Vitamin D levels in infertile women with endometriosis.

.................................................................................................................... XI 1. GİRİŞ ve AMAÇ .......................................................................................................... 1 2. GENEL BİLGİLER ...................................................................................................... 2 2.1. İnfertil Çiftin Değerlendirilmesi ............................................................................ 2 2.1.1. Kadın Hastanın Değerlendirilmesi .................................................................. 3 2.1.1.1. Öykü ve Fizik Muayene ........................................................................... 3 2.1.1.2. Laboratuvar .............................................................................................. 4 2.1.1.3. Ultrasonografi .......................................................................................... 4 2.1.1.4. Histerosalpingografi ................................................................................. 5 2.1.1.5. Laparoskopi ............................................................................................. 5 2.1.1.6. Histeroskopi ............................................................................................. 5 2.1.1.7. Sonohisterografi ....................................................................................... 6 2.1.2. Erkek Hastanın Değerlendirilmesi .................................................................. 6 2.1.2.1. Öykü ve Fizik Muayene ........................................................................... 6 2.1.2.2. Tanısal Testler .......................................................................................... 7 2.1.2.3. Klasik Semen Analizi .............................................................................. 7 2.1.2.4. Endokrin Değerlendirme .......................................................................... 8 2.1.2.5. Post Ejekulatuvar İdrar Analizi ................................................................ 9 III 2.1.2.6. Ultrasonografi .......................................................................................... 9 2.1.2.7. Özel Sperm ve Semen Analizi ................................................................. 9 2.1.2.8. Genetik ................................................................................................... 10 2.2. İnfertilite Nedenleri .............................................................................................. 10 2.2.1. Kadın Faktörü ............................................................................................... 11 2.2.1.1. Ovulatuar Bozukluklar ........................................................................... 11 2.2.1.2. Hipogonadotropik-Hipogonadizm ......................................................... 12 2.2.1.3. Polikistik Over Sendromu ...................................................................... 13 2.2.1.4. Hipergonadotropik Hipogonadizm ........................................................ 13 2.2.1.5. Tubal ve Peritoneal İnfertilite Nedenleri ............................................... 14 2.2.1.6. Endometriozis ........................................................................................ 15 2.2.1.6.1. Endometrioziste Risk Faktörleri ..................................................... 16 2.2.1.6.2. Endometriozisin Patofizyolojisi ve Mekanizması .......................... 20 2.2.1.6.2.1. Retrograd Menstruasyon ve İmplantasyon Teorisi .................. 20 2.2.1.6.2.2. Çölomik Metaplazi Teorisi ...................................................... 20 2.2.1.6.2.3. İndüksiyon Teorisi ................................................................... 21 2.2.1.6.2.4. Lenfatik ve Vasküler Disseminasyon Teorisi .......................... 21 2.2.1.6.2.5. Genetik ..................................................................................... 22 2.2.1.6.3. Endometrioziste Bağışıklık Sistemi ve İnflamasyon ...................... 22 2.2.1.6.4. Endometriozis Sınıflandırılması ..................................................... 22 2.2.1.6.5. Endometriozis Tanısında Görüntüleme Yöntemleri ....................... 24 2.2.1.6.5.1. Ultrasonografi .......................................................................... 24 2.2.1.6.5.2. Manyetik Rezonans Görüntüleme (MRI) ................................ 25 2.2.1.6.6. Endometriozis Tanısında Biyokimyasal Belirteçler ve Serum Ca - 125’in Yeri ...................................................................................................... 25 2.2.1.6.7. Endometriozis Tanısında Laparoskopinin Yeri .............................. 25 IV 2.2.1.6.8. Endometriozis ve Ağrı .................................................................... 26 2.2.1.6.9. Endometriozis ve İnfertilite ............................................................ 29 2.2.1.6.9.1. Endometriozisli İnfertil Hastalarda Tedavi Seçenekleri .......... 29 2.2.1.7. Servikal ve İmmünolojik İnfertilite ....................................................... 31 2.2.1.8. Diğer Nedenler ....................................................................................... 32 2.2.1.8.1. Konjenital Uterin Nedenler ............................................................. 32 2.2.1.8.2. Edinsel Uterin Nedenler .................................................................. 32 2.2.2. Erkek Faktörü ............................................................................................... 32 2.3. D Vitamini ........................................................................................................... 33 2.3.1. D Vitamini Metabolizması ............................................................................ 33 2.3.2. D Vitamini Eksikliği ..................................................................................... 34 2.3.3. D Vitamini ve Kadın Üreme Sistemi ............................................................ 36 2.3.4. D Vitamini ve Endometriozis ....................................................................... 38 2.3.5. D vitamini ve Erkek Üreme Sistemi ............................................................. 42 3. MATERYAL ve METOD .......................................................................................... 44 4. BULGULAR ............................................................................................................... 46 5. TARTIŞMA ................................................................................................................ 54 6. SONUÇ ....................................................................................................................... 59 7. KAYNAKLAR ........................................................................................................... 60 8. EKLER ........................................................................................................................ 80 8.1. Etik Kurul Onayı .................................................................................................. 80 9. ÖZGEÇMİŞ ................................................................................................................ 81 V TABLOLAR LİSTESİ Tablo No Sayfa No Tablo 1. Semen analizi için en düşük referans değerler ...................................................................... ..8 Tablo 2. Erkek infertilitesinde endokrinolojik parametreler ............................................................. ..8 Tablo 3. Ovulatuvar disfonksiyonun nedenleri .................................................................................... 11 Tablo 4. Dünya sağlık örgütü (WHO) anovulasyon sınıflandırması .................................................. 12 Tablo 5. Endometriozisin sınıflandırılması .......................................................................................... 23 Tablo 6. Endometriozis fertilite indeksinde öykü ve cerrahi faktörlerin puanlaması ...................... 24 Tablo 7. D Vitamini Serum Düzeyleri ve Klinikteki Yorumu ............................................................. 36 Tablo 8. Çalışma grubu (grup 1) ve Kontrol grubunun (grup 2) demografik özellikleri ................. 46 Tablo 9. Çalışma ve kontrol grubunda sigara kullanım oranları ....................................................... 47 Tablo 10. Çalışma ve kontrol grubunda infertilite türü ve mesleki durumun karşılaştırılması ...... 47 Tablo 11. Çalışma ve kontrol grubunda gebelik öyküsünün karşılaştırılması .................................. 48 Tablo 12. Çalışma grubu ve kontrol grubunda serum D vitamini ve AMH düzeyleri ..................... 49 Tablo 13. Yaş grupları ile serum D vitamini düzeylerinin çalışma ve kontrol grubunda karşılaştırılması ....................................................................................................................................... 50 Tablo 14. 15-25 yaş arası ortalama serum D vitamini seviyesinin karşılaştırılması ......................... 51 Tablo 15. 26-35 yaş arası ortalama serum D vitamini seviyesinin karşılaştırılması ......................... 51 Tablo 16. 36-45 yaş arası ortalama serum D vitamini seviyesinin karşılaştırılması ......................... 52 Tablo 17. Çalışma ve kontrol grubunda ek hastalık görülme oranları .............................................. 52 Tablo 18. Çalışma ve kontrol grubunda mevsimsel olarak ortalama D vitamini düzeyleri ............. 52 VI ŞEKİLLER LİSTESİ Şekil No Sayfa No Şekil 1. D vitamini metabolizması ......................................................................................................... 34 VII SİMGELER ve KISALTMALAR LİSTESİ AFS : Amerikan Fertilite Derneği AMH : Anti-Müllerian Hormon ASA : Anti Sperm Antikor BT : Bilgisayarlı Tomografi Ca : Kalsiyum CYBH : Cinsel Yolla Bulaşan Hastalıklar DE : Derin Endometriozis DES : Dietilstilbesterol DM : Diyabetes Mellitus DSÖ : Dünya Sağlık Örgütü E2 : Östradiol EFİ : Endometriozis Fertilite İndeksi ENDO : Endometriozis Natural History and Diagnosis EPHect : Endometriozis Fenotipleme ve Biyobanking Uyumlaştırma Projesi ER : Östrojen Reseptörü ESHRE : European Society of Human Reproduction and Embryology ET : Embriyo Transferi FSH : Folikül Uyarıcı Horman GnRH : Gonadotropin Releasing Hormon hCG : Human Koryonik Gonadotropini HSG : Histerosalpingografi ICSI : İntrastoplazmik Sperm Enjeksiyonu IUI : İntra Uterin İnseminasyon IVF : İn-vitro Fertilizasyon İBH : İrritabl Barsak Hastalığı İS : İntertisyel Sistit JAREM : Journal of Academic Research ın Medicine kg : Kilogram KOH : Kontrollü Overyan Hiperstimülasyon LH : Lüteinize Hormon VIII LUNA : Laparoskopik Uterin Sinir Ablasyonu Mg : Magnezyum MR : Manyetik Rezonans NHS II : Nurses’Health Study II OHSS : Overyan Hiperstimulasyon Sendromu OMA : Overyan Endometrioma P : Fosfor PKOS : Polikistik Over Sendromu PRL : Prolaktin PTH : Parathormon PUFA : Poliunsatüre Yağ Asitleri rASRM : Revize American Society For Reproductive Medicine SİS : Salin İnfüzyon Sonografi SLE : Sistemik Lupus Eritematozus SPSS : Statistical PackagefortheSocial Sciences SS : Standart Sapma TA-USG : Transabdominal Ultrasonografi TNF : Tümör Nekroz Faktör TV-USG : Transvaginal Ultrasonografi VDR : Vitamin D Reseptörü VEGF : Vasküler Endotelyal Growth Faktör VKİ : Vücut kitle indeksi WERF : Dünya Endometriozis Araştırma Vakfı YÜT : Yardımcı Üreme Teknikleri IX ÖZET Endometriozis Tanısı Almış İnfertil Kadınlarda D Vitamini Düzeyleri Amaç: Çalışmada kliniğimizde takipli endometriozis tanısı almış infertil hastalar ile endometri ozisi olmayan infertil hastaların serum D vitamini düzeyleri karşılaştırılmıştır. Endometirozis ve D vitamini arasındaki ilişkiyi göstermek amacıyla yapılan çalışmada endometriozisin tedavisinde D vitamini eksikliği saptanan hastalarda D vitaminin yerine koyulmasında önemli old uğu ucuz, kolay erişilebilir olması sebebiyle maliyet etkin bir tedavi olarak kullanılabilirliği gösterilmeye çalışılmıştır. Çalışmanın Yapıldığı Yer: Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı, Reprodüktif Endokrinoloj i ve İnfertilite Bilim Dalı Yöntem ve Gereçler: Çalışma 2016-2020 yılları arasında, Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi kadın doğum ve hastalıkları polikliniğine başvuran kadın hastaları içermektedir. Çalışmadaki hastalar endometriozis tanısı o lan infertil kadınlar ve endometriozis dışı infertilite faktörü sebebi yle polikliniğe başvuran kadınlar olarak iki gruba ayrılmıştır. Çalışmaya katılan tüm has talardan ayrıntılı anamnez alındı, fizik muayeneleri yapıldı. Hastaların primer tanısı, yaşı, kil osu, boyu, sigara kullanıp kullanmadığı, menarj yaşı, gebelik öyküsü , doğum şekli, infertilite süresi, ek hastalıkları, operasyon öyküsü, eğitim durumu ve mesleği sorgulandı. Buradan elde edilecek veriler kodlanarak bilgisayar ortamına aktarılmıştır. Gerekli istatistiki değerlendirmeler yapılarak tablolar ile sonuç raporu hazırlanmıştır. Beklenen Yararlar: Çalışmamımızın sonucunda elde edilen veriler doğrultusunda infertil hastalarda D vitamini eksikliği düzeyi ve endometriozis -D vitamini eksikliği ilişk isi belirlenecektir. Elde edilen tanımlayıcı bilgiler ışığında D vitamini desteğinin önemi ile ilgili bilgi isteyen hastalara bilgi verilecektir. Kişinin ek komorbit durmularının infertilite ve D vitamini eksikliği sürecinde büyük payı olduğunu düşünürsek sağlığı ve çiftlerin çocuk sahibi olmalarını etkileyecek bu durumun belirlenmesi, konuya dikkat çekilmesi ve gerekli girişimlerin planlanması önlemlerin alınması açısından önem taşımaktadır. Bulgular: Çalışma ve kontrol grubu hastaları arasında demografik özellikler açısından anlamlı fark yoktu. Ortalama AMH serum düzeyleri ve ortalama serum D vitamini düzeyleri arasında anlamlı bir fark yoktu ancak her iki grupta 15 -25 yaş arası hastaların serum D vitamini düzeyleri arasında anlamlı fark vardı. (p < 0.05) Endometriozisi olan 15-25 yaş grubundaki hastalarda şiddetli D vitamini eksikliği saptandı. Endometrioz isi olan grupta sigara kullanım oranı çalışma grubuna göre anlamlı ol arak daha fazlaydı. (p < 0.05) K ontrol grubunda ek hastalık açısında n endometriozisi olan gruba göre daha fazla ek hastalık mevcuttu buda istatistiki olarak anlamlı bulundu. (p < 0.05) X Sonuçlar: D vitaminin kadın infertilitesinde önemli bir rolü olan endometrioziste düşük olduğu ayrıca infertil hasta grubunda da yine D vitami ni düzeylerinin düşük olduğu a nlaşılmıştır. Çalışmaya katılan hastaların yanlızca %3’ünün normal serum D vitamini düzeylerine sahip olduğu görülmüştür. Sigara kullanımında endometriozis için risk faktörü olduğu anlaşılmıştır. Anahtar Kelimeler: D vitamini, İnfertilite, Endometriozis, Endometrioma XI

Vitamin D Levels In Infertile Women With Endometriosis

In this study, serum vitamin D levels of infertile patients with endometriosis and infertile patients without endome triosis were compared in our clinic. In this study, which was carried out to show the relationship between endometriosis and vitamin D, it was tried to show its usefulness as a cost effective treatment because it is important in replacing vitamin D in pati ents with vitamin D deficiency in the treatment of endometriosis. Clinical Institution: Cukurova University Faculty of Medicine, Department of Obstetrics and Gynecology, Reproductive Endocrinology and Infertility Unit.

The study includes women patients who applied to Çukurova University Medical Faculty Hospital Gynecology and Obstetrics Clinic between 2016-2020. The patients in th is study were divided into two groups as infertile women diagnosed with endometriosis and women who applied to the clinic due to non - endometriosis infertility factor. Detailed anamnesis and physical examinations of all patients participating in the study wer e performed. The primary diagnosis, age, weight, height, smoking habit, age of menstruation, gestational history, type of delivery, duration of infertility, additional diseases, surgical history, educational status and profession were questioned. The data obtained here were encoded and transferred to the computer. Statistical calculations were made and a final report was prepared with the tables. Benefits: In line with the data obtained as a result of our study, the level of vitamin D deficiency and the r elationship between endometriosis and vitamin D deficiency will be determined in infertile patients. As a result of the information obtained, patients will be informed about the importance of vitamin D support. Assuming that the additional comorbidities ha ve an effect on infertility and vitamin D deficiency, it is important to determine this situation that will affect the person's health and couples’having children.

There was no significant difference in demographic characteristics between study and control group patients. There was no significant difference between the mean AMH serum levels and the mean serum vitamin D levels, but there was a significant difference between the serum vitamin D levels of patients aged 15-25 in both groups. (p < 0.05) Severe vitamin D deficiency was detected in patients aged 15-25 with endometriosis. The smoking habit rate was significantly higher in the group with endometriosis compared to the study group. (p <0.05) In terms of additional disease in the control grou p, there were more additional diseases than the group with endometriosis, which was found statistically significant. (p <0.05) It was understood that vitamin D was low in endometriosis, which has an important role in female infertility, and vitamin D levels were also low in the infertile patient group. Only 3% of XII the patients participating in the study were found to have normal serum vitamin D levels. It has been understood that smoking is a risk factor for endometriosis.

Vitamin D, Infertility, Endometriosis, Endometrioma 1 1. GİRİŞ ve AMAÇ İnfertilite tıbbi, psikososyal ve ekonomik yönleriyle ele alınan; herhangi bir kontrasepsiyon yöntemi kullanmayan cins el aktif eşlerin 1 yıl içerisinde gebelik elde edememesi durumudur. İnfertilitenin birçok sebebi vardır tanımlanan nedenlerden biriside kadın faktörlerinden endometriozistir. Klinik olarak progresif bir hastalık olan endometriozis endometrial dokunun glan d ve stroma olarak uterus kavite sinin dışında yerleşmesi durumudur. Endometriozis birçok mekanizma ile kadın üreme sistemine etki ederek infertiliteye sebeb olabilir. İnfertilite nedeniyle laparoskopi yapılan populasyonda % 30- 70 oranında görülme sıklığı bildirilmekte olup prevelansı yüksek bir hastalıktır. Kadın üreme sisteminde D vitaminin önemli rolü nün olduğunu gösteren kanıtlar vardır. D vitamini eksikliği ve endometriozis arasında da güçlü bir ilişki olduğu çeşitli çalışmalarda gösterilmiştir. Endometriozis ve D vitamini i lişkisini aydınlatmak için çok sayıda hayvan çalışması ve sınırlı sayıda insan çalışması vardır. İnfertil hastaların doğru yönetimi ve değerlendirilmesi hastaların tedavi prognozları açısından büyük önem taşır. Son yıll arda infertilite görülme sıklığındaki artışla beraber tedavi seçeneklerinin arasından tedaviden kaynaklanacak morbid iteyi ve tedavi maliyetini azaltmak adına hastalar için en uygun olanının seçilmesi bir ge reklilik olmuştur. İnfertilite durumunda uygulanan medi kal ve cerrahi tedavilerin etkinliği ile ilgili yapılan çalışma sayısı arttıkça hastaların klinik özelliklerine göre tedavi seçeneklerinin öncelik sırası değişmektedir. Bu çalışmada özellikle güneş ışınlarının yeterli olması fakat güneş ışınlarından etkili bir şekilde faydalanamadığımız bölgemiz başta olmak üzere infertilite nedenleri arasında D vitamin i eksikliğini akılda tutmak, infertilitenin endometriozis ile ilişkisini ortaya koyabilmenin yanında serum D vitamini düzeyi ölçümünün infertilite araştırmasının bir parçası olması ve eksikliği saptananlarda uygun dozlarda D vitamini replasmanı yapılması gerekliliğini amaçladık. 2 2. GENEL BİLGİLER 2.1. İnfertil Çiftin Değerlendirilmesi İnfertilite; reprodüktif çağda olan bir çiftin herhangi bir doğum kont rol yöntemi kullanmaksızın en az bir yıl düzenli cinsel ilişkiye rağmen gebeliğin elde edilememe si durumudur.1 Fertiliteyi sağlayacak düzenli ilişki sıklığ ı haftada 2 -3 olarak bilinir . Günümüz şartlarında sık karşılaşılan bir sağlık problemi haline gelmiş olmasına rağmen üreme tıbbındaki gelişmeler çok sayıda çifte teşhis te ve tedavide yardım edile bilir hale gelmiştir. Doğru tanı, detaylı inceleme ve doğru endikasyonlar tedavi başarısının en önemli unsurlarıdır. İnfetilite reprodüktif çağdaki çiftlerin % 15’ini etkilemektedir.2 Türkiye Nüfus ve Sağlık Araştırması ’na göre ülkemizde, 15 -49 yaş arasındaki k adınlarda infertilite görülme oranı % 12,2 bulunmuştur. 3 Korunmasız geçen 1 yıllık sürenin sonunda çiftlerin %80’i ilk 6 ay içinde; geri kalanların % 10’u takip eden 6 ay iç inde gebelik elde etmektedir.4,5 İnfertilitenin % 30-40’ı erkek faktörü sebebiyle olurken, % 40-50’si kadın faktörü, % 20-25’i ise hem erkek hemde kadına ait pato lojiler sebebiyle görülmektedir. % 15 çiftte ise tüm tanısal tetkikle re rağm en herhangi bi r patoloji görülmemektedir.(açıklanamayan infertilite)6 Fertilite oranları yaşa bağlı azalma gösterir. 25-29 yaşta % 4-8 azalırken bu oran 30-34 yaş arasında % 15-19, 35-39 yaş arasında % 26-46, 40-45 yaş arasında % 95’tir.7 İlk 1 yıl içinde gebe kalma oranı % 85 ol duğu için bu süre içinde yapılan incelemeler yanlış pozitiflik oranlarını arttırır. Yararsız, maliyeti yüksek tanı ve tedavi yöntemlerine başvuru oranları artar ve spontan gebeli k etme şansı kaybedilebilir. 8 Ancak 35 yaş üstü , oligo -amenoreik, bilinen ya da şüphelinilen uterin, tubal hastalığ ı veya endometriozisi olan, abdominal veya pelvik cerrahi geçiren kadınlar, bilinen ya da şüphelenilen semen patolojisi olan erkekler, geçirilmiş ürogeni tal cerrahi öyküsü olan hastalar, c insel yolla bulaşa n hastalık öyküsü olan çiftler için 1 yıllık süre beklenilmemelidir.9 İnfertilite alanında yapılan çalışmaların sayısının artması ile infertil hasta grubunun klinik yönetimlerinde farklı algoritmalar oluşturulmuştur. 3 2.1.1. Kadın Hastanın Değerlendirilmesi İnfertilite sebebi ne olursa olsun, gebelik kadının anatomi ve fizyolojisi ile yakından ilişkili olduğu için değerlendirmede kadın hastanın ayrıntılı incelenmesi önemli bir basamaktır. Bilindiği gibi yaşa bağlı olar ak fertilited e azalma gözlenir bu nedenle kadının yaşı 35’in üzerinde olduğunda ve 6 aylık sürede gebelik oluşmamış ise beklemeksizin tanı ve tedaviler için hasta değerlendirmeye alınmalıdır. Etiyolojide ovulatuar disfonksiyon, tubal -pelvik anormallikler, uterin -servikal patolojiler ve açıklanamayan infertilite yer alır. Ayrıntılı anamnez ve fizik muayene değerlendirmenin temel yapı taşını oluşturur. 