{"paper_id":"ba3d906e-6f52-4ab8-bc80-eb1888556452","body_text":"T.C. \nÇUKUROVA ÜNİVERSİTESİ \nTIP FAKÜLTESİ \nKADIN HASTALIKLARI ve DOĞUM \nANABİLİM DALI \n \n \n \n \n \n \nENDOMETRİOZİS TANISI ALMIŞ İNFERTİL \nKADINLARDA D VİTAMİNİ DÜZEYLERİ \n \n \n \n \n \n \n \nDr. Berin BAYAT \nUZMANLIK TEZİ \n \n \n \n \n \n \n \nTEZ DANIŞMANI \nProf. Dr. Yılmaz ATAY \n \n \n \n \n \n \nADANA-2020 \n\n\n \n \nT.C. \nÇUKUROVA ÜNİVERSİTESİ \nTIP FAKÜLTESİ \nKADIN HASTALIKLARI ve DOĞUM \nANABİLİM DALI \n \n \n \n \n \n \nENDOMETRİOZİS TANISI ALMIŞ İNFERTİL \nKADINLARDA D VİTAMİNİ DÜZEYLERİ \n \n \n \n \n \n \n \nDr. Berin BAYAT \nUZMANLIK TEZİ \n \n \n \n \n \n \n \nTEZ DANIŞMANI \nProf. Dr. Yılmaz ATAY \n \n \n \n \n \n \nADANA-2020 \n\n\nI \nTEŞEKKÜR \n Tezimin hazırlanmasında tüm aşamalarda göstermiş olduğu güler yüzü, ilgisi, \nsabrı ve katkılarından dolayı danışman hocam sayın Prof. Dr. Yılmaz ATAY’a, \n İhtisas eğitimim boyunca  yetişmemde bilgi, beceri ve tecrübelerinden \nyararlandığım eğitimimde emeği geçen tüm saygı değer hocalarıma ve yan dalcılarıma, \n Asistanlığım süresince birlikte çalıştığım asi stan arkadaşlarıma ve tüm kadın \ndoğum ekibine, \n Tezimdeki verilerin istatistiksel analizlerinin en doğru şekilde yapılmasında \nyardımını esirgemeyen Sayın Hülya BİNOKAY’a, \n Bu zorlu süreçte desteğini hiçbir zaman esirgemeyen Dr. İsmail DURHAN’a, \n Yaşamımın her anında, her konuda yanımda olan, aldığım her kar arda arkamda \ndurarak beni gönülden destekleyen başarılarımın temel mimarı olan çok değerli anneme, \nbabama ve kardeşlerime \n Sonsuz saygılarımı ve teşekkürlerimi sunarım.  \n \nDr. Berin BAYAT \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n  \n\nII \nİÇİNDEKİLER \nTEŞEKKÜR ....................................................................................................................... I \nİÇİNDEKİLER ................................................................................................................ II \nTABLOLAR LİSTESİ ..................................................................................................... V \nŞEKİLLER LİSTESİ ...................................................................................................... VI \nSİMGELER ve KISALTMALAR LİSTESİ ................................................................. VII \nÖZET .............................................................................................................................. IX \nABSTRACT .................................................................................................................... XI \n1. GİRİŞ ve AMAÇ .......................................................................................................... 1 \n2. GENEL BİLGİLER ...................................................................................................... 2 \n2.1. İnfertil Çiftin Değerlendirilmesi ............................................................................ 2 \n2.1.1. Kadın Hastanın Değerlendirilmesi .................................................................. 3 \n2.1.1.1. Öykü ve Fizik Muayene ........................................................................... 3 \n2.1.1.2. Laboratuvar .............................................................................................. 4 \n2.1.1.3. Ultrasonografi .......................................................................................... 4 \n2.1.1.4. Histerosalpingografi ................................................................................. 5 \n2.1.1.5. Laparoskopi ............................................................................................. 5 \n2.1.1.6. Histeroskopi ............................................................................................. 5 \n2.1.1.7. Sonohisterografi ....................................................................................... 6 \n2.1.2. Erkek Hastanın Değerlendirilmesi .................................................................. 6 \n2.1.2.1. Öykü ve Fizik Muayene ........................................................................... 6 \n2.1.2.2. Tanısal Testler .......................................................................................... 7 \n2.1.2.3. Klasik Semen Analizi .............................................................................. 7 \n2.1.2.4. Endokrin Değerlendirme .......................................................................... 8 \n2.1.2.5. Post Ejekulatuvar İdrar Analizi ................................................................ 9 \n\nIII \n2.1.2.6. Ultrasonografi .......................................................................................... 9 \n2.1.2.7. Özel Sperm ve Semen Analizi ................................................................. 9 \n2.1.2.8. Genetik ................................................................................................... 10 \n2.2. İnfertilite Nedenleri .............................................................................................. 10 \n2.2.1. Kadın Faktörü ............................................................................................... 11 \n2.2.1.1. Ovulatuar Bozukluklar ........................................................................... 11 \n2.2.1.2. Hipogonadotropik-Hipogonadizm ......................................................... 12 \n2.2.1.3. Polikistik Over Sendromu ...................................................................... 13 \n2.2.1.4. Hipergonadotropik Hipogonadizm ........................................................ 13 \n2.2.1.5. Tubal ve Peritoneal İnfertilite Nedenleri ............................................... 14 \n2.2.1.6. Endometriozis ........................................................................................ 15 \n2.2.1.6.1. Endometrioziste Risk Faktörleri ..................................................... 16 \n2.2.1.6.2. Endometriozisin Patofizyolojisi ve Mekanizması .......................... 20 \n2.2.1.6.2.1. Retrograd Menstruasyon ve İmplantasyon Teorisi .................. 20 \n2.2.1.6.2.2. Çölomik Metaplazi Teorisi ...................................................... 20 \n2.2.1.6.2.3. İndüksiyon Teorisi ................................................................... 21 \n2.2.1.6.2.4. Lenfatik ve Vasküler Disseminasyon Teorisi .......................... 21 \n2.2.1.6.2.5. Genetik ..................................................................................... 22 \n2.2.1.6.3. Endometrioziste Bağışıklık Sistemi ve İnflamasyon ...................... 22 \n2.2.1.6.4. Endometriozis Sınıflandırılması ..................................................... 22 \n2.2.1.6.5. Endometriozis Tanısında Görüntüleme Yöntemleri ....................... 24 \n2.2.1.6.5.1. Ultrasonografi .......................................................................... 24 \n2.2.1.6.5.2. Manyetik Rezonans Görüntüleme (MRI) ................................ 25 \n2.2.1.6.6. Endometriozis Tanısında Biyokimyasal Belirteçler ve Serum Ca -\n125’in Yeri ...................................................................................................... 25 \n2.2.1.6.7. Endometriozis Tanısında Laparoskopinin Yeri .............................. 25 \n\nIV \n2.2.1.6.8. Endometriozis ve Ağrı .................................................................... 26 \n2.2.1.6.9. Endometriozis ve İnfertilite ............................................................ 29 \n2.2.1.6.9.1. Endometriozisli İnfertil Hastalarda Tedavi Seçenekleri .......... 29 \n2.2.1.7. Servikal ve İmmünolojik İnfertilite ....................................................... 31 \n2.2.1.8. Diğer Nedenler ....................................................................................... 32 \n2.2.1.8.1. Konjenital Uterin Nedenler ............................................................. 32 \n2.2.1.8.2. Edinsel Uterin Nedenler .................................................................. 32 \n2.2.2. Erkek Faktörü ............................................................................................... 32 \n2.3. D Vitamini ........................................................................................................... 33 \n2.3.1. D Vitamini Metabolizması ............................................................................ 33 \n2.3.2. D Vitamini Eksikliği ..................................................................................... 34 \n2.3.3. D Vitamini ve Kadın Üreme Sistemi ............................................................ 36 \n2.3.4. D Vitamini ve Endometriozis ....................................................................... 38 \n2.3.5. D vitamini ve Erkek Üreme Sistemi ............................................................. 42 \n3. MATERYAL ve METOD .......................................................................................... 44 \n4. BULGULAR ............................................................................................................... 46 \n5. TARTIŞMA ................................................................................................................ 54 \n6. SONUÇ ....................................................................................................................... 59 \n7. KAYNAKLAR ........................................................................................................... 60 \n8. EKLER ........................................................................................................................ 80 \n8.1. Etik Kurul Onayı .................................................................................................. 80 \n9. ÖZGEÇMİŞ ................................................................................................................ 81 \n \n \n \n \n  \n\nV \nTABLOLAR LİSTESİ \nTablo No                    Sayfa No \n \nTablo 1. Semen analizi için en düşük referans değerler ...................................................................... ..8 \nTablo 2. Erkek infertilitesinde endokrinolojik parametreler ............................................................. ..8 \nTablo 3. Ovulatuvar disfonksiyonun nedenleri .................................................................................... 11 \nTablo 4. Dünya sağlık örgütü (WHO) anovulasyon sınıflandırması .................................................. 12 \nTablo 5. Endometriozisin sınıflandırılması .......................................................................................... 23 \nTablo 6. Endometriozis fertilite indeksinde öykü ve cerrahi faktörlerin puanlaması  ...................... 24 \nTablo 7. D Vitamini Serum Düzeyleri ve Klinikteki Yorumu ............................................................. 36 \nTablo 8. Çalışma grubu (grup 1) ve Kontrol grubunun (grup 2) demografik özellikleri  ................. 46 \nTablo 9. Çalışma ve kontrol grubunda sigara kullanım oranları ....................................................... 47 \nTablo 10. Çalışma ve kontrol grubunda infertilite türü ve mesleki durumun karşılaştırılması  ...... 47 \nTablo 11. Çalışma ve kontrol grubunda gebelik öyküsünün karşılaştırılması .................................. 48 \nTablo 12. Çalışma grubu ve kontrol grubunda serum D vitamini ve AMH düzeyleri  ..................... 49 \nTablo 13. Yaş grupları ile serum D vitamini düzeylerinin çalışma ve kontrol grubunda \nkarşılaştırılması ....................................................................................................................................... 50 \nTablo 14. 15-25 yaş arası ortalama serum D vitamini seviyesinin karşılaştırılması ......................... 51 \nTablo 15. 26-35 yaş arası ortalama serum D vitamini seviyesinin karşılaştırılması ......................... 51 \nTablo 16. 36-45 yaş arası ortalama serum D vitamini seviyesinin karşılaştırılması ......................... 52 \nTablo 17. Çalışma ve kontrol grubunda ek hastalık görülme oranları .............................................. 52 \nTablo 18. Çalışma ve kontrol grubunda mevsimsel olarak ortalama D vitamini düzeyleri  ............. 52 \n \n  \n\nVI \nŞEKİLLER LİSTESİ \nŞekil No                    Sayfa No \n \nŞekil 1. D vitamini metabolizması ......................................................................................................... 34 \n \n \n \n  \n\nVII \nSİMGELER ve KISALTMALAR LİSTESİ \nAFS : Amerikan Fertilite Derneği \nAMH : Anti-Müllerian Hormon \nASA : Anti Sperm Antikor \nBT : Bilgisayarlı Tomografi \nCa : Kalsiyum \nCYBH : Cinsel Yolla Bulaşan Hastalıklar \nDE : Derin Endometriozis \nDES : Dietilstilbesterol \nDM : Diyabetes Mellitus \nDSÖ : Dünya Sağlık Örgütü \nE2 : Östradiol \nEFİ : Endometriozis Fertilite İndeksi \nENDO : Endometriozis Natural History and Diagnosis \nEPHect : Endometriozis Fenotipleme ve Biyobanking Uyumlaştırma Projesi \nER : Östrojen Reseptörü \nESHRE : European Society of Human Reproduction and Embryology \nET : Embriyo Transferi \nFSH : Folikül Uyarıcı Horman \nGnRH : Gonadotropin Releasing Hormon  \nhCG  : Human Koryonik Gonadotropini \nHSG : Histerosalpingografi \nICSI : İntrastoplazmik Sperm Enjeksiyonu \nIUI : İntra Uterin İnseminasyon \nIVF : İn-vitro Fertilizasyon \nİBH : İrritabl Barsak Hastalığı \nİS : İntertisyel Sistit \nJAREM : Journal of Academic Research ın Medicine \nkg : Kilogram \nKOH : Kontrollü Overyan Hiperstimülasyon \nLH : Lüteinize Hormon \n\nVIII \nLUNA : Laparoskopik Uterin Sinir Ablasyonu \nMg : Magnezyum \nMR : Manyetik Rezonans \nNHS II : Nurses’Health Study II \nOHSS : Overyan Hiperstimulasyon Sendromu \nOMA : Overyan Endometrioma \nP : Fosfor \nPKOS : Polikistik Over Sendromu \nPRL : Prolaktin \nPTH : Parathormon \nPUFA : Poliunsatüre Yağ Asitleri \nrASRM : Revize American Society For Reproductive Medicine \nSİS : Salin İnfüzyon Sonografi  \nSLE : Sistemik Lupus Eritematozus \nSPSS : Statistical PackagefortheSocial Sciences \nSS : Standart Sapma \nTA-USG : Transabdominal Ultrasonografi \nTNF : Tümör Nekroz Faktör \nTV-USG : Transvaginal Ultrasonografi \nVDR : Vitamin D Reseptörü \nVEGF : Vasküler Endotelyal Growth Faktör \nVKİ : Vücut kitle indeksi \nWERF : Dünya Endometriozis Araştırma Vakfı \nYÜT : Yardımcı Üreme Teknikleri \n \n \n \n  \n\nIX \nÖZET \nEndometriozis Tanısı Almış İnfertil Kadınlarda D Vitamini Düzeyleri \n Amaç: Çalışmada kliniğimizde takipli endometriozis  tanısı almış infertil hastalar \nile endometri ozisi olmayan infertil  hastaların serum D vitamini düzeyleri \nkarşılaştırılmıştır. Endometirozis ve D vitamini arasındaki ilişkiyi göstermek amacıyla \nyapılan çalışmada endometriozisin tedavisinde D vitamini eksikliği saptanan hastalarda \nD vitaminin  yerine koyulmasında önemli old uğu ucuz, kolay erişilebilir olması \nsebebiyle maliyet etkin bir tedavi olarak kullanılabilirliği gösterilmeye çalışılmıştır. \n \n Çalışmanın Yapıldığı Yer:  Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın \nHastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı, Reprodüktif Endokrinoloj i ve İnfertilite Bilim \nDalı \n \n Yöntem ve Gereçler: Çalışma 2016-2020 yılları arasında, Çukurova Üniversitesi \nTıp Fakültesi Hastanesi kadın doğum ve hastalıkları polikliniğine başvuran kadın \nhastaları içermektedir. Çalışmadaki hastalar endometriozis  tanısı o lan infertil kadınlar \nve endometriozis dışı infertilite faktörü sebebi yle polikliniğe başvuran  kadınlar olarak \niki gruba ayrılmıştır. Çalışmaya katılan tüm has talardan ayrıntılı anamnez alındı, fizik \nmuayeneleri yapıldı. Hastaların  primer tanısı,  yaşı, kil osu, boyu, sigara kullanıp \nkullanmadığı, menarj yaşı, gebelik öyküsü , doğum şekli, infertilite süresi, ek \nhastalıkları, operasyon öyküsü, eğitim durumu ve mesleği sorgulandı. \n Buradan elde edilecek veriler kodlanarak bilgisayar ortamına aktarılmıştır. \nGerekli istatistiki değerlendirmeler yapılarak tablolar ile sonuç raporu hazırlanmıştır. \n \n Beklenen Yararlar: Çalışmamımızın sonucunda elde edilen veriler \ndoğrultusunda infertil hastalarda D vitamini eksikliği düzeyi ve endometriozis -D \nvitamini eksikliği ilişk isi belirlenecektir. Elde edilen tanımlayıcı bilgiler ışığında D \nvitamini desteğinin önemi ile ilgili bilgi isteyen hastalara bilgi verilecektir.  