Gibt es neue Hoffnungsträger abseits der chirurgischen Endometriosetherapie?

Die Gynäkologie vormals Der Gynäkologe Gynäkologieaktuell Gynäkologie2023·56:803–808 https://doi.org/10.1007/s00129-023-05158-x Angenommen:15.September2023 Onlinepubliziert:18.Oktober2023 ©TheAuthor(s)2023 Redaktion TanjaFehm,Düsseldorf LudwigKiesel,Münster RainerKimmig,Essen GibtesneueHoffnungsträger abseitsderchirurgischen Endometriosetherapie? AlexandraPerricos-Hess·RenéWenzl KlinischeAbteilungfürAllgemeineGynäkologieundGynäkologischeOnkologie,Universitätsklinikfür Frauenheilkunde,Wien,Österreich QR-Codescannen&Beitragonlinelesen Endometriose ist eine gutartige chroni- scheErkrankung, dieca. 10%aller Frauen im gebärfähigen Alter betrifft. Durch die Vielzahl an möglichen Symptomen und die individuell variierende Intensität der Beschwerden muss die Wahl der Thera- pie an jede Patientin angepasst werden [1]. Diese personalisierte Therapie richtet sich nach dem Alter, eventuell bestehen- dem Kinderwunsch und dem Beschwer- debildder Betroffenen. Prinzipiell besteht die Endometriosetherapie aus 2 Armen: konservative Therapieoptionen und eine operative Sanierung. Absolute Indikationen für eine ope- rative Therapie sind selten, jedoch bei einer wesentlichen Beeinträchtigung le- benswichtiger Organe (zum Beispiel eine konsekutive Kompression der Ureteren mit asymptomatischer Hydronephrose, die zu einem Verlust der Funktion der betroffenen Niere führen kann) gegeben. Relative Operationsindikationen sind einunerfüllterKinderwunsch,derMaligni- tätsausschluss bei ovariellen Raumforde- rungen und mangelndes Ansprechen auf eine medikamentöse Therapie. Der Stra- tegie von Charles Chapron folgend, sollte idealerweise die operative Endometriose- therapie auf einen einzigen chirurgischen Eingriff im Leben der Patientin reduziert werden [2]. Diesem Gedanken folgend, kommt einer konservativen medikamen- tösen Therapie vermehrte Bedeutung zu. Neben einer First-Line-Therapie (Schmerzmittel und Gestagene) kom- menseitJahrzent enGnRH(„gonadotropin releasing hormone“)-Agonisten zum Ein- satz–neueSubstanzklassenzurSchmerz- therapie werden derzeit in klinischen Studien untersucht. NSAR,GestagenpillenundKOK Als First-Line-Präparat, meist in Kombina- tion mit einer Gestagen- oder kombinier- ten Kontrazeption, stehen nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR)zurVerfügung [1]. Entscheidend ist hier die Aufklärung über dierechtzeitige undausreichendeEinnah- me des Analgetikums. Erfahrungsgemäß sind junge Frauen zunehmend zurückhal- tend bei der Einnahme von Medikamen- ten,sodassauchaufAnalgetikaoftzuspät zurückgegriffen wird. » Bei der hormonsensitiven ErkrankungEndometriosesind Gestagenpräparate nachwievor MitteldererstenWahl Daessich beiEndometrioseumeine hor- monsensitive Erkrankung handelt, sind – trotz intensiver Forschungsaktivitäten – Gestagenpräparate mit oder ohne Östro- genanteil immer noch Mittel der ersten Wahl in der Therapie endometrioseas- soziierter Symptome [3]. Offensichtlich scheint die Applikationsform (subkutan, intrauterin, muskulär, transdermal, oral) keinen Einfluss auf die Wirksamkeit zu haben. Ein entscheidender Faktor in der Wahl des Präparats ist bekanntlich das erhöhte Thromboserisiko, das bei kombi- nierten oralen Kontrazeptiva (KOK) durch die Östrogenkomponente gegeben ist. In jedem Fall, sei es bei der Verschreibung DieGynäkologie11·2023 803 Gynäkologieaktuell vonGestagenpräparaten oderKOK,istdie durchgehende Einnahme ohne Pause für den Therapieerfolg