2.1.1.1. Öykü ve Fizik Muayene Hastadan öykü alırken; meslek, şikayetinin olup olmadığı , infertilite nin süresi, öncesinde infertilite tedavisi alıp almadığı ve kontrasepsiyon yöntemi kullanıp kullanmadığı; kullandıysa hangi yöntemi tercih ettiği, seksüel öyküsü, koitus sıklığı, varsa önceki gebelik sonuçları ve ilişkili komplikasyonlar, menarş yaşı, menstrual siklus düzeni ve karakteri, kronik hastalıklar, geçirdiği cerrahi operasyonlar, alışkanlıklar, sürekli kullanılan ilaçlar, troid patolojileri, aknenin eşlik ettiği yüzde ve göğüste aşırı kıllanma, galaktore, pelvik ağrı, dismenore -disparoni varlığı, PAP smear sonuçları, yaş, ailede erken menapoz öyküsü, doğum veya düşük sonrası enfeksiyon, infertilite ve anomalili çocuk öyküsü sorgulanmalıdır. Fizik muayenede genel jinekolojik genel kadın sağlığı taraması yapılırken ağırlık ve vücut kitle indeksi (VKİ) belirlenm elidir. Sekonder seks karakterlerine bakılmalı ; kısa boy, kısa boyun (Turner Sendromu); işitme semptomları ve nörolojik semptomlar (Fragil X Sendromu) mutlaka sorgulanmalıdır. Androjen hakimiyeti ve galaktore olup olmadığı gözlemlenmelidi r. Troid muayenesi yapılmalı varsa nodül, kitle veya hassasiyet not edilmelidir. Pelvik muayenede öncelikle inspeksiyonla anatomi incelenmelidir. Vagen (septum, hymen imperferatus, Rokitanskty Küster Mayer Sendromu akılda tutulmalıdır), serviks (enfeksiyon, akıntı varsa ka rakteri, anormal servikal patolojiler açısından) dikkatli şekilde incelenmelidir. Rektovaginal muayene pelvik muayenin ayrılmaz bir parçası olarak her zaman yapılmalıdır. 4 2.1.1.2. Laboratuvar İnfertil hastanın değerlendirilmesinde laboratu varın yeri oldukça önemlidir. Siklusun 2 .-4. günleri arasında bakılan serumdaki FSH ve E2 düzeyleri ovulasyon indüksiyonunda alınacak cevabı değerlendirmede, gebelik elde edebilme oranı ve over rezervi hakkında fikir sahibi olmak için kullanılan testlerdir. FSH değeri 25 mlU /ml olan hastalara göre 6 kat daha fazla olduğu bildirilmiştir.10 Bazal E2 düzeyinin 80 ng/ml) azalmış oosit ve gebelik sayısıyla ilişkilidir .11 İnfertil hast alarda ayrıca LH, siklusun 21. g ününde bakılan progesteron, prolaktin, troid fonksiyon testleri ve androjenler de değerlendirilir. Bakılan bu parametreler hipotalamik hipofizer yetmezlik, troid disfonksiyonu veya h iperprolaktinemi tanılarının koyulmasını sağlayarak spesifik tedavinin başlanmasına yardımcı olur. Over rezervini göstermede bakılan AMH değeri diğer testlerden üstündür. Oosit sayısıyla ilişkilidir. Düşük veya aşırı ovaryen cevabı belirlemede en iyi marker ın AMH olduğu bilinir. Ke sin eşik değeri olmamakla birlikte AMH ’ın 1 ng/ml ’den düşük değerleri kötü embriyo kalitesi, zayıf over yan ıtı ve kötü gebelik sonuçları ile ; 3,5 ng/ml’den büyük değerleri ise artmış OHSS sonuçları ve PCOS ile ilişkilidir. 12 AMH değerleri siklus içinde vey a sikluslar arasında değişkenlik göstermez. İlerleyen yaşl a beraber primordial follikül sa yısının azalmasına bağlı olarak serum AMH değeri azalır ve postmenopozal dönemde ölçülemeyecek düzeye iner. 2.1.1.3. Ultrasonografi Uterus, endometrium ve adnekslerin değerlendirilmesinde, ovulasyon ve folliküllerin takibinde transvaginal ve abdominal USG o ldukça sık kullanılmaktadır. 13 Non invaziv ve kolay uygulanabilir olması avantajlarıdır. USG ile konjenital bozukluklar, intramural ve submüköz myomlar, e ndometrial polipler, endometriomalar veya dermoid kistler tespit edilebilir. Ovulasyonun değerlendirilmesi hem çiftlerin ilişki zamanlaması açısından hemde yardımcı üreme tekniklerinde tedavi nin yönetimi açısından önemlidir. Ovulasyon direk ve indirekt o larak 2 şekilde belirlenebilir. 14 Ovulasyonun direk vizualizasyonunu gösteren USG ve laparaskopi direk yöntemler ; ovulasyona eşlik eden faktörlerin 5 belirlenmesi indirekt yöntemlerdir. Bazal vücut ısısı takibi (luteal fazda progesteronun termojenik etkisi i le vücut ısısı 0.5 derece artar mensturasyo n kanaması olunca tekrar düşer), östrojen ve LH ölçümü, servikal mukus tayini, midluteal progesteron ölçümü (menstruasyondan 1 hafta önce bakılan serumdaki progesteron seviyesinin 3 ng /ml’nin üzerinde olması ovula syonun meydana geldiğini objektif bir şekilde gösterir) ve endometrial biyo psi indirekt yöntemlerdir. 15 Sekretuvar değişiklikler ovulasyonu gösterir, normal siklus günü ile histoloji arasında 2 günden fazla fark varsa luteal faz defekti için altın standart olmaktadır.16 2.1.1.4. Histerosalpingografi Tubal ve pelvik patolojilerin değerlendirilmesinde his terosalpingografi (HSG), histeroskopi, sonohisterografi ve laparoskopi kullanılır. Endometrial kavitenin ve tubalardan geçişin değerlendirilmesinde kullanılan ilk yöntem HSG’dir. Uterin kavitenin boyutu ve şekli hakkında ayrıntılı bilgi vermektedir. İşlem transservikal yol ile kavite içerisine r adyoopak madde verilerek yapılır. Opak madde kaviteden tubalara doğru geçer ve eş zamanlı fluoroskopi altında görüntü alınır. Bilateral tubaların anatomik yapısının yanında, submüköz myom, endometrial polip, intrauterin sineşi ve müllerian defektleri belirlemede faydalı bilgiler verir. Tanısal değerinin yanında tedavi edici etkiside bulunmaktadır. 2.1.1.5. Laparoskopi Laparoskopi uterus, tuba, adnekslerin değerlendirilmesinde son basamakta başvurulan tanı ve tedavi yöntemidir. Tanısı koyulamayan pelvik patolojilerin ve endometriozisin tanısında ve tedavisinde kullanılan invazif bir yöntemdir. Tubal geçişin değerlendirilmesinde transservikal olarak verilen metilen mavisinin ta nıdaki yeri önemlidir.17 2.1.1.6. Histeroskopi Ofis şartlarında veya operatif olarak uygulanabilmesi avantajlarındandır. İntrauterin patalojilerin tanı ve tedavisinde kesin sonuç veren hasta için kısa, konforlu 6 bir yöntemdir.18 Histeroskopi ile intraservikal ve intrauterin patolojiler değerlendirilir ve eş zamanlı olarak cerrahi müdahale yapılabilir.19 2.1.1.7. Sonohisterografi Klinik pratikte kolayca uygulanabilen , ofis histereskopiye göre nispeten daha ağrısız olan ve komplikasyon oranı düşük olan bir tanı yöntemdir. Endometriumun yapısal anormalliklerinin tanısında, anormal uterin kanaması olan hastaların endometrial, submukozal ve intrakaviter lezyonlarının kısa sürede değerlendirilmesinde faydalıdır. TVUSG sırasında eş zamanlı saline solüsyonu intrauterin kaviteye verilerek, uterin kavitenin genişlemesi sağlanır ve endometriumun yapısal anormallikleri, endometrial, submukozal ve ya intrakaviter lezyonların varlığı ve k avite ile ilişkisi değerlendirilir. 2.1.2. Erkek Hastanın Değerlendirilmesi 2.1.2.1. Öykü ve Fizik Muayene Erkek hastalar değerlendirilirken ayrıntılı bir anamnez alınır, dikka tli bir fizik muayene yapılır ve WHO kriterlerine uygun olarak 4 -6 hafta ara ile en az iki kere verilen semen analizine bakılır. Hastaların boy, kilo, se konder seks karakter gelişimi, sistemik hastalıklar, geçirilmiş hastalıklar, cerrahiler, kemo-radyoterapi öyküsü, cinsel disfonksiyon varlığı , kriptorşidizm, aile öyküsü, cinsel yolla bulaşan hastalıklar (CYBH), kullanılan ilaçlar, sigara, alkol, kimyasal, radyasyon maruziyeti, mesleki bilgiler, genetik problemler açısından aile öyküsü, eşine ait geçirilmiş gebelik öyküsü, eşinin yaşı ve infertiliteye sebeb olabilecek diğer semptomları sorgulanmalıdır. Genel sistemik muayeneye ek olarak fizik muayene genital organların inspeksiyon ve palpasyonunu içermelidir. Anatomik ve fonksiyonel penil ve üretral sorunlar infertilite nedeni olabilir. S ekonder seks karakterlerinin muayenesi, pen is, üretra, testis, vasdeferans, epididimis muayenesi, varikosel varlığı gerekirse rektal muayene mutlaka tamamlanmalıdır.20 7 Yaş ve kadın partnerin fertilite durumu, infertilitenin süresi, önceki fertilite varlığı veya yokluğu, spermiyogram bulguları prognozu etkileyen önemli parametrelerdir. 2.1.2.2. Tanısal Testler WHO kriterlerine göre semen analizi normal aralıkta ise te k test yeterli kabul edilir. Ancak yapılan en az iki test anormalse ileri androlojik inceleme gerekir. Pretestiküler, testiküler ve posttestiküler infertilite nedenleri araştırılmalı, gerektiğinde endokrinolojik, genetik, ultrasonografik tetkikler ve biyopsiye başvurulmalıdır. Böylece infertilitenin medikal ya da cerrahi tedavi ile düz eltilemeyeceği durumlarda IUI (intrauterin insemi nasyon) ya da yardımcı üreme teknikleri kullanılacak hastaların tanımlanması ve olası gebelikte çocukları etkileyecek genetik anormalliklerin belirlenmesi mümkün olacaktır. Bu aşamada örneğin tekrarı, endokrinolojik değerlendirme, postejakülatuvar idrar an alizi, transrektal ultrasonografi, skrotal ultrasonografi, semende lökosit, antisperm antikor testi, sperm viabilite testi, sperm deoksiribonükleik asit (DNA) fragamantasyon testi ve genetik tarama gibi ileri tetkikler yapılabilir. 2.1.2.3. Klasik Semen Analizi Spermiyogram erkek hastanın fertilite değerlendirilmesinde e n önemli tetkiktir. Semen analizi 4-6 hafta ara ile en az iki kere tekrarlanmalıdır. WHO kriterlerine uygun olarak yapılan semen analizi iki veya üç günlük bir cinsel ilişki veya masturb asyon yokluğu durumunda uyg ulanır ve örnek değerlendirilmek üzere oda ısı sında korunur. Semen örneği ideal olarak laboratuvar ortamında verilmelidir ancak mümkün değilse örnek oda ya da vücut ısısında transfer edilmek üzere hastane dışı ortamda da verilebi lir, verilen örnek en geç 1 saat içinde değerlendirilmelidir. Örnekte hiç sperm yoksa (azospermi) verilen örnek santrifüj edilir ve örnek tekrar değerlendirilir. Sperm parametrelerinde konsantrasyon 13,5 milyo n sperm/Ml ve sperm motilitesi % 32’den, spermin normal morfolojisi % 9’dan az ise erkek subfertilitesinden bahsedilir.21 Semen analizi değerlendirilirken Ph, likefaksiyon süresi, lökosit oranı gibi parametrelerde dikkatlice incelenmelidir. 8 2010 WHO Laboratory Manual for The Examination and Processing of Human’da semen analizinin referans değerleri aşağıdaki gibidir: Tablo 1. Semen analizi için en düşük referans değerler (5. persentil ve %95 güvenlik aralıkları) Parametreler En düşük referans değer Semen volümü (ml) 1.5 (1.4-1.7) Total sperm sayısı (106) 39 (33-46) Sperm konsantrasyonu (106/ml) 15 (12-16) Total motilite (PR+NP, %) 40 (38-42) Progressive motilite (PR, %) 32 (31-34) Vitalite (canlı sperm, %) 58 (55-63) Sperm morfolojisi (normal formlar, %) 4 (3.0-4.0) pH > 7.2 Peroksidaz-pozitif lokosit (106 per ml) < 1.0 MAR (Mixed antiglobulin reaction) testi (%) < 50 Immunobead testi (%) 2.4 Seminal fruktoz (μmol/ejakulat) > 13 Seminal nötral glukozidaz (mU/ejakulat) > 20 2.1.2.4. Endokrin Değerlendirme Anormal s emen parametrelerinde , sperm konsantrasyonu < 10 milyon /Ml ise, seksüel fonksiyon bozuk luk ve spesifik olarak endokrin problemleri d üşündüren bulgular varsa endokrinolojik değerlendirme yapılmalıdır. İlk basamakta FSH ve testesteron bakılmalıdır. Total testeron seviyesi < 300 ng/ml ise serbest testesteron, LH, PRL’de değerlendirilmelidir. Endokrin parametrelere göre erk ek infertilite nedenleri Tablo 2 ’de özetlenmeye çalışılmıştır. Tablo 2. Erkek infertilitesinde endokrinolojik parametreler20 Klinik Tablo FSH LH TESTESTERON PROLAKTİN Normal spermatogenez Normal Normal Normal Normal Hipogonadotropik- hipogonadizm Düşük Düşük Düşük Normal Anormal spermatogenez Yüksek/Normal Normal Normal Normal Testiküler yetmezlik Yüksek Yüksek Normal/Düşük Normal PRL salan tümör Normal/Düşük Normal/Düşük Düşük Yüksek 9 2.1.2.5. Post Ejekulatuvar İdrar Analizi Verilen spermiyogram örneğinde ejakülat volümü düşüks e veya ejakülat yoksa retrograd ejakülasyon, ejekülatuar kanal obstrüksiyonu, hipogonadizm ve CYBH ’lar akla gelmelidir. CYBH ve hipogonadizm ekarte edildiğinde ejakulat volümü < 1 ml ise abstinens süresinin bir günden az olmadığından emin olunmalı ve retrograd ejakülasyonun sebebi araştırılmalıdır. Azospermik ya da aspermik bir hastanın idrarı 10 dakika boyunca 300 g ’de santrifüj edilir ve sonrasında pellet 400 büyütmede incelendiğinde sperm gözleniyorsa retrograd ejakülasyondan bahsedlir. 2.1.2.6. Ultrasonografi Normal seminal vezikül çapı genellikle < 1,5 cm’dir. Transrektal USG ejakülatör kanalları ve seminal vezikülü değerlendirmede kullanılır. Ejekulat volümü düşük ise, vasa palpabl ise, testis boyutları normal ve serum testesteron seviyesi normal ise rutin transrektal USG değerlendirmede önemlidir. FM’de vas deferens yokluğu, varikosel varlığı, epididimal endürasyon veya testislerde kitle varsa skrotal USG yapılmalıdır. 2.1.2.7. Özel Sperm ve Semen Analizi Semende lök osit artışı semenin işlevini ve motilitesini olumsuz etkiler. Semen örneğinde l ökosit immatür germ hücreleri ile aynı görüntüyü verir ve ‘round cells’olarak adlandırılır. Bu iki durumun ayırt edilmesi gerekir. Gerçek piyosermide (> 1 milyon/ml lökosit) genital sistem enfeksiyonları ve inflamasyon dışlanmalıdır. Antisperm antikorları (ASA) infertilitenin nadir sebeblerindendir rutin test önerilmez. İzole astenospermide ya da sperm aglünitasyonunda antisperm antikor testi uygulanabilir. Travma, torsiyon, biyopsi, vazektomi ve orşit sonrası ASA görülebilir. Sperm viabilite testi ; taze semenin eosin Y, triptan blue ile muamelesi ya da hipoosmotik swelling (HOS) test uygulanması i le yapılabilir. Viable motilitesi olmayan sperme pentoksifilin ile motilite kazandırılabilir. Spermde DNA hasarı spontan tekrarlayan düşüklerin bir sebebi olabilir. İ ntrensek ve ekstrensek faktörlerin etkisi ile bozulabilir. DNA fragmantasyonu sperm deki DNA 10 hasarının onarılamamış olduğunu gösterir. COMET ve TUNEL gibi direk testlerle ya da indirek testlerle DNA hasarı tespit edilebilir. Antioksidan kullanımı ya da varolan varikoselin onarımı DNA hasar oranlarını düzeltebilir, ejakülat spermi yerine testiküler sperm kullanımı sonuçları iyileştirebilir, ancak infertil çiftin rutin değerlendirmesinde rutin sperm DNA fragmantasyon testi nin kullanımı tartışmalıdır.20 2.1.2.8. Genetik Spermatogenez sayısal ve yapısal kromozomal anormallikler den olumsuz etkilenir. Y kromozomunun uzun kolundaki AZF a, b, c bölgesinde spermatogenezi etkileyen genler vardır. İnfertil erkeklerde % 7, azospermik ya da ciddi oligozoospermik olan erkeklerde % 16 Y kromozom mikrodelesyonları ve dolayısıyla spermatogenez bozuklukları görülür. AZF c mikrodelesy onu iyi prognozlu iken, a ve b mikrodelesyonları daha kötü prognozludur. Karyotipik kromozomal ano rmallikler azospermik erkeklerde % 10-15 oranında gözlenir. İnfertil erkeklerdeki tüm ka ryotipik anormalliklerin 2 /3’ünde Klinefelter (47, XXY) sendromu görülür. Azospermik ya da ciddi oligozoospermik erkeklere mutlaka genetik değerlendirme yapılmalıdır.20 Sperm anaploidi değerlendirmesi ise özellikle tekrarlayan abortuslarda, tekrarlayan IVF başarısızlıklarında yapılabilir. Ancak testin maliyet etkin olmaması, ICSI’de kullanılacak spermin test edilmemesi ya da test edilen spermin ICSI de kullanılmaması sebebiyle kullanımı sınırlıdır. 2.2. İnfertilite Nedenleri İnfertilite tüm dünyada pek çok çifti ilgilendiren tıbbi, psikolojik, sosyal, kültürel, etik ve dini boyutları olan önemli bir sağlık sorunudur.22-26 İnfertilite tedavisinde amaç ; infertilite sebeb ini bulup tedavi etmek, çiftlere net kısa doğru bilgilendirme yapmak, süreci psikolojik yönüyle birlikte ele almak ve tedavi seçeneklerini hasta ile birlikte değerlendirmek olmalıdır. İnfertilitenin nedeni kadın faktörü, erkek faktör ü, kadın ve erkek fakt örü veya açıklanamayan sebebler olabilir. 11 WHO tarafından 8500 infertil çiftle yapılan bi r çalışmada , gelişmiş ülke lerdeki infertil çiftlerin % 37’sinde kadın faktörünün, % 8’inde erkek faktörünün ve % 35’inde hem erkek hem de k adın faktörü nün olduğu rapor edilmiştir . Kalan çiftler ise açıklanamayan infertilite grubunda sınıflandırılmıştır.27 2.2.1. Kadın Faktörü İlerleyen yaş ile birlikte yaşa ba ğlı kadın infertilite oranında bir artış vardır. Ovulatuar bozukluklar (% 25), e ndometriozis (% 25), p elvik adezyonlar (% 12), tuba uterinalardaki tıkanıklıklar (% 11), diğer tubal faktörler (%11) , hiperprolaktinemi (%7) kadın infertilitesinin başlıca nedenlerdir. Artan yaşla birlikte koital sıklıkta a zalma da doğurganlığı etkiler.28 2.2.1.1. Ovulatuar Bozukluklar Anovulasyon, klinikte menstural düzensizlik veya amenore ile karşımıza çıkar. İnfertil hastalarda ovulatuvar siklusların olup olmadığı tespit edilmelidir. Ovulasyon, hipotalamus, hipofiz ve over aksının kordineli bir şekilde çalışmasıyla sağlanır. Koordinasyondaki herhangi bir aksaklık anovulasyon ile sonuçlanabilir. Anovulasyon saptanan hastalarda ayırıcı tanıda hipotalamo -hipofizer bozukluklar, PCOS, anoreksiya nevroza, prematüre overyan yetmezlik, hipotiroidizm gibi hastalıklar akılda tutulmalıdır. Ovulasyonun tespitinde öykü, LH monitörizasyonu, bazal vücut ısısı ölçümü, midluteal serum progesteron ölçümü, endometrial biyopsi, ultrasonografik monitörizasyon gibi çeşitli yöntemler kullanılabilir. Tablo 3. Ovulatuvar disfonksiyonun nedenleri (UpToDate 2020) 1. Primer hipotalamik-hipofiz fonksiyon bozukluğu  Yoğun egzersiz  Yeme bozuklukları  Stres  İdiyopatik hipogonadotropik hipogonadizm  Hiperprolaktinemi  Laktasyonel amenore  Hipofiz adenomu veya diğer hipofiz tümörleri  Kallman sendromu  Hipotalamik veya hipofiz bölgesinin tümörleri, travması veya radyasyonu  Sheehan sendromu  Boş sella sendromu  Lenfositik hipofizit (otoimmün hastalıklar) 12 Tablo 3’ün devamı 2. Diğer bozukluklar  Polikistik over sendromu  Hipertoidizm veya hipotroidizm  Hormon üreten tümörler  Kronik karaciğer veya böbrek hastalığı  Cushing hastalığı  Konjenital adrenal hiperplazi  Otoimmün, genetik, cerrahi, idiopatik olabilen veya ilaç, radyasyon ile ilişkili olabilecek overyan yetmezlik  Turner sendromu  Androjen duyarsızlık sendromu 3. İlaçlar  Kombine oral kontraseptifler  Progesteronlar  Antidepresan ve antipsikotik ilaçlar  Kortikosteroidler  Kemoterapi İlaçları Tablo 4. Dünya sağlık örgütü (WHO) anovulasyon sınıflandırması (UpToDate 2020) WHO sınıf 1: Hipogonadotropik hipogonadal anovülasyon (hipotalamik amenore) Hipotalamus yeterli GnRH sekrete edemez veya yetersiz pitüiter gonadotropin salınımı ile beraber olan pitüiter bir bozukluk vardır. Hastalarda gonadotropin salgılatıcı hormonun (GnRH) veya hipofizer hormonların azalmasına bağlı olarak düşük serum FSH, LH ve estradiol konsantrasyonları vardır. WHO sınıf 2: Normogonadotropik normoöstrojenik anovülasyon Normal miktarlarda gon adotropin ve östrojen salgısı vardır. Döngünün foliküler fazı sırasında FSH salgılanması subnormaldir. Bu grup polikistik over sendromu (PCOS) olan kadınları içerir. Özellikle oligomenoreik olan kadınların bazen ovulatuar siklusları olabilir. WHO sınıf 3: Hipergonadotropik hipooöstrojenik anovülasyon Birincil sebeb prematüre over yetmezliği (erken menepoza bağlı overde foliküllerin olmaması) ve over direncidir. Hiperprolaktinemik Anovülasyon Prolaktinemi gonadotropini ve dolayısı ile östrojen sekresyonunu inhibe ettiği iç in anovulasyon görülür. Sikluslar düzenli anovulatuar olabilse de çoğu hastada oligomenore veya amenore vardır. Serumdaki gonadotropin düzeyleri genellikle normaldir. 2.2.1.2. Hipogonadotropik-Hipogonadizm Hipogonadotropik hipogonadizm (HH) hipotalamus veya hipofiz bezine ait patolojiler sebebiyle GnRH veya FSH ve LH salınımı ve etkilerindeki eksikliğe bağlı olarak ortaya çıkan gonadal yetmezlik tablosudur. 29 Kesin prevelansı bilinmemekle birlikte 1 /4000- 10.000 arasında değişmektedir. Konjenital HH erk eklerde kadınlara göre 5 kat daha fazla görülür.30-32 HH primer (konjenital) ve sekonder (edinilmiş) olmak üzere sınıflandırılır. WHO sınıflamasında Grup 1 ovulasyon bozuklukları grubunda yer alır. Primer HH’de hipotalamusta GnRH üretimi bozulmuş olabilir, hipofiz bezi Gn RH üretimine cevap vermiyor olabilir veya hipofiz bezinden LH, FSH salınımı bozulmuş olabilir. 13 Klinik başlangıç zamanına, defektin şiddetine ve eşlik eden durum lara bağlıdır. Hastalar pubertal gelişmede gecikme , sekonder seks karakterlerinin yokluğu veya geriliği, primer/sekonder amenore ve infertilite şikayeti ile başvurur . Koku testleri ve MR ile daha erken tanı koyulabilir. Hastaları uzun dönemde oluşabilecek komplikasyonlardan korumak, puberteyi indüklemek ve fertiliteyi s ağlamak için gerek hormon replasmanı gerekse ovulasyon indüksiyonu planlanmalı, tedaviler monitorize edilmeli, komplikasyonlara karşı dikkatli olunmalıdır. 2.2.1.3. Polikistik Over Sendromu Genetik ve çevresel faktörlerin rol oynadığı hiperandrojenizm, ovulatuar disfonksiyon ve polikistik overlerle karakterize multifaktöryel bir hastalıktır. Evrensel olarak kabul edilmiş tanı kriterleri bulunmamaktadır. Ultrasonografik olarak polikistik over 12 veya daha fazla 2 -9 mm ’lik fo llikül varlığı veya over hacmin in 10 cm 3’ün üzerinde olması ile tanımlanır. Ultrasonagafik görüntü non spesifiktir ve tanı için tek başına yeterli değildir. Üreme çağındaki kadınlarda en sık görülen hormonal bozukluktur. İnsidansı tanı kriterlerine göre % 7 ile % 18 arasında değişmektedir.33,34 Etiyoloji net de ğildir insülin direncinin önemli rolü olduğu düşünülmektedir tedavi semptomlara göre şekillenir . Obezite PKOS morbiditesini arttıran önemli bir sorundur. PKOS infertilite için sık görülen bir başvuru nedenidir. Çalışmalarda PC OS’lu kadınların yarısında primer infertilite, dörtte birinde sekonder infertilite izl enmiştir.35 PCOS ovulatuar bozuklukların % 70-90’nından sorumludur. Anovulatuar infertilitesi bulunan kadınların % 80’ninde PCOS görülür.36 Eğer başka bir infertilite nedeni yoksa PKOS ile ilişkili infertilite yönetiminde yaşam tarzı değişikliği, ovülasyon indüksiyonu, in vitro fertilizasyon , L/S overyan dirilling gibi yöntemler uygulanmaktadır. 2.2.1.4. Hipergonadotropik Hipogonadizm Hipotalamo hipofizer aksda sorun olmamasına rağmen primer gonadal yetmezlik sonucu ortaya çıkar. Parsiyel veya inkomplet olgularda puberte başlasa da devamı 14 sağlanamaz. Primer gonadal yetmezliklerde özellikle FSH çok yüksektir. Bu yükseklik sekiz-dokuz yaşından itibaren belirginleşir. Bu hastalarda şüpheli genitalya olmazsa bile karyotip analizi yapılması önerilmektedir.37 Tedavide östrojen ve testesteron verilmesi önerilmektedir. Her ne kadar tam bir fikir birliği olmasa da 13 -14 yaşlarında tedaviye başlanması önerilmektedir.37 2.2.1.5. Tubal ve Peritoneal İnfertilite Nedenleri Kadın infertilesinin % 30 -40’dan tubo-peritoneal faktörler sorumludur.38 Pelvik inflamatuvar hastalık, geçirilmiş pelvik operasyonlar, ekstragenital orjinli enfeksiyonlar, genital tüberküloz, endometriozis, tubal polipler tubo-peritoneal infert iliteye neden olabilecek başlıca patolojilerdir. Obstetrik girişimler veya probe küretaj lar, histerosalpingografi ve i ntrauterin uygulamalar sırasında, steriliteye dikkat edilmezse iç genital organların enfekte olması her zaman mümkündür . Klinik olarak sessiz seyretmiş PID atağı sonrası bile infertilite riski oldukça yüksektir . C hlamydia t rachomatis PID ataklarının başlıca nedenidir , tüplerde harabiyete neden olarak asemptomatik enfeks iyonlara ve infertiliteye sebeb olabilir. Pelvik operasyonlar perituba l-overyal yapışıklıklara sebeb olarak infertiliteye neden olabilir. Cerrahi işlem sırasında atravmatik çalışılması önerilir. İşlem sonrası dikkatli kanama kontrolü yapılmalı, batın iyice yıkanmalı kan ve fibrinden temizlenmelidir. Apandisit, divertikülit, üriner sistem enfeksiyonları tuba ve çevresinde yapışıklara neden olarak infertiliteye sebeb olabilir. Tüberkülozda primer odak genellikle akciğer veya diğer organlardır genital tüberküloz sekonder organ e nfeksiyonu olarak karşımıza çıkar. Medikal veya cerrahi olarak tedavi edilir. Tuba uterinada polip, stenoz, fi mozis, aglütinasyon, hidrosalpenks olması da infertiliteye yol açabilir. 