Kişinin ek \nkomorbit durmularının infertilite ve D vitamini eksikliği sürecinde büyük payı olduğunu \ndüşünürsek sağlığı ve çiftlerin çocuk sahibi olmalarını etkileyecek bu durumun \nbelirlenmesi, konuya dikkat çekilmesi ve gerekli girişimlerin planlanması önlemlerin \nalınması açısından önem taşımaktadır. \n \n Bulgular: Çalışma ve kontrol grubu hastaları arasında demografik özellikler \naçısından anlamlı fark yoktu. Ortalama AMH serum düzeyleri ve ortalama serum D \nvitamini düzeyleri arasında anlamlı bir fark yoktu ancak her iki grupta 15 -25 yaş arası \nhastaların serum D vitamini düzeyleri arasında anlamlı fark vardı.  (p < 0.05) \nEndometriozisi olan  15-25 yaş grubundaki hastalarda  şiddetli D vitamini eksikliği \nsaptandı. Endometrioz isi olan grupta sigara kullanım oranı  çalışma grubuna göre \nanlamlı ol arak daha fazlaydı. (p < 0.05) K ontrol grubunda ek hastalık açısında n \nendometriozisi olan gruba göre daha fazla ek hastalık mevcuttu buda istatistiki olarak \nanlamlı bulundu. (p < 0.05) \n \n\nX \n Sonuçlar: D vitaminin kadın infertilitesinde önemli bir rolü olan endometrioziste \ndüşük olduğu ayrıca infertil hasta grubunda da yine D vitami ni düzeylerinin düşük \nolduğu a nlaşılmıştır. Çalışmaya katılan  hastaların yanlızca %3’ünün normal serum D \nvitamini düzeylerine sahip olduğu görülmüştür. Sigara kullanımında endometriozis için \nrisk faktörü olduğu anlaşılmıştır. \n \nAnahtar Kelimeler: D vitamini, İnfertilite, Endometriozis, Endometrioma \n \n \n \n \n \n \n \n \n  \n\nXI \nABSTRACT \nVitamin D Levels In Infertile Women With Endometriosis \n Introduction: In this study, serum vitamin D levels of infertile patients with \nendometriosis and infertile patients without endome triosis were compared in our clinic. \nIn this study, which was carried out to show the relationship between endometriosis and \nvitamin D, it was tried to show its usefulness as a cost effective treatment because it is \nimportant in replacing vitamin D in pati ents with vitamin D deficiency in the treatment \nof endometriosis. \n \n Clinical Institution:  Cukurova University Faculty of Medicine, Department of \nObstetrics and Gynecology, Reproductive Endocrinology and Infertility Unit. \n \n Materials and methods: The study includes women patients who applied to \nÇukurova University Medical Faculty Hospital Gynecology and Obstetrics Clinic \nbetween 2016-2020. The patients in th is study were divided into two groups as infertile \nwomen diagnosed with endometriosis and women who applied to the clinic due to non -\nendometriosis infertility factor.  Detailed anamnesis and physical examinations of all \npatients participating in the study wer e performed. The primary diagnosis, age, weight, \nheight, smoking habit, age of menstruation, gestational history, type of delivery, \nduration of infertility, additional diseases, surgical history, educational status and \nprofession were questioned. The data obtained here were encoded and transferred to the \ncomputer. Statistical calculations were made and a final report was prepared with the \ntables. \n \n Benefits: In line with the data obtained as a result of our study, the level of \nvitamin D deficiency and the r elationship between endometriosis and vitamin D \ndeficiency will be determined in infertile patients. As a result of the information \nobtained, patients will be informed about the importance of vitamin D support. \nAssuming that the additional comorbidities ha ve an effect on infertility and vitamin D \ndeficiency, it is important to determine this situation that will affect the person's health \nand couples’having children. \n \n Results: There was no significant difference in demographic characteristics \nbetween study and control group patients. There was no significant difference between \nthe mean AMH serum levels and the mean serum vitamin D levels, but there was a \nsignificant difference between the serum vitamin D levels of patients aged 15-25 in both \ngroups. (p < 0.05) Severe vitamin D deficiency was detected in patients aged 15-25 with \nendometriosis. The smoking habit rate was significantly higher in the group with \nendometriosis compared to the study group. (p <0.05) In terms of additional disease in \nthe control grou p, there were more additional diseases than the group with \nendometriosis, which was found statistically significant. (p <0.05) It was understood \nthat vitamin D was low in endometriosis, which has an important role in female \ninfertility, and vitamin D levels were also low in the infertile patient group. Only 3% of \n\nXII \nthe patients participating in the study were found to have normal serum vitamin D \nlevels. It has been understood that smoking is a risk factor for endometriosis. \n \nKeywords: Vitamin D, Infertility, Endometriosis, Endometrioma \n \n \n \n \n\n1 \n1. GİRİŞ ve AMAÇ \n İnfertilite tıbbi, psikososyal ve ekonomik yönleriyle ele alınan; herhangi bir \nkontrasepsiyon yöntemi kullanmayan cins el aktif eşlerin 1 yıl içerisinde gebelik elde \nedememesi durumudur. \n İnfertilitenin birçok sebebi vardır tanımlanan nedenlerden biriside kadın \nfaktörlerinden endometriozistir. Klinik olarak progresif bir hastalık olan endometriozis \nendometrial dokunun glan d ve stroma olarak uterus kavite sinin dışında yerleşmesi \ndurumudur. Endometriozis birçok mekanizma ile kadın üreme sistemine etki ederek \ninfertiliteye sebeb olabilir. İnfertilite nedeniyle laparoskopi yapılan populasyonda % 30-\n70 oranında görülme sıklığı bildirilmekte olup prevelansı yüksek bir hastalıktır. \n Kadın üreme sisteminde D vitaminin önemli rolü nün olduğunu gösteren kanıtlar \nvardır. D vitamini eksikliği ve endometriozis arasında da güçlü bir ilişki olduğu çeşitli \nçalışmalarda gösterilmiştir. Endometriozis ve D vitamini i lişkisini aydınlatmak için çok \nsayıda hayvan çalışması ve sınırlı sayıda insan çalışması vardır. \n İnfertil hastaların doğru yönetimi ve değerlendirilmesi hastaların tedavi \nprognozları açısından büyük önem taşır. Son yıll arda infertilite görülme sıklığındaki  \nartışla beraber tedavi seçeneklerinin arasından tedaviden kaynaklanacak morbid iteyi ve \ntedavi maliyetini azaltmak adına hastalar için en uygun olanının seçilmesi bir ge reklilik \nolmuştur. İnfertilite durumunda uygulanan medi kal ve cerrahi tedavilerin etkinliği ile \nilgili yapılan çalışma sayısı arttıkça hastaların klinik özelliklerine göre tedavi \nseçeneklerinin öncelik sırası değişmektedir. \n Bu çalışmada özellikle güneş ışınlarının yeterli olması fakat güneş ışınlarından \netkili bir şekilde faydalanamadığımız bölgemiz  başta olmak üzere infertilite nedenleri \narasında D vitamin i eksikliğini akılda tutmak, infertilitenin endometriozis ile ilişkisini \nortaya koyabilmenin yanında  serum D vitamini düzeyi ölçümünün infertilite \naraştırmasının bir parçası olması ve eksikliği saptananlarda uygun dozlarda D vitamini \nreplasmanı yapılması gerekliliğini amaçladık. \n \n  \n\n2 \n2. GENEL BİLGİLER \n 2.1. İnfertil Çiftin Değerlendirilmesi \n İnfertilite; reprodüktif çağda olan bir çiftin herhangi bir doğum kont rol yöntemi \nkullanmaksızın en az bir yıl düzenli cinsel ilişkiye rağmen gebeliğin elde edilememe si \ndurumudur.1 Fertiliteyi sağlayacak düzenli ilişki sıklığ ı haftada 2 -3 olarak bilinir . \nGünümüz şartlarında sık karşılaşılan bir sağlık problemi haline gelmiş olmasına rağmen \nüreme tıbbındaki gelişmeler çok sayıda çifte teşhis te ve tedavide yardım edile bilir hale \ngelmiştir. Doğru tanı, detaylı inceleme ve doğru endikasyonlar tedavi başarısının en \nönemli unsurlarıdır. \n İnfetilite reprodüktif çağdaki çiftlerin %  15’ini etkilemektedir.2 Türkiye Nüfus ve \nSağlık Araştırması ’na göre ülkemizde, 15 -49 yaş arasındaki k adınlarda infertilite \ngörülme oranı %  12,2 bulunmuştur. 3 Korunmasız geçen 1 yıllık sürenin sonunda \nçiftlerin %80’i ilk 6 ay içinde; geri kalanların %  10’u takip eden 6 ay iç inde gebelik \nelde etmektedir.4,5 İnfertilitenin % 30-40’ı erkek faktörü sebebiyle olurken, %  40-50’si \nkadın faktörü, %  20-25’i ise hem erkek hemde kadına ait pato lojiler sebebiyle \ngörülmektedir. % 15 çiftte ise tüm tanısal tetkikle re rağm en herhangi bi r patoloji \ngörülmemektedir.(açıklanamayan infertilite)6 \n Fertilite oranları yaşa bağlı azalma gösterir. 25-29 yaşta %  4-8 azalırken bu oran \n30-34 yaş arasında % 15-19, 35-39 yaş arasında % 26-46, 40-45 yaş arasında % 95’tir.7 \n İlk 1 yıl içinde gebe kalma oranı %  85 ol duğu için bu süre içinde yapılan  \nincelemeler yanlış pozitiflik oranlarını arttırır. Yararsız, maliyeti yüksek tanı ve tedavi \nyöntemlerine başvuru oranları artar ve spontan gebeli k etme şansı kaybedilebilir. 8 \nAncak 35 yaş üstü , oligo -amenoreik, bilinen ya  da şüphelinilen uterin, tubal hastalığ ı \nveya endometriozisi olan, abdominal veya pelvik cerrahi geçiren kadınlar, bilinen ya da \nşüphelenilen semen patolojisi olan erkekler, geçirilmiş ürogeni tal cerrahi öyküsü olan \nhastalar, c insel yolla bulaşa n hastalık öyküsü olan çiftler için  1 yıllık süre \nbeklenilmemelidir.9 \n İnfertilite alanında yapılan çalışmaların sayısının artması ile infertil hasta \ngrubunun klinik yönetimlerinde farklı algoritmalar oluşturulmuştur. \n \n\n3 \n 2.1.1. Kadın Hastanın Değerlendirilmesi \n İnfertilite sebebi ne olursa olsun, gebelik kadının anatomi ve fizyolojisi ile \nyakından ilişkili olduğu için değerlendirmede kadın hastanın ayrıntılı incelenmesi \nönemli bir basamaktır.  Bilindiği gibi yaşa bağlı olar ak fertilited e azalma gözlenir bu \nnedenle kadının yaşı 35’in üzerinde olduğunda ve 6 aylık sürede gebelik oluşmamış ise  \nbeklemeksizin tanı ve tedaviler için hasta değerlendirmeye alınmalıdır. \n Etiyolojide ovulatuar disfonksiyon, tubal -pelvik anormallikler, uterin -servikal \npatolojiler ve açıklanamayan infertilite yer alır. Ayrıntılı anamnez ve fizik muayene \ndeğerlendirmenin temel yapı taşını oluşturur. \n \n 2.1.1.1. Öykü ve Fizik Muayene \n Hastadan öykü alırken; meslek, şikayetinin olup olmadığı , infertilite nin süresi, \nöncesinde infertilite tedavisi alıp almadığı ve  kontrasepsiyon yöntemi kullanıp \nkullanmadığı; kullandıysa hangi yöntemi tercih ettiği, seksüel öyküsü, koitus sıklığı, \nvarsa önceki gebelik sonuçları ve ilişkili komplikasyonlar, menarş yaşı, menstrual siklus \ndüzeni ve karakteri, kronik hastalıklar, geçirdiği cerrahi operasyonlar, alışkanlıklar, \nsürekli kullanılan ilaçlar, troid patolojileri, aknenin eşlik ettiği yüzde ve göğüste aşırı \nkıllanma, galaktore, pelvik ağrı, dismenore -disparoni varlığı, PAP smear sonuçları, yaş, \nailede erken menapoz  öyküsü, doğum veya düşük sonrası  enfeksiyon, infertilite ve \nanomalili çocuk öyküsü sorgulanmalıdır. \n Fizik muayenede genel jinekolojik  genel kadın sağlığı taraması yapılırken ağırlık \nve vücut kitle indeksi (VKİ) belirlenm elidir. Sekonder seks karakterlerine bakılmalı ; \nkısa boy, kısa boyun (Turner Sendromu); işitme semptomları ve nörolojik semptomlar \n(Fragil X Sendromu)  mutlaka sorgulanmalıdır. Androjen hakimiyeti ve galaktore olup \nolmadığı gözlemlenmelidi r. Troid muayenesi  yapılmalı varsa nodül, kitle veya \nhassasiyet not edilmelidir. \n Pelvik muayenede öncelikle inspeksiyonla anatomi incelenmelidir. Vagen  \n(septum, hymen imperferatus, Rokitanskty Küster Mayer Sendromu akılda \ntutulmalıdır), serviks (enfeksiyon, akıntı varsa ka rakteri, anormal servikal patolojiler \naçısından) dikkatli şekilde incelenmelidir. Rektovaginal muayene pelvik muayenin \nayrılmaz bir parçası olarak her zaman yapılmalıdır. \n \n\n4 \n 2.1.1.2. Laboratuvar \n İnfertil hastanın değerlendirilmesinde laboratu varın yeri  oldukça önemlidir. \nSiklusun 2 .-4. günleri arasında bakılan serumdaki FSH ve E2 düzeyleri ovulasyon \nindüksiyonunda alınacak cevabı değerlendirmede, gebelik elde edebilme oranı ve over \nrezervi hakkında fikir sahibi olmak için kullanılan testlerdir. FSH değeri < 15 mlU/ml \nolan hastalarda gebelik oranının;  > 25 mlU /ml olan hastalara göre 6 kat daha fazla \nolduğu bildirilmiştir.10   \n Bazal E2 düzeyinin < 40 ng/ml olması beklenir. Artmış serum E2 düzeyleri (>  80 \nng/ml) azalmış oosit ve gebelik sayısıyla ilişkilidir .11 İnfertil hast alarda ayrıca LH, \nsiklusun 21. g ününde bakılan progesteron, prolaktin, troid fonksiyon testleri ve \nandrojenler de değerlendirilir. Bakılan bu parametreler hipotalamik hipofizer yetmezlik, \ntroid disfonksiyonu veya h iperprolaktinemi tanılarının koyulmasını sağlayarak spesifik \ntedavinin başlanmasına yardımcı olur. \n Over rezervini göstermede  bakılan AMH değeri  diğer testlerden üstündür. Oosit \nsayısıyla ilişkilidir. Düşük veya aşırı ovaryen cevabı belirlemede en iyi marker ın AMH \nolduğu bilinir. Ke sin eşik değeri olmamakla birlikte AMH ’ın 1 ng/ml ’den düşük \ndeğerleri kötü embriyo kalitesi, zayıf over yan ıtı ve kötü gebelik sonuçları ile ; 3,5 \nng/ml’den büyük değerleri ise artmış OHSS  sonuçları ve PCOS  ile ilişkilidir. 12 AMH \ndeğerleri siklus içinde vey a sikluslar arasında değişkenlik göstermez. İlerleyen yaşl a \nberaber primordial follikül sa yısının azalmasına bağlı olarak serum AMH değeri azalır \nve postmenopozal dönemde ölçülemeyecek düzeye iner. \n \n 2.1.1.3. Ultrasonografi \n Uterus, endometrium ve adnekslerin değerlendirilmesinde, ovulasyon ve \nfolliküllerin takibinde transvaginal ve abdominal USG o ldukça sık kullanılmaktadır. 13 \nNon invaziv ve kolay uygulanabilir olması avantajlarıdır. USG ile konjenital \nbozukluklar, intramural ve submüköz myomlar, e ndometrial polipler, endometriomalar \nveya dermoid kistler tespit edilebilir.  \n Ovulasyonun değerlendirilmesi hem çiftlerin ilişki zamanlaması açısından hemde \nyardımcı üreme tekniklerinde tedavi nin yönetimi açısından önemlidir. Ovulasyon direk \nve indirekt o larak 2 şekilde belirlenebilir. 14 Ovulasyonun direk vizualizasyonunu \ngösteren USG ve laparaskopi direk yöntemler ; ovulasyona eşlik eden faktörlerin \n\n5 \nbelirlenmesi indirekt yöntemlerdir. Bazal vücut ısısı takibi (luteal fazda  progesteronun \ntermojenik etkisi i le vücut ısısı 0.5 derece artar mensturasyo n kanaması olunca tekrar \ndüşer), östrojen ve LH ölçümü, servikal mukus tayini, midluteal progesteron ölçümü \n(menstruasyondan 1 hafta önce bakılan serumdaki progesteron seviyesinin 3 ng /ml’nin \nüzerinde olması ovula syonun meydana geldiğini objektif bir şekilde gösterir) ve \nendometrial biyo psi indirekt yöntemlerdir. 15 Sekretuvar değişiklikler ovulasyonu \ngösterir, normal siklus günü ile histoloji arasında 2 günden fazla fark varsa luteal faz \ndefekti için altın standart olmaktadır.16 \n \n 2.1.1.4. Histerosalpingografi \n Tubal ve pelvik patolojilerin değerlendirilmesinde his terosalpingografi (HSG), \nhisteroskopi, sonohisterografi ve laparoskopi kullanılır. \n Endometrial kavitenin ve tubalardan geçişin değerlendirilmesinde kullanılan ilk \nyöntem HSG’dir. Uterin kavitenin boyutu ve şekli hakkında ayrıntılı bilgi vermektedir. \nİşlem transservikal yol ile kavite içerisine r adyoopak madde verilerek yapılır.  