a 35% \ndas mulheres inférteis (Jamieson and Steege, 1996).  Nas pacientes com algia pélvica \ncrônica estes valores chegam a 90%, com 42% de inci dência nas portadoras de \ndispareunia e 39% das pacientes com algia pélvica a cíclica, sem relação com o período \nmenstrual (Jamieson and Steege, 1996). O aumento da  sua prevalência está, \nprovavelmente relacionado à melhoria dos recursos d iagnósticos, já que tem havido  \nmaior acesso a videolaparoscopia diagnóstica e cirúrgica. \nA abordagem da mulher com endometriose visa em gera l diminuir os processos \ndolorosos, aumentar as taxas de sucesso quanto a ge stação e permitir uma melhor \nqualidade de vida com intervalos livres da morbidad e (Abrão et al, 1997). O quadro \nclínico é variável, sendo que a intensidade da sint omatologia nem sempre reflete a \ngravidade da doença e vários casos têm seu diagnóst ico retardado por falta de uma \n\nabordagem mais dirigida. A anamnese e o exame físic o detalhados são partes \nimportantes da propedêutica inicial. Na maior parte  dos casos, as queixas clínicas \nprincipais se relacionam a dismenorréia de caráter progressivo, algia pélvica crônica, \ninfertilidade conjugal, irregularidade menstrual e dispareunia. Com menor incidência, \nobservamos as alterações urinárias como a polaciúri a e disúria no período \nperimenstrual, associadas ou não a urgência miccion al,  e hematúria. As alterações \nintestinais devem ser questionadas, como a dor à ev acuação, enterorragia e diarréia no \nperíodo menstrual. Ao executar o exame físico, idea lmente  realizado  na fase pré \nmenstrual, pode-se  detectar a dor em fundo de saco  de Douglas, nódulos em região do \nsepto reto-vaginal, dor a mobilização uterina, retr oversão uterina fixa e detecção de \nmassas anexiais, que irão delinear a propedêutica auxiliar para elucidação diagnóstica. \nMesmo com o advento de novos exames subsidiários, a  laparoscopia ainda é \nconsiderada nos dias atuais como padrão ouro para o  diagnóstico correto e \nestadiamento da endometriose, pois a mesma permite uma avaliação pélvica e \nabdominal detalhada, inclusive nos casos de endometriose profunda, informando o grau \nde acometimento da  patologia, ajudando a indicar o  processo terapêutico na maioria \ndos casos. Outros métodos não invasivos podem ser u tilizados,  como os marcadores \nséricos (CA 125 é o mais utilizado nos primeiros di as do ciclo menstrual, servindo como \nmarcador da atividade da patologia e da doença pélv ica avançada), ultra-sonografia \npélvica (preferencialmente transvaginal na primeira  fase do ciclo menstrual, podendo \nidentificar os endometriomas ovarianos e acometimen to do septo reto-vaginal), a \nressonância nuclear magnética e a ecocolonoscopia ( ecoendoscopia retal que permite \navaliar o grau de comprometimento intestinal). \nA ultra- sonografia pélvica transvaginal associada ao estudo dos vasos uterinos e \nanexiais (Doppler) destaca-se como método de investigação não invasivo, inócuo e com \n\nelevada sensibilidade e especificidade para a detec ção de endometriomas, com \nsensibilidade de 85% e especificidade de 98% (Bonil la-Musoles et al, 1995). Na \navaliação dos implantes focais e aderências pélvica s, a sensibilidade da ultra-\nsonografia é baixa, em virtude dos sinais ecográfic os diversos e inespecíficos, como a \nretroversão uterina fixa, hiper-refringência pélvica difusa e limites imprecisos dos órgãos \npélvicos. Em contrapartida, os endometriomas apresentam sinais característicos à ultra-\nsonografia, como as formações císticas, de formato arredondado, margens regulares, \necotextura homogênea e hipoecogênica, com ecos inte rnos difusos de baixa \necogenicidade ou debris (“powder burn ou ground glass”). A avaliação morfol ógica da \nlesão associada ao estudo Doppler colorido resulta em maior  especificidade e \nsensibilidade (Bonilla-Musoles et al, 1995). O estu do Doppler  é importante  na seleção \ndos possíveis tratamentos medicamentosos propostos e no seguimento dos mesmos, \npois avalia o grau de supressão da estimulação sobr e os vasos uterinos e ovarianos. \nTem sido observado elevação dos índices de Resistên cia e Pulsatilidade das artérias \nuterinas e ovarianas nas usuárias de análogos de Gn RH-a. (Battaglia et al, 1995; \nJarvelã et al, 1998) \n  Diversos tratamentos têm sido propostos com o int uito de reduzir as \nmanifestações clínicas e o grau de endometriose pél vica, de forma clínica e cirúrgica. O \nobjetivo primordial do tratamento é permitir um alí vio importante das manifestações \nclínicas e promover, preservar ou restaurar a ferti lidade. A opção cirúrgica quando \nindicada tem como objetivo principal remover os foc os da doença, retornar a \nnormalidade anatômica dos órgãos pélvicos, melhorar  de forma drástica a \nsintomatologia dolorosa e facilitar a ocorrência da  gestação. Levando-se em \nconsideração tais aspectos, são inúmeras as vantage ns da abordagem laparoscópica \nem comparação à abordagem laparotômica, tais como a  melhor avaliação e manuseio  \n\ndos focos da doença, menor formação de aderências, maior recuperação da \nnormalidade anatômica e avaliação da funcionalidade  dos órgãos pélvicos, melhora do \nefeito estético, melhor recuperação pós-cirúrgica e  retorno rápido às atividades diárias. \nA terapia combinada clínico-cirúrgico é opção freqü ente nos estágios mais avançados e \nem mulheres com infertilidade.   \nA opção pelo tratamento clínico da endometriose se faz na maior parte dos casos \npara o controle da dor pélvica. A utilização de antiinflamatórios associado ao controle do \nfluxo menstrual pode melhorar as manifestações clín icas da doença em casos mais \nleves e com manifestações clínicas não tão intensas , mas em pacientes portadoras de \nquadros clínicos mais acentuados, a preferência se faz por drogas que permitam uma \nsupressão da função ovariana de forma mais expressi va. O efeito das drogas sobre as \nlesões endometrióticas é variado, podendo atuar de forma direta sobre o tecido ectópico \nou indiretamente por meio de bloqueio hipofisário. O objetivo da terapia clínica é reduzir \na atividade estrogênica, promover a atrofia do teci do endometrial e reduzir o processo \ninflamatório pélvico.   As drogas comumente utiliza das para tratamento desta afecção \nincluem progestogênios tais como danazol e gestrino na, que possuem um efeito anti-\nestrogênico, e drogas que possam induzir um estado de  pseudo-menopausa (e.g. \nGnRHa)(Prentice et al, 2000) ou um estado de pseudo -gravidez (e.g. contraceptivos \nhormonais combinados) (Vercellini et al 1996).  \nA utilização do GnRHa tem resultado satisfatórios e m relação a algia pélvica em \npacientes com endometriose (Bergqvist et al. 1998),  porém, sua utilização por um \nperíodo acima de seis meses não é recomendada em vi rtude dos efeitos colaterais \nassociados ao hipoestrogenismo promovidos pela medi cação (Friedman et al. 1994). \nEmbora efetivos, a maioria das opções estão associadas a efeitos colaterais sistêmicos, \nque comprometem a adesão e limitam o seu uso a longo prazo. \n\n Recentemente tem sido reportado o uso do sistema i ntra-uterino de \nlevonorgestrel (SIU-LNG) como opção terapêutica par a o tratamento da algia pélvica \nem pacientes com endometriose por um período de tem po mais extenso (Vercellini et \nal, 2003; Lockhat et al, 2005; Petta et al, 2005). O SIU-LNG é um dispositivo intra-\nuterino que  libera levonorgestrel (LNG- progestogê nio) na cavidade uterina, em doses \nconstantes de 20µg/dia, por um período de 5 anos (L uukkainen et al, 1990), com níveis \nplasmáticos de levonorgestrel de 425pg/ml no primei ro mês, 330 pg/ml nos seis meses \nsubseqüentes com manutenção  em  níveis plasmáticos  acima de 200pg/ml, com \nestabilidade do padrão hormonal. Inicialmente utili zada como importante e eficiente \nmétodo contraceptivo, apresenta efeitos adicionais nas pacientes portadoras de \nhemorragia vaginal e como adjuvante na terapia de r eposição hormonal em \ncontraposição aos efeitos estrogênicos sobre o teci do endometrial (Luukkonen and \nKauppila, 1999).  