15 2.2.1.6. Endometriozis Endometriozis, endometrial dokunun pelvik bölgede, peritoneal yüzeylerde, mesanede ve barsaklarda görülmesi ile karakterize kronik inflamatuar bir hastalıktır, yüzeyel perit oneal ve serozal implantlardan, overlerde endometriotik kistlere (endometrioma) ve > 5 mm derinliğ inde (derin infiltran endometrioz) nodüllere kadar değişen ve sıklıkla fibrozis ve yapışıklıklarla birlikte görülebilen heterojen bir patolojidir. İnsidansı tam olarak bilinmese de doktora başvuran kadınların % 10 -25’inde görülür. İnfertil hastalar da % 25-35, reprodüktif çağdaki kadınlarda % 3-10, dismenoresi olan kadınlarda % 40-60 oranında görülebilmektedir . Tanı anında ki yaş ortalaması 25-30’dur.39 Endometriozis kronik pelvik ağrı ve infertilite ile yakından ilişkilidir. Hastaların yaşam kalitesi olumsuz yönde etkilenmiştir ve toplum için ek maliyet oluşturmaktadır. Yüzeyel endometrioz is, ovaryen endometrioma (OMA) ve derin endometriozis (DE) olarak sınıflandırılan üç fenotipi vardır. Hastaların % 48’inde derin endometriozis görülür. Derin endometriozisin kronik pelvik ağrı ve infertilite ile olan ilişkisi diğer fenotiplerden daha kuvvetlidir. Endometriozis mesane, bağırsak, retroservika l bölge, vajina ve üreter gibi birçok organda görülebilir. Retrograd menstürel kanama nın endometriyal oda kların önemli bir kaynağı olduğu kabul görse de genetik yatkınlık, hormonal faktörler ve metabolik çevre, epitelyal-mezenkimal dönüşüm ve değişen bağışıklık ve inflamatuar cevaplar dahi l olmak üzere diğer faktörlerin varlığı hastalığın patogenezinde rol oynar. Semptomlar arasında dismenore, kronik pelvik ağrı, disparoni, siklik bağırsak yakınmaları, yorgunluk, tükenmişlik hissi ve infertilite olsada bu semptomların endometriozis varlığını öngörmedeki önemi henüz bilinmemektedir. 40,41 Bazı hastalar klinik o larak asemptomatik olabilirken ; çoğu hasta değişken oranda ağrı şikayeti ile karşımıza çıkabilir . D ismenore % 60-80; siklik veya siklik olmayan abdomino-pelvik ağrı % 30- 50; infertilite % 30-40; disparoni % 25-40; adet düzensizliği % 10-20; siklik ağrılı idrar yapma , hematüri % 1-2; siklik gaitada kan izlenmesi bağırsak alışkanlıklarının değişmesi % 1 oranında görülebilir.42 Semptomların ortaya çıkmasından tanının koyulmasına kadar yaklaşık 7 -12 yıl kadar süre geçebilmektedir. Bu nedenle pelvik ağrısı olan genç kadınlarda ayırıcı tanıda 16 endometriozis mutlaka akılda tutulmalıdır. 41,43,44 Pelvik ağrının şiddeti ve karakteri ile hastalığın yaygınlığı arasında anlamlı ilişki saptanamamıştır. Ağrı şikayeti olan hasta bütüncül bir yaklaşımla değe rlendirilmelidir. Ağrı yollarındaki kesişme sebebiyle, endometriozise bağlı ağrılar interstisiyel sistit (İS) ve irritabl bağırsak sendromu (İBS) gibi diğer kronik ağrılar ile karıştırılabilir. Jinekolojik patolojiler dışındaki ağrı nedenleri de mutlaka ayırıcı tanıda akılda tutul malıdır. İS düşünülen hastaların % 38’inde endometriozis, % 28’inde İBS bulunurken, İBS tanısı düşünülen olguların % 41’inde endometriozis ve % 31’inde İS bulunmuştur.45 Menstruasyon sırasında yapılacak muayene, nodüllerin palp asyonunu kolaylaştırabileceği için endometriozis düşünülen bir hastada değerlendirmenin menstruel ya da perimenstruel dönemde yapılması önerilir. Pelvik muayen ede perine, vajina ve servikste endometriotik lezyon varlığı aranmalı, uterusun ve adnekslerin p ozisyonu, büyüklüğü, mobilitesi değerlendirilmelidir. Muayenede pelvik hassasiyet, fikse retrovert uterus, hassas, nodüler uterosakral ligamentler veya adnekslerde büyüme endometriozisi akla ge tiren önemli bulgulardır. 46 Muayenede bu bulguların olmaması, endometriozisi ekarte ettirmez. Uterosakral ligamentlerde veya douglas boşluğunda derin infiltran nodüllerin palpe edilmesi, vajina veya servikste gözle görünebilen lezyonların varlığı tanının endometriozis olma ihtimalini arttırır.46 Vajinal muayen enin yapılamadığı durumlarda rektal muayene tanı için oldukça faydalıdır. Muayene sırasında saptanan fikse, retrovert bir uterus ciddi adhezyon varlığını düşündürüyor olsa da ileri evre endometriozisli hastaların % 32’sinde pelvik muayenede bu bulguların olmadığı gözlenmiştir. Ön tanıda endometriozis düşünülen hastaların % 19’unda yapılan laparoskopide endometriozis izlenmemiştir.47-53 Gelecekteki çalışmalar hastalığın patogenezini anlamak, alt tiplerini ortaya koymak, girişimsel olmayan tanı ve tedavi yöntemle rini ve çocuk sahibi olmak isteyen hastalar için uygun hormonal olmayan tedavi seçeneklerini hedeflemelidir. 2.2.1.6.1. Endometrioziste Risk Faktörleri Endometriozis ve endometriozis ile birlikte görülebilecek otoimmun ve atopik hastalıkları engellemek amacıyla öncelikle risk faktörlerinin belirlenmesi gerekir. 17 Endometriozis poligenik ve multifaktöriyel bir patolojidir. Kızıl saç, beyaz ten, mavi veya yeşil renkli göz, çil gibi bazı fiziksel özelliklerin endometriozis ile ilişkisi olduğu bildirilmiştir.54,55 Spesifik bir gen tespit edilememesine rağmen birinci derece yakın akrabalard a endometriozisi olan hastalar genel popülasyona oranla 4 -10 kat daha fazla karşımıza çıkar.56 Erken yaşta adet görmek (< 12 yaş), siklusların kısa olması (< 26 gün), uzun süren adet, düşük parite retrograd menstürasyon veya hormonal çevreye daha sık maruz kalınmasına bağlı olarak, endometriozis ile anlamlı bir şekilde ilişkilidir.57-60 Fertil kadınlarda endometriozisi n görülme sıklığının daha düşük olduğu bildirilmiştir. Yapılan bir çalışmada (NHS II ) endometriozis tanısı almış kadınlarda iki kat daha fazla infertilite riski olduğu raporlanmış olsa da, tanı almış hastaların % 83 ’ü 40 yaşına kadar en az bir kez doğum yapmıştı. ENDO çalışma sonuçları da bu çalışmanın sonuçlarını desteklemektedir. Özetle doğum yapmış olmak endometriozis için kesinlikle koruyucu değildir. Tarım sektöründe ve çiftlikte çalışanlarda, sağlık çalışanlarında, hosteslerde, formaldehid, organik çözücüler ve kimyasal tozlara maruziyeti ol an kişilerde endometriozis ve endometriozise bağlı infertilite daha sık gözlenmektedir.61 Endometriozis ile yetişkin vücut kitle indeksi (VKI) arasında ters orantı gözlenmiştir.61,63,64 VKİ’de her bir birim artışın endometriozis görülme olasılığını % 12- 14 azalttığı rapor edilmiştir. 65 Endometriozis bel/kalça oranı 0.6 olan kadınlarda; 0.7- 0.79 olan kadınlara oranla 3 kat fazla gözlemlenmiştir.64 Sigara ile endometri ozis arasındaki bağlantı net değildi r sigara içen kadınlarda serum östrojen düzeyleri dah a düşük olsa bile sigaranın içindeki kimyasallar, östrojen reseptörü (ER) ile etkileşim göstererek vücudun daha komplike östrojenik endokrin bozuculara maruz kalmasına sebeb olur.66-68 Alkol serum östrojen düzeylerini arttırmakta ve bağışıklık sistemini bozabilmektedir. Alkol kullanımı ile endometriozis arasında bağla ntı olabileceği bildirilmiştir ancak hastalığın şiddeti ile olan ilişkisi net bir şekilde anlaşılamamıştır.69 Hastalarda sıklıkla anksiyete, sinirlilik, baş ağrısı, ger ginlik, uykusuzluk, yorgunluk, depresyon, hazımsızlık, şişkinlik, tekrarlayan vajinit, otoimmün hastalıklar, tekrarlayan sistit, astım ve aler ji görülebilmektedir. E nflamatuar süreçlerde hücresel 18 veya humoral immun sistemde meydana gelen deği şiklikler prostaglandinlerin, sitokinlerin, metalloproteinazların ve kemokinlerin fazla üretimine sebeb olarak endometriotik implantların proliferasyonu ve devamı için uygun bir çevre oluş masına zemin hazırlar.70-72 Endometriozisin fibromyalji, intertisyel sistit, kronik yorgunluk sendromu ve IBS gibi karşımıza kronik ağrıyla çıkan hastalıklarla , otoimmün, atopik hastalıklarla arasında ilişki olduğu epidemiyolojik ça lışmalarda gösterilmiştir. 73 Hastalarda astım, alerjik rinit, ilaç alerjisi, ailede alerjik hastalık öyküsü daha sık karşımıza çıkmaktadır.73-75 Amerika Birleşik Devletleri ’nde yapıla n kesitsel bir çalışmada, genel kadın popülasyonu ile karşılaştırı ldığında oto-immün hastalıkların endometriozisli kadınlarda daha fazla olduğu bildirilmiştir. Danimarka'da yapılan kohort çalışmasınd a endometriozis tanısı almış kadınların sistemik lupus eritematozus (SLE), multipl skleroz ve Sjögren sendromu açısından anlamlı olarak daha fazla risk taşıdığı gösterilmiştir. Ayrıca NHS II çalışmasında endometriozisli kadınlarda daha fazla SLE ve romatoid artrit tespit edilmiştir.73,76,77,78 Hastalarda migren riskinin % 30 arttığı raporlanmıştır. Migren tanısı almış hastalarda da endometriozis görülme sıklığının arttığı bildirilmiştir.76 Kadınlarda hymen imperforatus gibi retrograd mensturasyona sebeb olan obstruktif müllerian patolojiler, vaginal ageneziler, serviksin konjenital yokluğu veya malformasyona sekonder daralması ya da bloke olması endometriozis ile birliktelik gösterebilir bu bozuklukların tedavi edilmesiyle birlikte endometriozisin r ezolüsyonu sağlanabilir.79-81 Meyve ve sebzelerin antioksidan içeriği zengin olduğu için bu gıdaların tüketimi immun sistemin işlevselliğini arttı rır ve serbest radikall erin sebeb olduğu hasar önlenir.82 Bazı çalışmalarda bitkisel ağırlıklı ve lif oranı y üksek olan gıda tüketiminin östrojenin eksresyonunu arttırak endometriozis riskini azalttığını bildi rilmiştir.83,84 Liften zengin yağdan fakir diyetin endometriozisin yaygınlığını ve semptomlarını etkileyebileceği bazı çalışm alarda rapor edilmiştir. Endometirozisi olan hastalara lahana, brokoli, karnabahar ve brüksel lahanası gibi östrojeni azaltan gıdaların tüketilmesi önerilmiştir.85 19 Uzun zincirli omega -3 yağ asitlerini tüketen popülasyonun, daha az tüketenlere kıyasla endometriozis tanısı alma oranının % 22 daha az olduğu; diyette trans - doymamış yağları tüketen kadınların endometriozis tanısı alma ihtimalinin % 48 daha fazla olduğu bildirilmiştir (NHSII). Omega-3 yağ asitleri vücutta anti -enflamatuar etki gösterir, trans-doymamış yağlar ise endometriozisin patogenezinde önemli rolü olduğu düşünülen IL-6 ve tümör nekroz faktörü (TNF) sisteminin aktivasyonunu artırır. Poliklorlu bifenil ve dioksin gibi endokrin sistemi bozucu kimyasallar, serumdaki hormon düzeylerinin bozulması ve /veya bağışıklık sisteminin bozulması yoluyla endometriozise neden olabilir. Endometriozisi olan hastalarda over kanseri , clear cell ve endometrioid ovaryan kanser, kutanöz melamanoma riski artmıştır. Endometriozisli hastalarda; hipertansiyon ve hiperkolesterolemi gibi kardiyovasküler hastalık risk faktörlerinde artış gözlenmiştir. Endometriozis gelişiminde stresin yeri tam olarak bilinmese de hastalığın önlenmesinde multidisipliner yaklaşımda stresi azaltıcı psikolojik, davranışsal yöntemler de yer almalıdır. Bazı deneysel çalışmalarda endometriozisin önlenmesinde ve tedavisinde D vitamini, Retinoik asit, TNF -alfa inhibitörleri, COX -2 inhibitorleri, Kals iyum, Magnezyum, Pentoksifilin, Simvastatin , doğal polifenolik madde olan z erdeçal gibi maddelerin serumdaki enflamasyon belirteçlerini etkileyerek antienflamatuar etkinlik gösterdiği ve klinikte potansiyel kullanımının olabileceği belirtilmiştir.86-98 Melatonin ve statin gibi antioksidan ajanların endometriozis odaklarının tutunmasını ve gelişmesini engelleyerek endometriozisin önlen mesinde ve regresyonunda fayda gösterebileceği bildirilmiştir.91,92,94,99 Endometriozis anjiogenez bağımlı bir hastalıktır. Bazı doğal maddelerin endometriozisi önlemek amacıyla klinikte kullanımı söz konusu olabilir. Mikrovasküler gelişimi baskılayan fındık, üzüm, kırmızı şarap ve bazı meyvelerd e bulunan fitokimyasal madde olan resveratrol proliferasyonu, apoptosis sürecini ve serbest oksijen radikallerinin oluşumunu etkiler.100,101 Deneysel çalışmalarda yeşil ça yın ve antianjiojenik ajan olan olan tirozin kinaz inhibitörü sorafenibin endometriotik odakların büyümesini, gelişme sini ve anjiogenezi inhibe ettiği bildirilmiştir.102-105 20 2.2.1.6.2. Endometriozisin Patofizyolojisi ve Mekanizması Patofizyolojide kabul görmüş bir teor i bulunmamaktadır ancak ektopik bölgelerdeki endometrial hücrelerin kaynağında temel hipotez olarak re trograd menstruasyon teorisi, çölomik metaplazisi, vasküler ve lenfatik yolla dağılım ve neonatal uterin kanama bulunmaktadır. Ayrıca bozu lmuş bağışıklık sistemi, anjiyogenezi destekleye n faktörler, meydana gelen hormonal değ işiklikler ve genetik faktörlerin etkisi de göz önüne alınarak endometriotik odağın proliferasyonu ve lezyon oluşumu açıklanmaya ve anlaşılmaya çalışılmaktadır. 2.2.1.6.2.1. Retrograd Menstruasyon ve İmplantasyon Teorisi 1920’lerde Sampson tarafından öne sürülmü ştür en çok kabul gören teoridir . Siklik döngüde adet kanaması sırasında dökülen endometrial glandların tuba uterinalar aracılığıyla peri ton boşluğuna iletildiğini ve pelvik bölgede bulunan organların yüzeylerine impl ante olduğunu savunur. Peritoneal yüzeylerd eki mezotelyal hücrelere tutunan endometrial hücreler ilk olarak kendilerine bir kan akımı olu şturur ve çoğalarak klinikte karşımıza çıkan endometrial dokuları meydana getirir. İmplantasyon teorisinin patofizyolojide temel mekanizma olduğunu deste kleyen çok sayıda kanıt vardır. Mensturasyon döneminde yapılan laparoskopik cerrahide, tuba uterinaları açık olan hastaların % 75-90’ında periton yüzeylerinde kan gözlenebilmektedir.106 Yine bu dönemde peritoneal sıvıdan alınan canlı endometrial hücreler hücre kültüründe yetiştirilebilmekte ve peritonun mezotelyal yüzeyine tutunup penetre olabilmektedir. 107 Primatlarda deneysel olarak o luşturulmuş menstrüel endometriumun retroperitoneal enjeksiyonu ile deneysel olarak endometriozis oluşturulmuştur.108 2.2.1.6.2.2. Çölomik Metaplazi Teorisi Ferguson 1960’lı yıllarda çölomik metaplazinin endometrozisin patofizyolojisinde rol oynayabileceğini öne sürmüştür. Bu teori peritonda pluripotent bir dokunun varlığını ve bu dokunun endometrial hücreler yönünde farklılaşabileceğini savunmaktadır. 21 Endometriozisin hiç adet görmemiş kadınlarda tanımlanması veya göreceli olarak az sayıda adet döngüsüne sahip adölesanlarda da izlenmesi çölomik metaplaziyi destekler.109 İmplantasyon teorisi pulmoner ve plevral endometri ozisi açıklamakta yetersiz kalır ancak plevranın çölomik epitelden köken alması ve plevrada görülen endometriozis odaklarının salınan kimyasal uyarılar veya steroid hormonlar tarafın dan indüklenmesi çölomik metaplaziyi destekler . Yanlış entegre olmuş çölomik epi telde oluşan metaplazi, ekstremiteler (baş parmak, uyluk, diz) gibi alışılmamış bölgelerdeki endometriozisi açıklayabilmektedir.110 2.2.1.6.2.3. İndüksiyon Teorisi Çölomik metaplazi teorisinin bir uzantısı olarak bilinir. Endojen olarak salgılanan biyokimyasal veya hormonal faktörlerin farklılaşmamış hücrelerin endometriyal doku yönünde gelişmesini indükleyebileceği ileri sürülmüştür. 2.2.1.6.2.4. Lenfatik ve Vasküler Disseminasyon Teorisi Endometrial dokuların anormal lenf ve damarlar aracılığıyla ut erus dışındaki dokulara yayıldığını savunur. Perine, kasık, abdominal insizyonlar sonrası görülebilen endometriozis odakları bu teori yi destekler. Pelvik bölgede endometriozisi olan hastaların otopsi sonuçlarında pelvik lenf nodlarında % 29 oranında endometriozis izlenmiştir. Retroperitoneal bölge lenfatik damarlar açısından zengindir. Sadece retroperitoneal endometriozis gözlenen hastalarda yayılımın lenfatik yolla olduğunu düşündürür.111 Akciğer ve perikarddaki endometriozisin ise kan damarları aracılığı yla geliştiğini savunmaktadır. Bu teorilerin hiçbiri endometriozis vakalarını tek başına açıklamakta yeterli değildir ve her bir teori ancak belli ölçülerde hastalığın patogenezini açıklayabilmektedir. Hastalığın p atofizyolojisini açıklamakta yetersiz kalan noktalarda immünite ve genetik ile ilgili yapılan çalışmalar devreye girmiştir. 22 2.2.1.6.2.5. Genetik Endometriozis b ireysel etkilere sahip çok sayıda genetik ve çevresel değişkenin etkileşmesinden kaynaklanan pa tofizyolojisi net aydınlatılamamış karmaşık bir hastalıktır. Hastalığın görülme riskini belirleyen genetik değişikliklerin bilinmesi patogeneze ışık tutabilir. Bu amaçla yüzlerce aday gen çalışılması ve karşılaştırılması yapılmıştır. Endometriozis için sek iz genom çapındaki çalışma (GWAS) yapılmış olup, çalışmalardan yedi tanesinde genom çapında anlamlı olabilecek sinyaller alındığı bildirilmiştir. Bu genetik veriler, protein Wnt (WNT) sinyallemesinin, hücre yapışıklığı, hücre göçü, yeni damar oluşumu ve in flamatuar cevap ve hormona l mekanizmaları etkileyerek endometri ozis oluşumuna katkıda bulunduğunu göstermektedir. Dünya Endometriozis Araştırma Vakfı (WERF) Endometriozis Fenotipleme ve Biyobanking Uyumlaştırma Projesi (EPHect), çalışmaların büyük ölçekler üzerinde yürütülmesini sağlamak amacıyla endometrioziste geniş fenotipik veriler ve biyolojik örnekler toplanması amacıyla küresel olarak standardize edilmiş araçlar ve protokoller önermiştir. 2.2.1.6.3. Endometrioziste Bağışıklık Sistemi ve İnflamasyon ASRM sınıflamasına göre evre III /IV endometriozis tanısı almış kadınlarda T hücre ve B hücre aktivasyonu ve trombosit fonksiyon bozukluğu ile ilişkili olabilen defektif doğal öldürücü (NK) hücre aktivitesi de dahil olmak üzere lok al ve sistemik immün sistemin değişikliğe uğradığı bazı çalışmalarda gösterilmiştir. Hastalarda Tip 1 hipersensitivite ve otoimmün hastalıklar yaygın olarak görülür. 2.2.1.6.4. Endometriozis Sınıflandırılması Sınıflandırmada 1996 yılında revize edilen fertilite ve endometriozi sin cerr ahi bulgularını ilişkilendiren Revize American Society for Reproductive Medicine (rASRM) sınıflandırılması kullanılmaktadır. Bu sisteme göre hastal ar farklı evrelere ayrılır ve evreleme skorlara dayanır. Buna göre skorlamada; evre I 1-5 puan; evre II 6- 15 puan; evre III 16-40 puan ve evre IV > 40 puan alır. 3 cm’den büyük ovaryen endometriomalar, komplet cul-de-sac tutulumu ve adezyonların varlığında verilen puan ve evrelemenin derecesi a rtar. Bu sınıflandırma kolay anlaşılır dır, dünya genelinde 23 kabul görmüştür ve yaygın olarak kullanılanılmaktadır. (Tablo 5) Semptomların şiddeti ve evreleme sistemi arasında korelasyon yoktur. Sınıflandırmadaki en büyük zorluk, hastalığın evrelemesini, endometriozisin temel klinik özellikler i olan infertilite ve ağrı ile ilişkilendirmektir rASRM skorlama sistemi bu klinik özellikleri dikkate almadığı için ve farklı yerlerdeki derin hastalık varlığını ve anatomik lokalizasyonu tam olarak tanımlamadığı için eksiktir. Tablo 5. Amerikan Fertilite Derneği (AFS) ve Revize American Society for Reproductive Medicine (ASRM) tarafından belirlenmiş ve hastalığın kapsamı doğrultusunda endometriozisin sınıflandırılması Endometriozis 3 Cm Periton Yüzeyel 1 2 4 Derin 2 4 6 Sağ Yüzeyel 1 2 4 Over Derin 4 16 20 Yüzeyel 1 2 4 Sol Derin 4 16 20 Posterior Cul De Sac Obliterasyonu Parsiyel Komplet 4 40 Adezyon 2/3 Sağ Film 1 2 4 Over Dens 4 8 16 Sol Film 1 2 Dens 4 8 16 Sağ Film 1 2 4 Tuba Dens 4 8 16 Sol Film 1 2 4 Dens 4 8 16 Evre I (Minimal) 1-5 Evre II (Hafif) 6-15 Evre II (Orta) 16-40 Evre IV (Şiddetli) >40 Sınıflandırmada fertilite durumunu belirlemek için , 2010 yılında yayınlanan endometriozis fertilite indeksi (EFI), rASRM sınıflandırmasına tamamlayıcı olarak önerilmiştir. Bu sistem overlerin, tubaların ve fimbriaların işlevini, hastanın yaşını, infertilite süresini ve önceki gebelikleri dikkate alır. EFİ, cerrahi evreleme gerektirir uterus anormalliklerini dikkate almaması ve ağrı semptomları ile ilişkili olmaması bu indeksin eksikleridir. Burada amaç iyi prognozlu hastalara güven vermek ve spontan gebelik oranını ön görmek ayrıca kötü prognozu olan hastalarda boşa zaman harcamayı ve gereksiz tedaviyi önlemektir. 24 Adamson GD ve Pasta DJ ’nin geliştirdiği EFİ değerlendirmesi yaş, infertilite süresi, önceki gebelik durumları, cerrahi evre ve buna göre geliştirilmiş LF-Score (Least function score) kriterler i doğrultusunda yapılarak hastaların gebelik şansları tahmin edilebilmektedir (Tablo 6). Tablo 6. Endometriozis fertilite indeksinde öykü ve cerrahi faktörlerin puanlaması Öykü Faktörleri Cerrahi Faktörler Puan Açıklama Puan Açıklama 2 Yaş≤35 3 LF Skoru: 7-8 1 Yaş: 36-39 2 LF Skoru: 4-6 0 Yaş ≥ 40 0 LF Skoru: 1-3 2 İnfertilite Süresi ≤ 3 Yıl 1 Lezyon Skor (AFS) 3 Yıl 0 Lezyon Skor (AFS) ≥16 1 Önceden Gebelik: Var 1 Total Skor (Afs) <71 0 Önceden Gebelik: Yok 0 Total Skor (Afs) ≥71 Puan değerleri arttıkça beklenen gebelik oranlarında ilk 3 yıllık dönem içinde artış söz konusudur. 2.2.1.6.5. Endometriozis Tanısında Görüntüleme Yöntemleri 2.2.1.6.5.1. Ultrasonografi Endometrioma ultrasonografi de (USG) çoğu zaman buzlu cam ekojenitesinde kistik yapı şeklinde görülür. Görün tülemede transvajinal USG ’nin (TVS) % 89, transabdominal USG ’nin (TAS) %64 sensitivitesi vardır. TVS ’de spesifite %100, TAS’de % 89 olarak raporlanmıştır. Küçük kistler haricinde tanımlanmış özellikler göz önünde bulundurulduğunda endometrioma tanısı TVS ile doğrulanabilir veya dışlanabilir.112 TVS’nin peritoneal endometriozis tanısındaki değeri, laparoskopi ile karşılaştırıldığında oldukça sınırlıdır. Üç boyutlu (3D) USG ’nin rektovajinal endometriozis tanısında sensitivitesi v e sp esifisitesi yüksek olsa da tanıdaki yeri tam olarak bilinmemektedir .113 Ekstraperitoneal endometriozis ve derin endometriozis transrektal USG ile saptanabili r.114 Transrektal USG ’de pelvik endometriozisin sık görüldüğü uterosakral ligamentlerin kontur ve kalınlığı değerlendirilebilir. Derin infiltratif endometriozis düşünülüyorsa (örneğin bağırsak veya mesane invazyonu), yeterince güvenilir kaynak olmamakla birlikte hastalığın yaygınlığının saptanmasında TVS veya transrektal USG, MRI, lavmanlı veya lavman sız baryumlu kolon grafisi, kolonoskopi gibi ek testler gerekebilir. Mesane için dolu mesane tekniği 25 ile TVS, gerektiğinde sistoskopi ve biyopsi, üreter için MRI veya bilgisayarlı tomografi (BT) ürogram önerilebilir. Görüntüleme yöntemlerinin başarısının o peratör bağımlı olduğu akılda tutulmalıdır. 2.2.1.6.5.2. Manyetik Rezonans Görüntüleme (MRI) MRI ile endometriozis tanı sensitivitesi % 86, spesifisitesi % 75 olarak bildirilmiştir ancak maliyeti yüksektir pratikte kullanılması önerilmez.115 2.2.1.6.6. Endometriozis Tanısında Biyo kimyasal Belirteçler v e Serum Ca - 125’in Yeri Serumdaki Ca-125 düzeyini yükselten jinekolojik ve non -jinekolojik patolojiler vardır. Jinekolojik nedenler arasında endometriozis, adenomyozis, fonksiyonel over kistleri, leiomyom, menstruasyon, gebelik, pelvik enflamasyon, benign ovaryan neoplazmlar, overin sertoli-leydig hüc reli tümörleri, ovaryan epitelya l ve endometrial kanserler, serviks adenokarsinomları, over stimulasyon u, Meig’s sendromu, tubal kanserler ve germ hü creli tümörler sayılabilir. Bir meta -analizde, özetlenen 23 çalışmanın sonuçlarına göre cerrahi olarak kanıtlan mış endometriozis vakalarında Ca - 125 seviyelerinin tüm evrelerdeki hastalığı tanımadaki performansı sınırlı bulunmuştur.116 Bu konuda yapılmış 18 2 çalışmanın derlemesinde hiçbir belirtecin tanıda karar verdirici olmadığı, ancak en ümit verici olanların hücre siklusu kontrolünde, adezyon ve anjiogenezde rol oynayan moleküller ve sinir lifleri oldukları gösterilmiştir.117 Ca-125 ölçümünün evre I/II endometriozis tanısında sınırlı, evre III/IV tanısında ise daha iyi bir performans gösterdiği bildirilmiştir. Endometriozisin tanısında hikaye, fizik muayene ve g örüntüleme önemlidir. Ca- 125’in endometrioziste tanı amaçlı olarak rutin görülmesi önerilmemiştir.116-118 Ca-125 dışındaki belirteçlerin de faydaları kanıtlanmadığı için günlük pratikte kullanım alanı bulmamıştır. 