entscheidend. Auch hierwirdeinegenaueAufklärungderPati- entinhinsichtlichderSinnhaftigkeitdieser kontinuierlichenEinnahmeundmöglicher Zwischenblutungen empfohlen, da somit die Compliance deutlich erhöht werden kann. GnRH-Agonisten Durch ihrdirektes Konkurrierenmitendo- genemGnRHandenRezeptoreninderHy- pophyseführendieseAgonistendurchein negativesFeedbackzueinerGnRH-Rezep- tor-Downregulation, konsekutiv zu einem Erliegen der hypophysär-ovariellen Achse und somit zu postmenopausalen Östro- genspiegeln. Innerhalb der ersten Thera- piewochekommteszueinerkurzzeitigen, nichtunbedingterwünschten,Stimulation der Östrogenproduktion (Flare-up-Effekt). Obwohl diese Medikamente sich zwar in der Wirksamkeit nicht vonGestagenpillen oder KOK unterscheiden [4], finden sich signifikanteUnterschiedeinihremNeben- wirkungsprofil [5]. Postmenopausale Be- schwerden, die dieser hypoöstrogene Zu- stand mit sich bringt –langfristig kann es auchzueinerAbnahmederKnochendich- te kommen, können mit einer Add-back- Therapie mitigiert werden. GnRH-Antagonisten Im Gegensatz zu den GnRH-Agonisten führen GnRH-Antagonisten zu einer so- fortigen Blockade der Rezeptoren und verhindern somit den kurzzeitigen Flare- up-Effekt.Elagolix,derersteGnRH-Antago- nist,deraufgrundseinernichtpeptidischen Struktur oral verabreicht werden kann, wurde in den USA in der Behandlung von Patientinnen mit mäßiger bis schwerer endometrioseassoziierter Symptomatik zugelassen. Die weltweit durchgeführten Phase-III-StudienElarisEMIundElarisEM2 untersuchtendieWirksamkeitvon150mg Elagolix einmal täglich sowie 200mg Ela- golix zweimal täglich (bei zusätzlicher Dyspareunie) gegenüber Placebo [6]. Die Einnahmedauer von 6 Monaten wurde in einer Verlängerungsstudie um weitere 6 Monate erweitert, in der ein Anhalten der Wirkung gezeigt wurde [7]. Die Ga- be erfolgte ohne Add-back und brachte als mögliche Nebenwirkungen Hitzewal- lungen, Kopfschmerzen, Übelkeit und ein Verlust an Knochendichte mit sich. UmsogrößererscheintdaherdieNotwen- digkeit einer klinischen Studie, die eine weiterhin bestehende Wirksamkeit von Elagolix in Kombination mit einer Add- back-Therapie überprüft [ 8]. Aufgrund der nicht unbeträchtlichen Wirkung auf die Knochendichte sind auch „non-inferi- ority“ Studien ausstehend, insbesondere mit Gestagenpräparaten oderKOK, die im AlltaginderTherapiederendometrioseas- soziierten Symptome häufiger eingesetzt werden [9]. Unseres Wissens wurde bis- her nur eine Studie durchgeführt, die sowohl die Wirksamkeit im Sinne der Schmerzlinderung als auch den Effekt auf die Knochendichte zwischen Elagolix und dem subkutan verabreichten Gestagen Medroxyprogesteronacetat verglich [10]. Die Autoren konnten hier zeigen, dass beide Medikamente sowohleine ähnliche Wirksamkeit als auch ein vergleichbares Nebenwirkungsprofil aufwiesen. Eine Phase-IIb-Studie mit dem oralen GnRH-Antagonisten Linzagolix beobach- tete eine signifikante Verbesserung von Dysmenorrhö und chronischen Unter- bauchschmerzen bei Patientinnen mit Endometriose ab einer Dosierung von 75mg[ 11,12].Die multizentrische Phase- III-Studie, welche die Wirksamkeit von Linzagolix 75mg und Linzagolix 200mg mitAdd-back-Therapie evaluierte, musste ihre Rekrutierung mit Aufkommen der COVID(„coronavirus disease“)-19-Pande- mie abbrechen [13]. Viel Aufmerksamkeit hat in letzter Zeit der GnRH-Antagonist Relugolix ge- wonnen. Eine im Jahr 2020 publizierte Dosisfindungsstudie zeigte eine dosisab- hängige Wirksamkeit von Relugolix zur Linderung derDysmenorrhö beiEndome- triosepatientinnen [14]. Hier wurde eine vergleichbare Wirksamkeit von 40mg Re- lugolix zum bereits etablierten GnRH- Agonisten Leuprorelin gezeigt. Ebenso vergleichbar waren die beschriebenen Nebenwirkungen, insbesondere das Aus- maß des Verlustes an Knochendichte. In Anbetracht dessen wurde in den für En- dometriose ausschlaggebenden Studien SPIRIT 1 und SPIRIT 2 die Wirksamkeit von 40mg Relugolix in Kombination mit einer Add-Back-Therapie bestehend aus 1mg Estradiol und 0,5mg Norethisteron- acetat evaluiert [15]. Im Rahmen dieser multizentrischen, doppelblinden, place- bokontrollierten Studien wurden 3 Grup- pen miteinander verglichen: (a) Relugolix 40mg mit Add-back, (b) Relugolix 40mg zunächst ohne Add-back und anschlie- ßend mit Add-back-Therapie für jeweils 12 Wochen und (c) Placebo. Im Vergleich zur Placebogruppe zeigten beide Relugo- lix-Gruppen eine signifikante Besserung sowohl der Dysmenorrhö als auch der chronischen Unterbauchschmerzen. Der Verlust der Knochendichte war größer unter der Relugolix-Monotherapie, unter Relugolix+Add-back jedoch ähnlich wie bei Placebo. Die erste Menstruation nach Absetzen d e rT h e r a p i ee r f o l g t ei mM e d i a nn a c h 31 Tagen. Das orale Kombinationspräpa- ratausRelugolix40mgmit1mgEstradiol und0,5mgNorethisteronacetat istderzeit für Patientinnen mit Hypermenorrhö und Anämie bei bekanntem Uterus myoma- tosus zugelassen [16]. In Österreich ist eine Kostenrückerstattung als Therapie bei Patientinnen mit Endometriose noch ausständig, aber eingereicht. AI Der Einsatz von Aromatasehemmern (AI), allerdingsinKombinationmitKOK,Gesta- genpräparatenoderGnRH-Analoga,zeigte zunächstvielversprechende Resultate[17, 18]. Eine Pilotstudie aus dem Jahr 2005 analysierte die Wirksamkeit von vaginal appliziertem Anastrozol bei Patientinnen mit rektovaginaler Endometriose. Es zeig- ten sich hier bisaufeine leichte Verbesse- rungderDysmenorrhö, keineAuswirkung auf weitere Symptome der Patientinnen, allerdings auch kein negativer Effekt auf die Knochendichte [19]. EinePhase-IIb-StudieausdemJahr2017 evaluiertedieWirksamkeit vonAnastrozol inunterschiedlichenDosierungeninKom- bination mit einer levonorgestrelhaltigen Hormonspirale, im Vergleich zum GnRH- Agonisten Leuprorelin und Placebo. Die Daten zeigten die beste Response-Rate in der Leuprorelin-Gruppe und keinen Unterschied zwischen den Anastrozol- Gruppen und der Placebogruppe [20]. 804 DieGynäkologie11·2023 Greifen Sie zu: Frisches Gemüse: Frische Früchte: Weißes Fleisch: Sojaprodukte: Sojamehl, Sojasprossen, Sojabohnen Tofu Vollkornprodukte Samen und Körnerprodukte: Sesam, Leinsamen Sonnenblumen, Kürbis Nüsse Magnesiumhaltige Nahrungsmittel: Reis Mais Haferflocken Weizenkeime Kalt gepresste Öle (v.a. Extra Vergine): V.a. Olivenöl Rapsöl Fischöl Leinöl Meiden Sie: Zuckerhaltige Getränke: Wellnessgetränke Energydrinks Limonaden/Cola Rotes Fleisch: Rind bzw. Kalb Schwein Schaf Wild Manche Milchprodukte: Hartkäse Salz Süßigkeiten/Süßspeisen: V.a. Schokolade Kakao Zucker allgemein Omega-6-haltige Nahrungsmittel Tierische Fette: Butter Schmalz Alkohol: V.a. Weißwein und Bier Brokkoli Spinat Kartoffel Kohl Tomaten Hühnerfleisch Putenfleisch Fisch: Lachs, Thunfisch, Sardellen, Sardinen, Schalentiere Beeren Orangen Grapefruit Bananen Autoren: Univ.Prof.Dr. R. Wenzl c.m. S. Gutschelhofer c.m. D. Hrebacka Abb. 1 8ErnährungsempfehlungEndometriose.