Sua atividade progesterônica na c avidade uterina leva a atrofia e \ninatividade endometrial, apesar da manutenção da fu nção ovulatória em mais de 70% \ndos casos (Xiao et al, 1995). Com isso, ocorre redu ção do fluxo menstrual, com \nestágios de amenorréia em até 70% das usuárias após  12 meses de sua inserção \n(Hidalgo et al, 2002). Quando utilizado em paciente s com endometriose e adenomiose, \ntem efeitos similares aos obtidos pelo uso de GnRHa , com redução acentuada da dor \npélvica profunda e da dismenorréia (Petta et al, 20 05), além de reduzir o estadiamento \nda endometriose depois de seis meses de uso (Lockha t et al, 2004) e melhorar os \nsintomas, mesmo três anos após sua inserção (Lockha t et al, 2005). Além disso, a \nmelhora clínica da dor associada à endometriose est á associada à redução nos níveis \nséricos de CA-125, marcador de atividade da doença (Rosa e Silva et al, 2006).  \nTanto os  GnRHa quanto o SIU-LNG induzem mudanças u terinas, relacionadas ao \ntempo de exposição. A utilização do GnRHa por um an o  promoveu redução no volume \n\nuterino de 36% em pacientes com miomatose uterina ( Friedman et al. 1991), e em  \npacientes pré-histerectomia com sangramento incontr olável o uso por oito semanas \npromoveu 34% de redução no volume uterino (Weeks et  al., 1999). O SIU – LNG \nparece exercer efeito similar, já que em pacientes na pré-menopausa reduziu o volume \nuterino em 30% e a espessura endometrial em 25%, em  um período de 12 meses. No \nentanto sem apresentar alterações significativas no s índices de pulsatilidade das \nartérias uterinas (Haberal et al. 2006). \nO mecanismo pelo qual o SIU-LNG age sobre as lesões  endometrióticas ainda não \nestá claro. Parece ter efeito sobre a vascularização uterina, principalmente sobre o fluxo \nsub-endometrial (Zalel et al, 2002), além de promov er um aumento na resistência \nvascular das artérias uterinas (Haberal, 2006), pro vavelmente devido ao seu efeito \nprogestacional. Pacientes com endometriose apresentam um aumento nos fluxos intra e \nsub-endometriais na fase lútea (Xavier et al, 2005) . Portanto, pode-se especular que o \nSIU-LNG teria efeitos benéficos em relação à dor pé lvica associada a endometriose \npromovendo um aumento da resistência vascular, ou s eja, reduzindo o fluxo uterino, \nque está aumentado nestas pacientes (Haberal, 2006) , com conseqüente controle da \natividade da doença. \n \n \n \n \n \n \n\n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \nObjetivos \n \n\nNeste estudo, objetivamos comparar os efeitos do SI U-LNG aos efeitos do GnRHa \nem pacientes portadoras de endometriose, avaliando o efeito Doppler sobre o fluxo das \nartérias uterinas (através dos Índices de Resistênc ia - IR e Pulsatilidade - IP das \nartérias uterinas), o volume uterino e a espessura endometrial \n\n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \nPacientes e Métodos \n \n\nUm total de 79 mulheres voluntárias, com idade entr e 18 e 40 anos, foram \nincluídas neste ensaio clínico comparativo, prospec tivo, randomizado e controlado, \nconduzido desde fevereiro de 2002 até maio de 2005 no Hospital das Clínicas da \nFaculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universi dade de São Paulo (HCFMRP-\nUSP). Do total, dezoito foram excluídas,  já  que d oze não atendiam aos critérios \nexigidos pelo estudo e seis desejavam gestação nos próximos meses. As 61 pacientes \nremanescentes (Figura 1) apresentavam diagnóstico c irúrgico e histológico de \nendometriose segundo os critérios da  ASRM ( The American Society for Reproductive \nMedicine , revisada em 1997) , realizado entre três meses e dois anos antes do \nrecrutamento para este estudo, dor pélvica crônica com escala analógica de dor ≥ 3 \ndurante o ciclo pré tratamento (escala com variação  de zero a 10), ciclos menstruais \nregulares (intervalos de 25 a 35 dias) nos últimos três meses antes de participar do \nestudo e não utilizavam medicações hormonais por pe lo menos três meses antes do \ninício do estudo sendo nove meses para progestágeno s de depósito ou análogos do \nGnRH . Foram utilizados como critérios de exclusão a prese nça da amamentação, \ndesejo ou vigência de gravidez, presença de osteopo rose, distúrbios de coagulação ou \nqualquer evento que pudesse ser considerado como co ntra-indicação  ao uso de SIU-\nLNG ou GnRHa, definidas pela Organização Mundial da Saúde. (2004). \nAs pacientes foram randomizadas por um sistema comp utadorizado, dividindo-se \nem dois grupos de forma equitativa, com exclusão de  uma do grupo SIU-LNG por ter \napresentado diagnóstico de gestação previamente à i nserção do SIU-LNG. Portanto, \npermanecemos com um grupo de  30 mulheres em que fo i inserido o SIU-LNG \n(Mirena ; Schering Oy, Finland) no período menstrual  e em outras 30 mulheres foi \nadministrado mensalmente GnRHa (Lupron depot 3,75mg ; TAP Pharmaceuticals, USA) \npor via intra-muscular (28 ±3 dias), durante seis m eses consecutivos. A inserção do \n\nSIU-LNG foi realizada nos primeiros sete dias da me nstruação, assim como a \nadministração da primeira ampola do GnRHa. Não houv e ocorrência de efeitos \nadversos ou acidentes durante a inserção do SIU-LNG , assim como da administração \ndo GnRHa, e as pacientes foram orientadas a não uti lizar outras medicações durante o \nperíodo de estudo. \nEm ambos os grupos, as pacientes foram submetidas à  avaliação ecográfica \npélvica transvaginal, em aparelho Advanced Tecnolog ie Laboratories,  modelo  HDI-\n3500  (Ultramark HDI 3500; ATL, Bothwell, WA, USA),  com sonda endocavitária com \ntransdutores convexos com freqüências que variam de  5 a 9MHz, pelo mesmo \nexaminador (LAM), no dia da inserção do SIU-LNG ou da administração da primeira \nampola do GnRHa e após 6 meses de utilização dos me smos, tendo as pacientes \nvisitas mensais para avaliação clínica.   \nForam avaliados o volume uterino (cm³), calculado a pós a obtenção dos diâmetros \nlongitudinal (LG), ântero-posterior (AP) e transver sal (T), em centímetros (cm), que \nmultiplicados entre si e pela constante do elipsóid e rotatório ( π/6= 0,5236) resultavam \nno referido volume, assim como o volume de ambos os  ovários, realizados da mesma \nforma (Bonilla-Mussoles & Pérez-Gil, 1988; Fleische r et al, 1991; Yaman et al, 2003). A \nespessura endometrial (mm) era obtida em corte long itudinal na porção mais espessa \nincluindo ambas as camadas endometriais, sendo que no grupo do SIU-LNG a referida \nmedida era obtida ao lado do braço vertical do disp ositivo, a fim de excluir o sistema ou \na sombra acústica por ele produzida. Na figura 2  o bservamos a imagem característica \ndo SIU-LNG na cavidade endometrial \n \n \n\n \n \nFIGURA 2 – Avaliação do SIU-LNG na cavidade endometrial  \nPara avaliação da vascularização uterina, localizou -se o transdutor em corte \nlongitudinal na região da transição do colo com o c orpo uterino, para detecção  do ramo \nascendente da artéria uterina de ambos os lados. Ap ós obtenção do sinal vascular \nadequado, o espectro foi emitido, e com a visualiza ção de três ondas consecutivas de \nboa qualidade os Índices de Resistência*  e o Índic e de Pulsatilidade* das artérias \nuterinas direita e esquerda foram obtidos, com cálc ulo por parte do programa do \naparelho, realizando-se a média das três curvas obt idas(Thompson et al, 1988). Os \npadrões do fluxo sanguíneo foram obtidos com uma ab ertura setorial de 90° . A média \nda intensidade do pico temporal do fluxo foi < 100m W/cm \n2. O filtro “high-pass” foi \najustado na menor posição (para eliminar sinais de baixa freqüência originários de \nmovimentos das paredes vasculares) com volume da amostra entre 2-4 mm. \n\nPara análise estatística, foi utilizado o programa GraphPad Prism  4.0 for \nWindows  (GraphPad