2.2.1.6.7. Endometriozis Tanısında Laparoskopinin Yeri Endometrioziste k esin tanı cerrahi olarak alınan dokuların histopat olojik incelemesi ile koyulur. Abdominal kavitedeki endometriozis implantlarının tipik 26 görüntüsü hastalığın varlığının kanıtı olarak kabul edilir. Tanı için patolojiye gönderilen doku örneklerinde endometrial gland ve/veya st romanın histolojik doğrulanması altın standarttır.40 Laparoskopi ve/veya histolojik değe rlendirme yapılmadan semptom, muayene ve görüntüleme bulgularına göre ampirik tedavi başlanması tartışmalı olmakla birlikte giderek daha yaygın şekilde benimsenmektedir.119,120 Cerrahi ile endometrio zis odakları görülse bile ağrının nedeninin endometriozis dışı başka bir patoloji olabileceği, ampirik tedavi uygulansa bile ağrının geçmeyebileceği unutulmamalıdır. Bu sebeble cerrahi planlanan olgulara tüm olasılıklar hakkında bilgilendirme yapılmalıdır. Endometriozisin tanısında anamnez, klinik muayene ve görüntüleme yöntemleri giderek daha çok pratiğe girerken, lap aroskopik cerrahiye endometriozisin tanısından çok tedavi amaçlı başvurulur. Tanısal amaçlı yapılan cerrahi komplikasyonlarla birlikte maliyeti de arttırır . Laparoskopik cerrahide 1/10.000 oranında mortalite ve 2.4/10.000 oranında bağırsak, mesane veya major damar yaralanması riski vardır.121 Laparoskopik cerrahi invazif bir girişimdir yeteri kadar deneyimi olmayan, komplikasyonlar ile başa çıkabilecek tecrübesi olmayan cerrahlar tarafından yapılmamalıdır. Tanısal laparoskopi minor bir girişim olsa bile oluşabilecek komplikasyonlar major cerrahi gerektirebilir.122 Eş zamanlı terapotik girişim düşünülmüyorsa endometriozise bağlı sem ptomların giderilmesinde medikal tedavi öncesi cerrahi girişim ile kesin tanı nın koyulması şart değildir. E ndometrioma ve/veya derin infiltran hastalık varlığında nadir de olsa görülebilen malign patolojileri yakalamak için hastanı n risk faktörleri değerlendirildikten sonra malignite olasılığı yüksekse patolojik inceleme için örnek almak amaçlı laparoskopi yapılabilir. Herhangi bir sebeble cerrahi işlem yapılan hastada endometriotik odak izlenirse histopatolojik inceleme için mutlaka örnek alınmalıdır. 2.2.1.6.8. Endometriozis ve Ağrı Endometrioziste hastalar en sık kronik pelvik ağrıdan şikayet eder. H astaların % 55’inde kronik pelvik ağrı vardır.123 Ağrının sıklığı ve şiddeti hastalığın evresinden bağımsızdır. Kadınların % 15-20’sinde kronik pelvik ağrı vardır ve yapılan diagnostik laparoskopilerin üçte birinde endometriozis tespit edilmiştir.124,125 Pelvik ağrısı olan hastalarda, en dometriozisten şüphe ediliyorsa diagostik laparoskopi yapılmadan medikal t edavi verilmektedir. Böylece invazif ve maliyetli bir işlem olan laparoskopi ilk seçenek olmaktan çıkar. Bu yaklaşım pelvik ağrı sı ve 27 dismenoresi olan adolesan ve genç kadınlarda yaygın ola rak tercih edilmektedir .126-129 Ampirik tedaviden fayda görmeyen hastalara kesin tanı için laparoskopi yapılması genel kabul gören yaklaşımdır. Hastalar ampirik tedaviden fayda görse bile bu durum endometriozis varlığının kesin kanıtı olarak kabul edilemez. Endometriozis ile ilişkili ağrı ve inflamasyon yakınmalarını azaltmak için ektopik dokuya cerrahi olarak müdahale edilmesi ve/ veya hormonal tedavi verilmesi ( oral kontraseptifler, progestinler veya GnRH analogları) temel yaklaşımdır hormonal tedavi tercih edilirken ilaçların istenmeyen etkileri, etkinliği, maliyeti, ulaşı labilirliği, hasta tercihleri göz önünde bulundurulmalı ve en uygun ilacın seçilmesi gerekmektedir. Örneğin; verilen hormonal tedaviler menopozla ilgili şikayetleri ve özellikle çocuk istemi olan kadınlarda kontrasepsiyon etkilerinde n dolayı istenmeyen çok sayıda yan etkiyi de beraberinde getirir. Erken menapoz ve azalmış fertiliteye neden olan düşük over rezervine sebebiyet veren cerrahi müdahaleler medikal tedavi sayesinde önlenebilir. Tedavide hormonal kontraseptifler, progestinler, selektif progesteron reseptö r modulatörleri ve anti- progesteronlar, GnRH analogları ve aromataz inhibitörlerinin etkili olduğunu gösteren çok sayıda çalışma mevcuttur. Östrojen endometriotik odak gelişimini uyarabilir, progesteronların hem o topik hem ektopik endometriumda anti-proliferatif ve pro-apoptotik etkisi olduğu için sadece progesteron içeren ilaçlar endometriozis ile ilişkili ağr ının tedavisinde yaygın olarak kullanılmaktadır.130 Progesteron reseptör izoformları, potansiyel tedaviye yeni bir bakış açısı getirmiştir. Bu reseptö rleri hedef alan progesteron, anti progestero n ve selektif progesteron reseptör modülatörlerin kullanımı ile hipoös trojenik yan etkilerin önüne geçilmeye çalışılmıştır. Sadece tanısal amaçlı yapılan laparoskopi ile endometriozisin laparoskopik cerrahi tedavisinin karşılaş tırmasını değerlendiren beş randomize kontrollü çalışmanın Cochrane meta-analizine göre cerrahi tedavi grubunda ağr ıyı azaltmakta etkili olduğu gösterilmiştir.131 Laparoskopi sırasında endometriozis saptandığında lezyonlara cerrahi olarak müdahale edilmesi (gör ve tedavi et yaklaşımı) önerilir. Endometrioma da verilen medikal tedavi kistlerin boyutları nda geçic i küçülme sağlasa da tam kür sağlamaz. Bu yüzden semptomatik ola n ya da büyük endometriomalarda cerrahi tedavi seçeneği tercih edilebilir. Cerrahi m üdahalede kist 28 duvar eksizyonu, drenaj, kistin koagulasyonu veya ablasyonu yapılab ilir. A ğrının rekürrens oranı kist eksizyonunda kist duvar ablasyonu ya da fenestrasyonuna göre daha az olarak gözlemlenmiştir.132 Endometrioma cerrahisinin over rezervi üz erinde olumsuz etkileri o labileceği unutulmamalıdır. Bir çok çalışma endometrioma cerrahisinin over rezervini azalttığı bildirmiştir.133-138 Derin endometrioziste hastalara multidisipliner yaklaşılmalı ve hastalar deneyimli ürologlar, kolo-rektal cerrahlar eşliğinde opere edilmelidir. Histerektomi ve bila teral salpingo-ooforektomi seçeneği tedavilere yanıtsız ve fertilitesini tamamlamış hastalarda tercih edilebilir. Cerrahi menopoz sonrası endometriotik odaklar atrofiye uğrar. A ğrının azaltılması için konservatif cerrahiye ek olarak laparoskopik ut erosakral sinir ablasyon (LUNA) seçeneği ancak etkili olmadığını gösteren yayınlar vardır ve endometriozise bağlı ağrı tedavisi için LUNA yapılması önerilmez. Presakral nörektominin endometrio zis ile ilişkili orta hat ağrılarının giderilmesinde faydalı oduğu bilinmektedir ancak bu yöntem cerrahi tecrübe gerektirir ve komplikasyon oranı yüksektir. Endometrioma sebebiyle kistektomi yapılmış, çocuk isteği olmayan kadınlara cerrahi sonrası en az 1 8-24 ay süreyle kom bine oral kontraseptif, progestero n veya levonorgestrel salınımlı intraut erin sistemin tercih edilmesi postoperatif rekürrens i ve semptomları azaltır. Endometriozise bağlı olan kronik pelvik ağrı, zamanla gelişe n postural değişiklikler ve kas kontraktürlerine neden olarak kas iskelet sistemi ağrılarına sebeb olabilir. Hastaların pelvik taban rehab ilitasyonu konusunda deneyimli fizyoterapistlere yönlendirilmesi semptomların giderilmesi açısından faydalı olabilir. Kronik pelvik ağrı ile il işkili psikolojik stres ve duygu durum bozukl uğu ile mücadele için psikiyatrik destek gerekebilir. Analjezik il açlar ve sinir blokajları için ağrı-algoloji uzmanlarının tedaviye dahil edilmesi önerilebilir. Endometriozise bağlı gelişen kronik pelvik ağrı için altenatif tedaviler arasına akupunktur da düşünülebilir; spesifik ve kor akupunkturun değerlendir ildiği iki randomize çalışmada semptomların belirgin azaldığı gösterilmiştir.139,140 29 2.2.1.6.9. Endometriozis ve İnfertilite Endometriozisli kadınların yaklaşık % 30 -50’sinde fertilite problemi vardır. İnfertilite sebebiyle kliniğe başvuran hastalar ın yaklaşık üçte biri endometri ozis tanısı almıştır. İnfertilite sebebiyle yapılan cerrahilerin % 17-20’sinde farkl ı evrelerde endometriozis görülürken tüp ligasyonu için yapılan cerrahilerde bu oran % 1-7 olarak bulunmuştur.141-143 Sonradan endometriozis tanısı alan kadınların başvuru şikayetleri arasında infertilitenin olması endometriozis tanısı almamış kadınlara göre daha yüksek saptanmıştır.144 Bu nedenle, endometri ozis ve infertilite arasında ilişki olduğu bilinmektedir. İlişkinin sebebi ve mekanizması tam olarak aydınlatılamasa da adezyonlara bağlı pe lvik anatomik yapının bozulması mekanik olarak fertilizasyonu engelleyebilir ayrıca peritoneal kavitededeki artmış enflamatuar yanıt tubal fonksiyonu, oosit, sperm ve/veya embriyoyu olumsuz etkiler. Ö topik endometriumda pr ogesteron direnci, integrin ekspresyonunda azalma, immunoglobulin üretiminde artış gibi değişiklikler de infertilite sebebi ola rak gösterilmektedir.145-149 Endometriozisin overin korteksine toksik etki gösterebileceği ve oosit kalitesini olumsuz etkilediği düşünülmektedir. Endometriozis sebebi yle yapılan cerrahilerde overler zarar görebilir, over rezervini gösteren testlerden biri ola n AMH seviyelerinin cerrahi müdahaleler s onrası azaldığı gösterilmiştir. Klinik calışmalarda intrauterin inseminasyon sikluslarında, endometriozis tanısı almış hastaların gebelik oranının endometriozisi olmayan kadınlara göre daha düşük olduğu gözlenmiştir.150-152 Benzer bir çalışma olarak endometriozisli kadınlardaki IVF sikluslarında gebelik elde etme oranının tubal faktör sebebiyle IVF yapılan kadınlara göre daha düşük olduğu bildirilmiştir.153 Fertil çiftlerde aylık doğurganlık oranı % 15-20 iken endometri ozis hastalarında bu oran % 2-10’dur.154 2.2.1.6.9.1. Endometriozisli İnfertil Hastalarda Tedavi Seçenekleri Özellikle ağrı şikayeti olan hastalarda infertilitenin olası nedeni olarak endometriozis akla gelmelidir. Endomet rioziste görül en kronik pelvik ağrı tedavisinin temellerinden biri olarak hastalara önerilen hormon tedavisinin kontraseptif etkileri 30 olduğu için bu tedavi seçeneği çocuk iste mi olan kadınlarda tercih edilmemelidir . İnfertil hastayı değerlendirirken , overlerin rezerv durumu, tubal fonksiyon, ovulasyon ve spermiyogram gibi parametreler de mutlaka değerlendirilmelidir. Çocuk isteği olan hastalar için tedavi seçenekleri; ekspektan yönetim, cerrahi müdahale ya da yar dımcı üreme teknikleridir (ART) . Hastanın yaşına, ek pat olojilerin olup olmamasına göre bu yaklaşımlardan en uygun olanı belirlenir. i. Ekspektan (Bekleme) Seçeneği Çocuk istemi olup, ciddi pelvik ağrı şikayeti olmayan, normal başlangıç parametrelerine sahip (iyi over rezervi , düzenli ovulatuar sikluslar, tubal obstrüksiyonu olmayan ve normal spermiyogram ) genç hastalar için ekspektan tedavi (dikkatli bekleme) seçilebilir. İleri yaş hastalarda, klinik m uayene, görüntüleme yöntemleri veya önceki cerrahi öykülere göre endometriozisin anatomik olarak bozukluğa yol açtı ğı ileri evre düşünülen olgularda, ekspektan yönetim seçeneğinin süresini kısa tutmak ve ART ve/veya cerrahi müdahale seçeneğini değerlendirmek hasta için daha faydalı olabilir. ii. Cerrahi Yönetim Endometrioziste cerrahisi, endometriotik odağı ortadan kaldırmayı, anatomiyi normalleştirmeyi veya iyileştirmeyi ve pelviste potansiyel enflamasyona katkıda bulunan, fertiliteyi azaltan lezyonlara müdahaleyi amaçlamaktadır. Cerrahi girişim, deneyimli uzmanların olduğu m erkezlerde yapılmalıdır. Yapılan müdahale, anatomik bozukluğu, biyokimyasal bozuklukları ve endometriotik odakları t amamen ortadan kaldırmayabilir ve over rezervini azaltarak yumurtalık fonksiyonunu bozabilir . Cerrahi işleme sekonder daha fazla yapışıklık meydana gelebilir bu durum anatomiyi bozarak fertiliteyi olumsuz etkileyebilir. Operasyonu düşünürken, f ayda ve zarar oranı iyice düşünülmelidir ve hastaya göre karar verilmelidir. Alternatif tedavi seçenekleri ile ilgili (örneğin ART) hasta ile görüşülmelidir. Kist duvarının eksiz yonu sonrası spontan gebelik oranları drenaj ve ablasyona oranla daha yüksek olduğundan cerrahi yaklaşımda kistektomi tercih edilmelidir.155 AFS/ASRM evre I/II endometriozisi olan kadınlarda, yapılan laparoskopik cerrahi müdahaleler diagnostik laparoskopi ile karşılaştırıldığında spontan gebelik oranlarının 31 cerrahi müdahale olan hastalarda anlamlı derecede yüksek olduğu bilinmektedir. Cerrahi girişimin tedaviden daha iyi seçenek olduğuna dair nesnel kanıtlar olsa da, evre I ve II endometriozisi olan hastal arda doğurganlığı iyileştirmek için yapılacak cerrahi müdahale her zaman en iyi seçenek olmayabilir. Endometrioma cerrahisinin over rezervinde azalmaya sebeb olduğunu gösteren güçlü kanıtlar olduğu gibi ovulasyon oranını artırdığını destekleyen çalışma da yoktur.135,136 İleri evre endometriozisi olan hastalarda, cerrahinin baş arısını değerlendiren bir çalışma henüz bulunmamaktadır. Bununla birlikte evre IV endometriozisi olan hastalardaki cerrahi müdahale sonrası spontan gebel ik oranı evre II endometriozisi olan hastalara oranla daha azdır. Bu nedenle, bu tür hastalar için ciddi ağrı, rüptüre yol açabilecek büyük endometrioma yoksa veya maligniteden şüphelenilmiyorsa cerrahiden önce ART gibi alternatif tedaviler düşünülmelidir. İnfertilite tedavisinde süperovülasyon/intrauterin inseminasyon seçeneğinin (SO/IUI) etkili olabileceğini destekleyen kanıtlar vardır. Gonadotropin ile follikül stümülasyonu sonrası intrauterin inseminasyon (IUI) erken evre hastalarda spontan izleme göre gebelik oranını ve canlı doğumları yaklaşık 5 kat arttırmaktadır.156,157 ASRM ve ESHRE, erken evre endometriozis tanısı almış ve çocuk istemi olan hastalara SO/IUI’yi önerse de özellikle yumurtalık rezervi azalmış hastala rda ART ilk seçenek olmalıdır. ART te davisi öncesi yapılan endo metriozis cerrahisinin faydası tartışmalıdır. Cerrahinin gebelik oranlarını artırdığına dair bir kanıt yoktur. Birçok çalışma cerrahi işlemin over rezervini azalttığını bildirmiştir bu da başarısız ART sonuçl arı ile karşımıza çıkmaktadır. ASRM ve ESHRE kılavuzları öze llikle over rezervi düşük olan hastalara ART öncesi cerrahi girişim yapıl maması gerektiğini önerse de ART sürecinde endometrioma enfekte olabilir, rüptüre olabilir ve foliküllere erişimi kısıtlayabilir; tedaviye başlam adan önce klinisyenler mutlaka bu olasılıkları gözününde bulundurmalıdır. 2.2.1.7. Servikal ve İmmünolojik İnfertilite Çiftlerde infertilite nedeni olarak görülebilir. Servikal mukusun yapısı, sperm geçişini etkileyebilir. Servikal faktörün infetrilite üzerine olan etkisini belirlemek için 32 postkoital test (PKT) yapılabilir. Ucuz ve kolay yapılabilir bir testtir ancak testin yapılışında ve değerlendirilmesinde, kabul edilmiş bir standardizasyon yoktur. Otoantikor oranı infertil kadınlarda fertil kadınla ra göre daha fazla bulunmuştur.158 İmmünolojik infertilite yönünden değerlendi rmede, antisperm antikorların tanısında çeşitli testler mevcuttur ancak bu testlerin infertilite tedavisindeki yeri tartışmalıdır. 2.2.1.8. Diğer Nedenler 2.2.1.8.1. Konjenital Uterin Nedenler Uterin konjenital anomalilerde, genellikle il k ve ikinci trimesterde gebelik kaybı görülür ancak bazen implantasyon defektleri de görülebilir. Konjenital uterin anomaliler m üllerian agenezi, unikornuat uterus, uterus didelfis, bikornuat uteru s, septat uterus, arkuat uterus ve DES ile ilişkili anomaliler olarak sınıflandırılır. 2.2.1.8.2. Edinsel Uterin Nedenler Edinsel uterin anomaliler myomlar, endometrial polipler ve intrauterin adezyonlar olarak bilinir. Myomlar uterin kontraktiliteye ve komşuluğundaki implantasyon alanında vasküler ve moleküler değişikliğe sebep olarak infertiliteye neden olabilir.159 İnfertilitesi olan kadınlarda polip sıklığı artmıştır . İntrauterin yapışıklıkla rın en önemli nedeni geçirilmiş küretajlar ve intrauterin enfeksiyonlardır. Embriyonun implantasyonu engellenebilir. Tedavide histeroskopik cerrahi optimal yaklaşımdır. 2.2.2. Erkek Faktörü Erkek infertilitesi hipotalamik /hipofizer nedenler (% 1-2), testiküler nedenler (% 30-40), post testiküler nedenler (%10-20) ve sınıflandırılamayan grup (% 40-50) olmak üzre başlıca dört başlıkta incelenebilir. Klinifelter send romu, Y kromozomu mikrodelesyonu, spermatogenez sırasında primer spermatosit veya daha erken evrede duraklama, idiyopatik kr iptoorşidizm, radyasyon veya kemoterapi gi bi sebebler medikal tedavi ile fayda sağlanamayan 33 durumlardır. Enfeksiyon, sp erm otoimmünitesi, seksüel disfonksiyon, retrograd ejekulasyon, varikosel, obstrüktif azospermi ise tedaviden fayda görülen durumlardır. 2.3. D Vitamini Büyüme, çoğalma ve sağlığın devamı için gerekli olan, vücutta üretilemeyen ve çeşitli gıdalarla alınması zo runlu olan organik bileşiklere vitamin denir . Vitaminler; suda ve yağda çözünen vitaminler olmak üzere iki grupta incelenir; enerji kaynağı veya yapıtaşı olarak kullanılmazlar. 2.3.1. D Vitamini Metabolizması Klasik bir vitaminden çok bir hormon olarak görev yapan; yağda çözünen vitaminlerden olan D vitamini vitaminler arasında en önemli olanlardandır. İnsan vücudunda sentezlenebilen tek vitamindir. D pro -vitaminleri vücuda alındığında deride depolanırlar ve güne ş ışınlarının etkisiyle ciltte D vitaminine dönüştürülürler. D vitamininin % 90’dan fazlası güneş ışığına maruz kalınması ile sentezlenmektedir. D2 vitamini (ergokalsiferol) ve D3 vitamini (k olekalsiferol) D vitamininin en önemli iki formdur. D2 vitamini bitkisel kaynaklıdır. Vitamin D3 sentezinde ilk basamak, güneş veya ultraviyole ışınlarının etkisiyle, ciltte bulunan provitamin D ’nin vitamin D3’e dönüşmesidir. Sonrasında vitamin D3; D vitaminini bağlayan proteinlere (DBP) bağlan ır ve hedef organlara taşınır . Taşınan D3 vitamini bir ön maddedir , karaciğer ve böbrekte ik i defa transformasyona uğrar ve biyolojik olarak aktif hale gelir. D vitamininin başka bir kaynağı ise intestinal emilimdir. Diyetle alınan D vitamini, e nterositlerden absorbe edilir ve şilomikronlar içerisinde portal dolaşım aracılığıyla karaciğere ulaşır. Burada D vitamini 25 -hidroksilaz enzimi tarafından hidroksilasyona uğrar ve 25 -hidroksivitamin D ( 250HD) meydana gelir. Böbreklerde proksimal tübül mitokondrilerinde 25(0HD) 1 alfa hidroksilaz enzimi aracılığıyla aktif form olan 1,25-dihidroksi vitamin D’ye (1,250HD) hidroksilize olur (Şekil 1). D vitamini ve 1,25 (0HD)’nin sentezi kalsiyum denges i ile yakın ilişki lidir bu denge parathormon (PTH), serum kalsiyum ve fosfor düzeyleri ile d üzenlenir. Hipokalsemide serum PTH seviyesi artar böylece hem kalsiyumun böbrekte tübüler geri 34 emilimi artar hemde 1 alfa hidroksilaz aktivites inde artış olur 1,25(0HD)’nin üretimi artar ve barsaklardan kalsiyum emilimi artar.160 Çölyak hastalığı, pankreas yetmezliği, Crohn hastalığı, kolestaz, kistik fibrozis gibi yağ malabsorbsiyonu ile ilişkili hastalıklar D vitamini eksikliğine neden olabilir. D vitaminine ait reseptörler böbrek dokusu haricinde; gonadlar, prostat, pankreas, meme dokusu, beyin, T lenfositler, kas ve kolon gibi birçok organ ve dokuda bulunmaktadır. D vitamini süt, yumurta, yağlı balık, vitamin D2 (ergokalsiferol) ile zenginleştirilmiş sütte bulunur ve kalsiyum (Ca) ve fosfor (P) metabolizmasında önemli rol oynar. D vitamininin rolü sadece kalsiyum ve kemik metabolizmasını düzenleyerek kemik sağlığını idame ettirmekle sınırlı değildi r, aynı zamanda pro -apopitotik, antienflamatuar ve immün-modülatuar özelliklere de sahip olduğu bilinmektedir. Şekil 1. D vitamini metabolizması 2.3.2. D Vitamini Eksikliği Dünya genelinde bir milyarı aşkın insanda D vitamini eksikliği ve yetersizliği olduğu tahmin edilmektedir. D vitamini eksikliği ilk olarak 1960 ’larda Whistler ve Glisson tarafından tanımlanmıştır. 161 D vitamini eksikliğini saptama nın en iyi yolu serumda en fazla ve en stabil halde bul unan yarı ömrü 3 hafta olan 25 (0H)D3 35 düzeylerine bakmaktır. Serum D vitamini düzeyinin <10 ng/mL olması şiddetli, 10 -20 ng/ml olması orta ve 21 -29.9 ng /ml olma sı hafif eksiklik veya yetersiz lik olarak bilinir.162 Günümüzde D vitami ni eksikliğine bağlı raşitizm, güneş ışığından yeteri kadar faydalanamayan ve yetersiz D vitamini takviyesi alan toplumlar hariç, nadir görülmektedir. D vitamini eksikliği yetişkin ve yaşlı bireyler de osteoporoz ve kırık riskini arttırmaktadır.161,163 D vitamini yet ersizliği ve eksikliği tanısı 25 (0H)D3 serum düzeyinin yaygın olarak ölçülmeye başlanmasıyla, hastalık belirtileri olmadan koyulabilmektedir. D vitaminin diyetle yetersiz alınması, D vitamini metabolitlerine hedef organ duyarsızlığı (kalıtsal D vitaminine dirençli raşitizm), karaciğerde 25 (0HD) oluşumuna neden olacak hidroksilasyon bozuklukları, bö breklerde 1,25 (0HD) oluşumuna neden olacak hidroksilasyon bozuklukları, yağ malabsorbsiyonuna yol açan hastalıklar D vitamini eksikliğine yol açabilir. 164 D vitaminin en önemli kaynağı UV -B ışınlarıdır. UV-B ışınlarının cilde girişine engel olabilecek her türlü faktör D vitamini eksikliğine neden olabilir. 165 D vitamini eksikliği, kalsiyum ve fosforun intestinal emiliminde azalmaya neden olur. Erken dönemde hipofosfastemi, hipokalsemiden daha belirgindir. D vitamini eksikliğinin devam etmesi durumunda hipo kalsemi gelişme sine bağlı sekonder hiperparatroidi olur ve fosfatüri görülür. Kemikte demineralizasyon gelişir ve uzun süre devam ederse yetişkinde osteomalazi, çocuklarda raşitizm meydana gelir. 164 D vitamininin kalsiyum, kemik ve mineral metabolizmasında ki rolüne ek olarak birçok hücre fonksiyonunu düzenlemedeki rolü ile ilgili çalışmalar sürmektedir.166 Raşitizm, osteomalazi ve hiperparatiroidizm dışında D vitamini eksikliği aynı zamanda klinikte infertilite, kas güçsüzlüğü, obezite, otoimmün hastalıklar, tiroid fonksiyon bozuklukları, diyabetes mellitus (DM), demans, kardiyovasküler hastalıklar, düşük doğum ağırlıklı bebek, preeklamsi ve diğer klinik durumlar için de önemli bir risk faktörüdür.167-170 D vitaminin ˂ 4000 IU/ gün tüketiminin güvenilir olduğu bilinmektedir . Toksitisesinde; hiperkalsemi, böbrek taşları, yumuşak ve v asküler doku kalsifikasyonu görülür.171,172 36 Tablo 7. D Vitamini serum düzeyleri ve klinikteki yorumu D VİTAMİNİ DÜZEYİ KLİNİKTEKİ YORUMU <20 ng/ml Eksik 20-29.9 ng/ml Yetersiz ≥ 30 ng/ml Yeterli 2.3.3. D Vitamini ve Kadın Üreme Sistemi D vitamininin , birçok organda ve sistemde parakrin, otokrin ve endokrin işlev i vardır. D vitamini eksikliğinin jinekolojik ve obstetrik patolojilerin gelişiminde rol oynayabileceği bildirilmi ştir.173,174 D vitamininin üreme sağlığı ve infertilite ile olan yakın ilişkisini araştıran birçok çalışma yapılmaktadır.175 D vitaminin biyolojik etk isi dokularda bulunan D vitamini reseptörü (VDR) sayesinde olur. Kadın ve erkek üreme sisteminde de VDR ek spresyonu olduğu saptanmıştır. Kadınlarda D vitamini reseptörünün (VDR) mRNA ekspresyonu granüloza hücre kültürlerinde, overlerde, miks ovaryan hücrelerde gösterilmiştir. Bu durumda D vitaminin seks hormonlarının sentezinde ön emli rolü olduğu inkar edilemez .176,177 Endometriumda VDR olduğu ve 1α hidroksilaz enziminin ak tif formunun endometriumun stromal hücrelerinde siklustan bağımsız bir şekilde eksprese olduğu bildirilmiştir.177,178 Endometriozis,179-182 polikistik over,183-186 myomlar,187-189 testesteron düzeyi,190,191 semen kalitesi192,193 gibi infertilite nedeni ol abilecek faktörlerin D vitamini eksikliği ile ilişkili olabileceği çalışmalarla ispatlanmıştır. Yapılan araştırmalar over rezervi ve D vitamini eksikliği arasında ilişki olduğunu göstermektedir. Anti-mülerian hormon (AMH) ile ovarian foliküler sıvıdaki D vitamini düzeyi arasında pozitif ilişki olduğu ve D vitaminin fertilite ile ilgili birçok hücreyi etkileyebileceği saptanmıştır. 