(Mitfreundl.Genehmigung©EndometriosezentrumderMedizinischen UniversitätWien,alleRechtevorbehalten) SelektiveÖstrogenrezeptormodu- latoren AuchdieseMedikamentengruppesetztam hormonellen Aspekt der Pathogenese der Endometriose an. Einer der am Weitesten verbreiteten selektiven Östrogenrezeptor- modulatoren (SERM) ist Raloxifen, das in der Osteoporosetherapie klinisch einge- setzt wird. Wie der Überbegriff dieser Me- dikamente besagt, entfaltet Raloxifen, je nach Gewebe, eineteils agonistische, teils antagonistische Wirkung an den unter- schiedlichen Östrogenrezeptoren [21]. Da im Endometrium antiöstrogene Wirkun- gen beschrieben wurden [22], wurde die Wirksamkeit von Raloxifen zur Prävention einerwiederkehrendenSymptomatiknach operativerEndometriosesanierungimVer- gleich zu Placebo und anderen etablier- tenEndometriosetherapienevaluiert–die Studiebrachtejedochunzufriedenstellen- de Ergebnisse mit einem frühzeitigeren Schmerzrezidiv [23]. SelektiveProgesteronrezeptormo- dulatoren Ulipristalacetat (UPA) wurde in der symp- tomatischenkonservativenMyomtherapie eingesetzt,jedochkurzzeitigaufgrundvon Hepatotoxizität vom Markt genommen [24]. Nach Wiedereinführung beschränkt sich die derzeitige Zulassung auf Patien- tinnenmitUterusmyomatosus,beidenen eine operative Sanierung kontraindiziert ist oder ineffektiv war. In vivo zeigte sich durch die Behandlung von UPA eine Hemmung der Proliferation von Endo- metriosezellen sowie eine Verkleinerung der Herde [25]. Eine Phase-IV-Studie zur Evaluierung der Wirksamkeit bei Endo- metriosepatientinnen wurde registriert, jedoch sind derzeit noch keine Daten verfügbar [26]. M i f e p r i s t o nz e i g t ei ne i n e rD o s i s fi n - dungsstudie ab einer Dosierung von 2,5mgimVergleich zuPlaceboeine deut- licheReduktionderSchmerzsymptomatik über eine Therapiedauer von 6 Mona- ten. Die Nebenwirkungen im Sinne eines Anstiegs der Transaminasen sowie Übel- keit, Erbrechen und Fatigue erwiesen sich jedoch als limitierend [27]. Dopaminagonisten InDopaminagonisten findenwir eine Me- dikamentengruppe, die abseits der östro- genorientierten Pathogenese der Endo- metriose ansetzt. Durch ihre antiangioge- netische Wirkung sollensieindenHerden direktdieAngiogeneseundsomitdiePro- gression der Herde hemmen [28]. » Dopaminagonisten setzen abseitsderöstrogenorientierten Pathogeneseder Endometriosean Eine klinische Studie aus dem Jahr 2020 mit 227 Patientinnen beschrieb die aus- geprägtesteSchmerzlinderunguntereiner Kombinationstherapie mitdemDopamin- DieGynäkologie11·2023 805 Gynäkologieaktuell First-Line-Therapie Second-Line-Therapie Third-Line-Therapie Gestagenpille (oral, i.m., s.c. Implantat, Intrauterinpessar) KOK (transdermal, oral, Vaginalring) NSAR GnRH-Agonisten (i.m., s.c.) GnRH- Antagonisten (oral +/- Add- Back) ? Ernährungsempfehlung Abb. 2 9Therapiemög- lichkeitenfürPatientinnen mitendometrioseas- soziiertenSchmerzen. GnRH„gonadotropin releasinghormone“,i.m.in- tramuskulär, KOKkombi- nierteoraleKontrazeptiva, NSARnichtsteroidaleAnti- rheumatika, s.c.subkutan agonisten Cabergolin und einem GnRH- Agonisten sowie unter Cabergolin mit Di- enogest, verglichen mit einer Cabergo- lin-Monotherapie, einer GnRH-Monothe- rapie und einer Dienogest-Monotherapie. DieResultatezeigten jedochkeineSignifi- kanz[29].Derzeitläufteineweitererando- misierte,placebokontrollierte,doppelblin- de Phase-II-Studie, die an 80 Frauen mit chirurgisch bestätigter Endometriose die Wirksamkeit vonCabergolin 0,5mg 2-mal wöchentlich rein im Vergleich zu einem Placebo evaluiert [30]. Immunmodulatoren Im Bereich der Immunmodulatoren Ana- kinra und Tanezumab wurden zwar For- schungsaktivitäten