Software Inc., San Diego, CA, US A). Após os testes de \nnormalidade, os valores do volume uterino, espessur a endometrial, IR e IP das artérias \nuterinas direita e esquerda foram comparados entre os grupos pelo teste t não pareado. \nA comparação entre os valores do pré-tratamento ao pós-tratamento entre os grupos foi \nrealizada através do teste t pareado. As diferenças  entre os valores do  pré-tratamento \ne o pós-tratamento (diferença = pós-tratamento – pr é-tratamento) foram comparados \natravés do teste t não pareado. Foi considerado est atisticamente significativo quando p \n< 0,05  \nAs pacientes assinaram o termo de consentimento inf ormado e o protocolo de \nestudo foi aprovado pelo Comitê de Ética Médica do Hospital das Clínicas da Faculdade \nde Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo. \n \n*Índices  \n*IR ou Pourcelout  = Velocidade sistólica máxima – Velocidade diastólica final   \n      Velocidade sistólica máxima  \n \n*IP ou Gosling  =  Velocidade sistólica máxima – Velocidade diastólica final   \n Média das velocidades \n\n \n \n \n \n \n \n \n \n \nPacientes voluntárias portadoras de endometriose pélvica  \n(n=79)  \nRandomizadas: 61  \nGrupo  SIU-LNG (n=31) \n  SIU-LNG inseridos (n=30) \n  Não inserção (n=1) \n    Teste de gestação positivo \nGrupo GnRHa (n=30) \n Aplicação Mensal de  \nGnRHa (n=30) \nPerda de seguimento (n=0) \nNecessidade de remoção(n=0) \nAnalisadas (n=30) \nPerda de seguimento (n=0) \nNecessidade de remoção(n=0 ) \nAnalisadas (n=30) \n \nFigura 1  – Organograma do estudo comparativo entre \nSIU-LNG e GnRHa \nExclusão  (n=18) \n- Pelos critérios de exclusão (n=12) \n- Desejo de gestação (n=6) \n\n \n    \n \n \n \n \n \n \n \n    \n \n \nResultados \n \n\nA média da idade das pacientes foi de 28,8 ± 4,4 an os para as usuárias do SIU-\nLNG e 30,2 ± 4,8 anos para as usuárias de análogo d e GnRH (p=0,45). Os grupos de \nestudo não apresentavam diferenças nos valores pré- tratamento da espessura \nendometrial, volume uterino e IR e IP dos vasos ute rinos, assim como no estadiamento \nda endometriose, como é demonstrado na Tabela 1. \nTabela 1:  Valores pré-tratamento do estadiamento da endometr iose, volume \nuterino (cm³), espessura endometrial (mm) e Índices  de Resistência e Pulsatilidade das \nartérias uterinas direita e esquerda. \n SIU-LNG  \n(N=30) \nGnRHa \n (N=30) \nP \nEndometriose de grau II* – n(%) 5 (16) 4 (14) NS a \nEndometriose de grau III* – n(%)  8 (27) 10 (33) NS a \nEndometriose de grau IV* – n(%)  17 (57) 16 (53) NS a \nVolume Uterino (cm 3) 75.77±20.88  86.67±28.38  NS b \nEspessura Endometrial (mm) 6.08±3.00 6,96±3.82 NS b \nArtéria Uterina Direita (IR)  0,85±0,08 0,81±0,07 N S b \nArtéria Uterina Esquerda (IR) 0,86±0,07 0,84±0,06 N S b \nArtéria Uterina Direita (IP)  2.38±0.72 2.04±0.59 N S b \nArtéria Uterina Esquerda  (IP)  2.46±0.70 2.24±0.59  NS b \n*baseado nos critérios de diagnóstico e estadiament o de endometriose propostos \npelo ASRM ( The  Revised American Society for Reproductive Medi cine classification for  \nendometriosis ) \nMédia ±SD \nNS = não significativo \n a = p - valores obtidos pelo teste exato de Fisher  \n b = p – valores obtidos pelo teste t não pareado  \n\nHouve diminuição da espessura endometrial após o tr atamento em ambos os \ngrupos (p<0,05) como é demonstrado na Tabela 2 e fi gura 3. O volume uterino sofreu \ndiminuição  somente no grupo GnRHa , não sendo obse rvada a diminuição no grupo \nSIU-LNG, como é apresentado na Tabela 2 e figura 4. \n \nTabela 2:  Comparação entre os grupos SIU-LNG e GnRHa antes e  após o \ntratamento em relação a espessura endometrial e volume uterino de ambos os grupos \n SIU-LNG \n(N=30)  \nGnRHa \n(N=30)  \nPré Pós  p Pré  Pós  p \n \nVU   \n(cm 3) \n \n75,77±20,88 \n \n \n75,97±26,62 \n \n0,45 \n \n86,67±28,38 \n  \n \n55,27±25,52 \n  \n \np< 0,05 \n \nEE  \n(mm) \n \n \n6,08±3,00 \na \n \n2,70±0,98 \n \np<0,05 \n \n \n6,96±3,82 \n  \n \n3,23±2,32 \n  \n \np<0,05 \nVU= Volume uterino;  EE= espessura endometrial \n \n \n \n \n\n \n \n0\n2\n4\n6\n8\n10 \nAnálogo GnRh SIU-LNG \nPré-Tratamento \nPós Tratamento \nFigura 3: Valores da espessura endometrial (EE)(mm) entre as usuárias de GnRHa e \nSIU-LNG nas fases pré e pós tratamento  \n(*p<0,05) \n0\n20 \n40 \n60 \n80 \n100 \nAnálogo GnRh SIU-LNG \nPré-Tratamento \nPós Tratamento \n Figura 4: Avaliação do volume uterino (cm³) nas fases pré e p ós tratamento das \nusuárias de análogo de GnRh e SIU-LNG  \n(*p<0,05) \n* \nVol \nUterino \n(cm3 ) \nEE \n(mm) \n* * \n\n \nHouve um incremento na resistência uterina nas paci entes submetidas aos dois \ntratamentos, com aumento do IP das artérias uterinas em ambos os grupos. Em relação \nàs artérias uterinas, houve incremento nos índices no Grupo GnRHa em ambas as \nartérias, e somente na artéria uterina esquerda  no  Grupo SIU-LNG,  (Tabela 3 e \nFiguras 5 e 6),  \nTabela 3: Comparação dos valores dos Índices de Resistência e de Pulsatilidade \ndas Artérias Uterinas Direita e Esquerda entre os grupos SIU-LNG e GnRHa.  \n   SIU-LNG  (N=30)    GnRHa  (N=30)  \n Pré Pós Pré Pós \nIR Direita \n0,85±0,08 0,88±0,07 e 0,81±0,07 c 0,93±0,09 d, f  \nIR Esquerda \n0,86±0,07 a 0,89±0,06 b, e  0,84±0,06  c 0,93±0,09  d, f  \nIP Direita \n2,38±0,72  a 2,76±0,99  b 2,04±0,59  c 3,12±0,98  d \nIP Esquerda \n2,46±0,70  a 2,87±0,96  b 2,24±0,59  c 3,15±0,89  d \n \nIR= Índice de  Resistência da artéria  uterina; \nIP= Índice de Pulsatilidade da artéria uterina  \n a e b p<0,05; c e d <0,001; e e f p<0,05 \n \n \n \n \n\n \nSIU -Lng                      G nR H a                           SIU -Lng                         G nR H a \nRUA pre RUA pos RUA pre RUA pos LUA pre LUA pos LUA pre LUA pos \n0.6 \n0.7 \n0.8 \n0.9 \n1.0 \n1.1 \n1.2 Resistence index \n \n \n \nFigura 5 : Distribuição dos valores do Índices de Resistênci a Pré e Pós Tratamento \nem relação ao GnRHa e SIU-LNG \n \n IR - Índice de Resistência das Artérias Uterinas  \nAUDir – Artéria Uterina Direita Pré e Pós  \nAUEsq – Artéria Uterina Esquerda  Pré e Pós \nIR \nAUDir \nPré \nAUEsq \nPré \nAUEsq \nPós \nAUEsq \nPós \nAUDir \nPré \nAUDir \nPós \nAUDir       AUEsq \nPós        Pré \n\n \n \nSIU-Lng                          GnRHa                            SIU-Lng                           GnRHa \nRUA pre RUA pos RUA pre RUA pos LUA pre LUA pos LUA pre LUA pos \n0\n1\n2\n3\n4\n5\n6Pulsatility index \n \n \n \nFigura 6: Distribuição dos valores dos Índices de Pulsatilida de Pré e Pós \nTratamento em relação ao GnRHa e SIU-LNG.  \nIP - Índice de Pulsatilidade  das Artérias Uterinas  \nAUDir – Artéria Uterina Direita Pré e Pós  \nAUEsq – Artéria Uterina Esquerda  Pré e Pós \nNa figura 7, observamos a curva da artéria uterina esquerda em uma paciente \nusuária do GnRha (A) e em uma paciente usuária do S IU-LNG (B), seis meses após o \ninício do tratamento. \nIP \nAUEsq \nPós \nAUEsq \nPós \nAUEsq \nPré \nAUDir \nPré \nAUDir \nPós \nAUDir \nPré \nAUDir \nPós \nAUEsq \nPré \n\nA \n \nFigura 7 – Avaliação do efeito do GnRH (A) e do SIU-LNG (B)  e m relação a \nvascularização uterina seis meses após o início do tratamento, avaliando-se a \nvascularização da artéria uterina esquerda (OVF). \n \n\nFoi analisada a diferença da intensidade dos tratam entos sobre as variáveis \nmedidas entre os grupos, caracterizando como a subt ração dos resultados obtidos no \npós tratamento reduzidos do pré-tratamento, como é demonstrado na Tabela 4 Quando \nse comparou as diferenças entre  os grupos, observo u-se que o grupo GnRHa \napresentou um aumento significativamente maior dos  IP das artérias uterinas   em \nrelação ao grupo SIU-LNG (valores pós tratamento de sse grupo superiores aos valores \npós tratamento do grupo SIU-LNG), com efeitos similares na  espessura endometrial. \n \nTabela 4  Avaliação das diferenças entre volume uterino, esp essura endometrial e \nÍndice de Pulsatilidade entre os entre os grupos SIU-LNG e GnRHa.  \n SIU-LNG \n (N=30) \nGnRHa \n (N=30) \nP \nDiferenças espessura endometrial -3,4±2,8 -3,8±3,6 0,633  \nDiferenças entre Volume Uterino  0,2±16,3 -31,4±23, 7 P<0,001 \nDiferenças entre IP direito  0,38±0,87 1,08±0.89 0, 003  \nDiferenças entre IP esquerdo  0,41±0,79 0,91±0,77 0 ,016  \nDiferenças entre IR direito 0,062±0,198 0,119±0,095  0,1631 \nDiferenças entre IR esquerdo 0,069±0,190 0,13±0,184  0,2106 \nMédia ± SD \nDiferenças  = (pós-tratamento) – (pré-tratamento). \n‡ = Teste t  não pareado \n\n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n         \nDiscussão \n\nO tratamento da endometriose tem sido motivo de esp eculação. A vasta gama de \nopções terapêuticas existentes indica  a dificuldad e em identificar uma alternativa \nrealmente eficaz e de fácil aplicação, claramente r elacionada às dificuldades de \nelucidação dos mecanismos fisiopatológicos e etiopa togênicos envolvidos. De modo \ngeral, os tratamentos propõem o controle da doença e/ou dos sintomas, mas   não a \ncura, e muitas vezes o mecanismo exato pelo qual es ta resposta é produzida não fica \nclaramente explicitado. \nO uso de GnRHa para tratamento da endometriose pélv ica é considerado efetivo \npara o controle da doença, principalmente quando re lacionado à dor pélvica, sendo \nconsiderado uma forma terapêutica importante no com bate para esta patologia(Dlugi et \nal, 1990; Petta et al, 2005). Entretanto, os efeito s colaterais decorrentes do \nhipoestrogenismo limitam esta opção terapêutica por  tempo prolongado, notadamente \nas alterações na arquitetura óssea (Matta et al , 1 987; Surrey et al, 1992; Sugimoto et \nal, 1993). Localmente, estes compostos promovem red ução e atrofia do endométrio  e \ndas lesões endometrióticas (Schriok et al, 1985; Ho well et al, 1994). Além disso, \nproduzem um incremento na resistência vascular pélv ica e redução do volume uterino \n(Matta et al 1988; Moghissi et al, 1991; Hirata et al, 1993), refletindo a diminuição \nestrogênica sistêmica (Howell et al, 1995). \nA utilização de compostos progestogênicos para o co ntrole da endometriose \nbaseia-se na indução de decidualização seguida de a trofia dos focos de endometriose \n(Hull et al, 1987; Fedele et al, 1989). A deciduali zação é um processo onde há aumento \ndo calibre das arteríolas espiraladas, aumento na d ensidade estromal e  glandular e na \ncapacidade de secreção (formando um tapete de célul as de aspecto cubóide), com \nestabilização local e baixo risco de sangramento. N o processo de \npseudodecidualização induzido pelos progestogênios,  a redução dos receptores de \n\nprogesterona pela menor concentração dos estrogênio s, leva a uma proliferação \nglandular e estromal reduzida, com glândulas atrófi cas, hiposecretoras, associada ao \nnão aumento na vascularização, com arteríolas espir aladas delgadas (Hejmadi et al, \n2007). Tais fatores poderiam levar a um maior risco  de sangramento. Porém, há \nevidências de um incremento na expressão estromal d e actina, propiciando um \nfitoesqueleto estável, com baixo risco de sangramen to, como ocorre no período \ngravídico (Jondet et al, 2005) \n   Muitas são as vias de administração dos progesto gênios. O SIU-LNG foi \ndesenvolvido com a finalidade de contracepção e do controle do fluxo menstrual, sendo \nque na atualidade outras finalidades terapêuticas t êm sido propostas, como o controle \nda endometriose pélvica, das hemorragias uterinas d isfuncionais, da miomatose uterina \nentre outras (Vercellini et al, 2003; Lockhat et al , 2005 ; Petta et al, 2005). O seu exato \nmecanismo de ação é ainda discutido. Acredita-se qu e o efeito do mesmo possa ser \ndecorrente da ação local do progestogênio, levando a alterações morfológicas no \nendométrio (pseudodecidualização)  ou pela ação sob re a vascularização uterina, ou \naté mesmo a uma associação dessas ações. \n Nosso objetivo foi avaliar os efeitos vasculares l ocais do SIU-LNG em uma \npopulação de pacientes com endometriose que apresen tou melhora da dor após o seu \nuso (Rosa e Silva et al, 2006), à semelhança das tr atadas com GnRHa, sabidamente \ncausador de um hipoestrogenismo sistêmico e com rep ercussões vasculares nos \nórgãos pélvicos. \nNo presente estudo, as pacientes que utilizaram o S IU-LNG ou o GnRHa \nmostraram uma evidente redução da espessura endomet rial, comprovada no período \nde seis meses. Nas usuárias de GnRHa este efeito é atribuído ao ambiente \n\nhipoestrogênico (Weeks, et al, 1999). De fato, em e studo anterior, demonstrou-se que \ncerca de 70% das usuárias do SIU-LNG e a quase tota lidade das pacientes usuárias \ndos análogos evoluíram para amenorréia num seguimen to de seis meses (Petta et al, \n2005), atribuídos ao potente efeito gonadal e na va scularização uterina. Porém, os \nmecanismos pelos quais o SIU-LNG   leva à atrofia e ndometrial permanecem ainda \nobscuros. Existem evidências de que a presença do c omposto de levonorgestrel na \ncavidade uterina promove atrofia glandular endometr ial por efeito localizado, \npseudodecidualização do estroma associado a vasodil atação, com vasos em menor \ndensidade numérica  e menos calibrosos (Jondet et a l, 2005). O efeito de \npseudodecidualização induzido pelo SIU-LNG é simila r ao estado gravídico (ritchley et \nal, 1998), onde não temos a presença de sangramento s irregulares, mesmo com   \nfragilidade vascular, provavelmente relacionado a m aior expressão da actina na \nmusculatura lisa, que permitiria uma maior estabili dade dos vasos, apesar de \napresentarem calibres mais delgados (Jondet, et al 2005). Este efeito de redução na \nespessura endometrial da cavidade uterina pode ser extrapolado para a cavidade \npélvica, levando à redução na atividade dos focos d e endometriose por contigüidade, e \npor conseqüência,  melhora na algia pélvica.  \nNa avaliação do estudo Doppler, tanto nas usuárias do SIU-LNG como nas \nusuárias do GnRHa, foi verificado um aumento da res istência vascular local. Houve \ntanto um aumento do IP das artérias uterinas e elev ação do IR da artéria uterina \nesquerda, não sendo observado o mesmo na artéria ut erina direita. Os mecanismos \npelos quais estas alterações ocorrem parecem ser di ferentes para cada classe de \ndroga. Está bem determinado que a presença de um am biente hipoestrogênico leva a \nmodificação importante na vascularização pélvica (B attaglia et al, 1995). Foi observado \nque, em mulheres menopausadas, ocorre redução globa l nos fluxos vasculares das \n\nartérias uterinas, traduzido principalmente pelo au mento dos índices IP e IR destes \nvasos, além de redução no fluxo subendometrial (Kur jak et al, 1991; Grow et al, 1991; \nLuzi et al, 1993; Creighton et al, 1994). Esses mes mos efeitos também foram \nobservados com o uso de GnRHa, em virtude do ambiente hipoestrogênico.  \nOs efeitos vasculares do SIU-LNG foram primeiro rep ortados por Pakarinen et al \n(1995), que utilizaram o sistema como dispositivo c ontraceptivo por um período de três \nmeses, não encontrando alterações nos IP das artéri as uterinas após este curto \nperíodo. Posteriormente, foi demonstrado um aumento  no IP das artérias uterinas, \ndiretamente proporcional aos níveis plasmáticos de levonorgestrel, em mulheres \nsubmetidas à terapia de reposição hormonal estrogên ica com associação do SIU-LNG \nno esquema terapêutico após 6 meses de sua inserção  (Jarvelã et al  1997) e em \nmulheres no menacme com indicação contraceptiva apó s 3 meses (Jarvelã et al , 1998). \nPor outro lado, Zalel et al  (2002 e 2003) não demonstraram alterações no IR das  \nartérias uterinas nas usuárias do SIU-LNG, mas observaram uma ausência de fluxo nas \nporções subendometriais das artérias espiraladas em  75% das pacientes usuárias \ndeste dispositivo após seis meses de tratamento, qu ando comparados às usuárias de \ndispositivo Cooper T, demonstrando que estas alterações locais verificadas em usuárias \ndo SIU-LNG provavelmente se devem à presença do lev onorgestrel e não à presença \nde um dispositivo intra-cavitário (Zalel et al, 2002). Segundo Hague et al (2002), o uso a \nlongo prazo de doses de levonorgestrel semelhantes às liberadas pelo SIU-LNG \npromove redução na angiogênese local, o que também poderia explicar a interferência \ndesta droga sobre os vasos e a redução do fluxo menstrual em usuárias do sistema. \nSabe-se que doses baixas de progesterona estimulam uma angiogênese peculiar, \ncaracterizada pela neovascularização e aspecto em m osaico da superfície endometrial \n\n(Hickey & Fraser, 2002). Vários fatores angiogênico s também parecem estar envolvidos \nnos efeitos locais do SIU-LNG, evidenciado por alte rações das suas expressões \nendometriais (Roopa et al, 2003). O VEGF (fator vas cular de crescimento endotelial) se \nencontra aumentado no tecido endometrial nos primei ros seis meses de uso do SIU-\nLNG (Roopa et al, 2003) e exerce seu efeito atuando  diretamente sobre os receptores \nde progesterona, que estão reduzidos nas usuárias d e SIU-LNG (Zhu et al, 1999). O \nVEGF é um estimulador da liberação de óxido nítrico  pelas células endoteliais, levando \na potente vasodilatação e um auxiliar nos processos  de reparação vascular, \naumentando a densidade vascular (Papapetropoulos et  al, 1997). Outros fatores \nangiogênicos como o fator de crescimento endotelial  (EGF) e o fator de crescimento de \nfibroblastos (bFGF) sofrem elevação nos extratos en dometriais de usuárias de SIU-\nLNG, apesar de inalterados nas avaliações plasmátic as. Exercem efeito sinérgico ao \nVEGF, com suporte no padrão de sangramento intermen strual. Assim, observa-se que \no SIU-LNG, a par de induzir uma atrofia endometrial , tem uma ação paradoxal sobre a \nangiogênese endometrial, o que justifica um padrão menstrual não totalmente \namenorreico em algumas usuárias. \nAs usuárias de GnRHa apresentaram uma diminuição do  volume uterino, refletindo \no hipoestrogenismo sistêmico, ao contrário das usuá rias de  SIU-LNG, o que reforça o \nconceito de que a ação desse se faça predominanteme nte pelo efeito progestacional. \nDe fato, não foram observadas alterações  do volume  uterino em pacientes com \nmiomatose uterina (Rosa e Silva et al, 2005). A uti lização do GnRHa por um ano  \npromoveu redução no volume uterino de 36% em pacien tes com miomatose uterina \n(Friedman et al. 1991), e em  pacientes pré-histere ctomia com sangramento \nincontrolável o uso por oito semanas promoveu 34% d e redução no volume uterino \n(Weeks et al., 1999). O SIU – LNG parece exercer efeito similar, já que em pacientes na \n\npré-menopausa reduziu o volume uterino em 30% e a e spessura endometrial em 25%, \nem um período de 12 meses. Já Haberal et al (2006) observaram redução significativa \nno volume uterino após doze meses de inserção do SI U-LNG, associado a um aumento \nno IR das artérias uterinas, sem alterações no IP, o que não afasta o efeito \nprogestacional localizado.  A redução do volume ute rino parece estar associado ao \ntempo de exposição ao SIU-LNG e a patologia (Magalh ães et al, 2007). Tais autores \nobservaram redução volumétrica do útero, sem altera ções significativas nos volumes \ndos nódulos miomatosos. \n\n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \nConclusões  \n \n\n \nCom base nestes achados, consideramos que, tanto os  análogos do GnRH quanto \no SIU-LNG promovem aumento da resistência vascular uterina e diminuição da \nespessura endometrial. Entretanto, o hipoestrogenis mo secundário ao uso do GnRHa \nacarreta também atrofia dos órgãos pélvicos, enquan to o SIU-LNG apresenta pouca ou \nnenhuma influência sobre o volume uterino e ovarian o. Esses resultados inéditos em \npacientes com endometriose reforçam o uso dessa mod alidade terapêutica a longo \nprazo nessas pacientes, pois a ausência de um ambie nte hipoestrogênico acentuado \ndiminui a possibilidade de efeitos colaterais. \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n\n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \nReferências Bibliográficas \n \n\n• Abrão MS, Podgaec S, Filho BM, Ramos LO, Pinotti J A, de Oliveira RM. The use \nof biochemical markers em teh diagnosis of pelvic e nodmetriosis. Hum Reprod \n1997;12(11):2523-2527. \n• Bahamondes L, Petta CA, Fernandes A, Monteriro I. Use of levorgestrel-releasing \nintra-uterine system in women with endometriosis, c hronic pelvic pain and \ndysmenorrhea. Contraception  2007; 75:134-139 \n• Battaglia C, Artini PG, Bencini S, Bianchi R, D’Am brogio G, Genazzani AR. \nDoppler analysis of uterine blood flow changes in s pontaneous and medically induced \nmenopause. Gynecol Endocrinol 1995;9:143-148. \n• Bergqvist A, Berg T, Hogstrom, L Mattson S, Norden skjold F, Rasmussen C. \nEffects of triptorelin versus placebo on the sympto ns of endometriosis. Fertl Steril \n1998;69:702-708. \n• Bonilla-Mussoles F,  Pérez-Gil M. Endosonografia t ransvaginal en Obstetrícia y \nGinecologia. Editorial Salvat;1988.Barcelona. \n• Bonilla-Mussoles F,  Marti MC, Ballester MJ, Raga F, Osborne NG. Normal \nuterine blood flow in postmenopausal women assessed  by transvaginal color dopller \nsonography: the effect of hormone replacement therapy. J Ultrasound Med 1995;14:497-\n501. \n• Child TJ, Tan SL. Endometriosis: aetiology, pathog enesis and treatment. Drugs \n2001; 61:1733-1750. \n\n• Creighton S,  Bourne TH,  Lawton FG, Crayford TJB,  Vyas S, Campbell S, \nCollins WP. Use of transvaginal ultrasonography wit h color Doppler imaging to \ndetermine an appropriate treatment regimen for uter ine fibroide with a GnRH-agonist \nbefore surgery: a preliminary study. Ultrasound Obstet Gynecol 1994;4:494-498. \n• Crosignani P, Olive D, Bergqvist A, Luciano A. Adv ances in the management of \nendometriosis: na update for clinicians. Hum Reprod Update 2006;12:179-189. \n• Dlugi AM, Miller JD, Knittle J. Lupron-depot (leup rolide acetate for depot \nsuspension) in the treatment of endometriosis: a ra ndomized, placebo-controlled, \ndouble-blind study. Fertil Steril 1990;54:419-427. \n• Eskenazi B, Warner ML. Epidemiology of endometrios is . Obstet Gynecol Clin \nNorth Am 1997; 24:235-258. \n• Fedele L, Bianchi S, Viezzoli T, Arcaini L, Candia ni GB. Gestrinone versus \ndanazol in the treatment of endometriosis. Fertil Steril 1989;51:781-783. \n• Fedele L, Bianchi S, Zanconato G, Portuese A, Raff aelli R. Use of a \nlevonorgestrel-releasing intrauterine device in the  treatament of rectovaginal \nendometriosis. Fertil Steril 2001; 75:485-488. \n• Fleischer AC, Romero R, Manning FA, Jeanty P, Jame s JR. The Principles and \nPractice of Ultrasonography in Obstetrics and Gynec ecolgy. Appleton & Lange, New \nYork, 1991. \n• Friedman AJ, Hoffman DI, Comite F , Browneller RW,  Miller JD. Treatment of \nleiomyomata uteri with leprolid acetate depot: a do uble-blind , placebo-controlled, \nmulticentre study. The Leuprolide Study Group. Obstet Gynecol 1991;77:720-725. \n\n• Gritchley HOD, Wang H, Jones RL. Morphological and  functional features of \nendometrium decidualization follwing long-term intrauterine levonorgestrel delivery. Hum \nReprod 1998;13:1218-1224. \n• Grow, D R, Filer R B. Treatment of adenomyosis wit h long-term analogues: A \ncase report. Obstet Gynecol 1991; 78:538-539. \n• Haberal A, Kayikcioglu F, Gunes M, Kaplan M, Ozdeg irmenci O. The effect of \nthe levonorgestrel intrauterine system on uterine a rtery blood flow 1 year after insertion. \nUltrasound Obstet Gynecol  2006; 27:316-319. \n• Hague S, Mackenzie IZ, Bicknel R, Rees MC. In-vivo  angiogenesis and \nprogestogens. Hum Reprod 2002;17:786-793. \n• Hejmadi RK, Chaudhri S, Rollason TP. Morphologic c hanges in the \nendometrium associated with the use of Mirena Coil:  a retrospective study of 106 cases. \nInt J Sur Pathology 2007; 15148-154. \n• Hickey M, Fraser IS. Surface vascularization and e ndometrial appearance in \nwomen with menorrhagia or using levonorgestrel contraceptive