194 Primer ovarian yetmezliği olan hastalarda D vitaminin sağlıklı kadınlara göre daha düşük olduğu bulunmuştur. 195 Abdul-Rasheed ve arkadaşları, serum D vit amini seviyesi ile AMH düzeyi arasında pozitif kolerasyon olduğunu görmüşlerdir ayrıca aynı çalışmada infertil grupta D vitamini düzeyinin (35.38±5.83 ng/ mL), fertil olan kontrol gruba (49.99±12.90 ng/ mL) göre anlamlı oranda düşük olduğu saptanmıştır.196 İnfertilite tedavisi için kliniğe başvuran kadınlarda serum D vitamini seviyesinin düşük olduğu çalışmalarda ayrıca raporlanmıştır. Pacis ve arkadaşlarının yürüttüğü sistematik incelemede Yardımcı Üreme Teknikleri (YÜT) 37 uygulanan kadınlarda % 27.7 oranında D vitamini eksikliğinin old uğu görülmüştür. 197 Li ve arkadaşları ise, infertilite tedavisi için başvuran 1192 kadının % 68.6’sının D vitamini düzeyinin yetersiz (<32 ng/ml) olduğunu saptamıştır. 198 Pagliardini ve arkadaşları yine infertilite tedavisi için başvuran 1072 kadının % 77.4’ünün D vitamini düzeyinin 30 ng /mL’nin altında olduğunu bulmuştur. 182 Meta-analiz ve sistematik çalışmalarda YÜT uygulanan kadınlarda D vitamini eksikliği, İran çalışmalarında % 75- 99 arasında bildirilmişken; batı ülkelerinde bu oran % 21-31 olarak raporlanmıştır.199 Hayvan çalışmalarında, D vitamini alımının bıldırcın ve tavuklarda s eks hormonlarını önemli ölçüde etkilediği belirlenmiştir. 200 Tavuklarda ve kuşlarda D vitamini alımının yumurtlama kapasitesini arttırdığı ve yumurta verimini yükselttiği farklı çalışmalarda kanıtlanmıştır.201,202 Beslenme alışkanlıkları, kapalı ya da geleneksel giyim tarzı, güneş ışınlarından yeterince faydalanamam a gibi sebeplerle ülkemizde de D vitamini yetersizliğinin ve eksikliğinin bölgelere göre farklılık göstermekle birlikte yüksek oranda olduğu çalışmalarla ortaya konulmuştur. Yapılan maliyet analizleri ra porlarına göre YÜT öncesi serumdaki D vitamini düzeyinin ölçümü ve gerekirse desteğinin yapılmasının maliyet -etkin olabileceği bildirilmiştir. Ancak pratikte IVF tedavisi öncesi ve/veya sırasında D vitamini destek tedavisinin IVF sonuçlarına ilişkin kanıt düzeyi 1 ve öneri düzeyi A olan kanıt eksikliği nedeniyle görüş birliği sağlanamadığı için D vitamini desteği hekimin gö rüşüne bırakılmıştır.197,203 D vitamini eksikliğinin olumsuz IVF sonuçları ve parametreleri ile yakı n ilişkili olduğu gösterilmişse de D vitamini eksikliği ile IVF sonuçları arasında ilişki olmadığını saptayan çalışmalar da mevcuttur. Firo uzabadi ve arkadaşları klinikte infertilite tedavisi gören 221 kadının ovarian folikül sıvısı ve kan D vitamini seviyesini çalışmışlardır. D vitamini yetersizliği, eksikliği ve yeterliliği açısından hastalar gruplandırılmıştır, fertilizasyon ve implantasyon oranları açısından gruplar arasında farkın olmadığı görülmüştür.204 Yine Fabris ve arkadaşları oosit donasyonu yapılan 267 infertil hasta ile yaptığı retrospektif kohort çalışmasında, D vitamini düzeyi yetersiz veya eksik olan grup ile normal serum düzeyi olan grup arasında implantasyon (sırası ile %65.2, %63. 4 ve %60.9) ve gebelik (sırasıyla %73.9, %69.9, %70) oranları arasında anlamlı fark bulamamışlardır.205 Franasiak ve arkadaşları retrospektif ve kohort düzende 517 ET 38 uygulanan kadının D vitamini düzeyi ile gebelik sonuçları arasında ilişki olmadığını bildirmişlerdir.206 Anifandis ve arkadaşları ise, IVF tedavisi gören 101 hastanın folikül sıvısındaki glukoz ve D vitamini seviyelerini incelemiş, yüksek D vitamini seviyelerinin düşük embriyo kalitesi ve olumsuz gebelik sonuçları ile ilişkili olduğunu bulmuştur.207 2.3.4. D Vitamini ve Endometriozis Hayvan ve insan çalışmalarda elde edilen bilgiler ışığında, D vitaminin kadın infertilitesinde potansiyel olarak güçlü bir rolünün olduğu anlaşılmıştır. D vitamini reseptörü (VDR) dokularda geniş dağılım göster ir ve insan genomunun % 3 ’ünde düzenleyici olarak rol oynar. D vitaminin üreme sisteminde de potansiyel olarak rolünün olduğu bilinmektedir. Endometriozisin etiyolojisi hala belirsizliğini korumaktadır. Normal epitel hücreleri, birincil dokularından ayrıldıklarında apoptoza uğrarlar, ancak ektopik endometriyal dokuda spontan apoptozisinin gerçekleşmediği gösterilmiştir. Apoptotik sürecin değiştirilmesi, ektopik bölgelerdeki endometriotik hü crelerin büyümesi ve hayatta ka lması ile sonuçlanır. Endometriotik hücrelerin programlanmış hücre ölümünden kaçabilmesi anti-apoptotik ekspresyonun artmasıyla açıklanabilir. D vitamininin, meme, prostat ve kolon kanseri gibi çeşitli malignensilerde in vitro ve in vivo olarak hücre çoğalmasını inhibe ettiği, apoptotik süreçte düzenleyici olarak rol aldığı, kanser hücrelerininin aşırı ekspresyonunu baskıladığı gösterilmiştir .208 Endometriozisli kadınlarda etkilenmeyen dokudaki apoptozun azaltılması, endometriozis geliştirme duyarlılığı ile ilişkilendirilmiştir.209 Gözlemsel ve girişimsel ça lışmalar arasındaki heterojenite nedeniyle, henüz net bir sebeb -sonuç ilişkisi kurulm amış olsa da D vitaminin , polikistik over ve endometriozisin fi zyopatolojisinde rol aldığı ve IVF sonuçları ile i lişkisinin olduğu bilinmektedir. Çalışmalar D vitaminin kadın infertilitesinde önemli bir yeri olduğunu ve birinci basamakta tıbbi tedavilerle birlikte kadın infertilitesinde faydalı ve ucuz bir terapötik yaklaşımı temsil edebileceğini kuvvetle göstermektedir. Yakın zamanda yayınlanan veriler, D vitamini düzeyi ile e ndometriozis arasında ters bir ilişki olduğunu göstermektedir. D vitamini ve endometriozis arasındaki ilişki çeşitli mekanizmalar i le aydınlatılmaya çalışılmıştır: 39  Endometrium dokusu VDR ve 1α hidroksilazı ifade eder, yani endometrium dokusu; D vitamini için olası bir ekstrarenal sentez ve aksiyon bölgesi olabilir,  D vitamini immün sistemde önemli rol oynar; makrofajlar, dendritik hücreler ve lenfositler, VDR ’yi eksprese ederken, D vitamininin aktif metaboliti VDR üzerinden mikrobiyal ajanların yıkımını in dükler ve dendritik hücrelerin olgunlaşmasını enge ller, lenfositler, özellikle Th1 hücreleri üzerinde antiproliferatif etki gösterir. Endometriozisi olan kadınlarda baskılanmış hücre aracılı immünite ve artmış humoral immün yanıt gösterilmiştir .210 D vitamininin, immünomodülatör etkisi ve proinflamatuar süreçlerin baskılanması ve antiinflamatuar, antiproliferatif, anti -invaziv etkilerine bağlı olarak endometriozis gelişimini etkileyebileceği bildirilmiştir. Endometriozisin etiyolojisi net olarak anlaşılama mış olsa da değiştirilebilir risk faktörleri tanımlanmıştır. Endometriozis tanısı almış kadınlarda ki beslenme alışkanlıkları hormonal dengeyi, bağışıklık sistemini, immün faktörleri ve inflamatuar süreçleri etkileyebilir. Prospektif bir kohort çalışmasınd a serumdaki yüksek D vitamini düzeyinin ve fazla süt ürünleri alımının endometriozis riskini azalttığı belirtilmiştir. Çalışmada cerrahi olarak ispatlanmış endometriozis ile serum D vitamin i düzeylerinin , süt ürünlerinin ve içinde bul unan gıda maddelerinin (Ca, D vitamini, Mg ve P ) takviyesi arasındaki ilişki araştırılmıştır. Y üksek serum D vitamini düzeylerinin, süt ve süt ürünleri alı mının, magnezyum, fosfor desteği ile endometriozis arasında istatistiksel olarak anlamlı ters ilişki bulunmuştur .211 Çalışmada süt alımının , tümör nekroz faktörü α, interlökin-6 gibi oksidatif ve enflamatuar stres markerlerını azalttığı fare modelleriyle desteklenmiştir.212 Ayrıca, magnezyum takviyesinin interlökin -6, tümör nekroz faktörü gibi inflamatuar belirteçlerin düşük seviyeleri ile ilişkili olabileceği söylenmektedir.213 Parazzini ve arkadaşları 214 süt veya peynir alımı ile endometriozis riski arasında bir ilişki bulam adılar. B aşka bir vaka kontr ol çalışmasında, Trabert ve arkadaşları cerrahi olarak kanıtlanmış endome triozis ile süt ürünleri ve kalsiyum tüketimi arasında ters ilişki olduğunu saptamıştır.215 D vitamininin endometriozisin gelişiminde kontrol ettği mekanizma belirsi zdir ancak VD’nin endometriozis üzerindeki terapötik etkileri ile ilgili olarak, seçici bi r VD 40 reseptör agonistinin, bir fare modelinde endometrioz gelişimini azalttığı gösterilmiştir.216 Tokyo Üniversitesi'nde yapılan bir çalışmada, s erumdaki düşük D vitamini düzeyinin şiddetli endometriozis ile ilişkisi ve D vitaminin antiinflamatuar, antiproliferatif ve anti -invaziv özellikleri gösterilmiştir D vitamini takviyesi nin endometriozisin ilerlemesini durdu rabileceği bu sebe ble, hastalığı yönetmek için D vitamini desteğinin yeni bir terapotik strateji olarak kullanılabileceği söylenmiştir.217 Endometriozisin tedavisinde geleneksel cerrahi yaklaşımlara ek olarak, bazı tıbbi terapötik yaklaşımlar önerilmiştir. 218 İmmün aracılı enflamatuar süreçlerin endometriozun patogenezinde rol oynadığı bilgisine dayanarak, endometriozun tedavisi için inflamas yonla ilişkili mediatörleri ve molekülleri hedef alan birçok çalışma yapılmıştır.219 D vitamini endometriotik lezyonlarda apoptozu da tetikleyebilir.220 D vitamininin endometrial stromal hücr elerler üzerine olan etkisi ve sitokin üretimi üzerindeki potans iyel etkisi incelenmiştir. Çalışmada D vitamininin, endometrial stromal hücrelerde IL-6 üretimini azalttığı gösterilmiştir. IL-6, endometrial hücrelerin periton boşluğuna yapışmasını uyarır ve se viyesi infertilite ile orantılıdır . Endometriotik hastalarda artmış IL ‐ 6 seviyesi hastalığın büyümesine ve ilerlemesine katkıda bulunabilir. 221,222 D vitamini desteği sonra sında IL-6’nın azalmış üretimi, D vitamininin anti-enflamatuar etkisini ifade eder. Bağışıklık sisteminin endometriozis patogenezindeki rolüne dayanarak, endometriozis tedavisi üzerine yapılan araştırmalar yakın zamanda bağışıklık sistemi tarafından modüle edilen ilaçlara odaklanmıştır ve bu ilaçlar gelecekte dah a popüler hale gelecektir.223 Endometriozis pato genezinde vasküler endotel bü yüme faktörü önemli bir role sahiptir. Endometriozisi olan hastaların endometrium, serum ve peritoneal sıvılarındaki VEGF seviyeleri endometriozisi olmayan hastalara göre daha yüksektir.224-229 Yıldırım ve arkadaşları D vitamini ile tedavi edilen endometri otik sıçanlarda VEGF ’nin immünoreaktivitesinin kontrol grubuna göre daha düşük olduğunu bulmuşlardır.230 Endometriomalardaki serum CD44 konsantrasyonu diğer over kistlerindeki konsantrasyondan daha yüksektir .231 D vitaminin in, endometriozis t anılı hastaların232 endometriumunda MMP -9 ekspresyonunu baskılayarak, hem myometrium 41 hücrelerinin233 hem de CD44 ’ün bölünmesinde rol oynayan MT1-MMP’yi baskıladığı gösterilmiştir. Beslenme faktörlerinin endometriozisteki rolünü araştıran diğer bir çalışma deneysel olarak endometriozis oluşturularak 30 wistar cinsi sıçan üzerinde yapılmıştır. Sıçanlar farklı tedavi grupl arına ve kontrol grubuna ( D vitamini grubu, omega 3 PUFA grubu ve kontrol grubu ) ayrılmıştır . 4 hafta boyunca farklı tedaviler verilmiş ve çalışmanın sonunda tedavi öncesi ve sonrası endometriozis hacimleri, gruplar içindeki sitokin seviyeleri karşılaştırılmış . Omega-3 ve PUFA verilen grupta; ortalama hacmin, IL-6, TNF -alfa, VEGF seviyelerinin anlamlı şekilde azaldığı (p=0.002) D vitamini grubunda ise IL -6 düzeylerinin anlamlı olarak azaldığı görülmüştür. 234 D vitamini, PUFA ve omega -3 antiproliferatif, antianjiyogenik ve im münomodülatör etkiler açısından en iyi bilinen besinler arasındadır. Bu çalışmada omega -3 ve PUFA ’nın IL-6 ve TN F alfa seviyel erini azaltarak endometriotik lezyonlarda hacimce küçülmeye yardımcı olduğu görülmüştür. D vitamini verilen grupta ve kontrol grubunda bu parametrelerde anlamlı bir fark görülmemiştir. Başka bir çalışmada, selektif D vitamini reseptörü agonisti olan elokalsitolün, bir fare modelinde, periton enflamasyonunu önleyerek endometriozis gelişimini azalttığı gösterilmiştir.235 2013 yılında Abbas ve arkadaşları, sıçanlarda deneysel olar ak oluşturulan endometrioziste D vitamini tedavisinin, endometriotik implan tların hacminde önemli ölçüde azalmaya yardımcı olduğunu bildirmişlerdir.236 Endometriozisi olan kadınlarda D vitamini serum seviyelerinin değerlendirilmesi ve D vitamini düzeyleri ile endometriomalar ın boyutları arasındaki ilişki başka bir çalışmada ele alınmıştır. 49 kadınının % 85.7’sinde vitamin D eksikliği saptanmıştır. D vitamini düşük olan kadınlarda endometrioma boyutlarının daha fazla olduğu görülmüştür. Sonuçlar istatisiksel olarak anlamlı bulunmuştur.237 Endometriozis ge lişiminde ilk aşama, hü creler ve hücre dışı mikro ortam arasındaki iletişimdir. İntegrin ailesinin reseptörleri olan adezyon moleküllerinin ortaya çıkması endometriozis patolojisinin gelişmesini başlatır bu aşamanın elokalsitol tarafından inhibe edildiği bulunmuştur.238 VDR agonisti olan elokalsitolün anti -proliferatif ve anti-inflamatuar özelliklerinin deneysel olarak oluşturulmuş endometriozise olan etkisi değerlendirilmiştir. Endometriotik lezyonu olan deney farelerine günde bir doz oral olarak miglyol veya 42 VDR agonisti eloka lsitol (100 ug /kg) verilmiştir. Tedavi sonrasında elokalsitol verilen farelerde toplam lezyon ağırlığının % 70 kadar azaldığı gözlemlenmiştir. Ayrıca, makrofaj aktivasyonunun ve enflamatuar sitokin sekresyonunun inhibisyonu ile peritonda azalmış enflamasyon bulguları görülmüştür. Bu çalışmanın sonuçlarına göre elokalsitol endometriozisin gelişimini inhibe eder. Enflamasyonun, endometriyal hücre yapışmasının ve lezyonun organizasyonunun inhibisyonunda etkili olabilir.239 Endometrioziste ideal tedavi endometriotik odakların ortadan kaldırılması, nüksün önlenmesi ve aynı zamand a fertilitenin desteklenmesidir . VDR agonisti nüks riski yüksek olan kadınlarda hastalık g elişiminin önlenmesinde çözüm olabilir. Endometriozisin nüksünün üreme performansı üzerindeki sonuçları; hastalığın tekrarlaması, geçirilecek olan cerrahiler, cerrahinin over rezervi ne yaptığı olumsuz etkiler, bozulmuş pelvik anatomi ve meydana gelecek adezyonlar sebebiyle olumsuzdur, bu gerekçelere dayanarak tıbbi bir tedavi seçeneği cerrahi tedaviye önemli bir alternatif veya tamamlayıcı olma özelliğini taşır.240 Sonuç olarak D vitamini eksikliği endometriozisin patogenezinde rol oynayabilir ve hastalığın ciddiyeti i le de korelasyon gösterebilir. D vitamini eksikliği olan kadınlarda D vitamini takviyesi , endometriozisin p rimer önlenmesinde ve tedavisinde yeni, güvenli ve düşük maliyetli b ir terapötik strateji olabilir. Süt gıdaları ve D vitamini endometriozis için tanımlanmış ilk değiştirilebilir risk faktörlerinden olabilir. D vitamini takviyesi endometriozisin semptomlar ı ve lezyonların üzerindeki etkisi sebebiyle olan infertil hastalar için ideal bir tedavi olabilir. Potansiyel olumlu etkileri göz önünde bulundurulduğunda D vitamini desteğinin kadın sağlığı ve fertilite sonuçları göz önüne alınırsa, D vitamini desteğine ilişkin farkındalığın arttırılmasının önemli olduğu bilinen bir gerçektir. 2.3.5. D vitamini ve Erkek Üreme Sistemi Serum D vitamini düz eyi ile sekonder hipogonadzim, androjen düşüklüğü, kötü spermiyogram sonuçları arasında ilişki olduğuna dair kanıtlar mevcuttur.241 Erkeklerde VDR ve D vitamini metaboliz masında rol oynayan enzimlerin; spermatidlerde, prostat bezinde, seminal vezikülde, t estikuler dokuda, epididimiste ve spermin baş bölgesinde olduğu gösterilmiştir.242-244 43 İn vitro yapılan çalışmalard a sperm üzerindeki D vitamini reseptörü üzerinden hücre içi kalsiyum artışına bağlı sperm hareketinin artabileceği bulunmuştur. Aquila ve arkadaşları D vitaminin VDR üzerinden hücre içi kalsiyum düzeyinin artşında yol açtığını ve böylelikle, sperm hücresin de motilitenin, akrozin aktivitesinin ve fertilizasyon kapasitesini arttırdığını çalışmalarında göstermişlerdir. Aynı çalışmada D vitaminin VDR üzerinden lipaz aktivitesini arttırarak trigliseridi düzeyini azalttığını kapasitasyon için gereksinim duyulan e nerjinin karşılandığını göstermişlerdir .245 D vitamini desteğinin; sperm hareketliliğini, fertilizasyon kapasitesini akrozom reaksiyonunu arttırdığı gösterilmiştir.245 D vitamini eksikliğinde anti oksidan etki azalır ve plazma membranın da oluşan oksidatif stres hasar , spermlerin DNA ’sında bozulmalara yol açar, sperm hareketini azaltır ve oosit-sperm füzyonunda bozulmalara sebeb olur.246 D vitamini spermin kapasitasyonunu etkileyerek ekstratestiküler maturasyonda ve artmış sperm ömrü üzerinde önemli etkilere sahiptir.243 Bazal değerlere göre; 1 yıl boyunca D vitamini desteği alan erkeklerde total testosteronun, aktif testosteronun ve serbest testosteronun serumdaki dü zeylerinde anlamlı bir artış olduğu raporlanmıştır.247 44 3. MATERYAL ve METOD Bu çalışma Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Etik Kurulu’ndan onay alındıktan sonra 2016-2020 yılları arasında Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Balcalı Hastanesi Kadın Doğum v e Hastalıkları Bölümünün Reprodüktif ve Üre me Endokrinolojisi Polikliniğin’de yapılmıştır. Endometriozis tanısı almış ve infertilite sebebiyle başvuran, en az bir yıllık evli olan, önceden tanı almış kronik karaciğer ve böbrek hastalığı olmayan, kalıtsal bir hastalığı bulunmayan, düzenli olarak vitamin takviyesi almayan, histopatolojik olarak doğrulanmış endometriozisi olan 50 hasta çalışma hakkında ayrıntılı olarak bilgilendirilerek araştırmaya çalışma grubu olarak dahil edildi. Kontrol grubundaki hastalar ise polikliniğe endometriozis dışı sebeblerle başvuran infertil hastalardan oluşmuştur. En az bir yıllık evli, kalıtsal hastalığı olmayan, düzenli vitamin takviyesi almayan, kronik karaciğer ve böbrek hastalığı olmayan ve klinikte IVF/ICSI endikasyonu uygun görülen 50 hasta çalışma hakkında detaylı bilgilendirilerek çalışmaya kontrol grubu olarak dahil edildi. Çalışmadaki tüm gönüllü hastalara bilgilendirilmiş onam formu okutuldu ve onaylatıldı. Çalışmaya katılan tüm hastalardan ayrıntılı öykü alındı, fizik muayeneleri yapıldı. Hastaların yaşı, boyu, kilosu, infertilite süresi, primer tanısı, ek hastalık varlığı, eğitim durumu, herhangi bir işte çalışıp çalışmadığı, operasyon öyküsü , ilk adet yaşı , gebelik öyküsü, sigara alışkanlığı, infertilite faktörü ve öncesinde doğum yaptıysa doğum şekli sorgulandı. Serum D vitamini ve AMH düzeylerine bakıldı. D vitamini biyokimya tüpüne koyularak merkez biyokimya laboratuvarında, AMH düzeyi ise dış merkez laboratuvarında çalışıldı. Mor tüpe alınan kanda Thermo Scientific marka, Dionex Ultımate 3000RS mode, UHPLC cihaz, recipe marka 25 OH v itamin D2/D3 UPLC kiti ile HPLC (High Performance Liquid Chromatography) yöntemi ile D vitamini ölçümü, AMH ölçümü ise dış laboratuvarda ELISA yöntemi kullanılarak çalışılmıştır. D vitamini serum düzeyinin <30 ng/mL olması eksiklik, 30 ng/mL normal olarak belirlendi. Çalışma grubunda endometriozisi olan infertil hastalar grup 1, endometriozis dışı infertilite nedeni olan hast alar grup 2 olarak belirlendi. 45 İstatistiksel Analizler; Verilerin istatistiksel analizinde IBM SPSS Statistics Versiyon 20.0 paket programı kullanıldı. Kategorik ölçümler sayı ve yüzde olarak, sayısal ölçümlerse ortalama ve standart sapma (gerekli yerlerde ortanca ve minimum - maksimum) olarak özetlendi. Kategorik ölçümlerin gruplar arasında karşılaştırılmasında Ki Kare test istatistiği kullanıldı. Gruplar arasında sayısal ölçümlerin karşılaştırılmasında varsayımların sağlanması durumunda Bağımsız gruplarda T testi, varsayımların sağlanmaması durumunda ise Mann Whitney U testi kullanıldı. Tüm testlerde istatistiksel önem düzeyi 0.05 olarak alındı. SPSS referansı: IBM Corp. Released 2011. IBM SPSS Statistics for Windows, Version 20.0. Armonk, NY: IBM Corp 46 4. BULGULAR Her iki grubun demografik özelliklerine bakıldığı zaman; çalışma grubunda ortalama yaş 32,6 yıl, kontrol grubunda ise ortalama yaş 31,8 yıldır. Her iki grup arasında y aş özellikleri bakımından istatistik i olarak anlamlı bir fark yoktur . Çalışma grubunda ortalama vücut ağırlığı 66,14 kg, kontrol grubunda ise ortalam vücut ağırlığı 66,5 kg bulunmuştur. Her iki grup arasında k ilo özellikleri açısından istatistiki olarak anlamlı bir fark yoktur . Çalışma grubunda ortalama boy 162,1 cm iken kontrol grubunda 162,06 cm’dir ve gruplar arasında boy özellikleri açısından istatistiki olarak anlamlı bir fark bulunmamaktadır. Çalışma grubunda ortalama BMI 25,2 kg/m 2 iken kontrol grubunda bu değer 25,44 kg/m 2 ‘dir. İki grubun arasında BMI değeri açısından istatistiki olarak anlamlı bir fark bulunmamaktadır. Çalışma grubunda ortalama menarj yaşı 12,9 y ıl olarak saptanırken kontrol grubunda ortalama menarj yaşı 13,2 yıl bulunmuştur. Menarj yaşı açısında her iki grup arasında istatistiki olarak anlamlı bir fark yoktur. Çalışma grubunda ortalama infertilite süresi 7,8 yıl iken k ontrol grubunda ise süre ortalama 7,51 yıldır. İnfertilite süreleri açısından her iki grup arasında istatistiki olarak anlamlı bir fark bulunmamaktadır (Tablo 8). Çalışmada tüm hastaların ortalama yaşı 32,74 yıl; ortalama kilosu 66,39 kg; ortalama boyu 162, 08 cm; ortalama BMI’i 25, 32 kg/m2; ortalama menarj yaşı 13,08 yıl ve ortal ama infertilite süresi 7,655 yıl bulunmuştur. Bu özellikler bakımından her iki grup arasında istatistiki fark bulunmamıştır (p > 0.05) (Tablo 8). Tablo 8. Çalışma grubu (grup 1) ve Kontrol grubunun (grup 2) demografik özellikleri GRUP Yaş (yıl) Kilo (kg) Boy (cm) BMI kg/boy (m2) Menarj yaşı (yıl) İnfertilite süresi (yıl) 1 Ortalama 32,68 66,14 162,1 25,2042 12,92 7,8 ± SS ±5,60044 ±11,00836 ±5,39936 ±4,21636 ±1,15334 ±5,24112 Min-Max 21-45 47-96 150-178 19,6-40,5 11-16 2-30 2 Ortalama 32,8 66,65 162,06 25,44 13,2 7,51 ± SS ±5,77821 ±10,19116 ±6,29029 ±4,02741 ±1,46817 ±4,60755 Min-Max 25-44 50-86 147-183 18,4-35,1 10-17 1-19 TOPLAM Ortalama 32,74 66,39 162,08 25,32 13,08 7,655 ± SS ± 5,661 ± 10,557 ± 5,832 ± 4,10 ± 1,323 ± 4,9116 Min-Max 21-45 47-96 147-183 18,4-40,5 10-17 1-30 p değeri > 0.05 47 Çalışma ve kontrol grubunda sigara kullanım oranları karşılaştırıldığında; grup 1’de hastaların %30’u (n: 15) sigara kullanmaktaydı grup 2 ’de ise sigara kullanım oranı % 8 (n: 4) olarak bulunmuştur. Her iki grup arasındaki fark istatiki olarak anlamlı bulunmuştur. (p < 0.05) Yani endometriozisi olan hastalarda sigara kullanım oranı daha fazla saptanmıştır (Tablo 9). Tablo 9. Çalışma ve kontrol grubunda sigara kullanım oranları SİGARA GRUP Var Yok 1 Sayı (n) 15 35 Oran (%) 30,0 70,0 2 Sayı (n) 4 46 Oran (%) 8,0 92,0 Toplam Sayı (n) 19 81 Oran (%) 19,0 81,0 p değeri <0,05 Çalışma ve kontrol grubunda hastaların infert ilite türü karşılaştırıldığında; grup 1’de 45 hasta (% 90) primer infertil, 5 hasta (% 10) sekonder infertildi. Grup 2’de 47 hasta (% 94) primer infertil, 3 hasta (% 6) ise sekonder infertildi. Gruplar arasında infertilite türü açısından istatistiki olarak anlamlı fark bulunmadı (p >0.05) (Tablo 10). Gruplar arası mesleki duruma bakıldığında; çalışma grubundaki hastaların 6’sı (% 18) çalışıyordu ve 44 (% 82) hasta ise herhangi bir işte çalışmıyordu. Kontrol grubunda hastaların 15’i (% 30) çalışıyordu ve 35 (% 70) hasta ise herhangi bir işte çalışmıyordu. Gruplar arası çalışma durumları karşılaştırıldığında istatistik i olarak anlamlı bir fark saptanmadı (p > 0.05) (Tablo 10). Tablo 10. Çalışma ve kontrol grubunda infertilite türü ve mesleki durumun karşılaştırılması İnfertilite Türü Meslek GRUP Primer Sekonder Çalışıyor Çalışmıyor 1 Sayı (n) 45 5 6 44 Oran (%) 90,0 10,0 18,0 82,0 2 Sayı (n) 47 3 15 35 Oran (%) 94,0 6,0 30,0 70,0 Toplam Sayı (n) 92 8 21 79 Oran (%) 92,0 8,0 21,0 79,0 p değeri >0,05 Çalışma ve kontrol grubu gebelik öyküleri açısından karşılaştırıldığında ; grup 1’de en az bir kere gebe kalan 9 hasta (%18) vardı. 