gesetzt, derzeit kann jedoch aufgrund der mangelnden Daten- lage keine Aussage bezüglich ihrer Wirk- samkeit bei endometrioseassoziierten Be- schwerden getroffen werden. Metformin Das Antidiabetikum Metformin wurde postoperativ adjuvant bei 69 Frauen mit chirurgisch bestätigter Endometriose im Stadium rAFS I („revised American Fer- tility Society score“) und II angewandt. Hauptzielparameter warendieKonzentra- tionenvonIL-6(Interleukin),IL-8unddem angiogenetischen Faktor VEGF („vascular endothelial growth factor“) im Vergleich zuPlacebo.AlsNebenzielparameterwurde ein reduziertes Auftreten von Dysmenor- rhö beschrieben [31]. Obwohl die Studie bereits 2012 publiziert wurde, konnten wir keine weiteren Forschungsaktivitäten in diese Richtung finden. MediterraneDiätundNEM DaaußerGnRH-Antagonistendieweiteren medikamentösen Therapieansätze derzeit keine ausreichende Forschungsdaten auf- weisen, wollen wir hier auch die Bedeu- tung additiver Nahrungsergänzungsmit- tel, aber ebenso einer Ernährungsumstel- lungbeleuchten.DieWirkungeinerErnäh- rungsanpassung ist bei multiplen Krank- heitsbildern bekannt – so auch bei Endo- metriose. Es konnte gezeigt werden, dass derKonsumraffinierterNahrungsmittel in Zusammenspiel mit Alltagsstress, Pestizi- den und Umweltverschmutzung zu einer Steigerung des oxidativen Stresses führt undsomiteineVerschlechterungderSym- ptomatikmitsichbringenkann.DieErnäh- rungsempfehlungbeiPatientinnenmitEn- dometriose ( .Abb.1) sollte somit in die Richtung einer mediterranen Diät gehen, m i tv i e lO b s tu n dG e m ü s e ,V o l l k o r n p r o - dukten sowie reduziertem Konsum von rotem Fleisch und zuckerhaltigen Speisen und Getränken, in Kombination mit Nah- rungsergänzungsmitteln (NEM), wie ω-3- Fettsäuen und Kurkuma [32]. Anhand der angeführten Empfehlung haben Patientinnen die Möglichkeit, ab- seitseiner medikamentösen Therapie Ein- flussaufihreBeschwerdenzunehmen[ 33]. Wie messen wir einen Therapieerfolg? Da es sich bei Endometriose um eine be- nigne Erkrankung handelt, erscheint als Maß des Therapieerfolges in erster Linie dassubjektiveWohlbefindenderPatientin entscheidendzusein.EssolltenimRahmen einer Erstvorstellung immer die einzelnen typischen endometrioseassoziierten Sym- ptomehinsichtlichihrerIntensität(anhand des VAS[visuelle Analogskala]-Scores ge- messen) und ihrer Häufigkeit (Tage pro Monat) abgefragt werden. Als wichtigstes InstrumentstehtjedochdervalidierteFra- gebogen Endometriosis-Health-Profile-30 (EHP-30)zurVerfügung[ 34].IndiesemFra- gebogen werden unterschiedliche Aspek- te der Lebensqualität betroffener Patien- tinnen abgehandelt. Durch den direkten Vergleich vor und nach einer begonne- nen Therapie kann so der Therapieerfolg gemessen werden. Zusammenfassung Keine der derzeit bei Endometriose wirk- samenSubstanzgruppenscheintinBezug auf Effektivität den anderen Präparaten überlegen zu sein. Daher richtet sich die Wahl der medikamentösen Therapiestra- tegie hauptsächlich nach den zu erwar- tenden Nebenwirkungen. Durch die zunehmende Präsenz des Themas EndometrioseindenMedien und auf Sozialen Netzwerken ist glücklicher- weise auch die allgemeine Awareness be- züglich des enormen Leidensdruckes be- 806 DieGynäkologie11·2023 troffener Frauen gestiegen. Das hat unter anderem dazu geführt, dass nun auchdie Kosten von etablierten hormonellen Prä- paraten, wie Hormonspirale, Gestagenpil- len oder KOK, bei Patientinnen mit Endo- metriose von Sozialversicherungsträgern in Österreich größtenteils übernommen werden. Die Wahl des