implants. Implications for \nthe mechanisms of breakthrough bleeding. Hum Reprod 2002;17:2428-2434. \n• Hidalgo M, Bahamondes L, Perrotti M, Diaz J, Danta s-Monteiro CM, Petta CA. \nBleeding patterns and clinical performance of teh l evorgestrel-releasing intrauterine \nsystem (Mirena) up two years. Contraception 2002; 65:129-132. \n• Hirata JD. Moghissi KS, Ginsburg KA. Pregnancy aft er medical therapy of \nadenomyosis with a gonadotropin-releasing hormone a gonist. Fertil Steril 1993; 59:444-\n445. \n\n• Howell RJ, Edmonds DK, Dowsett M. Oestrogen and pr ogesterone receptors in \nendometriosis:  heterogeneity of different sites. Huma Reprod 1994;9:1752-1757. \n• Howell RJ, Edmonds DK, Dowsett M, Crook D, Lees B,  Stevenson JC. \nGonadotropin-releasing hormone analogue (goserelin)  plus hormone replacement \ntherapy for the treatment of endometriosis: a rando mized controlled trial. Fertil Steril \n1995;64:474-477. \n• Hull ME, Moghissi KS, Magyar DF, Hayes MF. Compari son of different \ntreatment  modalities of endometriosis in infertile women. Fertil Steril 1987;47:40-44. \n• Jamieson DJ, Steege JF. The prevalence of dysmenor rhea, dyspareunia, pelvic \npain and irritable bowell syndrome in primary care practices. Obstet Gynecol \n1996;87:55-58. \n• Jarvelã I, Raudaskoski T, Tekay A, Jouppila P. Eff ect of a levonorgestrel-\nreleasing intrauterine system on the uterine artery  pulsatility index in postmenopausal \nhormone replacement therapy. Ultrasound Obstet Gynecol 1997;10:350-355.  \n• Jarvelã I, Tekay A, Jouppila P. The effect of a le vonorgestrel-releasing \nintrauterine system on uterine artery blood flow, hormone concentration and ovarian cyst \nformation in fertile women. Hum Reprod 1998: 12:3379-3383. \n• Jondet M, Letellier B, Verdys MT. Endometrial vasc ularization in levonorgestrel \ndevice users;  computerized microvessel measurement  study. Contraception 2005; \n71:60-64 \n• Kurjak A, Zalud I, Jurkovic D, Alfirevic Z, Miljan  M. Transvaginal color Doppler \nfor the assessment of pelvic circulation. Acta Obstet  Gynecol Scand 1989; 68:131-135. \n\n• Kurjak A, Kupesic-Urek S, Schulman H, Zalud I.Tran svaginal color flow Doppler \nin the assessment of ovarian and uterine  blood flo w in infertile women. Fertil Steril \n1991;56:870-873.  \n• Liu DTY, Hitchcock A. Endometriosis: its associati on with retrograde \nmenstruation, dysmenorroea and tubal pathology. Bri t J Obst Gynecol 1986;(93):859-\n862. \n• Lockhat FB, Emembolu JO, Konje JC. The evaluation of the effectiveness of an \nintrauterine-adiminstered progesterone (levonorgest rel) in the symptomatic treatment of \nendometriosis and in the staging of the disease. Hum Reprod 2004;19:179-184. \n• Lockhat FB, Emembolu JO, Konje JC. The efficacy, s ide-effects and \ncontinuation rates in women with symptomatic endome triosis undergoing treatment with \nan intra-uterine administered progestogen (levonorg estrel): a 3 year follow-up. Hum \nReprod 2005;20:789-93.  \n• Luukkainen T, Lahteenmaki P, Toivonen J. Levonorge strel-releasing \nintrauterine device. Ann Med 1990; 22:85-90. \n• Luzi G,  Coata G,  Cucchia GC,  Cosmi EV,  Di Renz o GC. Doppler studies of \nuterine arteries in spontaneous and artificially in duced menopausal women. Ultrasound \nObstet Gynecol 1993; 3:354.  \n• Magalhães J, Aldrighi JM, Lima GR. Uterine volume and menstrual pattern in \nusers of levonorgesterl intra-uterine system with i diopathic menorrhagiae or \nmenorrhagia due to leiomyomas. Contraception 2007; 75:193-198. \n\n• Matta WH, Shaw RW, Hesp R, Katz D. Hypogonadism in duced by luteinizing \nhormone releasing hormone agonist analogue: effects  on bone density in pre-\nmenopausal women. Br  Med  J 1987;294:1523-1524. \n• Matta WH, Stabile I, Shaw RW, Campbell  S. Doppler  assessment of uterine \nblood flow changes in patients with  fibroids recei ving the gonadotropin-releasing \nhormone agonis Buserelin. Fertil Steril 1988;49:1083-1085. \n• Moghissi KS,. Hormonal therapy before surgical tre atment for uterine \nleiomyomas. Surg Gynecol Obstet 1991;172:497-502. \n• Pakarinen P, Luukkainen T, Laine H, Lahteenmaki P.  The effect of local \nintrauterine levonorgestrel administration on endom etrial thickness and uterine blood \ncirculation. Hum Reprod 1995;10:2390-2394.   \n• Papapetropoulos A, Garcia-Cardena G, Madri A, Sess a WC. Nitric oxide \nproductino contributes to the angiogenic properties  of vascular endothelial gowth factor \nin human endothelial cell. L. Clin Inves 1997;100:3131-3139. \n• Petta CA, Ferriani RA, Abrao MS, Hassan D, Rosa e Silva JC, Podgaec S, \nBahamondes L. Randomized clinical trial of a levono rgestrel-releasing intrauterine \nsystem and a depot GnRH analogue for the treatment of chronic pelvic pain in women \nwith endometriosis. Hum Reprod 2005;20:1993-8. \n• Prentice A, Deary AJ, Goldbeck-Wood S, Farquhar C,  Smith SK. Gonadotropin-\nreleasing hormone analogues for pain associated wit h endometriosis. Cochrane \nDatabase Syst Rev 2000;CD 000346. \n\n• Revised American Society for Reproductive Medicine  classification of \nendometriosis: 1996 Fertil Steril 1997;67:817-821. \n• Roopa B A, Loganath A , Singh K. The effect of a l evonorgestre intrauterine \nsystem on aniogenic growth factors in the endometri um. Hum Reprod 2003: 18:1809-\n1819. \n• Rosa e Silva, JC,  Rosa e Silva ACJS,  Reis FJC,  Manetta LA,  Ferriani RA,  \nNogueira A . Use of levonorgestrel-releasing intrau terine device for the symptomatic \ntreatment of uterine myomas. J Reprod Med 2005;50(8):613-617. \n• Rosa e Silva ACJS, Rosa e Silva JC, Nogueira AA, P etta CA, Abrao MS, \nFerriani RA. The levonorgestrel intrauterine-device  reduces CA-125 serum levels in \npatientes with endometriosis. Fertil Steril 2006;124(4):233-237. \n• Sampson JA. Peritoneal endometriosis due to menstr ual dissemination of \nendometrial tissue into the peritoneal cavity. Am J Obstet Gynecol 1927;14:422. \n• Schriock E, Monroe SE, Henzl M, Jaffe RB. Treatmen t of endometriosis with a \npotent agonist of gonadotropin-releasing hormone (n afarelin). Fertil Steril 1985;44:583-\n588.   \n• Sugimoto A, Hodsman A, Nisker J. Long –term gonado tropin-releasing hormone \nwith standard postmenopausal estrogen repleacement failed to prevent vertebral bone \nloss in pre-menopausal women. Fertil Steril 1993;60:672-674.  \n• Surrey E, Judd H. Reduction of vasomotor symptoms and bone mineral density \nloss with combined noretindrone and long-actin-gonadotropin-releasing hormone agonist \n\ntherapy of symptomatic endometriosis: a prospective  randomized trial. J Clin Endocrinol \nMetab 1992;75:558-563 \n• Thompson RS, Trudinger BJ, Cook CM. Doppler ultras ound waveforms indices: \nA/b ratio, pulsatility index and Pourcelot ratio. Br J Obstet Gynecol 1988;95:581-588. \n• Vercellini P, De Giorgi O, Oldani S, Cortesi I, Pa nazza S, Crosignani PG. Depot \nmedroxyprogesterone acetate versus an oral contrace ptive combined with very-low-\ndose  danazol long-term treatment of pelvic pain as sociated with endometriosis. Am J \nObstet Gynecol 1996;72:505-508. \n• Vercellini P, Frontino G, De Giorgi O, Aimi G, Zai na B, Crosignani PG. \nComparison of a levonorgestrel-releasing intrauteri ne device versus expectant \nmanagement after conservative surgery for symptomat ic endometriosis: a pilot study. \nFertil Steril 2003;80:305-9. \n• Weeks AD, Duffy SR, Walker JJ. Uterine ultrasonogr aphic changes with \ngonadotropin-releasing hormone agosnists. Am J Obstet Gynecol 1999;180:8-13. \n• World Health Organization. Medical eligibility cri teria for contraceptive use – 3 rd  \nedition. 