9 hastanın 5 tanesi (%10) en az bir kere doğum yapmıştı ve en az bir yaşayan çocuğu vardı. Grup 1 ’de 5 hastanın (%10) en 48 az birkere geçirilmiş düşük öyküsü vardı. 41 ( %82) hasta hiç gebe kalamamıştı. Grup 2 de ise en az bir kere gebe kalan 13 hasta (%26) vardı. 13 hastanın 3 ’ü en az bir kere doğum yapmuştı ve en az bir yaşayan çocuğu vardı. Grup 2 ‘de 10 hastanın en az bir kere düşük öyküsü vardı 3 hastanın da en az bir yaşayan çocuğu vardı. Her iki grup gebelik öyküsü açısından karşı laştırıldığında gruplar arasında istatistiki olarak anlam lı bir fark saptanmamıştır (p > 0.05) (Tablo 11). Çalışma ve kontrol grubunun toplam gebelik oranlarına bakıldığında; 22 (% 22) hasta en az bir kere gebe kalmıştı ve 8 hasta en az bir kere doğum yapmıştı 8 hastanın en az bir yaşayan çocuğu bulunmaktaydı. Gebe kalan hastaların 15 ’i (% 15) en az bir kere düşük yapmıştı (Tablo 11). Tablo 11. Çalışma ve kontrol grubunda gebelik öyküsünün karşılaştırılması Gebelik Öyküsü GRUP Gravida Parite Düşük Yaşayan 1 Var (n) 9 (18,0) 5 (10,0) 5 (10,0) 5 (10,0) Yok (n) 41 (82,0) 45 (90,0 45 (90,0) 45 (90,0) 2 Var (n) 13 (26,0) 3 (6,0) 10 (20,0) 3 (6,0) Yok (n) 37 (74,0) 47 (94,0) 40 (80,0) 47 (94,0) Toplam Var (n) 22 (22,0) 8 (8,0) 15 (15,0) 8 (8,0) Yok (n) 78 (78,0) 92 (92,0) 85 (85,0) 92 (92,0) p değeri >0,05 Çalışma ve kontrol grubundaki hastaların serum D vitamini düzeyleri karşılaştırıldığında; çalışma grubundaki hastaların ortalama serum D vitamini düzeyi 12,0670 ng/mL olarak bulunmuştur, kontrol grubundaki hastaların ortalama D vitamini düzeyi ise 14,7454 ng /mL olarak bulunmuştur. İki grup arasında ortalama serum D vitamini düzeyleri açısından istatiki olarak anlam lı bir fark bulunmamıştır (p> 0.05) (Tablo 12). İki grubun serum AMH düzeyle ri karşılaştırıldığında ise çalışma grubundaki ortalama serum AMH düzeyi 2,0718 ng /mL bulunurken kontrol grubunda serum AMH düzeyi 2,6060 ng /mL bulunmuştur. Gruplar arasındaki serum AMH düzeyleri arasında istatistiki olarak fark bulunmamıştır (p>0.05) (Tablo 12). 49 Tablo 12. Çalışma grubu ve kontrol grubunda serum D vitamini ve AMH düzeyleri GRUP AMH (ng/mL) D Vitamini Düzeyi (ng/mL) 1 Ortalama 2,0718 12,0670 ± SS ± 1,84864 ± 8,69641 Min-Max 0,15-7,98 3,10-52,70 2 Ortalama 2,6060 14,7454 ± 2,38561 ±10,61737 Min-Max 0,02-12,1 2,9-62,0 Toplam Ortalama 2,3389 13,4062 ± SS ± 2,14018 ± 9,74876 Min-Max 0,02-12,1 2,90-62,00 p değeri >0,05 Yaş gruplarının dağılımına bakıldığında; çalışma grubunda (grup 1) 15 -25 yaş arası 6 hasta (%12), 26-35 yaş arasında 28 hasta (%56), 36 -45 yaş arasında 16 hasta (%16) vardı. Kontrol grubunda (grup 2) 15-25 yaş arası 7 hasta (%14), 26 -35 yaş arası 26 hasta (%52), 36-45 yaş arasında 17 hasta (%34) vardı (Tablo 13). Çalışma grubunda (Tablo 13)  D vitamin i düzeyi < 10 ng/mL ’in altında olan 26 has ta vardı. 15 -25 yaş arasında 6 hasta ( % 23.1); 26-35 yaş arasında olan 12 hasta ( % 46.2 ); 36-45 yaş arasında 8 hasta (% 30.8) vardı.  D vitamini düzeyi 10-20 ng/mL olan 18 hasta vardı, 26-35 yaş arasında olan 14 hasta (% 77.8); 36-45 yaş arasında 4 hasta (% 22.2) vardı.  D vitamini düzeyi ≤ 21-29.9 ng/mL olan 5 hasta vardı. 26-35 yaş arasında 2 hasta (% 40); 36-45 yaş arasında 3 hasta (% 60) vardı.  D vitamini düzeyi ≥ 30 ng/mL olan 1 hasta vardı ve bu hasta 36 -45 yaş aralığındaydı. Kontrol grubunda; (Tablo 13)  D vitamini düzeyi < 10 ng/mL ‘in altında olan 21 hasta mevcuttu. 15-25 yaş arasında 3 hasta (% 14.3); 26-35 yaş arasında 9 hasta ( % 42.9 ); 36-45 yaş arasında 9 olan hasta (% 42.9) vardı.  D vitamini düzeyi 10-20 ng/mL olan 18 hasta vardı. 15-25 yaş arasında 2 hasta (% 11.1); 26-35 yaş arasında 11 hasta (% 61.1); 36-45 yaş arasında 5 hasta (% 27.8) vardı.  D vitamini düzeyi 21-29.9 ng/mL olan 9 hasta vardı, 15-25 yaş arasında 2 hasta (%22.2); 26-35 yaş arasında 5 hasta (% 55.6); 36-45 yaş arasında 2 hasta vardı. 50  D vitamini düzeyi ≥ 30 ng/mL olan 2 hasta vardı. 26-35 yaş arasında 1 hasta (% 50); 36-45 yaş arasında 1 hasta (%50) vardı. Çalışmadaki tüm hastalara bakıldığında; 15-25 yaş arasında 13 hasta (%13), 26-35 yaş arasında 54 hasta (%54) ve 36 -45 yaş aralığında 33 hasta (% 33) vardı. Çalışmadaki toplam 47 hastanın D vitamini düzeyi <10 ng/mL; 36 hastanın D vitamini düzeyi 10-20 ng/mL; 14 hastanın D vitamini düzeyi 21-29.9 ng/mL ve 3 hastanın D vitamini düzeyi ≥ 30 ng/mL olarak bulunmuştur. Yani çalışmaya katılan 100 hastanın yanlızca 3 ’ünün D vitamini düzeyi ‘normal’olarak bulunmuştur. Tablo 13. Yaş grupları ile serum D vitamini düzeylerinin çalışma ve kontrol grubunda karşılaştırılması Grup D Vitamini Düzeyleri Toplam ‘Ciddi Eksiklik’ <10 ng/mL ‘Eksiklik’ 10-20 ng/mL ‘Yetersiz’ 21-29.9 ng/mL ‘Normal’ ≥ 30 ng/mL 1 Yaş 15-25 Sayı (n) 6 0 0 0 6 D vitamini oranı (%) 23,1 0,0 0,0 0,0 12,0 26-35 Sayı (n) 12 14 2 0 28 D vitamini oranı (%) 46,2 77,8 40,0 0,0 56,0 36-45 Sayı (n) 8 4 3 1 16 D vitamini oranı (%) 30,8 22,2 60,0 100,0 32,0 Toplam Sayı (n) 26 18 5 1 50 D vitamini oranı (%) 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 2 Yaş 15-25 Sayı (n) 3 2 2 0 7 D vitamini oranı (%) 14,3 11,1 22,2 0,0 14,0 26-35 Sayı (n) 9 11 5 1 26 D vitamini oranı (%) 42,9 61,1 55,6 50,0 52,0 36-45 Sayı (n) 9 5 2 1 17 D vitamini oranı (%) 42,9 27,8 22,2 50,0 34,0 Toplam Sayı (n) 21 18 9 2 50 D vitamini oranı (%) 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 Toplam Yaş 15-25 Sayı (n) 9 2 2 0 13 D vitamini oranı (%) 19,1 5,6 14,3 0,0 13,0 26-35 Sayı (n) 21 25 7 1 54 D vitamini oranı (%) 44,7 69,4 50,0 33,3 54,0 36-45 Sayı (n) 17 9 5 2 33 D vitamini oranı (%) 36,2 25,0 35,7 66,7 33,0 Toplam Sayı (n) 47 36 14 3 100 D vitamini oranı (%) 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 Her iki grubun yaş aralıklarına göre serum D vitamini düzeyleri karşılaştırıldığında (Tablo 13);  Çalışma grubunda 15-25 yaş arası 6 hastanın hepsinde D vitamini düzeyinin < 10 ng/mL olduğu görülmüştür. Kontrol grubunda 15 -25 yaş arası 3 hastanın D vitamini düzeyi < 10 ng/mL, 2 hastanın D vitamini düzeyi 10 -20 ng/mL, 2 hastanın D vitamini düzeyi de 21-29.9 ng/mL olarak geldi.  Çalışma grubunda 26-35 yaş arası 12 hastanın D vitamini düzeyi < 10 ng/mL, 14 hastanın D vitamini düzeyi 10 -20 ng/mL, 2 hastanın D vitamini düzeyi de 51 21-29.9 ng/mL olarak olarak bulundu. Kontrol grubunda 26 -35 yaş arası 9 hastanın D vitamini düzeyi < 10 ng/mL, 11 hastanın D vitamini düzeyi 10 -20 ng/mL, 5 hastanın D vitamini düzeyi 21 -29.9 ng/mL, 1 hastanın D vitamini düzeyi ≥ 30 ng/mL olarak ölçüldü.  Çalışma grubunda 36-45 yaş arası 8 hastanın D vitamini düzeyi < 10 ng/mL, 4 hastanın D vitamini düzeyi 10-20 ng/mL, 3 hastanın D vitamini düzeyi 21-29.9 ng/mL, 1 hastanın D vitamini düzeyi ≥ 30 ng/mL olarak ölçüldü. Kontrol grubunda 36 -45 yaş arasındaki 9 hastanın D vitamini düzeyi < 10 ng/mL, 5 hastanın D vitamini düzeyi 10-20 ng/mL, 2 hastanın D vitamini düzeyi 21-29.9 ng/mL, 1 hastanın D vitamini düzeyi ≥ 30 ng/mL olarak ölçüldü. Tablo 14. 15-25 yaş arası ortalama serum D vitamini seviyesinin karşılaştırılması Grup Hasta sayısı (n) Ortalama (ng/mL) SS (ng/mL) 1 D vitamini Seviyesi 6 5.81 ± 2,48608 p < 0.005 2 7 15,0314 ±8,53976 15-25 yaş aralığında çalışma grubunda 6 hasta vardır ve ortalama serum D vitamini seviyesi 5,81 ± 2,48608 ng/mL olarak ölçülmüştür. Kontrol grubunda 7 hasta vardır ve bu hastaların ortalama serum D vitamini seviyesi 15,0314 ± 8,53976 ng/mL olarak ölçülmüştür. Her iki grubun 15 -25 yaş aralığındaki D vitamini düzeyleri arasındaki fark istatistiki olarak anlamlı bulunmuştur. (p < 0.005) (Tablo 14) Tablo 15. 26-35 yaş arası ortalama serum D vitamini seviyesinin karşılaştırılması Grup Hasta sayısı (n) Ortalama (ng/mL) SS (ng/mL) 1 D vitamini Seviyesi 28 12,2143 ± 6,00449 p > 0.005 2 26 15,2692 ±11,50759 26-35 yaş aralığ ında çalışma grubunda 28 hasta vardır ve ortalama serum D vitamini seviyesi 12,2143 ± 6,00449 ng/mL olarak ölçülmüştür. K ontrol grubunda ise 26 hasta vardır ve bu hastaların ortalama serum D vitamini seviyesi 15,2692 ± 11,50759 ng/mL olarak ölçülmüştür. Her iki grubun 26 -35 yaş aralığındaki D vitamini düzeyleri arasındaki fark istatistiki olarak anlamlı bulunmamıştır (p > 0.005) (Tablo 14). 52 Tablo 16. 36-45 yaş arası ortalama serum D vitamini seviyesinin karşılaştırılması Grup Hasta sayısı (n) Ortalama (ng/mL) SS (ng/mL) p D vitamini Seviyesi 1 16 14,1556 ± 12,63879 p > 0.005 2 17 13,8265 ±10,46859 36-45 yaş aralığı nda çalışma grubunda 16 hasta vardır ve ortalama serum D vitamini seviyesi 14,1556 ± 12,63879 ng/mL olarak ölçülmüştür. Kontrol grubunuda ise 17 hasta vardır ve bu hastaların ortalama serum D vitamini seviyesi 13,8265 ± 10,46859 ng/mL olarak ölçülmüştür. Her iki grubun 36 -45 yaş aralığındaki D vitamini düzeyleri arasındaki fark istatistiki olarak anlamlı bulunmamıştır (p > 0.005) (Tablo 16). Tablo 17. Çalışma ve kontrol grubunda ek hastalık görülme oranları Ek Hastalık Grup Var (n) Yok (n) 1 5 (%10) 45 (%90) 2 15 (%30) 35 (%70) Toplam 20 (%20) 80 (%80) p p>0.05 Çalışma ve kontrol grubunda hastaların ek hastalıkları sorgulandığında grup 1 ‘de 5 hastanın (%5), grup 2’de ise 15 (%30) hastanın en az bir kronik hastalğı vardı. Her iki grup arasında ek hastalık açısından karşılaştırma yapıldığında endometriozisi olmaya n grupta ek hastalığa sahip hasta sayısı anlamlı ola rak daha fazla bulunmuştur (p > 0.05). Toplamda ise %20 hasta kronik bir hastalık tespit edilmiştir. Tablo 18. Çalışma ve kontrol grubunda mevsimsel olarak ortalama D vitamini düzeyleri Grup Mevsim Sayı (n) D Vitamini Seviyesi (ng/mL) p Ortalama SS Median Min-Max 1 2 Toplam Kış 34 12,4488 9,68869 8,95 4,1-52,7 p>0.05 20 15,7535 14,71417 10,1 4,2-62 54 13,6728 11,77532 9,78 4,1-62 1 2 Toplam Yaz 16 11,2556 6,28504 10,5 3,1-25,6 30 14,0733 6,88877 16,1 2,9-23,8 46 13,0933 6,75207 13,7 2,9-25,6 Çalışma ve kontrol grubunda mevsimsel olarak ortalama D vitamini düzeylerine bakıldığında; kış mevsiminde çalışma grubundan 34 hastaya bakılmıştır ve ortalama D vitamini düzeyi 12,4 ng/mL bulunmuştur, kontrol grubundan ise 20 hastaya bakılmıştır ve ortalama D vitamini düzeyi 15,7 ng/mL bulunmuştur. Yaz mevsiminde ise çalışma grubundan 16 hastaya D vitamini bakılmıştır, bu has taların D vitamini düzeyi 11,2 53 ng/mL bulunmuştur, kontrol grubundan ise 30 hastaya D vitamini düzeyi bakılmıştır bu grubun ortalaması 14,07 ng/mL bulunmuştur. Kış mevsiminde bakılan 54 hastanın ortalama D vitamini düzeyi 13,6 ng/mL, yaz mevsiminde bakılan 46 hastanın ortalama D vitamini düzeyi 13,09 ng/mL bulunmuşt ur.Bu fark istatistiksel olarak anlamlı değildir. (p>0.05) 54 5. TARTIŞMA Karşımıza sıklıkla infertilite ve kronik pelvik ağrı ile çıkan hastaların yaşam kalitesini ve fertilitesini bozan uterin kavite dışında yerleşim gösteren endometrial doku (bez ve stroma) olarak tanımlanan endometriozis çoğunlu kla reprod üktif çağdaki kadınlarda görülen hormon bağımlı kronik inflamatuar bir hastalıktır . Etiyolojisi ve fizyopatolojisi hakkında çok sa yıda teori ortaya koyulmasına rağmen bilgiler oldukça sınırlıdır. Tanı kriterleri standardize edilemediğinden toplumdaki gerçek prevelansı bilinmemektedir. Hastalığın etiyolojisi, fizyopatolojisi net olarak aydınlatılamadığı için optimal tedavi seçeneği belirlenememiştir. Endometriozisi optimal düzeyde tedavi edebilmek için öncelikle tanı erken dönemde koyulmalıdır. Semptomların atipik olması farklı tanı kriterlerinin olması ve tanı için laparoskopinin gerekliliği geç tanı koyulmasının en önemli nedenleridir. Hastaların erken yaşta adet görmesi risk faktörü olarak bili nmektedir.57-60 ancak bizim çalışmamızda her iki grup arasında ilk adet yaşının ortalaması anlamlı bulunmamıştır (p>0.05). Endometriozis ile vücut kitle indeksi (VKI) arasında ters orantı gözlenmiştir.61,63,64 ancak bizim çalışmamızda her iki grup arasında ortalama VKI açısından anlamlı fark bulunmamıştır (p>0.05). Sigara kullanımının vücuttaki östrojenik dengeyi bozabileceği bilinmektedir.66-68 bizde çalışmamızda endometriozisi olan grupta sigara kullanımını anlamlı olarak daha fazla saptadık (p<0.05). Endometriozis tanısı almış hastaların %30 - 50’sinde fertilite problemi vardır. İnfertilite sebebiyle yapılan cerrahilerin %17-20’sinde endometriozis görülmüştür.141-143 Tedavide medikal olarak en sık progesteron , cerrahi olarak da L/S cerrahi yapılmaktadır. Progesteronun fertiliteyi olumsuz etkilemesi, laparoskopik cerrahinin de over rezervine yapmış olduğu olumsuz etkiler, pelvik anatominin bozulması ve meydana gelebilecek adezyonlar sebebiyle bu seçenekler infertil hastalar için optimal tedavi seçenekleri değildir. İnfertil hastalardaki tedavi protokollerinin sınırlı olması hastalığın ilerlemesine sebeb olabilir. Endometrioziste malignitelere benzer hücresel proliferasyon artışı ve ap optotik duyarlılığın azalması dikkat çeken özelliklerdir. Hücrelerin büyümesi, çoğalması ve invazyon özellikleri malign hastalıklara benzerdir. Proliferasyon ve implantasyon; onkojenik genlerin mutasyonu, apopitozisi düzenleyen genlerde mutasyonlar ve tümör 55 süpresör genlerin delesyonu sonucu oluşabilir. Enflamasyon, oksidatif faktörler, reaktif oksijen türleri, demir ve değişen hormonal denge (hiperöstrojenizm) hastalığın başlangıcı ile ilgili olabilir. D vitaminin b irçok organ sisteminde önemli rolünün olduğu ve birçok hasta lığın patogenezinde ilişkisi olduğu dolayısıyla tedavide de kullanılabileceği son yıllarda yapılan araştırmalarda ortaya koyulmaya çalışılmıştır. D vitaminin klasik olarak bilinen kemik ve kalsiyum metabolizması dışında pro -apopitotik, anti -inflamatuar ve immünmodülatör görevleri de vardır. E ndometriozisin de inflamasyon, bozulmuş apopitok mekanizma onkogenik genlerin delesyonu gibi süreçlerden etkilendiği düşünüldüğünde D vitaminin hastalığı önlemede ve hastalığın ilerlemesini durdurmada hatta belki hastalığın regresyonuna katkıda bulunabilir. Ucuz, erişimi kolay diğer tedavi seçeneklerine göre tüm hasta profillerinde (özellikle infertil) rahatlıkla kullanılabilir olması sebebiyle D vitamininin takviyesi hastalar için iyi bir terapotik seçenek olabilir. Dünya genelinde bir milyarı aşkın insanda D vitamini eksikliği ve yetersizliği olduğu tahmin edilmektedir. D vitamini eksikliği ilk olarak 1960 ’larda Whistler ve Glisson tarafından tanımlanmıştır. 161 D vitamininin üreme sağlığı ve infertilite ile olan yakın ilişkisini araştıran birçok çalışma vardır. 175 Pagliardini ve arkadaşları infertilite tedavisi için başvuran 1072 kadının % 77.4 ’ünde D vitamini düzeyini 30 ng/mL’nin altında bulmuştur. 182 Bizde çalışmamıza katılan 100 hastanın 97’sinde D vitamini düzeyinin <30 ng/mL’nin altında olduğunu gördük. Bölgemizin neredeyse yılın her ayında güneş alan bir bölge olduğunu düşünürsek toplumda D vitamini eksikliğinin hala güncel bir problem olduğu söyleyebiliriz. İnfertil hastalarda karşımıza sıklıkla çıkan endometriozisin önemli bir problem olduğunu ve patogenezinde D vitaminin rolünün olabileceği bazı çalışmalarda gösterilmeye çalışılmıştır. Bizde tezimizde endometriozisi olan hastaların D vitamini düzeylerine bakarak bu hastalardaki D vitamini eksikliğini ve eksikliğinin derecesini göstermeye çalıştık. Trabert ve arkadaşları cerrahi olarak kanıtlanmış endometriozis ile süt ürünleri ve kalsiyum tüketimi arasında ters ilişki olduğunu saptamıştır. 215 Yıldırım ve arkadaşları D vitamini ile tedavi edilen endometriotik sıçanlarda endometriozisin patogenezinde rol oynayan VEGF’nin immünoreaktivitesinin kontrol grubuna göre daha düşük olduğunu bulmuşlardır.231 Abbas ve arkadaşları, sıçanlarda deneysel olarak oluşturulan 56 endometrioziste D vitamini tedavisinin, endometriotik implantların hacminde önemli ölçüde azalmaya yardımcı olduğunu bildirmişlerdir.237 Çalışmadan elde edilen bulgular değerlendirilirken çalışmanın bazı kısıtlılıklarının da dikkate alınması gerekmektedir. Bunlardan bazıları; çalışmaya alınan hasta sayısının az olması, vitamin D seviyesini etkileyen faktörlerden olan beslenmenin, güneşin etkilerinin, yaşam tarzının sağlıklı olarak değerlendirilememesi, hastalara yeme sıklığı anketinin yapılmaması, alınan serum örneklerinde D vitamini reseptölerinin genetik varyantlarının incelenememesi, hastaların takip edilerek kontr ol değerlendirmelerinin yapılmaması, D vitamini eksikliği saptadığımız hastalara D vitamini takviyesi sonrası serum D vitamini düzeylerine ve endometriozis bulgularının değerlendirilmemesi ve fertilite üzerine olan etkilerine bakılmaması, D vitamini düzeylerine yüksek basınçlı sıvı kromotograf (HPLC) ile bakılması, kontrol grubundaki hastaların endometriozis olmadığına dair doku tanılarının olmaması , endometriozisi olan ve endometriozisi olmayan fertil kadınlarda da D vitamini düzeylerine bakılamaması sayılabilir. Çalışmamızda elde edilen bulgular aşağıda özetlenmiştir:  Endometrizisli hasta grubunun serumdaki ortalama D vitamini düzeyi (12,06 ng/mL) ile kontrol gurubu nun D vitamini düzeyleri (14, 74 ng /mL) arasında anlamlı fark saptanmamıştır. (p > 0.05)  Endometriozisi olan hasta grubunun % 99 (n: 49) D vitamini eksikliği bulunurken bu oran kontrol grubunda % 96 ( n: 48) bulunmuş ve gruplar arasında anlamlı fark gözlenmemiştir. ( p > 0.05)  Hastalar yaş gruplarına göre incelendiğinde 15-25 yaş grubundaki endometriozisi olan 6 hastanın hepsinde ciddi D vitamini eksikliği varı, kontrol grubunaki 15 -25 yaş aralığındaki 7 hastanın 3 ‘ünde ciddi eksiklik vardı. Serum D vitamini düzeyleri açısından iki grup arasında istatistiki olarak fark bulunmuştur. D vitaminin ş iddetli eksikliği endometriozisi olan grupta anlamlı olarak daha fazlaydı. ( p 0.05)  Hastalar sigara kullanım oranları açısından incelendiğinde endometriozisi olan grupta sigara kullanım oran ı % 30 (n:15) ve kontrol grubunda % 8 (n:4) ’du bu fark istatistiki olarak anlamlı bulunmuştur. (p < 0.05) 57  Gruplar arasında demografik özellikler karşılaştırıldığında; ortalama yaş (grup 1: 32.6 yıl, grup 2: 32.8 yıl) , kilo (grup 1: 66.14 kg, grup 2: 66.65 kg ) , boy (grup 1: 162.1 cm, grup 2: 162.06 cm) , BMI (grup 1: 25.2 , grup 2: 25.44 kg/boy m2 ), ilk menarj yaşı (grup 1: 12.9, grup 2: 13.2 yıl) ve infertilite süresi (grup 1: 7.8, grup 2: 7.6 yıl) açısından anl amlı bir far k bulunmamıştır. (p > 0.05)  Endometriozis gubunda primer infertilite oranı % 90 (n: 45), sekonder infertilite oranı % 10 (n: 5) bulunmuştur. Bu oranlar çalışma grubunda sırasıyla % 94 (n: 47) ve %3 (n: 6) olarak bulunmuştur ve gruplar arasın daki fark anlamlı değildir. (p > 0.05)  Hastalar mesleki duruma göre karşılaştırıldığında endometriozisi olan grubun % 18 ‘i (n: 6) kontrol grubunun %30 ‘u (n: 15) çalışıyordu bu fark istatistiki olarak anlamlı bulunmamıştır. (p > 0. 05)  Her iki grubun gebelik öykülerine bakıldığında endometriozisi olan grupta gebelik öyküsü olan 9 hasta ( %18) kontrol grubunda gebelik öyküsü olan 13 hasta (% 26) vardı. Bu fark istatistiki olarak anlamlı bulunmamıştır. (p > 0. 05)  Endometriozisi olan grupta ortalma AMH düzeyleri 2, 07 ng /mL, kontrol grubunda 2,6 ng/m L ölçülmüştür ve bu fark anlamlı bulunmamıştır. (p > 0.05)  Kış mevsiminde bakılan ortalama D vitamini düzeyi 13,6 ng/mL, yaz mevsiminde bakılan ortalama D vitamini düzeyi 13,09 ng/mL bulunmuştur ve bu fark istatistiksel olarak anlamlı değildir. (p> 0.05)  Çalışma ve kontrol grubunun ek hastalık oranlarında bakıldığında çalışma grubunda ek hastalık görülme oranı % 10 iken kontrol grubunda ek hastalık görülme oranı % 30 bulunmuştur bu fark istatistiksel olarak anlamlıdır. (p < 0.05) D vitamini ve infertilite arasında ilişki olduğu bir çok çalışmada gösterilse de Firouzabadi ve arkadaşları klinikte infertilite tedavisi gören 221 kadının ovarian folikül sıvısı ve serum D vitamini seviyesini çalışmışlardır. D vitamini yetersizliği, e ksikliği ve yeterliliği açısından hastalar gruplandırılmıştır, fertilizasyon ve implantasyon oranları açısından gruplar arasında farkın olmadığı görülmüştür.204 Birçok çalışmada D vitamininin endometriozisin fizyopatolojisinde rolünün olduğu ve buna dayanarak medikal tedavide D vitaminin uygun bir seçenek olduğu 58 belirtilse de Parazzini ve arkadaşları süt veya peynir alımı ile endometriozis riski arasında bir ilişki bulamadılar.214 59 6. SONUÇ D vitaminin kadın üreme sistemindeki rolünün yanında in fertil kadınlarda sıklıkla karşımıza çıkan endometriozisin patolojisinde de yadsınamayacak rolünün olduğu bir çok çalışmada gösterilmiştir. Hastaları pahalı, invaziv yöntemler olan yardımcı üreme tekniklerine yönlendirmeden önce infertilite sebebleri araştırılırken güneş ışınlarına maruziyetin çok olduğu bölgemizde dahi D vitamini eksikliği bu kadar sık izleniyorken infertilete sebebleri arasında D vitamini eksikliğinin de doğrudan ve dolaylı olarak rolünün olduğu unutulmamalıdır. Hastalara bakılan serum D vitamini düzeyi infertil hastada ilk değerlendirmede bakılması gerekn tetkikler arasında olmalı ve eksiklk saptanan hastalara da replasman gerekliliği anlaşılmıştır. D vitamini eksikliği olan kadınlarda D vitamini takviyesi, infertilitenin ve endometriozisin primer önlenmesinde ve tedavisinde yeni, güvenli ve düşük maliyetli bir terapötik strateji olabilir. Süt gıdaları ve D vitamini endometriozis için tanımlanmış ilk değiştirilebilir risk faktörlerinden olabilir. D vitamini takviyesi nin endometriozis semptomlarının ve lezyonların ın üzerindeki etkisi sebebiyle olan infertil hastalar için ideal bir tedavi olabilir. Potansiyel olumlu etkileri göz önünde bulundurulduğun da D vitamini desteğinin kadın sağlığı ve fertilite sonuçları göz önüne alınırsa, D vitamini desteğine ilişkin farkındalığın arttırılmasının önemli olduğu bilinen bir gerçektir. Bu konuda daha fazla hasta grubunu kapsayan çalışmalara ihtiyacın olduğu açıktır. 60 7. KAYNAKLAR 1. Vayena E, Rowe P, Griffin P. Current Practices and Controversies in Assisted Reprudiction. Report of a meeting on Medical, Ethical and Social Aspets of Assisted Reprodiction held at WHO Headquarters In; 2002 17-21 September 2001; Geneva, Switzerland; 2002. 2. Fertility problems; assessment and treatment clinical guideline 20 february 2013 nice.org.uk/guidance/cg156 3. Hacettepe Üniversitesi Nüfus Etütleri Enstitusu (2009) Türkiye Nüfus ve Sağlık Araştırması, 2008. Hacettepe Üniversitesi Nü fus Etütleri Enstitusu, Sağlık Bakanlığı Ana Çocuk Sağlığı ve Aile Planlaması Genel Müdürlüğü, Başbakanlık Devlet Planlama Teşkilatı Müsteşarlığı ve Tubitak, Ankara, Türkiye. 4. Gnoth C, Godehardt D, Godehardt E, Frank -Herrmann P, Freundl G. Time to pregnan cy:

of the German prospective study and impact on the management of infertility. Hum Reprod 2003; 18:1959- 66. 5. Wang X, Chen C, Wang L, Chen D, Guang W, French J. Conception, early pregnancy loss, and time to clinical pregnancy: a populationbased prospective study. Fertil Steril 2003; 79: 577-84. 6. Gomel V, Urman B, Yarali H. Investigation of the infertile couple. In: Aksel S, Beksac S, editors. Reproductive Endocrinology and Infertility Medical Network, Ankara, 1993:143-55. 7. Maroulis GB. Effect of aging on fertility and pregnancy. Semin Reprod Med, 1991; 9:165-75. 8. van der Steeg JW, Steures P, Hompes PG, Eijkemans MJ, van der Veen F, Mol BW. Investigation of the infertile couple: a basic fertility work -up performed within 12 months of trying to conceive generates costs and complications for no particular benefit. Hum Reprod 2005; 20:2672- 4. 9. The Practice Committee of the America Society for Reproductive Medici ne. Optimal evaluation of the infertil female. Fertil Steril 2004; 82:196-72. 10. Scott RT, Toner JP, Muasher SJ, Oehninger S, Robinson S, Rosenwaks Z . Folliclestimulating hormone levels on cycle day 3 are predictive of in vitro fertilization outcome. Fertil Steril. 1989; 51:651-4. 11. Smotrich DB, Widra EA, Gindoff PR, Levy MJ, Hall JL, Stillman RJ. Prognostic value of day 3 estradiol on in vitro fertilization outcome. Fertil Steril 1995; 64:1136-40. 12. Practice Committee of the American Society for Reproductive M. Testing and interpreting measures of ovarian reserve; a committee opinion. Fertil Steril. 2015; 103(3):9-17 61 13. Brannstorm M, Zackrisson U, Hagstrom HG, et al. Preovulatuar changes of blood flow in different regions of the human follicle. Fertil Steril 1998; 69:435-42. 14. Vermesh M, Kletzky OA, Dajavan V, Israel R. Monitoring techniques to predict and detect ovulation. Fertil Steril 1987; 47:259-64. 15. Wathen NC, Perry L, Lilford RJ, Chard T. Interpretation of single progesterone measurement in diagnosis of anovulation and defective luteal phase: observations on analysis of the normal range. Br Med J (Clin Res Ed) 1984; 288:7-9. 16. Duggan MA, Brashert P, Ostor A, Scurry J, Billson V, Kneafsey P, et al. The accuracy and interobserver reproducibility of endometrial dating. Pathology 2001; 33:292-7. 17. Marcoux S, Maheux R, Berube S. Laparoscopic surgery in infertile women with minimal or mild endometriosis. Canadian Collaborative Group on Endometriosis. N Engl J Med 1997; 337: 217-22. 18. Speroff L, Glass NH , Kase RG. Clinical Gynaecologic Endocrinology and Infertility . 7nd edition. 2007: 84-1133. 19. Prognostic indicators for intrauterine insemination (IUI): statistical model for IUI success. Hum Reprod 1996; 11(9):1892-6. 20. Diagnostic evaluation of the infertile male: a comitte opinion, Practice Committee of the American Society for Reproductive medicine fertile steril- 2015; 103:18-25 21. Guizick DS, Overstreer JW. Sperm morphology, motilitiy and concentration in fertile and infertile men. N England J Med 2001; 345:1388-93 22. Upkong D, Orji E. Mental health of infertile women in Nigeria. Turk Psikiyatri Derg 2006; 17:259-65. 23. Özçelik B, Karamustafalıoğlu O, Özçelik A. İnfertilitenin psikolojik ve psikiyatrik yönü. Anatolian Journal of Psychiatry 2007; 8:140-8. 24. Albayrak E, Günay O. State and trait anxiety levels of childless women in Kayseri, Turkey. Eur J Contracept Reprod Health Care 2007; 12:385-90. 25. Özkan S. Psikiyatrik tıp konsültasyon liyezon psikiyatrisi. İstanbul: Roche Mustahzarları AŞ; 1993. 26. Kılıç M, Ejder Apay S, Kızılkaya Beji N. İnfertilite ve kültür. İ.U.F.N. Hemşirelik Dergisi 2011; 19:109-15. 27. WHO Technical Report Series. Recent Advances in Medically Assisted Conception Number 820, 1992; 1-111. 62 28. American College of Obstetricians and Gynecologists Committee on Gynecologic Practice and Practice Committee. Female age -related fertility decline. Committee Opinion No. 589. Fertil Steril 2014; 101:633. 29. Seminara SB, Hayes FJ, WF Jr. Gonadotropin-releasing hormone deficiency in the human (idiopathic hypo -gonadotropic hypogonadism and Kallmann’s syndrome) pathophysiological and genetic considerations. Endocr Rev. 1998; 19:521-39 30. Quinton R, DukeVM, Robertson A, et al. İdiopathic gonadotrophin deficiency: genetic questions adderessed through phenotypic characterization. Clin Endocrinol (Oxf) 2001; 55:163-74. 31. Bry- Gauillard H, Trabado S, Bouligand J, Sarfati J, Francou B, Salenave S et al. Congenital hypogonadotropic hypogonadism in females: clinical spectrum, evaluation and genetics. Ann Endocrinol (Paris). 2010; 71:158-62. 32. Silveira LF, Latronico AC. Approach to the patient with hypogonadotropic hypogonadism. J Clin Endocrinol Metab. 2013; 98:1781-8. 33. Azziz R , Woods KS , Reyna R , Key TJ , Knochenhauer ES , Yildiz BO . The prevalence and features of the polycystic ovary syndrome in an unselected population J Clin Endocrinol Metab. 2004; 89(6):2745-9. 34. March WA, Moore VM, Willson KJ, et al. The prevalence of polycystic ovary syndrome in a community sample assessed under contrasting diagnostic criteria. Hum Reprod 2010; 2:544-551. 35. Balen AH , Conway GS , Kaltsas G , Techatrasak K , Manning PJ , West C , Jacobs HS . Polycystic ovary syndrome: the spectrum of the disorder in 1741 patients. Hum Reprod . 1995; 10(8):2107-11. 36. Thessaloniki ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group Consensus on infertility treatment related to polycystic ovary syndrome. Hum Reprod. 2008; 23(3):462-77. 37. Aycan Z. Puberta geikmesi. Türk Ped Arş 2011; 46(1):89-91. 38. Berek JS. İnfertilite (In), Berek J.S: İnfertilite, Adashi E.Y, Hillard P.A. Novak Jinekoloji, Nobel Kitabevi 12.Baskı, İstanbul, 1998: 918-925. 39. Haney AF. Endometriosis: pathogenesis and pathophysiology. In: Wilson EA, ed. Endometriosis. New York: ARLiss, 1987:23-51. 40. Kennedy S, Bergqvist A, Chapron C, D’Hooghe T, Dunselman G, Greb R, Hummelshoj L, Prentice A, Saridogan E . ESHRE Special Interest Group for Endometriosis and Endometrium Guideline Development Group. ESHRE guideline for the diagnosis and treatment of endometriosis. Hum Reprod. 2005;20:2698-2704. 63 41. Nnoaham KE, Hummelshoj L, Webster P, d’Hooghe T, de Cicco Nardone F, de Cicco Nardone C, Jenkinson C, Kennedy SH, Zondervan KT . World Endometriosis Research Foundation Global Study of Women’s Health consortium. Impact of endometriosis on quality of life and work productivity: a multicenter study across ten countries. Fertil Steril. 2011; 96:366-373. 42. Eskenazi B, Warner M, Bonsignore L, Olive D, Samuels S, Vercellini P. Validation study of nonsurgical diagnosis of endometriosis. Fertil Steril. 2001;76:929-935. 43. Ballard K, Lowton K, Wright J. What’s the delay? A qualitative study of women’s experiences of reaching a diagnosis of endometriosis. Fertil Steril. 2006; 86:1296-301. 44. Hudelist G, Fritzer N, Thomas A, Niehues C, Oppelt P, Haas D, Tammaa A, Salzer H. Diagnostic delay for endometriosis in Austria and Germany: cau ses and possible consequences. Hum Reprod. 2012; 27:3412-6. 45. Ballard KD, Seaman HE, de Vries CS, Wright JT. Can symptomatology help in the diagnosis of endometriosis? Findings from a national case-control study-Part 1. BJOG, 2008; 115:1382-1391. 46. Bazot M, Lafont C, Rouzier R, Roseau G, Thomassin -Naggara I, Darai E. Diagnostic accuracy of physical examination, transvaginal sonography, rectal endoscopic sonography, and magnetic resonance imaging to diagnose deep infiltrating endometriosis. Fertil Steril 2009; 92:1825-1833. 47. Davis L, Kennedy SS, Moore J, Prentice A. Modern combined oral contraceptives for pain associated with endometriosis. Cochrane Database Syst Rev. 2007; 10-19. 48. Forman RG, Robinson JN, Mehta Z, Barlow DH. Patient history as a simple predictor of pelvic pathology in subfertile women. Hum Reprod. 1993; 8:53-55. 49. Lemaire GS. More than just menstrual cramps: symptoms and uncertainty among women with endometriosis. J Obstet Gynecol Neonatal Nurs. 2004; 33:71-79. 50. Thomassin I, Bazot M, Detchev R, Barranger E,Cortez A, Darai E. Symptoms before and after surgical removal of colorectal endometriosis that are assessed by magnetic resonance imaging and rectal endoscopic sonography. Am J Obstet Gynecol. 2004; 190:1264-1271. 51. Seracchioli R, Mabrouk M, Guerrini M, Manuzzi L, Savelli L, Frasca C, Venturoli S. Dyschezia and posterior deep infiltrating endometriosis: analysis of 360 cases. J Minim Invasive Gynecol. 2008; 15:695-699. 52. Luscombe GM, Markham R, Judio M, Gr igoriu A, Fraser IS. Abdominal bloating: an under - recognized endometriosis symptom. J Obstet Gynaecol Can. 2009; 31:1159-1171. 53. Bellelis P, Dias JA Jr, Podgaec S, Gonzales M, Baracat EC, Abrao MS. Epidemiological and clinical aspects of pelvic endometriosis-a case series. Rev Assoc Med Bras 2010; 56:467-471. 64 54. Woodworth SH, Singh M, Yussman MA, Sanfilippo JS, Cook CL, Lincoln SR. A prospective study on the association between red hair color and endo metriosis in infertile patients. Fertil Steril. 1995; 64:651-652. 55. Somigliana E, Vigano P, Abbiati A, Gentilini D, Parazzini F, Benaglia L, Vercellini P, Fedele L. ’Here comes the sun’: pigmentary traits and sun habits in women with endometriosis. Hum Reprod. 2010; 25:728-733. 56. Moen MH, Magnus P. The familial risk of endometriosis. Acta Obstet Gynecol Scand. 1993; 72:560-564. 57. Eskenazi B, Warner ML. Epidemiology of endometriosis. Obstet Gynecol Clin North Am. 1997; 24:235-258. 58. Missmer SA, Hankinson SE, Spiegelman D, Barbieri RL, Malspeis S, Willet WC, Hunter DJ. Reproductive history and endometriosis among premenopausal women. Obstet Gynecol. 2004; 11:965-974. 59. Treloar SA, Bell TA, Nagle CM, Purdie DM, Green AC. Early menstrual characteristics associated with subsequent diagnosis of endometriosis. Am J Obstet Gynecol. 2010; 202:534-6. 60. Nnoaham KE, Webster P, Kumbang J, Kennedy SH, Zondervan KT. Is early age at menarche a risk factor for endometriosis? A systemat ic review and meta analysis of case - control studies. Fertil Steril. 2012; 98:702-712. 61. Marino JL, Holt VL, Chen C, Davis S. Lifetime occupational history and risk of endometriosis. Scand J Work Environ Health. 2009; 35:233-240. 62. Ferrero S, Anserini P, R emorgida V, Ragni N. Body mass index in endometriosis. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2005; 121:94-98. 63. Peterson CM, Johnstone EB, Hammoud AO, Stanford JB, Varner MW, Kennedy A, Chen Z, Sun L, Fujimoto VY, Hediger ML, Buck Louis GM . ENDO Study Working Group. Risk factors associated with endometriosis: importance of study population for characterizing disease in the ENDO Study. Am J Obstet Gynecol. 2013; 208:451(1-11). 64. Shah DK, Correia KF, Vitonis AF, Missmer SA. Body size and endometriosis: results from 20 years of follow -up within the Nurses ’Health Study II prospective cohort. Hum Reprod . 2013; 28:1783-1792. 65. Hediger ML, Hartnett J, Buck Louis. Association of endometriosis with body size and figure. Fertil Steril. 2005; 84:1366-1374. 66. Cramer DW, Wilson E, Stillman RJ, Berger MJ, Belisle S, Schiff I, Albrecht B, Gibson M, Stadel BV, Schoenbaum SC. The relation of endometriosis to menstrual characteristics, smoking, and exercise. JAMA. 1986; 255:1904-1908. 65 67. Sadeu JC, Hughes CL, Agarwal S, Foster WG. Alcohol, drugs, caffeine, tobacco, and environmental contaminant exposure: reproductive health consequences and clinical implications. Crit Rev Toxicol. 2010; 40:633-652. 68. Zhong Y, Carmella SG, Upadhyaya P, Hochal ter JB, Rauch D, Oliver A, Jensen J, Hatsukami D, Wang J, Zimmerman C, Hecht SS. Immediate consequences of cigarette smoking: rapid formation of polycyclic aromatic hydrocarbon diol epoxides. Chem Res Toxicol, 2011; 24:246-252. 69. Parazzini F, Cipriani S, B ravi F, Pelucchi C, Chiaffarino F, Ricci E, Vigano P. A metaanalysis on alcohol consumption and risk of endometriosis. Am J Obstet Gynecol. 2013; 209(106)1-10. 70. Kyama CM, Debrock S, Mwenda JM, D ‘Hooghe TM. Potential involvement of the immune system in the development of endometriosis. Reprod Biol Endocr. 2003; 1:1-9. 71. Matarese G, De Placido G, Nikas Y, Alviggi C. Pathogenesis of endometriosis: natural immunity dysfunction or autoimmune disease? Trends in Molecular Medicine. 2003; 9:223-228. 72. Olovsson M. Immunological aspects of endometriosis: an update. Am J Reprod Immun. 2011; 66:101-104. 73. Sinaii N, Cleary SD, Ballweg ML, Nieman LK, Stratton P. High rates of autoimmune and endocrine disorders, fibromyalgia, chronic fatigue syndrome and atopic diseases among women with endometriosis: a survey analysis. Hum Reprod. 2002; 17:2715-2724. 74. Mabray CR, Burditt ML, Martin TL, Jaynes CR, Hayes JR. Treatment of common gynecologic-endocrinologic symptoms by allergy management procedures. Obstet Gynecol. 1982; 59:560-564. 75. Matalliotakis I, Cakmak H, Matalliotakis M, Kappou D, Arıcı A. High rate of allergies among women with endometriosis. J Obstet Gynaecol. 2012; 32:291-293. 76. Tietjen GE, Bushnell CD, Herial NA, Utley C, White L, Hafeez F. Endometriosis is associated with prevalence of comorbid conditions in migraine. Headache. 2007; 47:1069-1078. 77. Seaman SE, Ballard KD, Wright JT, de Vries CS. Endometriosis and its coexistence with irritable bowel syndrome and pelvic inflammatory disease: findings from a national case -control study- part 2. BJOG. 2008; 115:1392-1396. 78. Keller JJ, Liu SP, Lin HC. A case-control study on the association between r heumatoid arthritis and bladder painsyndrome/interstitial cystitis. Neurourol Urodyn. 2013; 32:980-985. 79. Ugur M, Turan C, Mungan T, Kuşcu E, Senoz S, Ağiş HT, Gokmen O. Endometriosis in association with mullerian anomalies. Gynecol Obstet Invest. 1995; 40:261-264. 66 80. Laufer MR, Sanfilippo J, Rose G. Adolescent Endometriosis: Diagnosis and Treatment Approaches. J Pediatr Adolesc Gynecol. 2003; 16:3-11. 81. Bricou A, Batt RE, Chapron C. Peritoneal fluid flow influences anatomical distribution of endometriotic lesions: Why Sampson seems to be right. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2008; 138:127-134. 82. Parazzini F, Chiaffarino F, Surace M, Chatenoud L, Cipriani S, Chiantera V, Benzi G, Fedele L. Selected food intake and risk of endometriosis. Hum Reprod. 2004; 19:1755-1759. 83. Armstrong BK, Brown JB, Clarke HT, Crooke DK, Hahnel R, Masarei JR, Ratajczak T. Diet and reproductive hormones: a study of vegetarian and nonvegetarian postmenopausal women. J Natl Cancer Inst. 1981; 67:761-767. 84. Kaneda N, Nagata C, Kabuto M, Shimizu H. Fat and fiber intakes in relation to serum estrogen concentration in premenopausal Japanese women. Nutr Cancer. 1997; 27:279-283. 85. Zeligs MA. Diet and estrogen status: the cruciferous connection. Journal of Medicinal Food. 1998; 1: 67-82. 86. D’Angelo EK, Singer HA, Rembold CM. Magnesium relaxes arterial smooth muscle by decreasing intracellular Ca2+ without changing intracellular Mg2+. J Clin Invest. 1992; 89:1988- 1994. 87. Balasch J, Creus M, Fabregas F, Carmona F, Martinez -Roman S, Mana u D, Vanrell JA. Pentoxifylline versus placebo in the treatment of infertility associated with minimal or mild endometriosis: a pilot randomized clinical trial. Hum Reprod. 1997; 12:2046-2050. 88. Matsuzaki S, Canis M, Darcha C, Dallel R, Okamura K, and Mage G. Cyclooxygenase-2 selective inhibitor prevents implantation of eutopic endometrium to ectopic sites in rats. Fertil Steril. 2004; 82:1609-1615. 89. Agic A, Xu H, Altgassen C, Noack F, Wolfler MM, Diedrich K, Friedrich M, Taylor RN, Hornung D. Relative expression of 1,25- -hydroxylase, vitamin D 24 -hydroxylase, and vitamin D 25 -hydroxylase in endometriosis and gynecologic cancers. Reprod Sci. 2007; 14:486-497. 90. Somigliana E, Panina -Bordignon P, Murone S, Di Lucia P, Vercellini P, Vigano P. Vitamin D reserve is higher in women with endometriosis. Hum Reprod. 2007; 22:2273-2278. 91. Bruner-Tran KL, Osteen KG, Duleba AJ. Simvastatin Protects against the Development of Endometriosis in a Nude Mouse Model. J Clin Endocrinol Metab. 2009; 94:2489-2494. 92. Swarnakar S, Paul S. Curcumin arrests endometriosis by downregulation of matrix metalloproteinase-9 activity. Indian J Biochem Biophys. 2009; 46:59-65. 67 93. Altan ZM, Denis D, Kagan D, Grund EM, Palmer SS, Nataraja SG. A long -acting tumor necrosis factor alpha - binding protein demonstrates activity in both in vitro and in vivo models of endometriosis. J Pharmacol Exp Ther. 2010; 334:460-466. 94. Jana S, Rudra DS, Paul S, Snehasikta S. Curcumin delays endometriosis development by inhibiting MMP-2 activity. Indian J Biochem Biophys. 2012; 49:342-348. 95. Lu D, Song H, Li Y, Clarke J, Shi G. Pentoxifylline for endometriosis. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2012; 76-77. 96. Mariani M, Vigano P, Gentilini D, Camisa B, Caporizzo E, Di Lucia P, Monno A, Candiani M, Somigliana E, Panina- Bordignon P. The selective vitamin D receptor agonist, elocalcitol, reduces endometriosis development inamouse model by inhibiting peritoneal inflammation. Hum Reprod . 2012; 27:2010-2019. 97. Wieser F, Wu J, Shen Z, Taylor RN, Sidell N. Retinoic acid suppresses growth of lesions, inhibits peritoneal cytokine secretion, and promotes macrophage differentiation in an immunocompetent Mouse model of endometriosis. Fertil Steril. 2012; 97:1430-1437. 98. Harris HR, Chavarro JE, Malspeis S, Willett WC, Missmer SA. Dairy-food, calcium, magnesium, and vitamin D intake and endometriosis: a prospective cohort study. Am J Epidemiol. 2013; 177:420-430. 99. Paul S, Sharma AV, Mahapatra PD, Bhattacharya P, Reiter RJ, Swarnakar S. Role of melatonin in regulating matrix metalloproteinase -9 via tissue inhibitors of metalloproteinase -1 during protection against endometriosis. J Pineal Res. 2008; 44:439-449. 100. Chen Y, Tseng SH. Review. Pro - and anti -angiogenesis effects of resveratro l. In Vivo. 2007; 21:365-370. 101. Rudzitis-Auth J, Menger, MDM. Laschke MW. Resveratrol Is a Potent Inhibitor of Vascularization and Cell Proliferation in Experimental Endometriosis. Hum Reprod. 2013; 28:1339- 1347. 102. Hull ML, Charnock -Jones DS, Chan CL, Brun er-Tran KL, Osteen KG, Tom BD, Fan TP, Smith SK. Antiangiogenic agents are effective inhibitors of endometriosis. J Clin Endocrinol Metab. 2003; 88: 2889-2899. 103. Xu H, Lui WT, Chu CY, Ng PS, Wang CC, Rogers MS. Anti-angiogenic effects of green tea catechin on an experimental endometriosis mouse model. Hum Reprod. 2009; 24:608-618. 104. Moggio A, Pittatore G, Cassoni P, Marchino GL, Revelli A, Bussolati B. Sorafenib inhibits growth, migration, and angiogenic potenti al of ectopic endometrial mesenchymal stem cells derived from patients with endometriosis. Fertil Steril. 2012; 98:1521-1530. 68 105. Wang CC, Xu H, Man GC, Zhang T, Chu KO, Chu CY, Cheng JT, Li G, He YX, Qin L, Lau TS, Kwong J, Chan TH. Prodrug of green tea epi gallocatechin-3-gallate (Pro-EGCG) as a potent anti-angiogenesis agent for endometriosis in mice. Angiogenesis. 2013; 16: 59-69 106. Liu DTY, Hitchchock A . Endometriosis: its association with retrograde menstruation, dysmenorrhea, and tubal pathology, Br J Obstet Gynaecol 1986; 93:859. 107. Witz CA, Monotoya -Rodriguez IA, Schenken RS . Whole explants of peritoneum and endometrium: a novel model of the early endometriosis lesion, Fertil Steril 1999; 71:56. 108. D’Hooghe TM, Bambra CS, Raeymaekers BM, De Jonge I, Lauweryns JM, Koninckx PR, Intrapelvic injection of menstrual endometrium causes endometriosis in baboons ( Papio cynocephalus and Papio anubis), Am J Obstet Gynecol 1995; 173:125. 109. Schifrin BS, Erez S, Moore JG, Teen-age endometriosis, Am J Obstet Gynecol 1973; 116:973. 110. Gruenwald P, Origin of endometriosis from the mesenchyme of the coelomic walls, Am J Obstet Gynecol 1942; 44:470. 111. Moore JG, Binstock MA, Growdon WA. The clinical implications of retroperitoneal endometriosis. Am J Obstet Gynecol. 1988; 158(1):1291-8. 112. Moore J, Copley S, Morris J, Lindsell D, Golding S, Kennedy S. A systematic review of the accuracy of ultrasound in the diagnosis of endometriosis. Ultrasound Obstet Gynecol. 2002; 20:630- 634. 113. Pascual MA, Guerriero S, Hereter L, Barri-Soldevila P, Ajossa S, Graupera B, Rodriguez I. Diagnosis of endometriosis of the rectovaginal septum using introital three -dimensional ultrasonography. Fertil Steril. 2010; 94:2761-2765. 114. Hudelist G, English J, Thomas AE, Tinelli A, Singer CF, Keck stein J. Diagnostic accuracy of transvaginal ultrasound for noninvasive diagnosis of bowel endometriosis: systematic review and meta-analysis. Ultrasound Obstet Gynecol. 2011; 37:257-263. 115. Stratton P, Winkel C, Premkumar A, Chow C, Wilson J, Hearns -Stokes R, Heo S, Merino M, Nieman LK. Diagnostic accuracy of laparoscopy, magnetic resonance imaging and histopathologic examination for the detection of endometriosis. Fertil Steril. 2003; 79:1078-1085. 116. Mol BW, Bayram N, Lijmer JG,Wiegerinck MA, BongersMY, van der Veen F, Bossuyt PM. The performance of CA -125 measurement in the detection of endometriosis: a meta analysis. Fertil Steril. 1998; 70:1101-1108. 117. May KE, Villar J, Kirtley S, Kennedy SH, Becker CM. Endometrial alterations in endometriosis: a systematic review of putative biomarkers. Hum Reprod Update. 2011; 17:637-653. 69 118. May KE, Conduit -Hulbert SA, Villar J, Kirtley S, Kennedy SH, Becker CM. Peripheral biomarkers of endometriosis: a systematic review. Hum Reprod Update. 2010; 16:651 674. 119. Ling FW. Randomized controlled trial of depot leuprolide in patients with chronic pelvic pain and clinically suspected endometriosis. Pelvic Pain Study Group. Obstet Gynecol. 1999; 93:51-58. 120. Jenkins TR, Liu CY, White J. Does response to hormonal therapy predict presence or absence of endometriosis? J Minim Invasive Gynecol. 2008; 15:82-86. 121. Xu M, Vincent K ,Kennedy S. Diagnosis of Endometriosis. In Romba uts L,Tsaltas J,Maher P,Healy D (Eds) Endometriosis 2008 Melbourne, Blackwell Publishing. 2008:133-48. 122. Hassa H. Laparoskopi olgusunun Pre -Op, Operatif, Post -Op hazırlık,değerlendirme ve izlemi. In Hassa H (Ed) Jinekolojide Laparoskopi Eskişehir Anadolu Universitesi Yayınları, Yayın No:54 1987:81-103. 123. Klein S, D’Hooghe T, Meuleman C, Dirksen C, Dunselman G, Simoens S. What is the societal burden of endometriosis-associated symptoms? a prospective Belgian study. Reprod Biomed Online. 2014; 28:116-124. 124. As-Sanie S, Harris RE, Napadow V, Kim J, Neshewat G, Kairys A, Williams D, Clauw DJ, Schmidt-Wilcke T. Changes in regional gray matter volume in women with chronic pelvic pain: a voxel-based morphometry study. Pain. 2012; 153:1006-1014. 125. Howard FM. The role of laparoscopy as a diagnostic tool in chronic pelvic pain. Baillieres Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2000; 14:467-494. 126. Johnson NP, Hummelshoj L . World Endometriosis Society Montpellier C. Consensus on current management of endometriosis. Hum Reprod. 2013; 28:1552-1568. 127. Cheong YC, Smotra G, Willimas AC. Non-surgical interventions for the manage ment of chronic pelvic pain. Cochrane Database Syst Rev. 2014. 128. Dunselman GA Vermeulen N Becker C Calhaz -Jorge C D’Hooghe T De Bie B Heikinheimo O Horne AW Kiesel L Nap A, ve ark. ESHRE guideline: management of women with endometriosis. Hum Reprod. 2014; 29:400-412. 129. Practice Committee of the American Society for Reproductive M. Treatment of pelvic pain associated with endometriosis: a committee opinion. Fertil Steril. 2014; 101:927-935. 130. Brown J, Kives S, Akhtar M. Progestagens and anti -progestagens for pain associated with endometriosis. Cochrane Database Syst Rev. 2012; 3:21-22. 