Medikaments rich- tet sich nicht primär nach der Effektivität (kein Präparat ist dokumentiert den an- deren in Bezug auf Wirkung überlegen), sondern nach dem Nebenwirkungsprofil und eventueller Kontraindikationen. Die sicherlich größten Hoffnungsträger in der Zukunft der konservativen Endometriose- therapiesindGnRH-AntagonistenmitAdd- back. Additive Ansätze, wie eine Umstel- lung der Ernährung und die Einnahme von Nahrungsergänzungsmitteln, sollten in jedem Fall begleitend zu einer medi- kamentösen Therapie angeboten werden, da bereits die Tatsache die Therapie in ihre eigenen Hände nehmen zu können, einen wichtigen Aspekt für den Therapie- erfolg bei Patientinnen mit Endometriose darstellt( .Abb.2).Dennoch mussbetont werden, dass derzeit kein weiterer medi- kamentöserBlockbusteraufderBühneder Endometriosetherapie zu erwarten ist. Fazit für diePraxis 4 Keine wirksame Substanzgruppe ist in BezugaufEffektivitäteinemandereneta- bliertenPräparatüberlegen. 4 Die Therapiewahl richtet sich nach dem Alter, eventuell bestehendem Kinder- wunsch und dem Beschwerdebild der Patientin. 4 Die Wahl der medikamentösen Therapie richtetsichnachdemNebenwirkungspro- filundmöglichenKontraindikationen. 4 Der Therapieerfolg kann anhand der Schmerzintensität und -häufigkeit so- wie anhand des EHP-30 (Endometriosis- Health-Profile-30)gemessenwerden. 4 Die größten Hoffnungsträger in der Zu- kunft der medikamentösen Endometrio- setherapiesindoraleGnRH(„gonadotropin releasing hormone“)-Antagonisten mit Add-back. Korrespondenzadresse © Ref. Muw/Matern Univ.-Prof. René Wenzl Klinische Abteilungfür Allgemeine GynäkologieundGynäkologischeOnkologie, UniversitätsklinikfürFrauenheilkunde WähringerGürtel18–20,1090Wien,Österreich [email protected] Funding. OpenaccessfundingprovidedbyMedical UniversityofVienna. EinhaltungethischerRichtlinien Interessenkonflikt. R.WenzlhältVorträgefürGede- onRichterAustriaGmbH.A.Perricos-Hessgibtan,dass keinInteressenkonfliktbesteht. FürdiesenBeitragwurdenvondenAutor/-innen keineStudienanMenschenoderTierendurchgeführt. FürdieaufgeführtenStudiengeltendiejeweilsdort angegebenenethischenRichtlinien. OpenAccess. DieserArtikelwirdunterderCreative CommonsNamensnennung4.0InternationalLizenz veröffentlicht,welchedieNutzung,Vervielfältigung, Bearbeitung,VerbreitungundWiedergabeinjegli- chemMediumundFormaterlaubt,sofernSieden/die ursprünglichenAutor(en)unddieQuelleordnungsge- mäßnennen,einenLinkzurCreativeCommonsLizenz beifügenundangeben,obÄnderungenvorgenom- menwurden. DieindiesemArtikelenthaltenenBilderundsonstiges Drittmaterialunterliegenebenfallsdergenannten CreativeCommonsLizenz,sofernsichausderAbbil- dungslegendenichtsanderesergibt.Soferndasbe- treffendeMaterialnichtunterdergenanntenCreative CommonsLizenzstehtunddiebetreffendeHandlung nichtnachgesetzlichenVorschriftenerlaubtist,istfür dieobenaufgeführtenWeiterverwendungendesMa- terialsdieEinwilligungdesjeweiligenRechteinhabers einzuholen. WeitereDetailszurLizenzentnehmenSiebitteder Lizenzinformationauf http://creativecommons.org/ licenses/by/4.0/deed.de. Literatur 1. Zondervan KT, Becker CM, Missmer SA (2020) Endometriosis.NEnglJMed382(13):1244–1256 HierstehteineAnzeige. K Gynäkologieaktuell 2. Chapron C, Marcellin L, Borghese B, Santulli P (2019)Rethinkingmechanisms,diagnosisandma- nagementof endometriosis.NatRevEndocrinol 15:666–682 3. Perricos A, Wenzl R (2017) Efficacy of elagolix in the treatment of endometriosis. Expert Opin Pharmacother18(13):1391–1397 4. 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