2004 \n• World Medical Associatino Declaration of Helsinki:  ethical principles for medical \nresearch involving human subjects. J Int bioethique 2004;15:124-129. \n• Yaman C, Jesacher K, Polza W. Accuracy of three di minsional transvaginal \nultrasound in uterus volume measurements: comparisi on with two dimensional \nultrasound. Ultrasound Med Biol 2003;29:1681-1684 \n\n• Xavier, P , Beires J, Barros H, Martinez-de-Olivei ra J. Subendometrial and \nintraendometrial blood flow during the menstrual cy cle in patients with endometriosis. \nFertil Sterl 2005;84:52-59. \n• Xiao B, Zeng T, Wu S, Sun H , Xiao N. Effect of le vonorgestrel-releasing \nintrauterine device on hormonal profile and menstru al pattern after long-term use. \nContraception 1995; 51:359-365.  \n• Zalel Y, Shulman AL, Achiron R, Mashiach S, Gamzu R. The local \nprogestacional effect of the levonorgestrel-releasi ng intrauterine system: a sonographic \nan Doppler flow study. Hum Reprod 2002: 17:2878-2880. \n• Zalel Y,  Gamzu R,  Shulman A,  Achiron R,  Schiff  G, Lidor A . The \nprogestative effect of the levonorgestrel-releasing  intrauterine system – when does it \nmanifest? Contraception 2003;67:473-476. \n• Zhu P, Liu X, Luo H, Gu Z, Cheng J, Xu R, Lian S, Wu  S, Wang J. The effect of  \nlevonorgestrel-releasing intrauterine system on hum an endometrial oestrogen and \nprogesterone receptors after one year of use. Hum Reprod 1999; 14:97  \n\n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n Manuscrito \n \n  \n\nUterine ultrasonographic changes during endometrios is treatment: comparison \nbetween levonorgestrel-releasing intrauterine devic e and gonadotropin-releasing \nhormone agonist. \nManetta LA , Martins WP, Rosa e Silva JC, Rosa e Silva ACJS, L eite SP, Nogueira \nAA, Ferriani RA \nDepartamento de Ginecologia e Obstetrícia da Faculd ade de Medicina de Ribeirão \nPreto, Universidade de São Paulo , Ribeirão Preto, Brazil. \n \nShort title: Endometriosis treatment. \n \nCorrespondence to: \nRui Alberto Ferriani \nDepartamento de Ginecologia e Obstetrícia \nFaculdade de Medicina de Ribeirão Preto \nUniversidade de São Paulo \nCEP 14049-900 \nRibeirão Preto, SP, Brasil \nTel: +551636022818; Fax +551636330946 \ne-mail: raferria@fmrp.usp.br \n \n \n\nAbstract \nObjectives: We aimed to compare the uterine arterie s pulsatility index (PI), uterine \nvolume and endometrial thickness changes induced by  the use of levonorgestrel-\nreleasing intrauterine device (LNG-IUD) and gonadot ropin-releasing hormone agonist \n(GnRHa) in patients with endometriosis. \nMethods: Sixty women aged 18 to 40 years were enrol led on this trial. The patients \nwere randomly allocated in two groups: 30 women who  used the LNG-IUD, and 30 who \nused monthly GnRHa injections. They were submitted to a transvaginal two dimensional \nultrasound scan on the day the treatment started an d 6 months later, for the evaluation \nof uterine arteries PI, uterine volume and endometrial thickness. \nResults: The use of LNG-IUD promoted endometrial th ickness decrease \n(6.08±3.00mm to 2.7±0.98mm; mean±SD) as does the us e of GnRHa (6.96±3.82mm to \n3.23±2.32mm). The uterine volume decreased in the G nRHa group (86.67±28.38cm 3 to \n55.27±25.52cm 3), but not in the LNG-IUD group (75.77±20.88cm 3 to 75.97±26.62cm 3). \nUterine arteries PI increased in both groups; however the increase was significant higher \nin the GnRHa group. \nConclusions: Both GnRHa and LNG-IUD promoted an end ometrial thickness \ndecrease and an increase in the uterine arteries PI . The uterine volume decreased in \nwomen who used GnRHa, but not in those who used LNG-IUD. \nKeywords:  Levonorgestrel, Hormone-Releasing Intrauterine Device, Gonadotropin-\nreleasing Hormone, Endometriosis, Doppler Ultrasonography.  \n\nIntroduction \nEndometriosis, presence and proliferation of functi onal endometrial glands and \nstroma outside the uterine cavity, is a chronic and  recurrent disease that induces \ninflammatory reaction (Child and Tan 2001). The rel ationship between endometriosis \nand chronic pelvic pain is widely accepted (Vercellini 1997). It is estimated to occur in up \nto 10% of women of reproductive age (Eskenazi and W arner 1997). When considering \nwomen complaining of pelvic pain the prevalence is higher: 90% of women who suffered \nfrom dysmenorrhoea, 42% from those who suffer from deep dyspaurenia and 39% from \nthose who complained of non-menstrual pelvic pain (Jamieson and Steege 1996). \nGonadotropin-releasing hormone agonists (GnRHa) is proven to relief the pain in \npatients with endometriosis (Bergqvist et al. 1998). However, the use of GnRHa for more \nthan 6 months is not recommended because of concern s regarding adverse sequelae of \nprolonged hypoestrogenism (Friedman et al. 1994). T he levonorgestrel-releasing \nintrauterine device (LNG-IUD) has been recently reported as an option for endometriosis \npelvic pain treatment (Lockhat et al. 2005; Petta e t al. 2005; Vercellini et al. 2003) to be \nused for a extended period.  \nBoth GnRHa and LNG-IUD induce uterine changes, espe cially uterine volume \nreduction. The use of GnRHa for one year promoted a  36% uterine volume decrease in \npatients with uterine fibroids (Friedman et al. 199 1), and, when used for only 8 weeks \nbefore hysterectomy for nonfibroid-related uterine bleeding, a 34% decrease on uterine \nvolume (Weeks et al. 1999). In addiction a 20% incr ease on uterine arteries pulsatility \nindex (PI) was noticed. The LNG-IUD seems o have si milar effect on uterus: when used \nby pre-menopausal women complaining of menorrhagia during one year, the LNG-IUD \npromoted a 25% decrease in the uterine volume and 3 0% decrease in the endometrial \nthickness; however no significant changes on uterin e arteries PI was found (Haberal et \n\nal. 2006). The objective of the present study was t o compare some uterine \nultrasonographic changes produced by LNG-IUD and Gn RHa when treating \nendometriosis.  \n \nMethods \nSubject selection \n79 women aged from 18 to 40 years, complaining from  pelvic pain, who had been \nsubmitted to laparoscopy with histological findings  of endometriosis, were invited to this \nstudy. Exclusion criteria were use depot medroxipro gesterone acetate or GnRHa on the \nlast nine months, use of any other hormonal medicat ion on the last three months, \nbreast-feeding, being pregnant or wishing to become  pregnant, presence of \nosteoporosis, clotting disorders, or any event that might be considered a contraindication \nfor the use of LNG-IUD as defined by the World Heal th Organization m \nedical eligibility \ncriteria for contraceptive us e (World Health Organization 2004). The research pr otocol \nwas conducted in accordance with the guidelines of the Declaration of Helsinki (World \nMedical Association Declaration of Helsinki: ethica l principles for medical research \ninvolving human subjects 2004) and was approved by the local Institutional Review \nBoard . Written informed consent was obtained from all selected subjects. \nUsing a computer-generated system of sealed envelop es, 61 patients were \nrandomized to receive either LNG-IUD (Mirenaw; Sche ring Oy, Finland – 31 women) or \nGnRHa (Lupron depot 3.75 mg; TAP Pharmaceuticals, U SA – 30 women), 6 ampoules, \n1 ampoule i.m. every 28 ± 3 days. The LNG-IUD was i nserted within the first 7 days of \nthe menstrual cycle on 30 women, since one became p regnant before insertion. GnRHa \ntreatment was initiated on 30 women (Figure 1). No adverse events occurred during \ninsertion of the LNG-IUD. Users of the GnRHa were a dvised to use a barrier method of \n\ncontraception to prevent pregnancy during treatment . Patients were instructed to use no \nmedication other than that provided during the study. \n \nUltrasound \nWomen from both groups were submitted to transvagin al ultrasound scans using \nthe 5-9MHz vaginal probe of the HDI-3500 ultrasound  machine (Ultramark HDI 3500; \nATL, Bothwell, WA, USA). All exams were performed b y the same observer (LAM). The \nfirst vaginal scan was performed on the day of the LNG-IUD insertion or on the day of \nthe first GnRHa injection. The second scan was perf ormed 6 month later on the GnRHa \ngroup. On the LNG-IUD group, the patients