131. Jacobson TZ, Duffy JM, Barlow D, Farquhar C, Koninckx PR, Olive D. Laparoscopic surgery for subfertility associated with endometriosis. Cochrane Database Syst Rev. 2010: 13-98. 70 132. Hart RJ, Hickey M, Maouris P, Buckett W. Excisional surgery versus ablative surgery for ovarian endometriomata. Cochrane Database Syst Rev. 2008:49-92. 133. Biacchiardi CP, Piane LD, Camanni M, Deltetto F, Delpiano EM, Marchino GL, Gennarelli G, Revelli A. Laparoscopic stripping of endometriomas negatively affects ovarian follicular reserve even if performed by experienced surgeons. Reprod Biomed Online. 2011; 23:740-746. 134. Celik HG, Dogan E, Okyay E, Ulukus C, Saatl i B, Uysal S, Koyuncuoglu M. Effect of laparoscopic excision of endometriomas on ovarian reserve: serial changes in the serum antimullerian hormone levels. Fertil Steril. 2012; 97:1472-1478. 135. Raffi F, Metwally M, Amer S. The impact of excision of ovarian endometrioma on ovarian reserve: a systematic review and metaanalysis. J Clin Endocrinol Metab. 2012; 97:3146-3154. 136. Somigliana E, Berlanda N, Benaglia L, Vigano P, Vercellini P, Fedele L. Surgical excision of endometriomas and ovarian reserve: a systema tic review on serum antimullerian hormone level modifications. Fertil Steril. 2012; 98:1531-1538. 137. Uncu G, Kasapoglu I, Ozerkan K, Seyhan A, Oral Yilmaztepe A, Ata B. Prospective assessment of the impact of endometriomas and their removal on ovarian rese rve and determinants of the rate of decline in ovarian reserve. Hum Reprod. 2013; 28:2140-2145. 138. Alborzi S, Keramati P, Younesi M, Samsami A, Dadras N. The impact of laparoscopic cystectomy on ovarian reserve in patients with unilateral and bilateral endometriomas. Fertil Steril. 2014; 101:427-434. 139. Wayne PM, Kerr CE, Schnyer RN, Legedza AT, Savetsky -German J, Shields MH, Buring JE, Davis RB, Conboy LA, Highfield E, Parton B, Thomas P, Laufer MR. Japanese style acupuncture for endometriosis related pelvic pain in adolescents and young women: results of a randomized sham-controlled trial. J Pediatr Adolesc Gynecol 2008; 2:247-57. 140. Rubi-Klein K, Kucera-Sliutz E, Nissel H, Bijak M, Stockenhuber D, Fink M, Wolkenstein E . Is acupuncture in addition to conventional medicine effective as pain treatment for endometriosis? A randomised controlled cross-over trial. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2010; 153:90-93. 141. Strathy JH, Molgaard CA, Coulam CB, Melton LJ, 3rd. Endometriosis and infertility: a laparoscopic study of endometriosis among fertile and infertile women. Fertil Steril. 1982; 38:667- 672. 142. Mahmood TA ve Templeton A. Prevalence and genesis of endometriosis. Hum Reprod . 1991; 6:544-549. 143. Sangi-Haghpeykar H ve Poindexter AN, 3rd. Epidemiology of endometriosis among parous women. Obstet Gynecol. 1995; 85:983-992. 71 144. Ballard KD, Seaman HE, de Vries CS, Wright JT. Can symptomatology help in the diagnosis of endometriosis? Findings from a national case-control study--Part 1. BJOG. 2008; 115:1382-1391. 145. Shifren JL, Tseng JF, Zaloudek CJ, Ryan IP, Meng YG, Ferrara N, Jaffe RB, Taylor RN. Ovarian steroid regulation of vascular endothelial growth factor in the human endometrium: implications for angiogenesis during the menstrual cycle and in the pathogenesis of endometriosis. J Clin Endocrinol Metab. 1996; 81:3112-3118. 146. Toya M, Saito H, Ohta N, Saito T, Kaneko T, Hiroi M. Moderate and severe endometriosis is associated with alterations in the cell cycle of granulosa cells in patients undergoing in vitro fertilization and embryo transfer. Fertil Steril. 2000; 73:344-350. 147. Norenstedt SN, Linderoth -Nagy C, Bergendal A, Sjobl om P, Bergqvist A. Reduced developmental potential in oocytes from women with endometriosis. J Assist Reprod Genet. 2001; 18:644-649. 148. Piva M, Horowitz GM, Sharpe -Timms KL. Interleukin-6 differentially stimulates haptoglobin production by peritoneal and endometriotic cells in vitro: a model for endometrial -peritoneal interaction in endometriosis. J Clin Endocrinol Metab. 2001; 86:2553-2561. 149. Burney RO, Talbi S, Hamilton AE, Vo KC, Nyegaard M, Nezhat CR, Lessey BA, Giudice LC. Gene expression analysis of endometrium reveals progesterone resistance and candidate susceptibility genes in women with endometriosis. Endocrinology. 2007; 148:3814-3826. 150. Jansen RP. Minimal endometrio sis and reduced fecundability: prospective evidence from an artificial insemination by donor program. Fertil Steril. 1986; 46:141-143. 151. Toma SK, Stovall DW, Hammond MG. The effect of laparoscopic ablation or danocrine on pregnancy rates in patients with s tage I or II endometriosis undergoing donor insemination. Obstet Gynecol. 1992; 80:253-256. 152. Omland AK, Tanbo T, Dale PO, Abyholm T. Artificial insemination by husband in unexplained infertility compared with infertility associated with peritoneal endomet riosis. Hum Reprod . 1998; 13:2602-2605. 153. Barnhart K, Dunsmoor-Su R, Coutifaris C. Effect of endometriosis on in vitro fertilization. Fertil Steril. 2002; 77:1148-1155. 154. Vercellini P, Pietropaolo G, De Giorgi O, Daguati R, Pasin R, Crosignani PG, et al. Reproductive performance in infertile women with rectovaginal endometriosis: is surgery worthwhile? Am J Obstet Gynecol 2006; 195:1303-10. 155. Hart RJ, Hickey M, Maouris P, Buckett W. Excisional surgery versus ablative surgery for ovarian endometriomata. Cochrane Database Syst Rev. 2008:49-92. 72 156. Nulsen JC, Walsh S, Dumez S, Metzger DA. A randomized and longitudinal study of human menopausal gonadotropin with intrauterine insemination in the treatment of infertility. Obstet Gynecol. 1993; 82:780-786. 157. Tummon IS, Asher LJ, Martin JS, Tulandi T. Randomized controlled trial of superovulation and insemination for infertility associated with minimal or mild endometriosis. Fertil Steril. 1997; 68:8- 12. 158. Forti G, Krausz C . Evaluation and treatment of the infertile couple. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 1998; 83(129):4177-4188. 159. Jarrow JP, Espeland MA, Lipshultz LI. Evaluation of the azoospermik patient, J. Urol , 1989; 142:62-65. 160. Kennel KA, Drake MT, Hurley DL. Vitamin D deficiency in adults: when to test and how to treat. Mayo Clin Proc, 2010; 85(8):752. 161. Dunn PM. Francis Glisson (1597 -1677) and the "discovery" of rickets. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed, 1998; 78:154-155. 162. Penckofer, S., Kouba, J., & Byrn, M. Vitamin D and depression: where is all the sunshine Issues in Mental Health Nursing, 2010; 31:385-393. 163. Holick MF, Krane SM, Potts JT. Calcium, phosphorus, and bone metabolism: Calcium -regulation hormones. In: , Fauci AS, Braunwald E, Isselbac her KJ, et al (Eds). Harrison's principles of internal medicine. 14th ed. New York: McGraw-Hill; 1995:2214 164. Kennel KA, Drake MT, Hurley DL. Vitamin D deficiency in adults: when to test and how to treat. Mayo Clin Proc, 2010; 85(8):752. 165. Holick, M.F. and T.C. Chen, Vitamin D deficiency: a worldwide problem with health consequences. Am J Clin Nutr, 2008; 87(4):1080-6. 166. Behzat Özkan, Hakan Döneray. D vitamininin iskelet sistemi dışı etkileri. Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Dergisi, 2011; 54(2):99-119. 167. Savastano S, Barrea L, Savanelli MC, Nappi F, Di Somma C, Orio F, et al. Low vitamin D status and obesity: role of nutritionist. Rev Endocr Metab Disord, 2017; 18:215-225. 168. Altieri B, Muscogiuri G, Barrea L, Mathieu C, Vallone CV, Mascitelli L, et al. Does vitamin D play a role in autoimmune endocrine disorders? A proof of concept. Rev Endocr Metab Disord , 2017; 18:335-346. 169. Muscogiuri G, Altieri B, de Angelis C, Palomba S, Pivonello R, Colao A, et al. Shedding new light on female fertility: the role of vitamin D. Rev Endocr Metab Disord, 2017; 18:273-283. 73 170. Tirabassi G, Cutini M, Muscogiuri G, Delli Muti N, Corona G, Galdiero M, et al. Association between vitamin D and sperm parameters: clinical evidence. Endocrine, 2017; 58:194-198. 171. Howland, R.H. Vitamin D and depression , Journal of Psychosocial Nursing and Mental Health Services, 2011; 49(2):15-17. 172. Intitute of medicine (2010). DRIs for Calcium and Vitamin D. http://www.iom.edu/~/media/Files/Report%20Files/2010/Dietary-Reference-Intakes-forCalcium- and-Vitamin-D/calciumvitd_lg.jpg 173. Grzechocinska B, Dabrowski FA, Cyganek A, Wielgos M. The role of vitamin D in impaired fertility treatment. Neuro Endocrinol Lett, 2013; 34(8):756-62. 174. De-Regil LM, Palacios C, Lombardo LK, Peña-Rosas JP. Vitamin D supplementation for women during pregnancy. Cochrane Database Syst Rev. 12(1). 175. Colonese F, Laganà AS, Colonese E, Sofo V, Salmeri FM, Granese R, et al. The pleiotropic effects of vitamin D in gynaecological and obstetric diseases: an overview on a hot topic. Biomed Res Int. 2015; 2015:1-11. 176. Parikh G, et al. Vitamin D regulates steroidogenesis and insulin -like growth factor binding protein- 1 (IGFBP-1) production in human ovarian cells. Horm Metab Res, 2010; 42(10):754-7. 177. Agic A, et al. Relative expression of 1,25 -dihydroxyvitamin D3 receptor, vitamin D 1 alphahydroxylase, vitamin D 24 -hydroxylase, and vitamin D 25 -hydroxylase in endometriosis and gynecologic cancers. Reprod Sci, 2007; 14(5):486-97. 178. Vigano P, et al. Cycling and early pregnant endometrium as a site of regulated expression of the vitamin D system. J Mol Endocrinol, 2006; 36(3):415-24. 179. Ferrero S, Gillott DJ, Anserini P, Remorgida V, Pric e KM, Ragni N, et al. Vitamin D binding protein in endometriosis. Soc Gynecol Investig, 2005; 12:272-7. 180. Somigliana E, Panina -Bordignon P, Murone S, Di Lucia P, Vercellini P, Vigano P. Vitamin D reserve is higher in women with endometriosis. Hum Reprod 2007; 22:2273-78. 181. Harris H, Chavarro J, Malspeis S, Willett WC, Missmer SA. Dairy-food, calcium, magnesium, and vitamin D intake and endometriosis: a prospective cohort study. Am J Epidemiol 2013; 177:420- 30. 182. Pagliardini L, Vigano’P, Molgora M, Persico P, Salonia A, Vailati SH, et al. High prevalence of vitamin D deficiency in infertile women referring for assisted reproduction. Nutrients, 2015; 7: 9972-84. 74 183. Sur D, Chakravorty R. The Relationship between Vitamin D, insulin resistan ce and infertility in PCOS women. Gynecol Obstet, 2015; 5:1-4. 184. Wehr E, Pieber TR, Obermayer-Pietsch B. Effect of vitamin D3 treatment on glucose metabolism and menstrual frequency in polycystic ovary syndrome women: A pilot study. J Endocrinol Invest 2011; 34:757-63. 185. Thomson RL, Spedding S, Buckley JD. Vitamin D in the aetiology and management of polycystic ovary syndrome. Clin Endocrinol, 2012; 77:343-50. 186. Asadi M, Matin N, Frootan M, Mohamadpour J, Qorbani M, Tanha FD. Vitamin D improves endometrial thickness in PCOS women who need intrauterine insemination: A randomized double - blind placebo. Arch Gynecol Obstet, 2014; 289:865-70. 187. Baird DD, Hill MC, Schectman JM, Hollis BW. Vitamin D and the risk of uterine fibroids. Epidemiology, 2013; 24:447-53. 188. Paffoni A, Somigliana E, Vigano’P, Benaglia L, Cardellicchio L, Pagliardini L, et al. Vitamin D status in women with uterine leiomyomas. J Clin Endocrinol Metab, 2013; 98(8):1374-78. 189. Sabry M, Halder SK, Allah AS, Roshdy E, Rajaratnam V, Al-Hendy A. Serum vitamin D3 level inversely correlates with uterine fibroid volume in different ethnic groups: a crosssectional observational study. Int J Womens Health 2013; 5:93-100. 190. Wehr E, Pilz S, Boehm BO, März W, Obermayer -Pietsch B. Association of vitamin D status with serum androgen levels in men. Clin Endocrinol, 2010; 73:243-8. 191. Pilz S, Frisch S, Koertke H, Kuhn J, Dreier J, Obermayer -Pietsch B, et al. Effect of vitamin D supplementation on testosterone levels in men. Horm Metab Res 2011; 43:223-5. 192. Blomberg Jensen M, Bjerrum PJ, Jessen TE, Nielsen JE, Joensen UN, Olesen IA, et al. Vitamin D is positively associated with sperm motility and increases intracellular calcium in human spermatozoa. Hum Reprod 2011; 26:1307-17. 193. Hammoud AO, Meikle AW, Peterson CM, Stanford J, Gibson M, Carrell DT. Association of 25-hydroxy-vitamin D levels with semen and hormonal parameters. Asian J Androl 2012; 14:855-9. 194. Merhi Z, Doswell A, Krebs K, Cipolla M. Vitamin D alters genes involved i n follicular development and steroidogenesis in human cumulus granulosa cells. J Clin Endocrinol Metab , 2014; 99(6):1137-45. 195. Kebapcilar AG, Kulaksizoglu M, Kebapcilar L, Gonen MS, Unlü A, Topcu A, et al., Is there a link between premature ovarian failure and serum concentrations of vitamin D, zinc, and copper ? Menopause 2013; 20:94-9. 75 196. Abdul-Rasheed OF, Ali NM, Abdulrasul EA. Serum vitamin D and anti-mullerian hormone levels in Iraqi infertile women at Baghdad city. International Journal of Basic and App lied Sciences 2015; 4(4):375-80. 197. Pacis MM, Fortin CN, Zarek SM, Mumford SL, Segars JH. Vitamin D and assisted reproduction: Should vitamin D be routinely screened and repleted prior to ART? A systematic review. J Assist Reprod Genet, 2015; 32(3):323-5. 198. Li L, Schriock E, Dougall K, Givens C. Prevalence and risk factors of vitamin D deficiency in women with infertility. Fertil Steril 2012; 97(3):26. 199. Vanni VS, Vigano P, Somigliana E, Papaleo E, Paffoni A, Pagliardini L, et al. Vitamin D and assisted reproduction technologies: Current concepts. Reprod Biol Endocrinol 2014; 12:47. 200. Tanaka Y, Castillo L, Deluca HF. Control of renal vitamin D hydroxylases in birds by sex hormones. Proceedings of the National Academy of Sciences, 1976; 708:2701-2705. 201. Henry HL, Norman AW. Vitamin D: two dihydroxylated metabolites are required for normal chicken egg hatchability. Science, 1978; 201:835-837. 202. Mattila P, Valaja J, Rossow L, Venalainen E, Tupasela T. Effect of vitamin D2 and D3 enrich ed diets on egg vitamin D content production and bird condition during an entire production Period. Poultry Science, 2004; 83:433-440. 203. Lerchbaum E, Obermayer -Pietsch B. Vitamin D and fertility: A systematic review. Eur J Endocrinol 2012; 166:765-78. 204. Firouzabadi RD, Rahmani E, Rahsepar M, Firouzabadi MM. Value of follicular fluid vitamin D in predicting the pregnancy rate in an IVF program. Arch Gynecol Obstet 2014; 289(1):201-6. 205. Fabris A, Pacheco A, Cruz M, Puente JM, Fatemi H, Garcia -Velasco JA. Impact of circulating levels of total and bioavailable serum vitamin D on pregnancy rate in egg donation recipients. Fertil Steril 2014; 102(6):1608-12. 206. Franasiak JM, Molinaro TA, Dubell EK, Scott KL, Ruiz AR, Forman EJ, et al. Vitamin D levels do not affe ct IVF outcomes following the transfer of euploid blastocysts. Am J Obstet Gynecol 2015; 212(3):315. 207. Anifandis GM, Dafopoulos K, Messini CI, Chalvatzas N, Liakos N, Pournaras S, et al. Prognostic value of follicular fluid 25-OH vitamin D and glucose levels in the IVF outcome. Reprod Biol Endocrinol 2010; 8:91. 208. Fujino K, Ueda M, Takehara M, et al. Transcriptional expression of survivin and its splice variants in endometriosis Mol Hum Reprod, 2006; 12:383-388 76 209. Li F, Ling X, Huang H, et al. Differential regulation of survivin expression and apoptosis by vitamin D3 compounds in two isogenic MCF -7 breast cancer cell sublines Oncogene, 2005; 24:1385-1395. 210. Nothnick WB. Treating endometriosis as an autoimmune disease, Fertil Steril , 2001; 76(2):223- 231. 211. Holly RH, Jorge EC, Susan M, Walter CW, Stacey A. Dairy-Food, Calcium, Magnesium, and Vitamin D Intake and Endometriosis: A Prospective Cohort Study , Missmer American Journal of Epidemiology, 2013; 177(5):420-430. 212. Zemel MB, Sun X. Dietary calcium and dairy products modulate oxidative and inflammatory stress in mice and humans, J Nutr, 2008; 138(6):1047-1052. 213. Chacko SA, Song Y, Nathan L, et al. Relations of dietary magnesium intake to biomarkers of inflammation and endothelial dysfunction in an ethnically diverse cohort of postmenopausal women, Diabetes Care, 2009; 33(2):304-310. 214. Parazzini F, Chiaffarino F, Surace M, et al. Selected food intake and risk of endometriosis, Hum Reprod, 2004; 19(8):1755-1759. 215. Trabert B, Peters U, De Roos AJ, et al. Diet and risk of endometriosis in a population -based case- control study, Br J Nutr, 2010; 105(3):459-467. 216. Mariani M, Vigano P, Gentilini D, et al. . The selective vitamin D receptor agonist, elocalcitol, reduces endometriosis development in a mouse model by inhibiting peritoneal inflammation. Hum Reprod . 2012; 27:2010-2019. 217. Mariko M, Kaori K, Gentaro I, Fusako S, Tomoko M, Ayumi T, Miwako N, Yoko U, Masashi T. Miyuki Harada Effects of 1,25 -Dihydroxy Vitamin D 3 on Endometriosis , J Clin Endocrinol Metab, 2016; 101(6):2371-2379. 218. Crosignani P, Olive D, Bergqvist A, Luciano A . Advances in the manage ment of endometriosis: an update for clinicians. Hum Reprod Update, 2006; 12:179-189. 219. Olovsson M . Immunological aspects of endometriosis: an update. Am J Reprod Immunol 2011; 66(1):101-104. 220. Abbas MA, Taha MO, Disi AM, Shomaf M: Regression of endometrial implants treated with vitamin D3 in a rat model of endometriosis. Eur J Pharmacol 2013; 715:72-75. 221. Vassiliadis S, Relakis K, Papageorgiou A, Athanassakis I: Endometriosis and infertility: a multi ‐ cytokine imbalance versus ovulation, fertilization and early embryo development. Clin Dev Immunol 2005; 12:125- 129. 77 222. Tariverdian N, Theoharides TC, Siedentopf F, Gutierrez G, Jeschke U, Rabinovich GA, Blois SM, Arck PC: Neuroendocrine‐immune disequilibrium and endometriosis: an interdi sciplinary appoach. Semin Immunopathol 2007; 29:193- 210. 223. Olovsson M: Immunological aspects of endometriosis: an update. Am J Reprod Immunol 2011; 66(1):101-104. 224. Bourlev V, Volkov N, Pavlovitch S, Lets N, Larsson A, Olovsson M: The relationship between microvessel density, proliferative activity and expression of vascular endothelial growth factor ‐A and its receptors in eutopic endometrium and endometriotic lesions. Reproduction 2006; 132:501- 509. 225. Xavier P, Belo L, Beires J, Rebelo I, Martinez ‐De‐oliveira J, Lunet N, Barros H: Serum levels of VEGF and TNF ‐alpha and their association with C ‐reactive protein in patients with endometriosis. Arch Gynecol Obstet 2006; 273:227-231. 226. Kianpour M, Nematbakhsh M, Ahmadi SM, Jafarzadeh M, Hajjarian M, Pezeshki Z, Safari T, Eshraghi ‐Jazi F: Serum and peritoneal fluid levels of vascular endothelial growth factor in women with endometriosis. Int J Fertil Steril 2013; 7:96- 99. 227. Oosterlynck DJ, Meuleman C, Waer M, Koninckx PR: Transforming growth factor‐beta activity is increased in peritoneal fluid from women with endometriosis. Obstet Gynecol 1994; 83:287- 292. 228. McLaren J, Prentice A, Charnock ‐Jones DS, Smith SK: Vascular endothelial growth factor (VEGF) concentrations are elevated in peritoneal fluid of women with endometriosis. Hum Reprod 1996; 11:220- 223. 229. Nap AW, Griffioen AW, Dunselman GA, Bouma ‐Ter Steege JC, Thijssen VL, Evers JL, Groothuis PG . Antiangiogenesis therapy for endometriosis. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89:1089-1095. 230. Yildirim B, Guler T, Akbulut M, Oztekin O, Sariiz G: 1‐alpha,25‐Dihydroxyvitamin D3 regresses endometriotic implants in rats by inhibiting neovascularization and altering regul ation of matrix metalloproteinase. Postgrad Med 2014; 126:104-110. 231. Igarashi M, Ikuma K, Yamada Y, Abe Y, Igarashi S, Minegishi High T. CD44 content in ovarian endometriotic cysts Fertil. Sterile. 2003; 80:1065-1066. 232. Miyashita M, Koga K, Izumi G, Sue F, Makabe T, Taguchi A, Nagai M, Urata Y, Takamura M, Harada M. Effects of 1, 25 -dihydroxy vitamin D3 on endometriosis J. Clin. Endocrinol. Metab., 2016; 101:2371-2379. 233. Halder SK, Osteen KG. Al-HendyVitamin D3 inhibits expression and activities of matrix metalloproteinase-2 and-9 in human uterine fibroid cells, Hum. Reprod., 2013; 28:2407-2416. 78 234. Efficacies of vitamin D and omega -3 polyunsaturated fatty acids on experimental endometriosis Taiwanese Journal of Obstetrics and Gynecology, 2016; 55(6):835-839. 235. Mariani M, Viganò P, Gentilini D, Camisa B, Caporizzo E, Di Lucia P, et al . The selective vitamin D receptor agonist, elocalcitol, reduces endometriosis development in a mouse model by inhibiting peritoneal inflammation. Hum Reprod 2012; 27:2010-2019. 236. Abbas MA, Taha MO, Disi AM, Shomaf M. Regression of endometrial implants treated with vitamin D3 in a rat model of endometriosis. Eur J Pharmacol 2013; 715:72-75. 237. Ciavattini A, Serri M, Carpini GD, Morini S, Celemente N. Ovarian endometriosis and vitami n D serum levels, Journal Gynecological Endocrinology 2017; 33(2):164-167. 238. Gentilini D, Busacca M, Di Francesco S, Vignali M, Vigano P, Di Blasio AM. PI3K/Akt and ERK1/2 signalling pathways are involved in endometrial cell migration induced by 17beta -estradiol and growth factors, Mol Hum Reprod, 2007; 13:317-322. 239. Margherita M, Paola V, Davide G, Barbara C, Elvira C, Pietro Di L, Antonella M, Massimo C, et al. The selective vitamin D receptor agonist, elocalcitol, reduces endometriosis development in a mouse model by inhibiting peritoneal inflammation , Human Reproduction, 2012; 27(7):2010- 2019. 240. Vercellini P, Crosignani P, Somigliana E, Vigano P, Frattaruolo MP, Fedele L . ‘Waiting for Godot’: a commonsense approach to the medical treatment of endometriosis, Hum Reprod , 2011; 26:3-13. 241. Lee DM, et al. Association of hypogonadism with vitamin D status: the European Male Ageing Study. Eur J Endocrinol, 2012; 166(1):77-85. 242. Habib FK, Maddy SQ, Gelly KJ. Characterisation of receptors for 1,25 -dihydroxyvitamin D3 in the human testis. J Steroid Biochem, 1990; 35(2):195-9. 243. Aquila S, et al. Human sperm anatomy: ultrastructural localization of 1alpha,25 -dihydroxyvitamin D receptor and its possible role in the human male gamete. J Anat, 2008; 213(5):555-64. 244. Blomberg Jensen M, et al. Vitamin D receptor and vitamin D metabolizing enzymes are expressed in the human male reproductive tract. Hum Reprod, 2010; 25(5):1303-11. 245. Aquila S , et al. Human male gamete endocrinology: 1alpha, 25 -dihydroxyvitamin D3 (1,25(OH)2D3) regulates different aspects of human sperm biology and metabolism. Reprod Biol Endocrinol, 2009; 7:140. 246. Rajesh Kumar T , et al. Oxidative stress associated DNA damage in testis of mice: induction of abnormal sperms and effects on fertility. Mutat Res, 2002; 513(1):103-11. 79 247. Pilz S, et al. Effect of vitamin D supplementation on testosterone levels in men. Horm Metab Res , 2011; 43(3):223-5. 80 8. EKLER 8.1. Etik Kurul Onayı 81 9. ÖZGEÇMİŞ Adı Soyadı : Berin BAYAT Doğum Tarih ve Yeri : 24.01.1991 / Adıyaman Medeni Hali : Bekar Adres : Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Balcalı Hastanesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı Telefon : 0 507 038 46 47 E-mail : [email protected] Mezun Olduğu Tıp Fakültesi : Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Görev Yerleri : Bozova İlçe Devlet Hastanesi, Şanlıurfa Ç.Ü.T.F. Kadın Hastalıkları ve Doğum A.B.D. ADANA Yabancı Dil : İngilizce Dernekler : -