were also evaluated approximately 6 months \nafter the first exam: 28 patients on the cycle days  10–12 and 2 patients after 60 days of \nthe last menstrual period. \nThe uterine diameters were assessed on the ultrasou nd scans, in order to calculate \nthe uterine volume (cm³) = length (cm) X height (cm ) X width (cm) X 0.5236 (Yaman et \nal. 2003). The uterine length was measured as a str aight line from the external cervical \nos to the uterine fundus on the longitudinal plane,  but when the angle between corpus \nuteri and uterine cervix was < 120 \no, the sum of the distances - from the internal to t he \nexternal cervical os and from the internal os to th e uterine fundus - was used; the height \nwas assessed in the thickest uterine segment by tra cing a line perpendicular to the \nendometrium on the same plane; and the width was me asured in the widest portion of \nthe uterus on the uterine transversal plane. Endome trial thickness was measured in the \nthickest portion of a longitudinal section includin g both endometrial layers, but not the \nLNG-IUD. For the uterine arteries evaluation, a 2–4  mm Doppler gate was positioned on \nthe ascending branch of the uterine artery at the l evel of the internal cervical os in a \nlongitudinal plane on the both uterine sides (Haber al, Kayikcioglu et al. 2006). The \n\nuterine arteries PI were calculated by the ultrasou nd system inbuilt software, using at \nleast three similar consecutive waveforms: PI = (pe ak systolic velocity - end diastolic \nvelocity) / time averaged maximum velocity (Gosling et al. 1971) \n \nStatistical analysis \nStatistical analysis was performed using GraphPadS 4.0 for Windows PSS 10.0 for \nWindows (GraphPad Software, San Diego, California, USA). After tests of normality, \npre-treatment values for uterine volume, endometria l thickness and uterine arteries PI \nwere compared between the two groups by the unpaire d t test.  Pre-treatment and post-\ntreatment values within each group were compared by  the paired t test. The differences \nbetween pre-treatment and post-treatment values (po st-treatment value – pre-treatment \nvalue) were compared between the groups by the unpa ired t test. A p value \n≤ 0.05 was \nconsidered statistically significant.  \n \nResults \nThere was no significant difference between the two  groups regarding endometrial \nthickness, uterine volume or PI of the uterine vess els before admission (Table 1).  The \nuterine volume decreased on the GnRHa group but not  on the LNG-IUD group. The \nendometrial thickness had a similar decrease on bot h groups. The uterine arteries PI \nincreased in both groups, but the increase was sign ificant higher on the GnRHa group \n(Table 2). \n \n\nReferences \nBergqvist A, Bergh T, Hogstrom L, Mattsson S, Norde nskjold F, Rasmussen C. \nEffects of triptorelin versus placebo on the sympto ms of endometriosis. Fertil Steril \n1998;69:702-8. \nChild TJ, Tan SL. Endometriosis: aetiology, pathoge nesis and treatment. Drugs \n2001;61:1735-50. \nEskenazi B, Warner ML. Epidemiology of endometriosi s. Obstet Gynecol Clin North \nAm 1997;24:235-58. \nFriedman AJ, Daly M, Juneau-Norcross M, Gleason R, Rein MS, LeBoff M. Long-\nterm medical therapy for leiomyomata uteri: a prosp ective, randomized study of \nleuprolide acetate depot plus either oestrogen-prog estin or progestin 'add-back' for 2 \nyears. Hum Reprod 1994;9:1618-25. \nFriedman AJ, Hoffman DI, Comite F, Browneller RW, M iller JD. Treatment of \nleiomyomata uteri with leuprolide acetate depot: a double-blind, placebo-controlled, \nmulticenter study. The Leuprolide Study Group. Obstet Gynecol 1991;77:720-5. \nGosling RG, Dunbar G, King DH, Newman DL, Side CD, Woodcock JP, Fitzgerald \nDE, Keates JS, MacMillan D. The quantitative analys is of occlusive peripheral arterial \ndisease by a non-intrusive ultrasonic technique. Angiology 1971;22:52-5. \nHaberal A, Kayikcioglu F, Gunes M, Kaplan M, Ozdegi rmenci O. The effect of the \nlevonorgestrel intrauterine system on uterine arter y blood flow 1 year after insertion. \nUltrasound Obstet Gynecol 2006;27:316-9. \nJamieson DJ, Steege JF. The prevalence of dysmenorr hea, dyspareunia, pelvic \npain, and irritable bowel syndrome in primary care practices. Obstet Gynecol \n1996;87:55-8. \n\nLockhat FB, Emembolu JO, Konje JC. The efficacy, si de-effects and continuation \nrates in women with symptomatic endometriosis under going treatment with an intra-\nuterine administered progestogen (levonorgestrel): a 3 year follow-up. Hum Reprod \n2005;20:789-93. \nPetta CA, Ferriani RA, Abrao MS, Hassan D, Rosa ESJ C, Podgaec S, \nBahamondes L. Randomized clinical trial of a levono rgestrel-releasing intrauterine \nsystem and a depot GnRH analogue for the treatment of chronic pelvic pain in women \nwith endometriosis. Hum Reprod 2005;20:1993-8. \nVercellini P. Endometriosis: what a pain it is. Sem in Reprod Endocrinol \n1997;15:251-61. \nVercellini P, Frontino G, De Giorgi O, Aimi G, Zain a B, Crosignani PG. Comparison \nof a levonorgestrel-releasing intrauterine device v ersus expectant management after \nconservative surgery for symptomatic endometriosis:  a pilot study. Fertil Steril \n2003;80:305-9. \nWeeks AD, Duffy SR, Walker JJ. Uterine ultrasonogra phic changes with \ngonadotropin-releasing hormone agonists. Am J Obstet Gynecol 1999;180:8-13. \nWorld Health Organization. Medical eligibility crit eria for contraceptive use - 3rd \nedition. 2004; http://www.who.int/reproductive-health/publications/mec/mec.pdf:  \nWorld Medical Association Declaration of Helsinki: ethical principles for medical \nresearch involving human subjects. J Int Bioethique 2004;15:124-9. \nYaman C, Jesacher K, Polz W. Accuracy of three-dime nsional transvaginal \nultrasound in uterus volume measurements; compariso n with two-dimensional \nultrasound. Ultrasound Med Biol 2003;29:1681-4. \n\n \n \n \nFigure 1  Study flow chart. \n \nTable 1 \n Pre treatment endometriosis stage, uterine volume,  endometrial thickness \nand uterine arteries Pulsatility Index (PI) of the patients enrolled in this study. \n LNG-IUD (N=30) GnRHa (N=30) P Value  \nUterine Volume -  75.8±20.9cm 3 86.7±28.4 cm 3 0.096 \nEndometrial thickness 6.1±3.0mm 7.0±3.8mm 0.313 \nRight uterine artery PI  2.38±0.72 2.04±0.59 0.051 \nLeft uterine artery PI  2.46±0.70 2.24±0.59 0.193 \nP value obtained by unpaired t test. (mean±SD) \n \nWomen assessed for eligibility (n=79) \nExcluded (n=18) \n  Not meeting inclusion criteria (n=12) \n  Refused to participate (n=6) \nRandomized: 61  \nAllocated to LNG-IUD (n=31) \n  Received LNG-IUD (n=30) \n  Did not received LNG-IUD (n=1) \n    Patient became pregnant before insertion \nAllocated to GnRHa (n=30) \n  Received GnRHa (n=30) \nLost to follow up (n=0) \nDiscontinued intervention (n=0) \nAnalyzed (n=30) \nLost to follow up (n=0) \nDiscontinued intervention (n=0)  \nAnalyzed (n=30) \n\nTable 2  Uterine volume, endometrial thickness and uterine arteries Pulsatility Index \n(PI). Comparison between the values found during th e pre-treatment evaluation (Pre) \nand 6 months after LNG-IUD or GnRH (Post). \n LNG-IUD (N=30)  GnRHa (N=30)  \n Pre Post P Value  Pre Post P value  \nUterine volume  \n (cm 3) \n75.8±20.9 76.0±26.6 0.946 † 86.7±28.4 55.3±25.5 <0.0001 \nChange*  0.2±16.3  -31.4±23.7 <0.0001 \nEn dometrial  \n thickness  (mm) \n6.1±3.0 2.7±1.0 <0.0001 † 7.0±3.8 3.2±2.3 <0.0001 \nChange*  -3.4±2.8  -3.8±3.6 0.633 ‡ \nRight uterine artery \n PI  \n2.38±0.72 2.76±0.99 0.027 † 2.04±0.59 3.12±0.98 <0.0001 \nChange*  0.38±0.87  1.08±0.89 0.003 ‡ \nLeft uterine artery  \n PI  \n2.46±0.70 2.87±0.96 0.016 † 2.24±0.59 3.15±0.89 <0.0001 \nChange*  0.41±0.79  0.91±0.77 0.016 ‡ \nData are given as mean±SD  \n* Change = (post-treatment value) – (pre-treatment value). \n† = P value was obtained by paired t test; ‡ = P value was obtained by unpaired t \ntest.","source_license":"CC0","license_restricted":false}