Opak \nmadde kaviteden tubalara doğru geçer ve eş zamanlı  fluoroskopi altında görüntü alınır. \nBilateral tubaların anatomik yapısının yanında,  submüköz myom, endometrial polip, \nintrauterin sineşi ve müllerian defektleri belirlemede faydalı bilgiler verir. Tanısal \ndeğerinin yanında tedavi edici etkiside bulunmaktadır. \n \n 2.1.1.5. Laparoskopi \n Laparoskopi uterus, tuba, adnekslerin değerlendirilmesinde son basamakta \nbaşvurulan tanı ve tedavi yöntemidir. Tanısı koyulamayan pelvik patolojilerin ve \nendometriozisin tanısında ve tedavisinde kullanılan invazif bir yöntemdir. Tubal geçişin \ndeğerlendirilmesinde transservikal olarak verilen metilen mavisinin ta nıdaki yeri \nönemlidir.17 \n \n 2.1.1.6. Histeroskopi \n Ofis şartlarında veya operatif olarak uygulanabilmesi avantajlarındandır. \nİntrauterin patalojilerin tanı ve tedavisinde kesin sonuç veren  hasta için kısa, konforlu \n\n6 \nbir yöntemdir.18 Histeroskopi ile intraservikal ve intrauterin patolojiler değerlendirilir ve \neş zamanlı olarak cerrahi müdahale yapılabilir.19 \n \n 2.1.1.7. Sonohisterografi \n Klinik pratikte  kolayca uygulanabilen , ofis histereskopiye göre nispeten daha \nağrısız olan ve komplikasyon oranı düşük olan bir  tanı yöntemdir. Endometriumun \nyapısal anormalliklerinin tanısında, anormal uterin kanaması olan hastaların \nendometrial, submukozal ve intrakaviter lezyonlarının kısa sürede  değerlendirilmesinde \nfaydalıdır. \n TVUSG sırasında eş zamanlı saline solüsyonu intrauterin kaviteye verilerek, \nuterin kavitenin genişlemesi sağlanır ve endometriumun yapısal anormallikleri, \nendometrial, submukozal ve ya intrakaviter lezyonların varlığı ve k avite ile ilişkisi \ndeğerlendirilir. \n \n 2.1.2. Erkek Hastanın Değerlendirilmesi \n 2.1.2.1. Öykü ve Fizik Muayene \n Erkek hastalar değerlendirilirken  ayrıntılı bir  anamnez alınır, dikka tli bir fizik \nmuayene yapılır ve WHO  kriterlerine uygun olarak 4 -6 hafta ara  ile en az iki kere \nverilen semen analizine bakılır. \n Hastaların boy, kilo, se konder seks karakter gelişimi, sistemik hastalıklar, \ngeçirilmiş hastalıklar, cerrahiler, kemo-radyoterapi öyküsü, cinsel disfonksiyon varlığı , \nkriptorşidizm, aile öyküsü, cinsel yolla bulaşan hastalıklar (CYBH), kullanılan ilaçlar, \nsigara, alkol, kimyasal, radyasyon maruziyeti, mesleki bilgiler, genetik problemler \naçısından aile öyküsü,  eşine ait geçirilmiş gebelik öyküsü, eşinin yaşı ve infertiliteye \nsebeb olabilecek diğer semptomları sorgulanmalıdır. \n Genel sistemik muayeneye ek olarak fizik muayene genital organların inspeksiyon \nve palpasyonunu içermelidir. Anatomik ve fonksiyonel penil ve üretral sorunlar \ninfertilite nedeni olabilir. S ekonder seks karakterlerinin muayenesi, pen is, üretra, testis, \nvasdeferans, epididimis muayenesi, varikosel varlığı gerekirse rektal muayene mutlaka \ntamamlanmalıdır.20  \n\n7 \n Yaş ve kadın partnerin fertilite durumu, infertilitenin süresi, önceki fertilite varlığı \nveya yokluğu, spermiyogram bulguları prognozu etkileyen önemli parametrelerdir. \n \n 2.1.2.2. Tanısal Testler \n WHO kriterlerine göre semen analizi normal aralıkta ise te k test yeterli kabul \nedilir. Ancak yapılan en az iki test anormalse ileri androlojik inceleme gerekir. \nPretestiküler, testiküler ve posttestiküler infertilite nedenleri araştırılmalı, gerektiğinde \nendokrinolojik, genetik, ultrasonografik tetkikler ve biyopsiye başvurulmalıdır. Böylece \ninfertilitenin medikal ya da cerrahi tedavi ile düz eltilemeyeceği durumlarda IUI \n(intrauterin insemi nasyon) ya da yardımcı üreme teknikleri kullanılacak hastaların \ntanımlanması ve olası gebelikte çocukları etkileyecek genetik anormalliklerin \nbelirlenmesi mümkün olacaktır. Bu aşamada  örneğin tekrarı, endokrinolojik \ndeğerlendirme, postejakülatuvar idrar an alizi, transrektal ultrasonografi, skrotal \nultrasonografi, semende lökosit, antisperm antikor testi, sperm viabilite testi, sperm \ndeoksiribonükleik asit (DNA) fragamantasyon testi ve genetik tarama gibi ileri tetkikler \nyapılabilir. \n \n 2.1.2.3. Klasik Semen Analizi \n Spermiyogram erkek hastanın fertilite değerlendirilmesinde e n önemli tetkiktir. \nSemen analizi 4-6 hafta ara ile en az iki kere tekrarlanmalıdır. \n WHO kriterlerine uygun olarak yapılan semen analizi iki veya üç günlük bir \ncinsel ilişki veya masturb asyon yokluğu durumunda uyg ulanır ve örnek \ndeğerlendirilmek üzere oda ısı sında korunur. Semen örneği ideal olarak laboratuvar \nortamında verilmelidir ancak mümkün değilse örnek oda ya  da vücut ısısında transfer \nedilmek üzere hastane  dışı ortamda da verilebi lir, verilen örnek en geç 1 saat içinde \ndeğerlendirilmelidir. \n Örnekte hiç sperm yoksa (azospermi) verilen örnek santrifüj edilir ve örnek tekrar \ndeğerlendirilir. \n Sperm parametrelerinde konsantrasyon 13,5 milyo n sperm/Ml ve sperm motilitesi \n% 32’den, spermin normal morfolojisi % 9’dan az  ise erkek subfertilitesinden \nbahsedilir.21 Semen analizi değerlendirilirken Ph, likefaksiyon süresi, lökosit oranı gibi \nparametrelerde dikkatlice incelenmelidir. \n\n8 \n 2010 WHO Laboratory Manual for The Examination and Processing of \nHuman’da semen analizinin referans değerleri aşağıdaki gibidir: \n \nTablo 1. Semen analizi için en düşük referans değerler (5. persentil ve %95 güvenlik aralıkları)  \nParametreler En düşük referans değer \nSemen volümü (ml) 1.5 (1.4-1.7) \nTotal sperm sayısı (106) 39 (33-46) \nSperm konsantrasyonu (106/ml) 15 (12-16) \nTotal motilite (PR+NP, %) 40 (38-42) \nProgressive motilite (PR, %) 32 (31-34) \nVitalite (canlı sperm, %) 58 (55-63) \nSperm morfolojisi (normal formlar, %) 4 (3.0-4.0) \npH > 7.2 \nPeroksidaz-pozitif lokosit (106 per ml) < 1.0 \nMAR (Mixed antiglobulin reaction) testi (%) < 50 \nImmunobead testi (%) < 50 \nSeminal çinko (μmol/ejakulat ) > 2.4 \nSeminal fruktoz (μmol/ejakulat) > 13 \nSeminal nötral glukozidaz (mU/ejakulat) > 20 \n \n 2.1.2.4. Endokrin Değerlendirme \n Anormal s emen parametrelerinde , sperm  konsantrasyonu < 10 milyon /Ml ise, \nseksüel fonksiyon bozuk luk ve spesifik olarak endokrin problemleri d üşündüren \nbulgular varsa endokrinolojik değerlendirme yapılmalıdır.  \n İlk basamakta FSH ve  testesteron bakılmalıdır. Total testeron seviyesi <  300 \nng/ml ise serbest testesteron, LH, PRL’de değerlendirilmelidir. \n Endokrin parametrelere göre erk ek infertilite nedenleri Tablo 2 ’de özetlenmeye \nçalışılmıştır. \n \nTablo 2. Erkek infertilitesinde endokrinolojik parametreler20 \nKlinik Tablo FSH LH TESTESTERON PROLAKTİN \nNormal \nspermatogenez \nNormal Normal Normal Normal \nHipogonadotropik-\nhipogonadizm \nDüşük Düşük Düşük Normal \nAnormal \nspermatogenez \nYüksek/Normal Normal Normal Normal \nTestiküler yetmezlik Yüksek Yüksek Normal/Düşük Normal \nPRL salan tümör Normal/Düşük Normal/Düşük Düşük Yüksek \n \n\n9 \n 2.1.2.5. Post Ejekulatuvar İdrar Analizi \n Verilen spermiyogram örneğinde ejakülat volümü düşüks e veya ejakülat yoksa \nretrograd ejakülasyon, ejekülatuar kanal obstrüksiyonu, hipogonadizm  ve CYBH ’lar \nakla gelmelidir. CYBH ve hipogonadizm ekarte edildiğinde ejakulat volümü  < 1 ml ise \nabstinens süresinin bir  günden az  olmadığından emin olunmalı ve retrograd \nejakülasyonun sebebi araştırılmalıdır. \n Azospermik ya da aspermik bir hastanın idrarı 10 dakika boyunca 300 g ’de \nsantrifüj edilir ve sonrasında pellet 400 büyütmede incelendiğinde sperm gözleniyorsa \nretrograd ejakülasyondan bahsedlir.  \n \n 2.1.2.6. Ultrasonografi \n Normal seminal vezikül çapı genellikle <  1,5 cm’dir. Transrektal USG ejakülatör \nkanalları ve seminal vezikülü değerlendirmede kullanılır. Ejekulat volümü düşük ise, \nvasa palpabl ise, testis boyutları normal ve serum testesteron seviyesi normal ise rutin \ntransrektal USG değerlendirmede önemlidir. \n FM’de vas deferens yokluğu, varikosel varlığı, epididimal endürasyon veya \ntestislerde kitle varsa skrotal USG yapılmalıdır. \n \n 2.1.2.7. Özel Sperm ve Semen Analizi \n Semende lök osit artışı semenin işlevini  ve motilitesini  olumsuz etkiler. Semen \nörneğinde l ökosit immatür germ hücreleri ile aynı görüntüyü verir ve ‘round \ncells’olarak adlandırılır. Bu iki durumun ayırt edilmesi gerekir. Gerçek piyosermide (> \n1 milyon/ml lökosit) genital sistem enfeksiyonları ve inflamasyon dışlanmalıdır. \n Antisperm antikorları  (ASA) infertilitenin nadir sebeblerindendir  rutin test \nönerilmez. İzole astenospermide ya  da sperm aglünitasyonunda antisperm antikor testi \nuygulanabilir.  Travma, torsiyon, biyopsi, vazektomi ve orşit sonrası ASA görülebilir.  \n Sperm viabilite testi ; taze semenin eosin Y, triptan blue ile muamelesi ya  da \nhipoosmotik swelling (HOS) test uygulanması i le yapılabilir. Viable motilitesi olmayan  \nsperme pentoksifilin ile motilite kazandırılabilir. \n Spermde DNA hasarı spontan tekrarlayan düşüklerin bir sebebi olabilir. İ ntrensek \nve ekstrensek faktörlerin etkisi ile bozulabilir. DNA fragmantasyonu sperm deki DNA \n\n10 \nhasarının onarılamamış olduğunu gösterir. COMET ve TUNEL gibi direk testlerle ya da \nindirek testlerle DNA hasarı tespit edilebilir.  \n Antioksidan kullanımı ya  da varolan varikoselin onarımı DNA hasar oranlarını \ndüzeltebilir, ejakülat spermi yerine testiküler sperm kullanımı sonuçları iyileştirebilir, \nancak infertil çiftin rutin değerlendirmesinde rutin sperm DNA fragmantasyon testi nin \nkullanımı tartışmalıdır.20 \n \n 2.1.2.8. Genetik \n Spermatogenez sayısal ve yapısal kromozomal anormallikler den olumsuz \netkilenir. Y kromozomunun uzun kolundaki AZF a, b, c bölgesinde spermatogenezi \netkileyen genler vardır. İnfertil erkeklerde % 7, azospermik ya da ciddi oligozoospermik \nolan erkeklerde %  16 Y kromozom mikrodelesyonları  ve dolayısıyla spermatogenez \nbozuklukları görülür. AZF c mikrodelesy onu iyi prognozlu iken, a ve b  \nmikrodelesyonları daha kötü prognozludur. \n Karyotipik kromozomal ano rmallikler azospermik erkeklerde %  10-15 oranında \ngözlenir. İnfertil erkeklerdeki tüm ka ryotipik anormalliklerin 2 /3’ünde Klinefelter (47, \nXXY) sendromu görülür. Azospermik ya da ciddi oligozoospermik erkeklere  mutlaka \ngenetik değerlendirme yapılmalıdır.20 \n Sperm anaploidi değerlendirmesi ise özellikle tekrarlayan abortuslarda, \ntekrarlayan IVF başarısızlıklarında yapılabilir. Ancak testin maliyet etkin olmaması,  \nICSI’de kullanılacak spermin test edilmemesi ya  da test edilen spermin ICSI de \nkullanılmaması sebebiyle kullanımı sınırlıdır. \n \n 2.2. İnfertilite Nedenleri \n İnfertilite tüm dünyada pek çok çifti ilgilendiren tıbbi, psikolojik, sosyal, kültürel, \netik ve dini boyutları olan önemli bir sağlık sorunudur.22-26 \n İnfertilite tedavisinde amaç ; infertilite sebeb ini bulup tedavi etmek, çiftlere net \nkısa doğru bilgilendirme yapmak, süreci psikolojik yönüyle  birlikte ele almak ve tedavi \nseçeneklerini hasta ile birlikte değerlendirmek olmalıdır. \n İnfertilitenin nedeni kadın faktörü, erkek faktör ü, kadın ve erkek fakt örü veya \naçıklanamayan sebebler olabilir. \n\n11 \n WHO tarafından 8500 infertil çiftle yapılan bi r çalışmada , gelişmiş ülke lerdeki \ninfertil çiftlerin % 37’sinde kadın faktörünün, % 8’inde erkek faktörünün ve % 35’inde \nhem erkek hem de k adın faktörü nün olduğu  rapor edilmiştir . Kalan çiftler ise \naçıklanamayan infertilite grubunda sınıflandırılmıştır.27 \n \n 2.2.1. Kadın Faktörü \n İlerleyen yaş ile birlikte yaşa ba ğlı kadın infertilite oranında  bir artış vardır.  \nOvulatuar bozukluklar (%  25), e ndometriozis (%  25), p elvik adezyonlar (%  12), tuba \nuterinalardaki tıkanıklıklar (% 11), diğer tubal faktörler (%11) , hiperprolaktinemi (%7) \nkadın infertilitesinin başlıca nedenlerdir. Artan yaşla birlikte koital sıklıkta a zalma da \ndoğurganlığı etkiler.28 \n \n 2.2.1.1. Ovulatuar Bozukluklar \n Anovulasyon, klinikte menstural düzensizlik veya amenore ile karşımıza çıkar. \nİnfertil hastalarda ovulatuvar siklusların olup olmadığı tespit edilmelidir.  \n Ovulasyon, hipotalamus, hipofiz ve over aksının kordineli bir şekilde çalışmasıyla \nsağlanır. Koordinasyondaki herhangi bir aksaklık anovulasyon ile sonuçlanabilir. \n Anovulasyon saptanan hastalarda ayırıcı tanıda hipotalamo -hipofizer bozukluklar, \nPCOS, anoreksiya nevroza, prematüre overyan yetmezlik, hipotiroidizm gibi hastalıklar \nakılda tutulmalıdır.  \n Ovulasyonun tespitinde öykü, LH monitörizasyonu, bazal vücut ısısı ölçümü, \nmidluteal serum progesteron ölçümü, endometrial biyopsi, ultrasonografik \nmonitörizasyon gibi çeşitli yöntemler kullanılabilir. \n \nTablo 3. Ovulatuvar disfonksiyonun nedenleri (UpToDate 2020) \n1. Primer hipotalamik-hipofiz fonksiyon bozukluğu \n Yoğun egzersiz \n Yeme bozuklukları \n Stres \n İdiyopatik hipogonadotropik hipogonadizm \n Hiperprolaktinemi \n Laktasyonel amenore \n Hipofiz adenomu veya diğer hipofiz tümörleri \n Kallman sendromu \n Hipotalamik veya hipofiz bölgesinin tümörleri, travması veya radyasyonu  \n Sheehan sendromu \n Boş sella sendromu \n Lenfositik hipofizit (otoimmün hastalıklar) \n\n12 \nTablo 3’ün devamı \n2. Diğer bozukluklar \n Polikistik over sendromu \n Hipertoidizm veya hipotroidizm \n Hormon üreten tümörler \n Kronik karaciğer veya böbrek hastalığı \n Cushing hastalığı \n Konjenital adrenal hiperplazi \n Otoimmün, genetik, cerrahi, idiopatik olabilen veya ilaç, radyasyon ile ilişkili olabilecek \noveryan yetmezlik \n Turner sendromu \n Androjen duyarsızlık sendromu \n3. İlaçlar \n Kombine oral kontraseptifler \n Progesteronlar \n Antidepresan ve antipsikotik ilaçlar \n Kortikosteroidler \n Kemoterapi İlaçları \n \nTablo 4. Dünya sağlık örgütü (WHO) anovulasyon sınıflandırması (UpToDate 2020)  \nWHO sınıf 1: Hipogonadotropik hipogonadal anovülasyon (hipotalamik amenore) \nHipotalamus yeterli GnRH sekrete edemez veya yetersiz pitüiter gonadotropin salınımı ile beraber olan \npitüiter bir bozukluk vardır.  Hastalarda gonadotropin salgılatıcı hormonun (GnRH) veya hipofizer \nhormonların azalmasına bağlı olarak düşük serum FSH, LH ve estradiol konsantrasyonları vardır. \nWHO sınıf 2: Normogonadotropik normoöstrojenik anovülasyon \nNormal miktarlarda gon adotropin ve östrojen  salgısı vardır.  Döngünün foliküler fazı sırasında FSH \nsalgılanması subnormaldir.  Bu grup polikistik over sendromu (PCOS) olan kadınları içerir.  Özellikle \noligomenoreik olan kadınların bazen ovulatuar siklusları olabilir. \nWHO sınıf 3: Hipergonadotropik hipooöstrojenik anovülasyon \nBirincil sebeb prematüre over yetmezliği (erken menepoza bağlı overde foliküllerin olmaması) ve over \ndirencidir.  \n Hiperprolaktinemik Anovülasyon \nProlaktinemi gonadotropini ve dolayısı ile östrojen sekresyonunu inhibe ettiği iç in anovulasyon \ngörülür. Sikluslar düzenli anovulatuar olabilse de çoğu hastada oligomenore veya amenore vardır. \nSerumdaki gonadotropin düzeyleri genellikle normaldir. \n \n 2.2.1.2. Hipogonadotropik-Hipogonadizm \n Hipogonadotropik hipogonadizm (HH) hipotalamus  veya hipofiz bezine ait \npatolojiler sebebiyle GnRH veya FSH ve LH salınımı ve etkilerindeki  eksikliğe bağlı \nolarak ortaya çıkan gonadal yetmezlik tablosudur. 29 Kesin prevelansı bilinmemekle \nbirlikte 1 /4000- 10.000 arasında değişmektedir. Konjenital HH erk eklerde kadınlara \ngöre 5 kat daha fazla görülür.30-32 \n HH primer (konjenital) ve sekonder (edinilmiş)  olmak üzere sınıflandırılır. WHO  \nsınıflamasında Grup 1 ovulasyon bozuklukları grubunda yer alır. Primer HH’de \nhipotalamusta GnRH üretimi bozulmuş olabilir, hipofiz bezi Gn RH üretimine cevap \nvermiyor olabilir veya hipofiz bezinden LH, FSH salınımı bozulmuş olabilir. \n\n13 \n Klinik başlangıç zamanına, defektin şiddetine ve eşlik eden durum lara bağlıdır.  \nHastalar pubertal gelişmede gecikme , sekonder seks karakterlerinin yokluğu veya \ngeriliği, primer/sekonder amenore ve infertilite şikayeti ile başvurur . Koku testleri ve \nMR ile daha erken tanı koyulabilir. \n Hastaları uzun dönemde oluşabilecek  komplikasyonlardan korumak, puberteyi \nindüklemek ve fertiliteyi s ağlamak için gerek hormon replasmanı gerekse ovulasyon \nindüksiyonu planlanmalı, tedaviler monitorize edilmeli, komplikasyonlara karşı dikkatli \nolunmalıdır. \n \n 2.2.1.3. Polikistik Over Sendromu \n Genetik ve çevresel faktörlerin rol oynadığı  hiperandrojenizm, ovulatuar \ndisfonksiyon ve polikistik overlerle karakterize  multifaktöryel bir hastalıktır. Evrensel \nolarak kabul edilmiş tanı kriterleri bulunmamaktadır.  Ultrasonografik olarak polikistik \nover 12 veya daha fazla 2 -9 mm ’lik fo llikül varlığı veya over hacmin in 10 cm 3’ün \nüzerinde olması ile tanımlanır.  Ultrasonagafik görüntü  non spesifiktir ve tanı için tek \nbaşına yeterli değildir. \n Üreme çağındaki kadınlarda  en sık görülen  hormonal bozukluktur. İnsidansı tanı \nkriterlerine göre % 7 ile % 18 arasında değişmektedir.33,34 \n Etiyoloji net de ğildir insülin direncinin önemli rolü olduğu düşünülmektedir  \ntedavi semptomlara göre şekillenir . Obezite PKOS morbiditesini arttıran önemli bir \nsorundur. \n PKOS infertilite için sık görülen bir başvuru nedenidir. Çalışmalarda PC OS’lu \nkadınların yarısında primer infertilite, dörtte birinde sekonder infertilite izl enmiştir.35 \nPCOS ovulatuar bozuklukların %  70-90’nından sorumludur. Anovulatuar infertilitesi \nbulunan kadınların % 80’ninde PCOS görülür.36 \n Eğer başka bir infertilite nedeni yoksa PKOS ile ilişkili infertilite yönetiminde \nyaşam tarzı değişikliği, ovülasyon indüksiyonu, in vitro fertilizasyon , L/S overyan \ndirilling gibi yöntemler uygulanmaktadır. \n \n 2.2.1.4. Hipergonadotropik Hipogonadizm \n Hipotalamo hipofizer aksda sorun olmamasına rağmen primer gonadal yetmezlik \nsonucu ortaya çıkar. Parsiyel veya inkomplet olgularda puberte başlasa da devamı \n\n14 \nsağlanamaz. Primer gonadal yetmezliklerde özellikle FSH çok yüksektir. Bu yükseklik \nsekiz-dokuz yaşından itibaren belirginleşir. \n Bu hastalarda şüpheli genitalya olmazsa bile karyotip analizi yapılması \nönerilmektedir.37 Tedavide östrojen ve testesteron verilmesi önerilmektedir. Her ne \nkadar tam bir fikir birliği olmasa da 13 -14 yaşlarında tedaviye başlanması \nönerilmektedir.37 \n \n 2.2.1.5. Tubal ve Peritoneal İnfertilite Nedenleri \n Kadın infertilesinin % 30 -40’dan tubo-peritoneal faktörler sorumludur.38 Pelvik \ninflamatuvar hastalık, geçirilmiş pelvik operasyonlar, ekstragenital orjinli enfeksiyonlar, \ngenital tüberküloz, endometriozis, tubal polipler tubo-peritoneal infert iliteye neden  \nolabilecek başlıca patolojilerdir. \n Obstetrik girişimler veya probe küretaj lar, histerosalpingografi ve i ntrauterin \nuygulamalar sırasında, steriliteye dikkat edilmezse  iç genital organların enfekte olması \nher zaman mümkündür . Klinik olarak sessiz seyretmiş PID atağı sonrası bile infertilite \nriski oldukça yüksektir . C hlamydia t rachomatis PID ataklarının başlıca nedenidir , \ntüplerde harabiyete neden olarak asemptomatik enfeks iyonlara ve infertiliteye sebeb \nolabilir.  \n Pelvik operasyonlar perituba l-overyal yapışıklıklara sebeb olarak infertiliteye \nneden olabilir. Cerrahi işlem sırasında atravmatik çalışılması önerilir. İşlem sonrası \ndikkatli kanama kontrolü yapılmalı, batın iyice yıkanmalı  kan ve fibrinden \ntemizlenmelidir. \n Apandisit, divertikülit, üriner sistem enfeksiyonları tuba ve çevresinde yapışıklara \nneden olarak infertiliteye sebeb olabilir. \n Tüberkülozda primer odak genellikle akciğer veya diğer organlardır genital \ntüberküloz sekonder organ e nfeksiyonu olarak karşımıza çıkar. Medikal veya cerrahi  \nolarak tedavi edilir. \n Tuba uterinada polip, stenoz, fi mozis, aglütinasyon,  hidrosalpenks olması  da \ninfertiliteye yol açabilir. \n \n\n15 \n 2.2.1.6. Endometriozis \n Endometriozis, endometrial dokunun pelvik bölgede, peritoneal yüzeylerde, \nmesanede ve barsaklarda görülmesi ile karakterize kronik inflamatuar bir hastalıktır, \nyüzeyel perit oneal ve serozal implantlardan, overlerde endometriotik kistlere \n(endometrioma) ve > 5 mm derinliğ inde (derin infiltran endometrioz) nodüllere kadar \ndeğişen ve sıklıkla fibrozis ve yapışıklıklarla birlikte görülebilen heterojen bir \npatolojidir. \n İnsidansı tam olarak bilinmese de  doktora başvuran kadınların  % 10 -25’inde \ngörülür. İnfertil hastalar da % 25-35, reprodüktif çağdaki kadınlarda %  3-10, \ndismenoresi olan kadınlarda %  40-60 oranında görülebilmektedir . Tanı anında ki yaş \nortalaması 25-30’dur.39 \n Endometriozis kronik pelvik ağrı ve infertilite ile  yakından ilişkilidir. Hastaların \nyaşam kalitesi olumsuz yönde etkilenmiştir ve toplum için ek maliyet oluşturmaktadır. \n Yüzeyel endometrioz is, ovaryen endometrioma (OMA) ve  derin endometriozis \n(DE) olarak sınıflandırılan üç fenotipi vardır. Hastaların % 48’inde derin endometriozis \ngörülür. Derin endometriozisin kronik pelvik ağrı ve infertilite ile olan ilişkisi diğer \nfenotiplerden daha kuvvetlidir. Endometriozis mesane, bağırsak, retroservika l bölge, \nvajina ve üreter gibi birçok organda görülebilir. \n Retrograd menstürel kanama nın endometriyal oda kların önemli bir kaynağı  \nolduğu kabul görse de genetik yatkınlık, hormonal faktörler  ve metabolik çevre, \nepitelyal-mezenkimal dönüşüm ve değişen bağışıklık ve inflamatuar cevaplar dahi l \nolmak üzere diğer faktörlerin varlığı hastalığın patogenezinde rol oynar. \n Semptomlar arasında dismenore, kronik pelvik ağrı, disparoni, siklik bağırsak \nyakınmaları, yorgunluk, tükenmişlik hissi ve infertilite olsada  bu semptomların \nendometriozis varlığını öngörmedeki önemi henüz bilinmemektedir. 40,41 Bazı hastalar \nklinik o larak asemptomatik olabilirken ; çoğu hasta değişken oranda ağrı şikayeti ile \nkarşımıza çıkabilir . D ismenore %  60-80; siklik veya siklik olmayan abdomino-pelvik \nağrı % 30- 50; infertilite % 30-40; disparoni % 25-40; adet düzensizliği % 10-20; siklik \nağrılı idrar yapma , hematüri %  1-2; siklik gaitada kan izlenmesi  bağırsak \nalışkanlıklarının değişmesi % 1 oranında görülebilir.42 \n Semptomların ortaya çıkmasından tanının koyulmasına  kadar yaklaşık 7 -12 yıl  \nkadar süre geçebilmektedir. Bu nedenle pelvik ağrısı olan genç kadınlarda ayırıcı tanıda \n\n16 \nendometriozis mutlaka akılda tutulmalıdır. 41,43,44 Pelvik ağrının şiddeti ve karakteri ile \nhastalığın yaygınlığı arasında anlamlı ilişki saptanamamıştır. \n Ağrı şikayeti olan hasta bütüncül bir yaklaşımla değe rlendirilmelidir. Ağrı \nyollarındaki kesişme sebebiyle, endometriozise bağlı ağrılar  interstisiyel sistit (İS) ve \nirritabl bağırsak sendromu (İBS)  gibi diğer kronik ağrılar ile karıştırılabilir. Jinekolojik \npatolojiler dışındaki ağrı nedenleri  de mutlaka  ayırıcı tanıda akılda tutul malıdır. İS \ndüşünülen hastaların %  38’inde endometriozis, %  28’inde İBS bulunurken, İBS tanısı \ndüşünülen olguların % 41’inde endometriozis ve % 31’inde İS bulunmuştur.45 \n Menstruasyon sırasında yapılacak muayene, nodüllerin palp asyonunu \nkolaylaştırabileceği için endometriozis düşünülen bir hastada değerlendirmenin \nmenstruel ya da perimenstruel dönemde yapılması önerilir. \n Pelvik muayen ede perine, vajina ve servikste endometriotik lezyon varlığı \naranmalı, uterusun ve adnekslerin p ozisyonu, büyüklüğü, mobilitesi \ndeğerlendirilmelidir. Muayenede pelvik hassasiyet, fikse retrovert uterus, hassas, \nnodüler uterosakral ligamentler  veya adnekslerde büyüme endometriozisi akla ge tiren \nönemli bulgulardır. 46 Muayenede bu bulguların olmaması, endometriozisi ekarte \nettirmez. Uterosakral ligamentlerde veya douglas boşluğunda derin infiltran nodüllerin  \npalpe edilmesi, vajina veya servikste gözle görünebilen lezyonların varlığı  tanının \nendometriozis olma ihtimalini  arttırır.46 Vajinal muayen enin yapılamadığı durumlarda \nrektal muayene tanı için oldukça faydalıdır. Muayene sırasında saptanan fikse, retrovert \nbir uterus ciddi adhezyon varlığını düşündürüyor olsa da ileri evre endometriozisli \nhastaların % 32’sinde pelvik muayenede bu bulguların olmadığı gözlenmiştir. Ön tanıda \nendometriozis düşünülen hastaların %  19’unda yapılan laparoskopide endometriozis \nizlenmemiştir.47-53 \n Gelecekteki çalışmalar hastalığın patogenezini anlamak, alt tiplerini ortaya \nkoymak, girişimsel olmayan tanı ve tedavi yöntemle rini ve çocuk sahibi olmak isteyen \nhastalar için uygun hormonal olmayan tedavi seçeneklerini hedeflemelidir. \n \n 2.2.1.6.1. Endometrioziste Risk Faktörleri \n Endometriozis ve endometriozis  ile birlikte görülebilecek otoimmun ve atopik \nhastalıkları engellemek amacıyla öncelikle risk faktörlerinin belirlenmesi gerekir. \n\n17 \n Endometriozis poligenik ve multifaktöriyel bir patolojidir.  Kızıl saç, beyaz ten, \nmavi veya yeşil renkli göz, çil gibi bazı fiziksel özelliklerin  endometriozis ile ilişkisi \nolduğu bildirilmiştir.54,55 \n Spesifik bir gen tespit edilememesine rağmen birinci derece yakın akrabalard a \nendometriozisi olan hastalar  genel popülasyona oranla 4 -10 kat daha fazla karşımıza \nçıkar.56 \n Erken yaşta adet görmek (< 12 yaş), siklusların kısa olması (< 26 gün), uzun süren \nadet, düşük parite retrograd menstürasyon veya hormonal çevreye daha sık maruz \nkalınmasına bağlı olarak, endometriozis ile anlamlı bir şekilde ilişkilidir.57-60 \n Fertil kadınlarda endometriozisi n görülme sıklığının daha düşük olduğu \nbildirilmiştir. Yapılan bir çalışmada (NHS II ) endometriozis tanısı almış kadınlarda iki \nkat daha fazla infertilite riski olduğu raporlanmış olsa da, tanı almış hastaların % 83 ’ü \n40 yaşına kadar en az bir kez doğum yapmıştı. ENDO çalışma sonuçları da bu \nçalışmanın sonuçlarını desteklemektedir. Özetle doğum yapmış olmak  endometriozis \niçin kesinlikle koruyucu değildir. \n Tarım sektöründe ve çiftlikte çalışanlarda, sağlık çalışanlarında, hosteslerde, \nformaldehid, organik çözücüler ve kimyasal tozlara maruziyeti ol an kişilerde \nendometriozis ve endometriozise bağlı infertilite daha sık gözlenmektedir.61 \n Endometriozis ile yetişkin vücut kitle indeksi (VKI) arasında ters orantı \ngözlenmiştir.61,63,64 VKİ’de her bir birim artışın endometriozis görülme olasılığını % 12-\n14 azalttığı rapor edilmiştir. 65 Endometriozis bel/kalça oranı 0.6 olan kadınlarda;  0.7-\n0.79 olan kadınlara oranla 3 kat fazla gözlemlenmiştir.64 \n Sigara ile endometri ozis arasındaki bağlantı net değildi r sigara içen kadınlarda \nserum östrojen düzeyleri dah a düşük olsa bile sigaranın içindeki kimyasallar, östrojen \nreseptörü (ER) ile etkileşim göstererek vücudun daha komplike östrojenik endokrin \nbozuculara maruz kalmasına sebeb olur.66-68 \n Alkol serum östrojen düzeylerini arttırmakta ve bağışıklık sistemini \nbozabilmektedir. Alkol kullanımı ile endometriozis arasında bağla ntı olabileceği \nbildirilmiştir ancak hastalığın şiddeti ile olan ilişkisi net bir şekilde anlaşılamamıştır.69 \n Hastalarda sıklıkla anksiyete, sinirlilik, baş ağrısı, ger ginlik, uykusuzluk, \nyorgunluk, depresyon, hazımsızlık, şişkinlik, tekrarlayan vajinit, otoimmün hastalıklar, \ntekrarlayan sistit, astım ve aler ji görülebilmektedir. E nflamatuar süreçlerde hücresel \n\n18 \nveya humoral immun sistemde meydana gelen deği şiklikler prostaglandinlerin, \nsitokinlerin, metalloproteinazların ve kemokinlerin fazla üretimine sebeb olarak \nendometriotik implantların proliferasyonu ve devamı için uygun bir çevre oluş masına \nzemin hazırlar.70-72 \n Endometriozisin fibromyalji, intertisyel sistit, kronik yorgunluk sendromu ve IBS \ngibi karşımıza kronik ağrıyla çıkan hastalıklarla , otoimmün, atopik hastalıklarla \narasında ilişki olduğu epidemiyolojik ça lışmalarda gösterilmiştir. 73 Hastalarda astım, \nalerjik rinit, ilaç  alerjisi, ailede alerjik hastalık  öyküsü daha sık karşımıza \nçıkmaktadır.73-75 \n Amerika Birleşik Devletleri ’nde yapıla n kesitsel bir çalışmada, genel kadın \npopülasyonu ile karşılaştırı ldığında oto-immün hastalıkların endometriozisli kadınlarda \ndaha fazla olduğu bildirilmiştir. Danimarka'da yapılan kohort çalışmasınd a \nendometriozis tanısı almış kadınların sistemik lupus eritematozus (SLE), multipl skleroz \nve Sjögren sendromu açısından anlamlı olarak daha fazla risk taşıdığı gösterilmiştir. \nAyrıca NHS II çalışmasında  endometriozisli kadınlarda daha fazla  SLE ve romatoid \nartrit tespit edilmiştir.73,76,77,78 \n Hastalarda migren riskinin %  30 arttığı raporlanmıştır. Migren tanısı almış \nhastalarda da endometriozis görülme sıklığının arttığı bildirilmiştir.76 \n Kadınlarda hymen imperforatus gibi retrograd mensturasyona sebeb olan \nobstruktif müllerian patolojiler, vaginal ageneziler, serviksin konjenital yokluğu veya \nmalformasyona sekonder daralması ya da bloke olması endometriozis ile  birliktelik \ngösterebilir bu bozuklukların  tedavi edilmesiyle birlikte endometriozisin r ezolüsyonu \nsağlanabilir.79-81 \n Meyve ve sebzelerin antioksidan  içeriği zengin olduğu için  bu gıdaların tüketimi \nimmun sistemin işlevselliğini arttı rır ve  serbest radikall erin sebeb olduğu hasar \nönlenir.82 Bazı çalışmalarda bitkisel ağırlıklı ve  lif oranı y üksek olan gıda  tüketiminin \nöstrojenin eksresyonunu arttırak endometriozis riskini azalttığını bildi rilmiştir.83,84 \nLiften zengin yağdan fakir diyetin endometriozisin yaygınlığını ve semptomlarını \netkileyebileceği bazı çalışm alarda rapor edilmiştir.  Endometirozisi olan hastalara \nlahana, brokoli, karnabahar ve brüksel lahanası gibi östrojeni azaltan gıdaların \ntüketilmesi önerilmiştir.85 \n\n19 \n Uzun zincirli omega -3 yağ asitlerini tüketen popülasyonun, daha az tüketenlere \nkıyasla endometriozis tanısı alma oranının % 22 daha az olduğu; diyette trans -\ndoymamış yağları tüketen kadınların endometriozis tanısı alma ihtimalinin % 48 daha \nfazla olduğu bildirilmiştir (NHSII). Omega-3 yağ asitleri vücutta anti -enflamatuar etki \ngösterir, trans-doymamış yağlar ise endometriozisin patogenezinde önemli rolü olduğu \ndüşünülen IL-6 ve tümör nekroz faktörü (TNF) sisteminin aktivasyonunu artırır. \n Poliklorlu bifenil ve dioksin gibi endokrin sistemi bozucu kimyasallar, serumdaki \nhormon düzeylerinin bozulması ve /veya bağışıklık sisteminin bozulması yoluyla \nendometriozise neden olabilir. \n Endometriozisi olan hastalarda over kanseri , clear cell ve endometrioid ovaryan \nkanser, kutanöz melamanoma riski artmıştır. \n Endometriozisli hastalarda; hipertansiyon ve hiperkolesterolemi gibi \nkardiyovasküler hastalık risk faktörlerinde artış gözlenmiştir. \n Endometriozis gelişiminde stresin yeri tam olarak bilinmese de hastalığın \nönlenmesinde multidisipliner yaklaşımda stresi azaltıcı psikolojik, davranışsal \nyöntemler de yer almalıdır. \n Bazı deneysel çalışmalarda endometriozisin önlenmesinde ve tedavisinde D \nvitamini, Retinoik asit, TNF -alfa inhibitörleri, COX -2 inhibitorleri, Kals iyum, \nMagnezyum, Pentoksifilin, Simvastatin , doğal polifenolik madde olan z erdeçal gibi \nmaddelerin serumdaki enflamasyon belirteçlerini etkileyerek antienflamatuar etkinlik \ngösterdiği ve klinikte potansiyel kullanımının olabileceği belirtilmiştir.86-98 \n Melatonin ve statin gibi antioksidan ajanların  endometriozis odaklarının \ntutunmasını ve gelişmesini engelleyerek endometriozisin önlen mesinde ve \nregresyonunda fayda gösterebileceği bildirilmiştir.91,92,94,99 \n Endometriozis anjiogenez bağımlı bir hastalıktır. Bazı doğal maddelerin \nendometriozisi önlemek amacıyla klinikte kullanımı söz konusu olabilir. Mikrovasküler \ngelişimi baskılayan  fındık, üzüm, kırmızı şarap ve bazı meyvelerd e bulunan \nfitokimyasal madde olan  resveratrol proliferasyonu, apoptosis sürecini ve serbest \noksijen radikallerinin oluşumunu etkiler.100,101 \n Deneysel çalışmalarda yeşil ça yın ve antianjiojenik ajan olan  olan tirozin kinaz \ninhibitörü sorafenibin endometriotik odakların büyümesini, gelişme sini ve anjiogenezi \ninhibe ettiği bildirilmiştir.102-105 \n\n20 \n 2.2.1.6.2. Endometriozisin Patofizyolojisi ve Mekanizması \n Patofizyolojide kabul görmüş bir teor i bulunmamaktadır ancak ektopik \nbölgelerdeki endometrial hücrelerin kaynağında temel hipotez olarak re trograd \nmenstruasyon teorisi, çölomik metaplazisi, vasküler ve lenfatik yolla dağılım ve \nneonatal uterin kanama bulunmaktadır. Ayrıca bozu lmuş bağışıklık sistemi, \nanjiyogenezi destekleye n faktörler, meydana gelen  hormonal değ işiklikler ve genetik \nfaktörlerin etkisi de göz önüne alınarak endometriotik odağın proliferasyonu ve lezyon \noluşumu açıklanmaya ve anlaşılmaya çalışılmaktadır. \n \n 2.2.1.6.2.1. Retrograd Menstruasyon ve İmplantasyon Teorisi \n 1920’lerde Sampson tarafından öne sürülmü ştür en çok kabul gören teoridir . \nSiklik döngüde adet kanaması sırasında dökülen  endometrial glandların tuba uterinalar \naracılığıyla peri ton boşluğuna iletildiğini  ve pelvik bölgede bulunan organların \nyüzeylerine impl ante olduğunu savunur. Peritoneal yüzeylerd eki mezotelyal hücrelere \ntutunan endometrial hücreler ilk olarak kendilerine bir kan akımı olu şturur ve çoğalarak \nklinikte karşımıza çıkan endometrial dokuları meydana getirir.  \n İmplantasyon teorisinin patofizyolojide  temel mekanizma olduğunu deste kleyen \nçok sayıda kanıt vardır.  Mensturasyon döneminde yapılan laparoskopik cerrahide, tuba \nuterinaları açık olan hastaların %  75-90’ında periton yüzeylerinde kan \ngözlenebilmektedir.106 Yine bu dönemde peritoneal sıvıdan alınan canlı endometrial \nhücreler hücre kültüründe yetiştirilebilmekte ve peritonun mezotelyal yüzeyine tutunup \npenetre olabilmektedir. 107 Primatlarda deneysel olarak o luşturulmuş menstrüel \nendometriumun retroperitoneal enjeksiyonu ile deneysel olarak endometriozis \noluşturulmuştur.108 \n \n 2.2.1.6.2.2. Çölomik Metaplazi Teorisi \n Ferguson 1960’lı yıllarda çölomik metaplazinin endometrozisin patofizyolojisinde \nrol oynayabileceğini öne sürmüştür. Bu teori peritonda pluripotent bir dokunun varlığını \nve bu dokunun endometrial hücreler yönünde farklılaşabileceğini savunmaktadır. \n\n21 \n Endometriozisin hiç adet görmemiş kadınlarda tanımlanması veya göreceli olarak \naz sayıda adet döngüsüne sahip adölesanlarda da izlenmesi çölomik metaplaziyi \ndestekler.109 \n İmplantasyon teorisi pulmoner ve plevral endometri ozisi açıklamakta yetersiz \nkalır ancak  plevranın çölomik epitelden köken alması  ve plevrada görülen \nendometriozis odaklarının salınan kimyasal uyarılar veya steroid hormonlar tarafın dan \nindüklenmesi çölomik metaplaziyi destekler . Yanlış entegre olmuş çölomik epi telde \noluşan metaplazi, ekstremiteler (baş parmak, uyluk, diz) gibi alışılmamış bölgelerdeki \nendometriozisi açıklayabilmektedir.110 \n \n 2.2.1.6.2.3. İndüksiyon Teorisi \n Çölomik metaplazi teorisinin bir uzantısı olarak bilinir. Endojen olarak salgılanan \nbiyokimyasal veya hormonal faktörlerin farklılaşmamış hücrelerin endometriyal doku \nyönünde gelişmesini indükleyebileceği ileri sürülmüştür. \n \n 2.2.1.6.2.4. Lenfatik ve Vasküler Disseminasyon Teorisi \n Endometrial dokuların anormal lenf ve damarlar aracılığıyla ut erus dışındaki \ndokulara yayıldığını savunur. Perine, kasık, abdominal insizyonlar sonrası görülebilen \nendometriozis odakları bu teori yi destekler.  Pelvik bölgede endometriozisi olan \nhastaların otopsi sonuçlarında pelvik lenf nodlarında %  29 oranında endometriozis \nizlenmiştir. \n Retroperitoneal bölge lenfatik damarlar açısından zengindir. Sadece \nretroperitoneal endometriozis gözlenen hastalarda yayılımın lenfatik yolla olduğunu \ndüşündürür.111 Akciğer ve perikarddaki endometriozisin ise kan damarları aracılığı yla \ngeliştiğini savunmaktadır. \n Bu teorilerin hiçbiri endometriozis vakalarını tek başına açıklamakta yeterli \ndeğildir ve her bir teori ancak belli ölçülerde  hastalığın patogenezini \naçıklayabilmektedir. Hastalığın p atofizyolojisini açıklamakta yetersiz kalan noktalarda \nimmünite ve genetik ile ilgili yapılan çalışmalar devreye girmiştir. \n \n\n22 \n 2.2.1.6.2.5. Genetik \n Endometriozis b ireysel etkilere sahip çok sayıda genetik ve çevresel değişkenin \netkileşmesinden kaynaklanan pa tofizyolojisi net aydınlatılamamış karmaşık bir \nhastalıktır. Hastalığın görülme riskini belirleyen  genetik değişikliklerin bilinmesi \npatogeneze ışık tutabilir. Bu amaçla  yüzlerce aday gen çalışılması ve karşılaştırılması \nyapılmıştır. Endometriozis için sek iz genom çapındaki çalışma (GWAS) yapılmış olup, \nçalışmalardan yedi tanesinde genom çapında anlamlı olabilecek sinyaller alındığı \nbildirilmiştir. Bu genetik veriler, protein Wnt (WNT) sinyallemesinin, hücre yapışıklığı, \nhücre göçü, yeni damar oluşumu ve in flamatuar cevap ve hormona l mekanizmaları \netkileyerek endometri ozis oluşumuna katkıda bulunduğunu göstermektedir. Dünya \nEndometriozis Araştırma Vakfı (WERF) Endometriozis Fenotipleme ve Biyobanking  \nUyumlaştırma Projesi (EPHect),  çalışmaların büyük ölçekler  üzerinde yürütülmesini \nsağlamak amacıyla endometrioziste geniş fenotipik veriler ve biyolojik örnekler \ntoplanması amacıyla küresel olarak standardize edilmiş araçlar ve protokoller \nönermiştir. \n \n 2.2.1.6.3. Endometrioziste Bağışıklık Sistemi ve İnflamasyon \n ASRM sınıflamasına göre evre III /IV endometriozis tanısı almış kadınlarda T \nhücre ve B hücre aktivasyonu ve trombosit fonksiyon bozukluğu ile ilişkili olabilen \ndefektif doğal öldürücü (NK) hücre aktivitesi de dahil olmak üzere lok al ve sistemik \nimmün sistemin değişikliğe uğradığı bazı çalışmalarda gösterilmiştir. Hastalarda Tip 1 \nhipersensitivite ve otoimmün hastalıklar yaygın olarak görülür. \n \n 2.2.1.6.4. Endometriozis Sınıflandırılması \n Sınıflandırmada 1996 yılında revize edilen fertilite ve endometriozi sin cerr ahi \nbulgularını ilişkilendiren Revize American Society for Reproductive Medicine \n(rASRM) sınıflandırılması kullanılmaktadır. Bu sisteme göre hastal ar farklı evrelere \nayrılır ve evreleme skorlara dayanır. Buna göre skorlamada; evre I 1-5 puan; evre II 6-\n15 puan;  evre III 16-40 puan ve evre  IV > 40 puan alır. 3 cm’den büyük ovaryen \nendometriomalar, komplet cul-de-sac tutulumu ve adezyonların varlığında verilen puan \nve evrelemenin derecesi a rtar. Bu sınıflandırma kolay anlaşılır dır, dünya genelinde \n\n23 \nkabul görmüştür ve yaygın olarak kullanılanılmaktadır. (Tablo 5) Semptomların şiddeti \nve evreleme sistemi arasında korelasyon yoktur. \n Sınıflandırmadaki en büyük zorluk, hastalığın  evrelemesini, endometriozisin  \ntemel klinik özellikler i olan infertilite ve ağrı ile ilişkilendirmektir rASRM skorlama \nsistemi bu klinik özellikleri dikkate almadığı için ve farklı yerlerdeki derin hastalık \nvarlığını ve anatomik lokalizasyonu tam olarak tanımlamadığı için eksiktir.  \n \nTablo 5. Amerikan Fertilite Derneği (AFS) ve Revize American Society for Reproductive Medicine \n(ASRM) tarafından belirlenmiş ve hastalığın kapsamı doğrultusunda endometriozisin \nsınıflandırılması \n Endometriozis <1 Cm 1-3 Cm >3 Cm \nPeriton Yüzeyel 1 2 4 \n Derin 2 4 6 \n Sağ Yüzeyel 1 2 4 \nOver  Derin 4 16 20 \n  Yüzeyel 1 2 4 \n Sol Derin 4 16 20 \n Posterior Cul De Sac \nObliterasyonu \nParsiyel Komplet \n 4 40 \n Adezyon <1/3 1/3-2/3 >2/3 \n Sağ Film 1 2 4 \nOver  Dens 4 8 16 \n Sol Film 1 2  \n  Dens 4 8 16 \n Sağ Film 1 2 4 \nTuba  Dens 4 8 16 \n Sol Film 1 2 4 \n  Dens 4 8 16 \nEvre I (Minimal)       1-5 \nEvre II (Hafif)          6-15 \nEvre II (Orta)          16-40 \nEvre IV (Şiddetli)       >40 \n \n Sınıflandırmada fertilite durumunu belirlemek için , 2010 yılında yayınlanan \nendometriozis fertilite indeksi (EFI), rASRM sınıflandırmasına tamamlayıcı olarak \nönerilmiştir. Bu sistem overlerin, tubaların ve fimbriaların işlevini, hastanın yaşını, \ninfertilite süresini ve önceki gebelikleri dikkate alır. EFİ, cerrahi evreleme gerektirir \nuterus anormalliklerini dikkate almaması ve ağrı semptomları ile ilişkili olmaması bu \nindeksin eksikleridir. Burada amaç iyi prognozlu hastalara güven vermek ve spontan \ngebelik oranını ön görmek ayrıca kötü prognozu olan hastalarda boşa zaman harcamayı \nve gereksiz tedaviyi önlemektir. \n\n24 \n Adamson GD  ve Pasta DJ ’nin geliştirdiği  EFİ değerlendirmesi yaş, infertilite \nsüresi, önceki gebelik durumları, cerrahi evre ve buna göre geliştirilmiş LF-Score (Least \nfunction score) kriterler i doğrultusunda yapılarak hastaların gebelik şansları tahmin \nedilebilmektedir (Tablo 6). \n \nTablo 6. Endometriozis fertilite indeksinde öykü ve cerrahi faktörlerin puanlaması \nÖykü Faktörleri Cerrahi Faktörler \nPuan Açıklama Puan Açıklama \n2 Yaş≤35 3 LF Skoru: 7-8 \n1 Yaş: 36-39 2 LF Skoru: 4-6 \n0 Yaş ≥ 40 0 LF Skoru: 1-3 \n2 İnfertilite Süresi ≤ 3 Yıl 1 Lezyon Skor (AFS) <16 \n0 İnfertilite Süresi >3 Yıl 0 Lezyon Skor (AFS) ≥16 \n1 Önceden Gebelik: Var 1 Total Skor (Afs) <71 \n0 Önceden Gebelik: Yok 0 Total Skor (Afs) ≥71 \n \n Puan değerleri arttıkça beklenen gebelik oranlarında ilk 3 yıllık dönem içinde artış \nsöz konusudur. \n \n 2.2.1.6.5. Endometriozis Tanısında Görüntüleme Yöntemleri \n 2.2.1.6.5.1. Ultrasonografi \n Endometrioma ultrasonografi de (USG)  çoğu zaman buzlu cam ekojenitesinde \nkistik yapı şeklinde görülür. Görün tülemede transvajinal USG ’nin (TVS)  % 89, \ntransabdominal USG ’nin (TAS)  %64 sensitivitesi vardır. TVS ’de spesifite %100, \nTAS’de % 89 olarak raporlanmıştır. Küçük kistler haricinde tanımlanmış özellikler göz \nönünde bulundurulduğunda  endometrioma tanısı TVS ile doğrulanabilir veya \ndışlanabilir.112 TVS’nin peritoneal endometriozis tanısındaki değeri, laparoskopi ile  \nkarşılaştırıldığında oldukça  sınırlıdır. Üç boyutlu (3D) USG ’nin rektovajinal \nendometriozis tanısında sensitivitesi v e sp esifisitesi yüksek olsa da  tanıdaki yeri tam \nolarak bilinmemektedir .113 Ekstraperitoneal endometriozis ve derin endometriozis \ntransrektal USG ile saptanabili r.114 Transrektal USG ’de pelvik endometriozisin sık \ngörüldüğü uterosakral ligamentlerin kontur ve kalınlığı değerlendirilebilir.  \n Derin infiltratif endometriozis düşünülüyorsa (örneğin bağırsak veya mesane \ninvazyonu), yeterince güvenilir kaynak olmamakla birlikte hastalığın yaygınlığının \nsaptanmasında TVS veya transrektal USG, MRI, lavmanlı veya lavman sız baryumlu \nkolon grafisi, kolonoskopi gibi ek testler gerekebilir. Mesane için dolu mesane tekniği \n\n25 \nile TVS, gerektiğinde sistoskopi ve biyopsi, üreter için MRI veya bilgisayarlı tomografi \n(BT) ürogram önerilebilir. Görüntüleme yöntemlerinin başarısının o peratör bağımlı \nolduğu akılda tutulmalıdır. \n \n 2.2.1.6.5.2. Manyetik Rezonans Görüntüleme (MRI) \n MRI ile endometriozis tanı sensitivitesi %  86, spesifisitesi %  75 olarak \nbildirilmiştir ancak maliyeti yüksektir pratikte kullanılması önerilmez.115 \n \n 2.2.1.6.6. Endometriozis Tanısında Biyo kimyasal Belirteçler v e Serum Ca -\n125’in Yeri \n Serumdaki Ca-125 düzeyini yükselten jinekolojik ve non -jinekolojik patolojiler \nvardır. Jinekolojik nedenler arasında endometriozis, adenomyozis, fonksiyonel over \nkistleri, leiomyom, menstruasyon, gebelik, pelvik enflamasyon, benign ovaryan \nneoplazmlar, overin  sertoli-leydig hüc reli tümörleri, ovaryan epitelya l ve endometrial \nkanserler, serviks adenokarsinomları, over stimulasyon u, Meig’s sendromu, tubal \nkanserler ve germ hü creli tümörler sayılabilir. Bir meta -analizde, özetlenen 23 \nçalışmanın sonuçlarına göre cerrahi olarak kanıtlan mış endometriozis vakalarında Ca -\n125 seviyelerinin tüm evrelerdeki hastalığı tanımadaki performansı sınırlı \nbulunmuştur.116 Bu konuda yapılmış 18 2 çalışmanın derlemesinde hiçbir belirtecin \ntanıda karar verdirici olmadığı, ancak en ümit verici olanların hücre siklusu \nkontrolünde, adezyon ve anjiogenezde rol oynayan moleküller ve sinir lifleri oldukları \ngösterilmiştir.117 Ca-125 ölçümünün evre I/II endometriozis tanısında sınırlı, evre III/IV \ntanısında ise daha iyi bir performans gösterdiği bildirilmiştir. \n Endometriozisin tanısında hikaye, fizik muayene ve g örüntüleme önemlidir. Ca-\n125’in endometrioziste tanı amaçlı olarak rutin görülmesi önerilmemiştir.116-118 Ca-125 \ndışındaki belirteçlerin de faydaları kanıtlanmadığı için günlük pratikte kullanım alanı \nbulmamıştır. \n \n 2.2.1.6.7. Endometriozis Tanısında Laparoskopinin Yeri \n Endometrioziste k esin tanı cerrahi olarak alınan dokuların histopat olojik \nincelemesi ile koyulur. Abdominal kavitedeki endometriozis implantlarının tipik \n\n26 \ngörüntüsü hastalığın varlığının kanıtı olarak kabul edilir. Tanı için patolojiye gönderilen \ndoku örneklerinde endometrial gland ve/veya st romanın histolojik doğrulanması  altın \nstandarttır.40 Laparoskopi ve/veya histolojik değe rlendirme yapılmadan semptom, \nmuayene ve görüntüleme bulgularına göre ampirik tedavi başlanması  tartışmalı olmakla \nbirlikte giderek daha yaygın  şekilde benimsenmektedir.119,120 Cerrahi ile endometrio zis \nodakları görülse bile ağrının nedeninin endometriozis dışı başka bir patoloji olabileceği, \nampirik tedavi  uygulansa bile ağrının  geçmeyebileceği unutulmamalıdır. Bu sebeble \ncerrahi planlanan olgulara tüm olasılıklar hakkında bilgilendirme yapılmalıdır. \n Endometriozisin tanısında anamnez, klinik muayene ve görüntüleme yöntemleri \ngiderek daha çok pratiğe girerken, lap aroskopik cerrahiye endometriozisin tanısından \nçok tedavi amaçlı başvurulur. Tanısal amaçlı yapılan cerrahi  komplikasyonlarla birlikte \nmaliyeti de arttırır . Laparoskopik cerrahide 1/10.000 oranında mortalite ve  2.4/10.000 \noranında bağırsak, mesane veya major damar yaralanması riski  vardır.121 Laparoskopik \ncerrahi invazif bir girişimdir yeteri kadar  deneyimi olmayan, komplikasyonlar  ile başa \nçıkabilecek tecrübesi olmayan  cerrahlar tarafından yapılmamalıdır. Tanısal laparoskopi \nminor bir girişim olsa bile oluşabilecek komplikasyonlar major cerrahi gerektirebilir.122 \n Eş zamanlı terapotik girişim düşünülmüyorsa endometriozise bağlı sem ptomların \ngiderilmesinde medikal tedavi  öncesi cerrahi girişim ile kesin tanı nın koyulması şart \ndeğildir. E ndometrioma ve/veya derin infiltran hastalık varlığında nadir de olsa \ngörülebilen malign patolojileri  yakalamak için hastanı n risk faktörleri \ndeğerlendirildikten sonra malignite olasılığı yüksekse  patolojik inceleme için örnek \nalmak amaçlı laparoskopi yapılabilir. Herhangi bir sebeble cerrahi işlem yapılan hastada \nendometriotik odak izlenirse histopatolojik inceleme için mutlaka örnek alınmalıdır. \n \n 2.2.1.6.8. Endometriozis ve Ağrı \n Endometrioziste hastalar en sık kronik pelvik ağrıdan şikayet eder. H astaların % \n55’inde kronik pelvik ağrı  vardır.123 Ağrının sıklığı ve şiddeti hastalığın evresinden \nbağımsızdır. Kadınların %  15-20’sinde kronik pelvik ağrı vardır ve yapılan diagnostik \nlaparoskopilerin üçte birinde endometriozis tespit edilmiştir.124,125 \n Pelvik ağrısı olan hastalarda, en dometriozisten şüphe ediliyorsa  diagostik \nlaparoskopi yapılmadan medikal t edavi verilmektedir. Böylece invazif ve maliyetli bir \nişlem olan laparoskopi ilk seçenek olmaktan çıkar. Bu yaklaşım  pelvik ağrı sı ve \n\n27 \ndismenoresi olan adolesan ve genç kadınlarda yaygın ola rak tercih edilmektedir .126-129 \nAmpirik tedaviden fayda görmeyen hastalara kesin tanı için laparoskopi yapılması genel \nkabul gören yaklaşımdır. Hastalar ampirik tedaviden fayda görse bile bu durum \nendometriozis varlığının kesin kanıtı olarak kabul edilemez. \n Endometriozis ile ilişkili ağrı ve inflamasyon yakınmalarını azaltmak için ektopik \ndokuya cerrahi olarak müdahale edilmesi ve/ veya hormonal tedavi verilmesi ( oral \nkontraseptifler, progestinler veya GnRH analogları) temel yaklaşımdır hormonal tedavi \ntercih edilirken ilaçların  istenmeyen etkileri, etkinliği, maliyeti, ulaşı labilirliği, hasta \ntercihleri göz önünde bulundurulmalı ve  en uygun ilacın seçilmesi gerekmektedir.  \nÖrneğin; verilen hormonal tedaviler  menopozla ilgili şikayetleri ve özellikle çocuk \nistemi olan kadınlarda kontrasepsiyon etkilerinde n dolayı istenmeyen çok sayıda yan \netkiyi de beraberinde getirir. \n Erken menapoz ve azalmış fertiliteye neden olan düşük over rezervine sebebiyet \nveren cerrahi müdahaleler medikal tedavi sayesinde önlenebilir.  Tedavide hormonal \nkontraseptifler, progestinler, selektif progesteron reseptö r modulatörleri ve anti-\nprogesteronlar, GnRH analogları ve aromataz inhibitörlerinin etkili olduğunu  gösteren \nçok sayıda çalışma mevcuttur. \n Östrojen endometriotik odak  gelişimini uyarabilir, progesteronların  hem o topik \nhem ektopik endometriumda anti-proliferatif ve pro-apoptotik etkisi olduğu için sadece \nprogesteron içeren ilaçlar endometriozis ile ilişkili ağr ının tedavisinde yaygın olarak \nkullanılmaktadır.130 Progesteron reseptör izoformları, potansiyel tedaviye yeni bir bakış \naçısı getirmiştir. Bu reseptö rleri hedef alan progesteron, anti progestero n ve selektif \nprogesteron reseptör modülatörlerin kullanımı ile hipoös trojenik yan etkilerin önüne \ngeçilmeye çalışılmıştır. \n Sadece tanısal amaçlı yapılan laparoskopi ile endometriozisin laparoskopik \ncerrahi tedavisinin karşılaş tırmasını değerlendiren beş randomize kontrollü çalışmanın \nCochrane meta-analizine göre cerrahi tedavi grubunda ağr ıyı azaltmakta etkili olduğu \ngösterilmiştir.131 Laparoskopi sırasında endometriozis saptandığında  lezyonlara cerrahi \nolarak müdahale edilmesi (gör ve tedavi et yaklaşımı) önerilir. \n Endometrioma da verilen medikal tedavi kistlerin boyutları nda geçic i küçülme \nsağlasa da  tam kür sağlamaz. Bu yüzden semptomatik ola n ya da büyük \nendometriomalarda cerrahi tedavi seçeneği tercih edilebilir. Cerrahi m üdahalede kist \n\n28 \nduvar eksizyonu, drenaj, kistin koagulasyonu veya ablasyonu yapılab ilir. A ğrının \nrekürrens oranı kist eksizyonunda kist duvar ablasyonu ya da fenestrasyonuna göre daha \naz olarak gözlemlenmiştir.132  \n Endometrioma cerrahisinin over rezervi üz erinde olumsuz etkileri o labileceği \nunutulmamalıdır. Bir çok çalışma endometrioma cerrahisinin over rezervini azalttığı \nbildirmiştir.133-138 \n Derin endometrioziste hastalara multidisipliner yaklaşılmalı ve hastalar deneyimli \nürologlar, kolo-rektal cerrahlar eşliğinde opere edilmelidir.  Histerektomi ve bila teral \nsalpingo-ooforektomi seçeneği tedavilere yanıtsız ve fertilitesini tamamlamış hastalarda \ntercih edilebilir. Cerrahi menopoz sonrası endometriotik odaklar atrofiye uğrar. A ğrının \nazaltılması için konservatif cerrahiye ek olarak laparoskopik ut erosakral sinir ablasyon \n(LUNA) seçeneği  ancak etkili olmadığını gösteren yayınlar vardır ve endometriozise \nbağlı ağrı tedavisi için LUNA yapılması önerilmez. \n Presakral nörektominin endometrio zis ile ilişkili orta hat ağrılarının \ngiderilmesinde faydalı oduğu bilinmektedir ancak bu yöntem cerrahi tecrübe gerektirir \nve komplikasyon oranı yüksektir. \n Endometrioma sebebiyle  kistektomi yapılmış, çocuk isteği olmayan kadınlara \ncerrahi sonrası en az 1 8-24 ay süreyle kom bine oral kontraseptif, progestero n veya \nlevonorgestrel salınımlı intraut erin sistemin tercih edilmesi  postoperatif rekürrens i ve \nsemptomları azaltır. \n Endometriozise bağlı olan kronik pelvik ağrı, zamanla gelişe n postural \ndeğişiklikler ve kas kontraktürlerine neden olarak kas iskelet sistemi ağrılarına sebeb \nolabilir. Hastaların pelvik taban rehab ilitasyonu konusunda deneyimli fizyoterapistlere \nyönlendirilmesi semptomların giderilmesi açısından faydalı olabilir. Kronik pelvik ağrı \nile il işkili psikolojik stres ve duygu durum bozukl uğu ile mücadele için  psikiyatrik \ndestek gerekebilir. Analjezik il açlar ve sinir blokajları için ağrı-algoloji uzmanlarının \ntedaviye dahil edilmesi önerilebilir. \n Endometriozise bağlı gelişen kronik pelvik ağrı için altenatif tedaviler arasına  \nakupunktur da düşünülebilir; spesifik ve kor akupunkturun değerlendir ildiği iki \nrandomize çalışmada semptomların belirgin azaldığı gösterilmiştir.139,140 \n \n\n29 \n 2.2.1.6.9. Endometriozis ve İnfertilite \n Endometriozisli kadınların  yaklaşık % 30 -50’sinde fertilite problemi vardır.  \nİnfertilite sebebiyle kliniğe başvuran hastalar ın yaklaşık üçte biri endometri ozis tanısı \nalmıştır. İnfertilite sebebiyle yapılan cerrahilerin %  17-20’sinde farkl ı evrelerde \nendometriozis görülürken tüp ligasyonu için yapılan cerrahilerde bu oran  % 1-7 olarak \nbulunmuştur.141-143 \n Sonradan endometriozis tanısı alan kadınların başvuru şikayetleri arasında \ninfertilitenin olması endometriozis  tanısı almamış kadınlara göre daha yüksek \nsaptanmıştır.144 Bu nedenle, endometri ozis ve infertilite arasında ilişki olduğu \nbilinmektedir. İlişkinin sebebi ve mekanizması tam olarak aydınlatılamasa da \nadezyonlara bağlı pe lvik anatomik yapının bozulması  mekanik olarak fertilizasyonu \nengelleyebilir ayrıca peritoneal kavitededeki artmış enflamatuar yanıt tubal fonksiyonu, \noosit, sperm ve/veya embriyoyu olumsuz etkiler. Ö topik endometriumda pr ogesteron \ndirenci, integrin ekspresyonunda azalma, immunoglobulin üretiminde artış gibi \ndeğişiklikler de infertilite sebebi ola rak gösterilmektedir.145-149 Endometriozisin overin \nkorteksine toksik etki gösterebileceği ve oosit kalitesini olumsuz etkilediği \ndüşünülmektedir. \n Endometriozis sebebi yle yapılan cerrahilerde  overler zarar görebilir, over \nrezervini gösteren testlerden biri ola n AMH seviyelerinin cerrahi müdahaleler s onrası \nazaldığı gösterilmiştir. \n Klinik calışmalarda intrauterin inseminasyon sikluslarında, endometriozis tanısı \nalmış hastaların gebelik oranının endometriozisi olmayan kadınlara göre daha düşük \nolduğu gözlenmiştir.150-152 Benzer bir çalışma olarak endometriozisli kadınlardaki IVF \nsikluslarında gebelik elde etme  oranının tubal faktör sebebiyle IVF yapılan kadınlara \ngöre daha düşük olduğu bildirilmiştir.153 \n Fertil çiftlerde aylık doğurganlık oranı %  15-20 iken endometri ozis hastalarında \nbu oran % 2-10’dur.154 \n \n 2.2.1.6.9.1. Endometriozisli İnfertil Hastalarda Tedavi Seçenekleri \n Özellikle ağrı şikayeti olan hastalarda  infertilitenin olası nedeni  olarak \nendometriozis akla gelmelidir. Endomet rioziste görül en kronik pelvik ağrı tedavisinin \ntemellerinden biri olarak hastalara önerilen hormon tedavisinin kontraseptif etkileri \n\n30 \nolduğu için bu tedavi seçeneği  çocuk iste mi olan kadınlarda tercih edilmemelidir . \nİnfertil hastayı değerlendirirken , overlerin rezerv durumu, tubal fonksiyon, ovulasyon \nve spermiyogram gibi parametreler de mutlaka değerlendirilmelidir. \n Çocuk isteği  olan hastalar için tedavi seçenekleri; ekspektan yönetim, cerrahi \nmüdahale ya da yar dımcı üreme teknikleridir (ART) . Hastanın yaşına, ek pat olojilerin \nolup olmamasına göre bu yaklaşımlardan en uygun olanı belirlenir. \n \n i. Ekspektan (Bekleme) Seçeneği \n Çocuk istemi olup, ciddi pelvik ağrı şikayeti olmayan, normal başlangıç \nparametrelerine sahip (iyi over rezervi , düzenli ovulatuar sikluslar, tubal obstrüksiyonu \nolmayan ve normal spermiyogram ) genç hastalar için ekspektan tedavi (dikkatli \nbekleme) seçilebilir.  \n İleri yaş hastalarda, klinik m uayene, görüntüleme yöntemleri veya önceki cerrahi \nöykülere göre endometriozisin anatomik olarak bozukluğa  yol açtı ğı ileri evre \ndüşünülen olgularda, ekspektan yönetim seçeneğinin süresini kısa tutmak ve ART \nve/veya cerrahi müdahale seçeneğini değerlendirmek hasta için daha faydalı olabilir. \n \n ii. Cerrahi Yönetim \n Endometrioziste cerrahisi, endometriotik odağı  ortadan kaldırmayı, anatomiyi \nnormalleştirmeyi veya iyileştirmeyi ve pelviste  potansiyel enflamasyona katkıda \nbulunan, fertiliteyi azaltan lezyonlara müdahaleyi  amaçlamaktadır. Cerrahi girişim, \ndeneyimli uzmanların olduğu m erkezlerde yapılmalıdır. Yapılan  müdahale, anatomik \nbozukluğu, biyokimyasal bozuklukları ve  endometriotik odakları t amamen ortadan \nkaldırmayabilir ve over rezervini azaltarak yumurtalık fonksiyonunu bozabilir . Cerrahi \nişleme sekonder daha fazla yapışıklık meydana gelebilir bu durum  anatomiyi bozarak \nfertiliteyi olumsuz etkileyebilir. Operasyonu düşünürken, f ayda ve zarar oranı iyice \ndüşünülmelidir ve hastaya göre karar verilmelidir. Alternatif tedavi seçenekleri ile ilgili \n(örneğin ART) hasta ile görüşülmelidir. Kist duvarının eksiz yonu sonrası spontan \ngebelik oranları drenaj ve ablasyona oranla daha yüksek olduğundan cerrahi yaklaşımda \nkistektomi tercih edilmelidir.155 \n AFS/ASRM evre I/II endometriozisi olan kadınlarda, yapılan laparoskopik cerrahi \nmüdahaleler diagnostik laparoskopi  ile karşılaştırıldığında spontan gebelik oranlarının \n\n31 \ncerrahi müdahale olan hastalarda anlamlı derecede yüksek olduğu bilinmektedir. \nCerrahi girişimin tedaviden daha iyi seçenek olduğuna dair nesnel kanıtlar olsa da, evre \nI ve II endometriozisi olan hastal arda doğurganlığı iyileştirmek için yapılacak cerrahi \nmüdahale her zaman en iyi seçenek olmayabilir. Endometrioma cerrahisinin over \nrezervinde azalmaya sebeb olduğunu gösteren güçlü kanıtlar olduğu gibi ovulasyon \noranını artırdığını destekleyen çalışma  da yoktur.135,136 İleri evre endometriozisi olan \nhastalarda, cerrahinin baş arısını değerlendiren bir çalışma henüz bulunmamaktadır. \nBununla birlikte evre IV endometriozisi olan hastalardaki cerrahi müdahale sonrası \nspontan gebel ik oranı evre II endometriozisi  olan hastalara oranla daha azdır.  Bu \nnedenle, bu tür hastalar için ciddi ağrı, rüptüre yol açabilecek büyük endometrioma \nyoksa veya maligniteden şüphelenilmiyorsa cerrahiden önce ART gibi alternatif \ntedaviler düşünülmelidir. \n İnfertilite tedavisinde  süperovülasyon/intrauterin inseminasyon seçeneğinin  \n(SO/IUI) etkili olabileceğini destekleyen kanıtlar vardır. Gonadotropin ile follikül \nstümülasyonu sonrası  intrauterin inseminasyon (IUI) erken evre  hastalarda spontan \nizleme göre gebelik oranını ve canlı doğumları yaklaşık 5 kat arttırmaktadır.156,157 \n ASRM ve ESHRE, erken evre endometriozis tanısı almış ve çocuk istemi olan  \nhastalara SO/IUI’yi önerse de özellikle  yumurtalık rezervi azalmış hastala rda ART ilk \nseçenek olmalıdır. \n ART te davisi öncesi yapılan endo metriozis cerrahisinin faydası tartışmalıdır. \nCerrahinin gebelik oranlarını artırdığına dair bir kanıt yoktur. Birçok çalışma cerrahi \nişlemin over rezervini azalttığını bildirmiştir bu da başarısız ART sonuçl arı ile \nkarşımıza çıkmaktadır. ASRM ve ESHRE kılavuzları öze llikle over rezervi düşük olan \nhastalara ART öncesi cerrahi girişim yapıl maması gerektiğini önerse de ART sürecinde \nendometrioma enfekte olabilir, rüptüre olabilir ve foliküllere erişimi kısıtlayabilir; \ntedaviye başlam adan önce klinisyenler mutlaka bu olasılıkları gözününde \nbulundurmalıdır. \n \n 2.2.1.7. Servikal ve İmmünolojik İnfertilite \n Çiftlerde infertilite nedeni olarak görülebilir.  Servikal mukusun yapısı, sperm \ngeçişini etkileyebilir. Servikal faktörün infetrilite üzerine olan etkisini belirlemek için \n\n32 \npostkoital test (PKT) yapılabilir. Ucuz ve kolay yapılabilir bir testtir ancak testin \nyapılışında ve değerlendirilmesinde, kabul edilmiş bir standardizasyon yoktur.  \n Otoantikor oranı infertil kadınlarda fertil kadınla ra göre daha fazla \nbulunmuştur.158 İmmünolojik infertilite yönünden değerlendi rmede, antisperm \nantikorların tanısında çeşitli testler mevcuttur ancak bu testlerin infertilite tedavisindeki \nyeri tartışmalıdır. \n \n 2.2.1.8. Diğer Nedenler \n 2.2.1.8.1. Konjenital Uterin Nedenler \n Uterin konjenital anomalilerde, genellikle il k ve ikinci trimesterde gebelik kaybı \ngörülür ancak bazen implantasyon defektleri de görülebilir. \n Konjenital uterin anomaliler m üllerian agenezi, unikornuat uterus, uterus didelfis, \nbikornuat uteru s, septat uterus, arkuat uterus ve  DES ile ilişkili anomaliler olarak \nsınıflandırılır. \n \n 2.2.1.8.2. Edinsel Uterin Nedenler \n Edinsel uterin anomaliler myomlar, endometrial polipler ve intrauterin adezyonlar \nolarak bilinir. \n Myomlar uterin kontraktiliteye ve komşuluğundaki implantasyon alanında \nvasküler ve moleküler değişikliğe sebep olarak infertiliteye neden olabilir.159 \n İnfertilitesi olan kadınlarda polip sıklığı artmıştır . İntrauterin yapışıklıkla rın en \nönemli nedeni geçirilmiş küretajlar ve  intrauterin enfeksiyonlardır. Embriyonun \nimplantasyonu engellenebilir. Tedavide histeroskopik cerrahi optimal yaklaşımdır. \n \n 2.2.2. Erkek Faktörü \n Erkek infertilitesi hipotalamik /hipofizer nedenler (% 1-2), testiküler nedenler (%  \n30-40), post testiküler nedenler (%10-20) ve sınıflandırılamayan grup (%  40-50) olmak \nüzre başlıca dört başlıkta incelenebilir. \n Klinifelter send romu, Y kromozomu mikrodelesyonu, spermatogenez sırasında \nprimer spermatosit veya daha erken evrede duraklama, idiyopatik kr iptoorşidizm, \nradyasyon veya kemoterapi gi bi sebebler medikal tedavi ile fayda sağlanamayan \n\n33 \ndurumlardır. Enfeksiyon, sp erm otoimmünitesi, seksüel disfonksiyon, retrograd \nejekulasyon, varikosel, obstrüktif azospermi ise tedaviden fayda görülen durumlardır. \n \n 2.3. D Vitamini \n Büyüme, çoğalma ve sağlığın devamı için gerekli olan, vücutta üretilemeyen ve \nçeşitli gıdalarla alınması zo runlu olan organik bileşiklere vitamin denir . Vitaminler; \nsuda ve yağda çözünen vitaminler olmak üzere iki grupta incelenir; enerji kaynağı veya \nyapıtaşı olarak kullanılmazlar. \n \n 2.3.1. D Vitamini Metabolizması \n Klasik bir vitaminden  çok bir hormon olarak görev yapan; yağda çözünen \nvitaminlerden olan D vitamini vitaminler arasında en önemli olanlardandır. İnsan \nvücudunda sentezlenebilen tek vitamindir.  \n D pro -vitaminleri vücuda alındığında deride depolanırlar ve güne ş ışınlarının \netkisiyle ciltte D vitaminine dönüştürülürler. D vitamininin %  90’dan fazlası güneş \nışığına maruz kalınması ile sentezlenmektedir. D2 vitamini (ergokalsiferol) ve D3 \nvitamini (k olekalsiferol) D vitamininin en önemli iki formdur.  D2 vitamini bitkisel \nkaynaklıdır.  \n Vitamin D3 sentezinde ilk basamak, güneş veya ultraviyole ışınlarının etkisiyle, \nciltte bulunan provitamin D ’nin vitamin D3’e dönüşmesidir. Sonrasında vitamin D3;  D \nvitaminini bağlayan proteinlere (DBP) bağlan ır ve hedef organlara taşınır . Taşınan D3 \nvitamini bir ön maddedir , karaciğer ve böbrekte ik i defa transformasyona uğrar ve  \nbiyolojik olarak aktif hale gelir.  \n D vitamininin başka bir kaynağı ise intestinal emilimdir. Diyetle alınan D \nvitamini, e nterositlerden absorbe edilir ve şilomikronlar içerisinde  portal dolaşım \naracılığıyla karaciğere ulaşır. Burada D vitamini 25 -hidroksilaz enzimi tarafından \nhidroksilasyona uğrar ve 25 -hidroksivitamin D ( 250HD) meydana gelir. Böbreklerde \nproksimal tübül mitokondrilerinde 25(0HD) 1 alfa hidroksilaz enzimi aracılığıyla  aktif \nform olan 1,25-dihidroksi vitamin D’ye (1,250HD) hidroksilize olur (Şekil 1). \n D vitamini ve 1,25 (0HD)’nin sentezi  kalsiyum denges i ile yakın ilişki lidir bu \ndenge parathormon (PTH), serum kalsiyum ve fosfor düzeyleri ile d üzenlenir. \nHipokalsemide serum PTH seviyesi artar böylece hem kalsiyumun böbrekte tübüler geri \n\n34 \nemilimi artar hemde 1 alfa hidroksilaz aktivites inde artış olur  1,25(0HD)’nin üretimi \nartar ve barsaklardan kalsiyum emilimi artar.160 \n Çölyak hastalığı, pankreas yetmezliği, Crohn hastalığı, kolestaz, kistik fibrozis \ngibi yağ malabsorbsiyonu ile ilişkili hastalıklar D vitamini eksikliğine neden olabilir. \n D vitaminine ait reseptörler böbrek dokusu haricinde; gonadlar, prostat, pankreas, \nmeme dokusu, beyin, T lenfositler, kas ve kolon gibi birçok organ ve dokuda \nbulunmaktadır. \n D vitamini süt, yumurta, yağlı balık, vitamin D2 (ergokalsiferol) ile \nzenginleştirilmiş sütte bulunur ve kalsiyum (Ca) ve fosfor (P) metabolizmasında önemli \nrol oynar. D vitamininin rolü sadece kalsiyum ve kemik metabolizmasını düzenleyerek \nkemik sağlığını idame ettirmekle sınırlı değildi r, aynı zamanda pro -apopitotik, \nantienflamatuar ve immün-modülatuar özelliklere de sahip olduğu bilinmektedir. \n \n \nŞekil 1. D vitamini metabolizması \n \n 2.3.2. D Vitamini Eksikliği \n Dünya genelinde bir milyarı aşkın insanda D vitamini eksikliği ve yetersizliği \nolduğu tahmin edilmektedir. D vitamini eksikliği ilk olarak 1960 ’larda Whistler ve \nGlisson tarafından tanımlanmıştır. 161 D vitamini eksikliğini saptama nın en iyi yolu \nserumda en fazla ve en stabil halde bul unan yarı ömrü 3 hafta olan 25  (0H)D3 \n\n\n35 \ndüzeylerine bakmaktır. Serum D vitamini düzeyinin <10 ng/mL olması şiddetli, 10 -20 \nng/ml olması orta ve 21 -29.9 ng /ml olma sı hafif eksiklik veya yetersiz lik olarak \nbilinir.162  \n Günümüzde D vitami ni eksikliğine bağlı raşitizm, güneş ışığından yeteri kadar \nfaydalanamayan ve yetersiz D vitamini takviyesi alan toplumlar hariç, nadir \ngörülmektedir. D vitamini eksikliği yetişkin ve yaşlı bireyler de osteoporoz ve kırık \nriskini arttırmaktadır.161,163 \n D vitamini yet ersizliği ve eksikliği tanısı 25 (0H)D3 serum düzeyinin yaygın \nolarak ölçülmeye başlanmasıyla, hastalık belirtileri olmadan koyulabilmektedir. \n D vitaminin diyetle yetersiz alınması, D vitamini metabolitlerine hedef organ \nduyarsızlığı (kalıtsal D vitaminine dirençli raşitizm), karaciğerde 25  (0HD) oluşumuna \nneden olacak hidroksilasyon  bozuklukları, bö breklerde 1,25  (0HD) oluşumuna neden \nolacak hidroksilasyon bozuklukları, yağ malabsorbsiyonuna yol açan hastalıklar D \nvitamini eksikliğine yol açabilir. 164 D vitaminin en önemli kaynağı UV -B ışınlarıdır. \nUV-B ışınlarının cilde girişine engel olabilecek her  türlü faktör D vitamini eksikliğine \nneden olabilir. 165 D vitamini eksikliği, kalsiyum ve fosforun intestinal emiliminde \nazalmaya neden olur. Erken dönemde hipofosfastemi, hipokalsemiden daha belirgindir. \nD vitamini eksikliğinin devam etmesi durumunda hipo kalsemi gelişme sine bağlı  \nsekonder hiperparatroidi olur ve fosfatüri görülür. Kemikte demineralizasyon gelişir ve \nuzun süre devam ederse yetişkinde osteomalazi, çocuklarda raşitizm meydana gelir. 164 \nD vitamininin kalsiyum, kemik ve mineral metabolizmasında ki rolüne ek olarak birçok \nhücre fonksiyonunu düzenlemedeki rolü ile ilgili çalışmalar sürmektedir.166 \n Raşitizm, osteomalazi ve hiperparatiroidizm dışında D vitamini eksikliği aynı \nzamanda klinikte infertilite, kas güçsüzlüğü,  obezite, otoimmün hastalıklar, tiroid \nfonksiyon bozuklukları, diyabetes mellitus (DM), demans, kardiyovasküler hastalıklar, \ndüşük doğum ağırlıklı bebek, preeklamsi ve diğer klinik durumlar için de önemli bir \nrisk faktörüdür.167-170 \n D vitaminin ˂  4000 IU/ gün tüketiminin  güvenilir olduğu bilinmektedir . \nToksitisesinde; hiperkalsemi, böbrek taşları, yumuşak ve v asküler doku kalsifikasyonu \ngörülür.171,172 \n \n \n\n36 \nTablo 7. D Vitamini serum düzeyleri ve klinikteki yorumu \nD VİTAMİNİ DÜZEYİ KLİNİKTEKİ YORUMU \n<20 ng/ml Eksik \n20-29.9 ng/ml Yetersiz \n≥ 30 ng/ml Yeterli \n \n 2.3.3. D Vitamini ve Kadın Üreme Sistemi \n D vitamininin , birçok organda ve sistemde parakrin, otokrin ve endokrin işlev i \nvardır. D vitamini eksikliğinin jinekolojik ve obstetrik patolojilerin gelişiminde rol \noynayabileceği bildirilmi ştir.173,174 D vitamininin üreme sağlığı ve infertilite ile olan \nyakın ilişkisini araştıran birçok çalışma yapılmaktadır.175 \n D vitaminin biyolojik etk isi dokularda bulunan D vitamini reseptörü (VDR) \nsayesinde olur. Kadın ve erkek üreme sisteminde de VDR ek spresyonu olduğu \nsaptanmıştır. \n Kadınlarda D vitamini reseptörünün (VDR) mRNA ekspresyonu granüloza hücre \nkültürlerinde, overlerde, miks ovaryan hücrelerde gösterilmiştir. Bu durumda D \nvitaminin seks hormonlarının sentezinde ön emli rolü olduğu inkar edilemez .176,177 \nEndometriumda VDR olduğu ve 1α hidroksilaz enziminin ak tif formunun \nendometriumun stromal hücrelerinde siklustan bağımsız bir şekilde eksprese olduğu \nbildirilmiştir.177,178 \n Endometriozis,179-182 polikistik over,183-186 myomlar,187-189 testesteron düzeyi,190,191 \nsemen kalitesi192,193 gibi infertilite nedeni ol abilecek faktörlerin D vitamini eksikliği ile \nilişkili olabileceği çalışmalarla ispatlanmıştır.  \n Yapılan araştırmalar over rezervi ve D vitamini eksikliği arasında  ilişki olduğunu \ngöstermektedir. Anti-mülerian hormon (AMH) ile ovarian foliküler sıvıdaki D  vitamini \ndüzeyi arasında pozitif ilişki olduğu ve D vitaminin fertilite ile ilgili birçok hücreyi \netkileyebileceği saptanmıştır. 194 Primer ovarian yetmezliği olan hastalarda D vitaminin \nsağlıklı kadınlara göre daha düşük olduğu bulunmuştur. 195 Abdul-Rasheed ve \narkadaşları, serum D vit amini seviyesi ile AMH düzeyi  arasında pozitif kolerasyon \nolduğunu görmüşlerdir ayrıca aynı çalışmada infertil grupta D vitamini düzeyinin \n(35.38±5.83 ng/ mL), fertil olan kontrol gruba (49.99±12.90 ng/ mL) göre anlamlı \noranda düşük olduğu saptanmıştır.196 İnfertilite tedavisi için kliniğe başvuran kadınlarda \nserum D vitamini seviyesinin düşük olduğu çalışmalarda ayrıca raporlanmıştır. Pacis ve \narkadaşlarının yürüttüğü sistematik incelemede Yardımcı Üreme Teknikleri (YÜT) \n\n37 \nuygulanan kadınlarda %  27.7 oranında D  vitamini eksikliğinin old uğu görülmüştür. 197 \nLi ve arkadaşları ise, infertilite tedavisi için başvuran 1192 kadının %  68.6’sının D \nvitamini düzeyinin yetersiz (<32 ng/ml) olduğunu saptamıştır. 198 Pagliardini ve \narkadaşları yine infertilite tedavisi için başvuran 1072 kadının %  77.4’ünün D vitamini \ndüzeyinin 30 ng /mL’nin altında olduğunu bulmuştur. 182 Meta-analiz ve sistematik \nçalışmalarda YÜT uygulanan kadınlarda D vitamini eksikliği, İran çalışmalarında % 75-\n99 arasında bildirilmişken; batı ülkelerinde bu oran % 21-31 olarak raporlanmıştır.199 \n Hayvan çalışmalarında, D vitamini alımının bıldırcın ve tavuklarda s eks \nhormonlarını önemli ölçüde etkilediği belirlenmiştir. 200 Tavuklarda ve kuşlarda D \nvitamini alımının yumurtlama kapasitesini arttırdığı ve yumurta verimini yükselttiği \nfarklı çalışmalarda kanıtlanmıştır.201,202  \n Beslenme alışkanlıkları, kapalı ya da geleneksel giyim tarzı, güneş ışınlarından \nyeterince faydalanamam a gibi sebeplerle ülkemizde de D vitamini yetersizliğinin ve \neksikliğinin bölgelere göre farklılık göstermekle  birlikte yüksek oranda olduğu \nçalışmalarla ortaya konulmuştur. \n Yapılan maliyet analizleri ra porlarına göre YÜT öncesi serumdaki  D vitamini \ndüzeyinin ölçümü ve gerekirse desteğinin yapılmasının maliyet -etkin olabileceği \nbildirilmiştir. Ancak pratikte IVF tedavisi öncesi ve/veya sırasında D vitamini destek \ntedavisinin IVF sonuçlarına ilişkin kanıt düzeyi 1 ve öneri düzeyi A olan kanıt eksikliği \nnedeniyle görüş birliği sağlanamadığı  için D vitamini desteği  hekimin gö rüşüne \nbırakılmıştır.197,203 \n D vitamini eksikliğinin olumsuz IVF sonuçları ve parametreleri ile yakı n ilişkili \nolduğu gösterilmişse de D vitamini eksikliği ile IVF sonuçları arasında ilişki olmadığını \nsaptayan çalışmalar da mevcuttur. Firo uzabadi ve arkadaşları klinikte infertilite tedavisi \ngören 221 kadının ovarian folikül sıvısı ve kan D vitamini seviyesini çalışmışlardır. D \nvitamini yetersizliği, eksikliği ve yeterliliği açısından hastalar gruplandırılmıştır, \nfertilizasyon ve implantasyon oranları açısından gruplar arasında farkın olmadığı \ngörülmüştür.204 Yine Fabris ve arkadaşları oosit donasyonu yapılan 267 infertil hasta ile \nyaptığı retrospektif kohort çalışmasında, D vitamini düzeyi yetersiz veya eksik olan \ngrup ile normal serum düzeyi olan grup arasında implantasyon (sırası ile %65.2, %63. 4 \nve %60.9) ve gebelik (sırasıyla %73.9, %69.9, %70) oranları arasında anlamlı fark \nbulamamışlardır.205 Franasiak ve arkadaşları retrospektif ve kohort düzende 517 ET \n\n38 \nuygulanan kadının D vitamini düzeyi ile gebelik sonuçları arasında ilişki olmadığını \nbildirmişlerdir.206 Anifandis ve arkadaşları ise, IVF tedavisi gören 101 hastanın folikül \nsıvısındaki glukoz ve D vitamini seviyelerini incelemiş, yüksek D vitamini seviyelerinin \ndüşük embriyo kalitesi ve olumsuz gebelik sonuçları ile ilişkili olduğunu bulmuştur.207 \n \n 2.3.4. D Vitamini ve Endometriozis \n Hayvan ve insan çalışmalarda elde edilen bilgiler ışığında, D vitaminin kadın \ninfertilitesinde potansiyel olarak güçlü bir rolünün olduğu anlaşılmıştır. \n D vitamini reseptörü (VDR) dokularda geniş dağılım göster ir ve insan \ngenomunun % 3 ’ünde düzenleyici olarak rol oynar. D  vitaminin üreme sisteminde de \npotansiyel olarak rolünün olduğu bilinmektedir. \n Endometriozisin etiyolojisi hala belirsizliğini korumaktadır. Normal epitel \nhücreleri, birincil dokularından ayrıldıklarında apoptoza uğrarlar, ancak ektopik \nendometriyal dokuda spontan apoptozisinin gerçekleşmediği gösterilmiştir.  Apoptotik \nsürecin değiştirilmesi, ektopik bölgelerdeki endometriotik hü crelerin büyümesi ve \nhayatta ka lması ile sonuçlanır. Endometriotik hücrelerin programlanmış hücre \nölümünden kaçabilmesi anti-apoptotik ekspresyonun artmasıyla açıklanabilir. \n D vitamininin, meme, prostat ve kolon kanseri gibi çeşitli malignensilerde in vitro \nve in vivo  olarak hücre çoğalmasını inhibe ettiği, apoptotik süreçte düzenleyici olarak \nrol aldığı, kanser hücrelerininin aşırı ekspresyonunu baskıladığı gösterilmiştir .208 \nEndometriozisli kadınlarda etkilenmeyen dokudaki apoptozun azaltılması, \nendometriozis geliştirme duyarlılığı ile ilişkilendirilmiştir.209 \n Gözlemsel ve girişimsel ça lışmalar arasındaki heterojenite  nedeniyle, henüz net \nbir sebeb -sonuç ilişkisi kurulm amış olsa da D vitaminin , polikistik over ve \nendometriozisin fi zyopatolojisinde rol aldığı ve IVF sonuçları ile i lişkisinin olduğu \nbilinmektedir. Çalışmalar D vitaminin kadın infertilitesinde önemli bir yeri olduğunu ve \nbirinci basamakta tıbbi tedavilerle birlikte kadın infertilitesinde faydalı ve ucuz bir \nterapötik yaklaşımı temsil edebileceğini kuvvetle göstermektedir.  Yakın zamanda \nyayınlanan veriler, D vitamini düzeyi ile e ndometriozis arasında ters bir ilişki olduğunu \ngöstermektedir. \n D vitamini ve endometriozis arasındaki ilişki çeşitli mekanizmalar i le \naydınlatılmaya çalışılmıştır: \n\n39 \n Endometrium dokusu VDR ve 1α hidroksilazı ifade eder, yani  endometrium \ndokusu; D vitamini için olası bir ekstrarenal sentez ve aksiyon bölgesi olabilir, \n D vitamini immün sistemde önemli rol oynar; makrofajlar, dendritik hücreler \nve lenfositler, VDR ’yi eksprese ederken, D vitamininin aktif metaboliti VDR \nüzerinden mikrobiyal ajanların yıkımını in dükler ve dendritik hücrelerin \nolgunlaşmasını enge ller, lenfositler, özellikle Th1  hücreleri üzerinde \nantiproliferatif etki gösterir. Endometriozisi olan kadınlarda baskılanmış hücre \naracılı immünite ve artmış humoral immün yanıt gösterilmiştir .210 D \nvitamininin, immünomodülatör etkisi  ve proinflamatuar süreçlerin \nbaskılanması ve antiinflamatuar, antiproliferatif, anti -invaziv etkilerine bağlı \nolarak endometriozis gelişimini etkileyebileceği bildirilmiştir. \n Endometriozisin etiyolojisi net olarak anlaşılama mış olsa da değiştirilebilir risk \nfaktörleri tanımlanmıştır. Endometriozis tanısı almış kadınlarda ki beslenme \nalışkanlıkları hormonal dengeyi, bağışıklık sistemini, immün faktörleri ve inflamatuar \nsüreçleri etkileyebilir. \n Prospektif bir kohort çalışmasınd a serumdaki yüksek D vitamini düzeyinin ve \nfazla süt ürünleri alımının endometriozis riskini azalttığı belirtilmiştir. Çalışmada \ncerrahi olarak ispatlanmış endometriozis ile serum D vitamin i düzeylerinin , süt \nürünlerinin ve içinde bul unan gıda maddelerinin  (Ca, D vitamini, Mg ve P ) takviyesi \narasındaki ilişki araştırılmıştır. Y üksek serum D vitamini düzeylerinin, süt ve süt \nürünleri alı mının, magnezyum, fosfor desteği ile  endometriozis arasında istatistiksel \nolarak anlamlı ters ilişki bulunmuştur .211 Çalışmada süt alımının , tümör nekroz faktörü \nα, interlökin-6 gibi oksidatif ve enflamatuar stres markerlerını azalttığı fare modelleriyle \ndesteklenmiştir.212 Ayrıca, magnezyum takviyesinin interlökin -6, tümör nekroz faktörü \ngibi inflamatuar belirteçlerin düşük seviyeleri ile ilişkili olabileceği söylenmektedir.213 \n Parazzini ve arkadaşları 214 süt veya peynir alımı ile endometriozis riski arasında \nbir ilişki bulam adılar. B aşka bir vaka kontr ol çalışmasında, Trabert ve arkadaşları  \ncerrahi olarak kanıtlanmış endome triozis ile süt ürünleri ve kalsiyum tüketimi arasında \nters ilişki olduğunu saptamıştır.215 \n D vitamininin endometriozisin gelişiminde kontrol ettği mekanizma belirsi zdir \nancak VD’nin endometriozis üzerindeki terapötik etkileri ile ilgili olarak, seçici bi r VD \n\n40 \nreseptör agonistinin, bir fare modelinde endometrioz gelişimini azalttığı \ngösterilmiştir.216 \n Tokyo Üniversitesi'nde  yapılan bir çalışmada, s erumdaki düşük D vitamini \ndüzeyinin şiddetli endometriozis ile ilişkisi ve D vitaminin antiinflamatuar, \nantiproliferatif ve anti -invaziv özellikleri gösterilmiştir D vitamini takviyesi nin \nendometriozisin ilerlemesini durdu rabileceği bu sebe ble, hastalığı yönetmek için D \nvitamini desteğinin yeni bir terapotik strateji olarak kullanılabileceği söylenmiştir.217 \n Endometriozisin tedavisinde geleneksel cerrahi yaklaşımlara ek olarak, bazı tıbbi \nterapötik yaklaşımlar önerilmiştir. 218 İmmün aracılı enflamatuar süreçlerin \nendometriozun patogenezinde rol oynadığı bilgisine dayanarak, endometriozun tedavisi \niçin inflamas yonla ilişkili mediatörleri ve molekülleri hedef alan birçok çalışma \nyapılmıştır.219 D vitamini endometriotik lezyonlarda apoptozu da tetikleyebilir.220 \n D vitamininin endometrial stromal hücr elerler üzerine olan etkisi ve sitokin \nüretimi üzerindeki potans iyel etkisi incelenmiştir.  Çalışmada D vitamininin, \nendometrial stromal hücrelerde IL-6 üretimini azalttığı gösterilmiştir. IL-6, endometrial \nhücrelerin periton boşluğuna yapışmasını uyarır ve se viyesi infertilite ile orantılıdır . \nEndometriotik hastalarda artmış IL ‐ 6 seviyesi hastalığın büyümesine ve ilerlemesine \nkatkıda bulunabilir. 221,222 D vitamini desteği sonra sında IL-6’nın azalmış üretimi, D \nvitamininin anti-enflamatuar etkisini ifade eder.  \n Bağışıklık sisteminin endometriozis patogenezindeki rolüne dayanarak, \nendometriozis tedavisi üzerine yapılan araştırmalar yakın zamanda bağışıklık sistemi \ntarafından modüle edilen ilaçlara odaklanmıştır ve bu ilaçlar gelecekte dah a popüler \nhale gelecektir.223 \n Endometriozis pato genezinde vasküler endotel bü yüme faktörü önemli bir role \nsahiptir. Endometriozisi olan hastaların endometrium, serum ve peritoneal sıvılarındaki \nVEGF seviyeleri endometriozisi olmayan hastalara göre  daha yüksektir.224-229 Yıldırım \nve arkadaşları D  vitamini ile tedavi edilen endometri otik sıçanlarda VEGF ’nin \nimmünoreaktivitesinin kontrol grubuna göre daha düşük olduğunu bulmuşlardır.230  \n Endometriomalardaki serum CD44 konsantrasyonu diğer over kistlerindeki \nkonsantrasyondan daha yüksektir .231 D vitaminin in, endometriozis t anılı hastaların232 \nendometriumunda MMP -9 ekspresyonunu baskılayarak, hem  myometrium \n\n41 \nhücrelerinin233 hem de CD44 ’ün bölünmesinde rol oynayan  MT1-MMP’yi baskıladığı \ngösterilmiştir. \n Beslenme faktörlerinin endometriozisteki rolünü araştıran diğer bir çalışma \ndeneysel olarak endometriozis oluşturularak 30 wistar cinsi sıçan üzerinde yapılmıştır. \nSıçanlar farklı tedavi grupl arına ve kontrol grubuna ( D vitamini grubu, omega  3 PUFA \ngrubu ve kontrol grubu ) ayrılmıştır . 4 hafta boyunca  farklı tedaviler verilmiş ve \nçalışmanın sonunda tedavi öncesi ve sonrası endometriozis hacimleri, gruplar içindeki \nsitokin seviyeleri karşılaştırılmış . Omega-3 ve PUFA verilen grupta; ortalama hacmin, \nIL-6, TNF -alfa, VEGF seviyelerinin anlamlı şekilde azaldığı (p=0.002) D vitamini \ngrubunda ise IL -6 düzeylerinin anlamlı olarak azaldığı görülmüştür. 234 D vitamini, \nPUFA ve omega -3 antiproliferatif, antianjiyogenik ve im münomodülatör etkiler \naçısından en iyi bilinen  besinler arasındadır. Bu çalışmada omega -3 ve PUFA ’nın IL-6 \nve TN F alfa seviyel erini azaltarak endometriotik lezyonlarda hacimce küçülmeye \nyardımcı olduğu görülmüştür. D vitamini verilen grupta ve kontrol grubunda bu \nparametrelerde anlamlı bir fark görülmemiştir. \n Başka bir çalışmada, selektif D vitamini reseptörü agonisti olan elokalsitolün, bir \nfare modelinde, periton enflamasyonunu önleyerek endometriozis gelişimini azalttığı \ngösterilmiştir.235 2013 yılında Abbas ve arkadaşları, sıçanlarda deneysel olar ak \noluşturulan endometrioziste D vitamini tedavisinin,  endometriotik implan tların \nhacminde önemli ölçüde azalmaya yardımcı olduğunu bildirmişlerdir.236  \n Endometriozisi olan kadınlarda D vitamini serum seviyelerinin değerlendirilmesi \nve D vitamini düzeyleri ile endometriomalar ın boyutları arasındaki ilişki  başka bir \nçalışmada ele alınmıştır. 49 kadınının %  85.7’sinde vitamin D eksikliği saptanmıştır. D \nvitamini düşük olan kadınlarda endometrioma boyutlarının daha fazla olduğu \ngörülmüştür. Sonuçlar istatisiksel olarak anlamlı bulunmuştur.237 \n Endometriozis ge lişiminde ilk aşama, hü creler ve hücre dışı mikro ortam \narasındaki iletişimdir. İntegrin ailesinin reseptörleri olan adezyon moleküllerinin ortaya \nçıkması endometriozis patolojisinin gelişmesini başlatır bu aşamanın elokalsitol \ntarafından inhibe edildiği bulunmuştur.238 \n VDR agonisti olan elokalsitolün anti -proliferatif ve anti-inflamatuar özelliklerinin \ndeneysel olarak oluşturulmuş endometriozise olan etkisi değerlendirilmiştir. \nEndometriotik lezyonu olan deney farelerine günde bir doz oral olarak miglyol veya \n\n42 \nVDR agonisti eloka lsitol (100 ug /kg) verilmiştir. Tedavi sonrasında elokalsitol verilen \nfarelerde toplam lezyon ağırlığının % 70 kadar azaldığı gözlemlenmiştir. Ayrıca, \nmakrofaj aktivasyonunun ve enflamatuar sitokin sekresyonunun inhibisyonu ile \nperitonda azalmış enflamasyon bulguları görülmüştür.  \n Bu çalışmanın sonuçlarına göre elokalsitol endometriozisin gelişimini inhibe eder. \nEnflamasyonun, endometriyal hücre yapışmasının ve lezyonun organizasyonunun \ninhibisyonunda etkili olabilir.239 \n Endometrioziste ideal tedavi endometriotik odakların ortadan kaldırılması, nüksün \nönlenmesi ve aynı zamand a fertilitenin desteklenmesidir . VDR agonisti  nüks riski \nyüksek olan kadınlarda hastalık g elişiminin önlenmesinde çözüm  \nolabilir. Endometriozisin nüksünün üreme performansı üzerindeki sonuçları;  hastalığın \ntekrarlaması, geçirilecek olan cerrahiler,  cerrahinin over rezervi ne yaptığı olumsuz \netkiler, bozulmuş pelvik  anatomi ve meydana gelecek adezyonlar sebebiyle  \nolumsuzdur, bu gerekçelere dayanarak tıbbi bir tedavi seçeneği cerrahi tedaviye önemli \nbir alternatif veya tamamlayıcı olma özelliğini taşır.240 \n Sonuç olarak D vitamini eksikliği  endometriozisin patogenezinde rol oynayabilir \nve hastalığın ciddiyeti i le de korelasyon  gösterebilir. D vitamini eksikliği olan \nkadınlarda D vitamini takviyesi , endometriozisin p rimer önlenmesinde ve tedavisinde \nyeni, güvenli ve düşük maliyetli b ir terapötik strateji olabilir. Süt gıdaları ve D vitamini \nendometriozis için tanımlanmış  ilk değiştirilebilir risk faktörlerinden olabilir. D \nvitamini takviyesi endometriozisin semptomlar ı ve lezyonların üzerindeki etkisi \nsebebiyle olan infertil hastalar için ideal bir tedavi olabilir. \n Potansiyel olumlu etkileri göz önünde bulundurulduğunda D vitamini desteğinin \nkadın sağlığı ve fertilite sonuçları göz önüne alınırsa, D vitamini desteğine  ilişkin \nfarkındalığın arttırılmasının önemli olduğu bilinen bir gerçektir. \n \n 2.3.5. D vitamini ve Erkek Üreme Sistemi \n Serum D vitamini düz eyi ile sekonder hipogonadzim, androjen düşüklüğü, kötü  \nspermiyogram sonuçları arasında ilişki olduğuna dair kanıtlar mevcuttur.241 \n Erkeklerde VDR ve D vitamini metaboliz masında rol oynayan enzimlerin; \nspermatidlerde, prostat bezinde, seminal vezikülde, t estikuler dokuda, epididimiste ve \nspermin baş bölgesinde olduğu gösterilmiştir.242-244 \n\n43 \n İn vitro yapılan çalışmalard a sperm üzerindeki D vitamini reseptörü üzerinden \nhücre içi kalsiyum artışına bağlı sperm hareketinin artabileceği bulunmuştur. Aquila ve \narkadaşları D vitaminin VDR üzerinden hücre içi kalsiyum düzeyinin artşında yol \naçtığını ve böylelikle, sperm hücresin de motilitenin, akrozin aktivitesinin ve \nfertilizasyon kapasitesini arttırdığını çalışmalarında göstermişlerdir. Aynı çalışmada D \nvitaminin VDR üzerinden lipaz aktivitesini arttırarak trigliseridi düzeyini azalttığını \nkapasitasyon için gereksinim duyulan e nerjinin karşılandığını göstermişlerdir .245 D \nvitamini desteğinin; sperm hareketliliğini, fertilizasyon kapasitesini akrozom \nreaksiyonunu arttırdığı gösterilmiştir.245 \n D vitamini eksikliğinde  anti oksidan etki azalır ve  plazma membranın da oluşan \noksidatif stres hasar , spermlerin DNA ’sında bozulmalara yol açar, sperm hareketini \nazaltır ve oosit-sperm füzyonunda bozulmalara sebeb olur.246  \n D vitamini spermin kapasitasyonunu etkileyerek ekstratestiküler maturasyonda ve \nartmış sperm ömrü üzerinde önemli etkilere sahiptir.243 \n Bazal değerlere göre; 1 yıl boyunca D vitamini desteği alan erkeklerde total \ntestosteronun, aktif  testosteronun ve serbest testosteronun serumdaki dü zeylerinde \nanlamlı bir artış olduğu raporlanmıştır.247  \n \n  \n\n44 \n3. MATERYAL ve METOD \n Bu çalışma Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Etik Kurulu’ndan onay alındıktan \nsonra 2016-2020 yılları arasında Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Balcalı Hastanesi \nKadın Doğum v e Hastalıkları Bölümünün Reprodüktif ve Üre me Endokrinolojisi \nPolikliniğin’de yapılmıştır. Endometriozis tanısı almış ve infertilite sebebiyle başvuran, \nen az bir yıllık evli olan, önceden tanı almış kronik karaciğer ve böbrek hastalığı \nolmayan, kalıtsal bir hastalığı bulunmayan, düzenli olarak vitamin takviyesi almayan, \nhistopatolojik olarak doğrulanmış endometriozisi olan  50 hasta  çalışma hakkında \nayrıntılı olarak bilgilendirilerek araştırmaya çalışma grubu olarak dahil edildi. Kontrol \ngrubundaki hastalar ise polikliniğe endometriozis dışı sebeblerle başvuran infertil \nhastalardan oluşmuştur. En az bir yıllık evli, kalıtsal hastalığı olmayan, düzenli vitamin \ntakviyesi almayan, kronik karaciğer ve böbrek hastalığı olmayan ve klinikte IVF/ICSI \nendikasyonu uygun görülen 50 hasta çalışma hakkında detaylı bilgilendirilerek \nçalışmaya kontrol grubu olarak dahil edildi. \n Çalışmadaki tüm gönüllü hastalara bilgilendirilmiş onam formu okutuldu ve \nonaylatıldı. \n Çalışmaya katılan tüm hastalardan ayrıntılı öykü alındı, fizik muayeneleri yapıldı. \nHastaların yaşı, boyu, kilosu, infertilite süresi,  primer tanısı, ek hastalık varlığı, eğitim \ndurumu, herhangi bir işte çalışıp çalışmadığı, operasyon öyküsü , ilk adet yaşı , gebelik \nöyküsü, sigara alışkanlığı, infertilite faktörü ve öncesinde doğum yaptıysa doğum şekli \nsorgulandı. \n Serum D vitamini ve AMH  düzeylerine bakıldı. D vitamini biyokimya tüpüne \nkoyularak merkez biyokimya laboratuvarında, AMH düzeyi ise dış merkez \nlaboratuvarında çalışıldı. Mor  tüpe alınan kanda Thermo Scientific marka, Dionex \nUltımate 3000RS mode, UHPLC cihaz,  recipe marka 25 OH v itamin D2/D3 UPLC kiti \nile HPLC (High Performance Liquid Chromatography) yöntemi ile  D vitamini ölçümü, \nAMH ölçümü ise dış laboratuvarda ELISA yöntemi  kullanılarak çalışılmıştır. D \nvitamini serum düzeyinin <30 ng/mL olması eksiklik, <10 ng/mL  olması şiddet li \neksiklik, >30 ng/mL normal olarak belirlendi.  Çalışma grubunda endometriozisi olan \ninfertil hastalar grup 1, endometriozis dışı infertilite nedeni olan hast alar grup 2 olarak \nbelirlendi.  \n\n45 \n İstatistiksel Analizler;  Verilerin istatistiksel analizinde IBM SPSS Statistics \nVersiyon 20.0 paket programı kullanıldı. Kategorik ölçümler sayı ve yüzde olarak, \nsayısal ölçümlerse ortalama ve standart sapma (gerekli yerlerde ortanca ve minimum -\nmaksimum) olarak özetlendi. Kategorik ölçümlerin gruplar arasında karşılaştırılmasında \nKi Kare test istatistiği kullanıldı. Gruplar arasında sayısal ölçümlerin \nkarşılaştırılmasında varsayımların sağlanması durumunda Bağımsız gruplarda T testi, \nvarsayımların sağlanmaması durumunda ise Mann Whitney U testi kullanıldı. Tüm \ntestlerde istatistiksel önem düzeyi 0.05 olarak alındı. \n SPSS referansı: IBM Corp. Released 2011. IBM SPSS Statistics for Windows, \nVersion 20.0. Armonk, NY: IBM Corp \n \n \n  \n\n46 \n4. BULGULAR \n Her iki grubun demografik özelliklerine bakıldığı zaman; çalışma grubunda \nortalama yaş 32,6 yıl, kontrol grubunda  ise ortalama yaş  31,8 yıldır. Her iki grup \narasında y aş özellikleri bakımından istatistik i olarak anlamlı bir fark yoktur . Çalışma \ngrubunda ortalama vücut ağırlığı  66,14 kg, kontrol grubunda ise ortalam vücut ağırlığı  \n66,5 kg bulunmuştur. Her iki grup arasında k ilo özellikleri açısından istatistiki olarak \nanlamlı bir fark yoktur . Çalışma grubunda ortalama boy 162,1 cm iken kontrol \ngrubunda 162,06 cm’dir ve gruplar arasında boy  özellikleri açısından istatistiki olarak \nanlamlı bir fark bulunmamaktadır. Çalışma grubunda ortalama BMI 25,2 kg/m 2 iken \nkontrol grubunda bu değer 25,44 kg/m 2 ‘dir. İki grubun arasında BMI değeri  açısından \nistatistiki olarak anlamlı bir fark bulunmamaktadır. Çalışma grubunda ortalama menarj \nyaşı 12,9 y ıl olarak saptanırken kontrol grubunda  ortalama menarj yaşı 13,2 yıl \nbulunmuştur. Menarj yaşı açısında her iki grup arasında  istatistiki olarak anlamlı bir \nfark yoktur. Çalışma grubunda  ortalama infertilite süresi 7,8 yıl iken k ontrol grubunda \nise süre ortalama 7,51 yıldır. İnfertilite süreleri açısından her iki grup arasında istatistiki \nolarak anlamlı bir fark bulunmamaktadır (Tablo 8). \n Çalışmada tüm hastaların ortalama yaşı 32,74  yıl; ortalama kilosu 66,39  kg; \nortalama boyu 162, 08 cm; ortalama BMI’i 25, 32 kg/m2; ortalama menarj yaşı 13,08 yıl \nve ortal ama infertilite süresi 7,655 yıl bulunmuştur.  Bu özellikler bakımından her iki \ngrup arasında istatistiki fark bulunmamıştır (p > 0.05) (Tablo 8). \n \nTablo 8. Çalışma grubu (grup 1) ve Kontrol grubunun (grup 2) demografik özellikleri \nGRUP  \nYaş \n(yıl) \nKilo \n(kg) \nBoy \n(cm) \nBMI \nkg/boy (m2) \nMenarj \nyaşı \n(yıl) \nİnfertilite \nsüresi \n(yıl) \n1 Ortalama 32,68 66,14 162,1 25,2042 12,92 7,8 \n± SS ±5,60044 ±11,00836 ±5,39936 ±4,21636 ±1,15334 ±5,24112 \nMin-Max 21-45 47-96 150-178 19,6-40,5 11-16 2-30 \n2 Ortalama 32,8 66,65 162,06 25,44 13,2 7,51 \n± SS ±5,77821 ±10,19116 ±6,29029 ±4,02741 ±1,46817 ±4,60755 \nMin-Max 25-44 50-86 147-183 18,4-35,1 10-17 1-19 \nTOPLAM Ortalama 32,74 66,39 162,08 25,32 13,08 7,655 \n± SS ± 5,661 ± 10,557 ± 5,832 ± 4,10 ± 1,323 ± 4,9116 \nMin-Max 21-45 47-96 147-183 18,4-40,5 10-17 1-30 \np değeri > 0.05 \n \n\n47 \n Çalışma ve kontrol grubunda sigara kullanım oranları karşılaştırıldığında; grup \n1’de hastaların %30’u (n: 15) sigara kullanmaktaydı grup 2 ’de ise sigara kullanım oranı \n% 8 (n: 4) olarak bulunmuştur. Her iki grup arasındaki fark istatiki olarak anlamlı \nbulunmuştur. (p < 0.05) Yani endometriozisi olan hastalarda sigara kullanım oranı daha \nfazla saptanmıştır (Tablo 9). \n \nTablo 9. Çalışma ve kontrol grubunda sigara kullanım oranları \n SİGARA \nGRUP  Var Yok \n1 Sayı (n) 15 35 \nOran (%) 30,0 70,0 \n2 Sayı (n) 4 46 \nOran (%) 8,0 92,0 \nToplam Sayı (n) 19 81 \nOran (%) 19,0 81,0 \np değeri <0,05 \n \n Çalışma ve kontrol grubunda hastaların infert ilite türü karşılaştırıldığında; grup \n1’de 45 hasta (% 90) primer infertil, 5 hasta (% 10) sekonder infertildi. Grup 2’de 47 \nhasta (% 94) primer infertil, 3 hasta (% 6) ise sekonder infertildi. Gruplar arasında \ninfertilite türü açısından istatistiki olarak anlamlı fark bulunmadı (p >0.05) (Tablo 10). \n Gruplar arası mesleki duruma bakıldığında; çalışma grubundaki hastaların 6’sı (% \n18) çalışıyordu ve 44 (% 82) hasta ise herhangi bir işte çalışmıyordu.  Kontrol grubunda \nhastaların 15’i (% 30) çalışıyordu ve 35 (% 70) hasta ise herhangi bir işte çalışmıyordu. \nGruplar arası çalışma durumları karşılaştırıldığında istatistik i olarak anlamlı bir fark \nsaptanmadı (p > 0.05) (Tablo 10). \n \nTablo 10. Çalışma ve kontrol grubunda infertilite türü ve mesleki durumun karşılaştırılması \n  İnfertilite Türü Meslek \nGRUP  Primer Sekonder Çalışıyor Çalışmıyor \n1 Sayı (n) 45 5 6 44 \nOran (%) 90,0 10,0 18,0 82,0 \n2 Sayı (n) 47 3 15 35 \nOran (%) 94,0 6,0 30,0 70,0 \nToplam Sayı (n) 92 8 21 79 \nOran (%) 92,0 8,0 21,0 79,0 \np değeri >0,05 \n \n Çalışma ve kontrol grubu gebelik öyküleri açısından karşılaştırıldığında ; grup \n1’de en az bir kere gebe kalan 9 hasta (%18) vardı. 9 hastanın 5 tanesi (%10) en az bir \nkere doğum yapmıştı ve en az bir yaşayan çocuğu vardı. Grup 1 ’de 5 hastanın (%10) en \n\n48 \naz birkere geçirilmiş düşük öyküsü vardı. 41 ( %82) hasta hiç gebe kalamamıştı. Grup 2 \nde ise en az bir kere gebe  kalan 13 hasta (%26) vardı.  13 hastanın 3 ’ü en az bir kere \ndoğum yapmuştı ve en az bir yaşayan çocuğu vardı. Grup 2 ‘de 10 hastanın en az bir \nkere düşük öyküsü vardı 3 hastanın da en az bir yaşayan çocuğu vardı. Her iki grup \ngebelik öyküsü açısından karşı laştırıldığında gruplar arasında istatistiki olarak anlam lı \nbir fark saptanmamıştır (p > 0.05) (Tablo 11). \n Çalışma ve kontrol grubunun toplam gebelik oranlarına bakıldığında; 22 (% 22) \nhasta en az bir kere gebe kalmıştı ve 8 hasta en az bir kere doğum yapmıştı 8 hastanın \nen az bir yaşayan çocuğu bulunmaktaydı. Gebe kalan hastaların 15 ’i (% 15) en az bir \nkere düşük yapmıştı (Tablo 11). \n \nTablo 11. Çalışma ve kontrol grubunda gebelik öyküsünün karşılaştırılması \n  Gebelik Öyküsü \nGRUP  Gravida Parite Düşük Yaşayan \n1 Var (n) 9 (18,0) 5 (10,0) 5 (10,0) 5 (10,0) \nYok (n) 41 (82,0) 45 (90,0 45 (90,0) 45 (90,0) \n2 Var (n) 13 (26,0) 3 (6,0) 10 (20,0) 3 (6,0) \nYok (n) 37 (74,0) 47 (94,0) 40 (80,0) 47 (94,0) \nToplam Var (n) 22 (22,0) 8 (8,0) 15 (15,0) 8 (8,0) \nYok (n) 78 (78,0) 92 (92,0) 85 (85,0) 92 (92,0) \np değeri >0,05 \n \n Çalışma ve kontrol grubundaki hastaların serum D vitamini düzeyleri \nkarşılaştırıldığında; çalışma grubundaki hastaların ortalama serum D vitamini düzeyi \n12,0670 ng/mL olarak bulunmuştur, kontrol grubundaki hastaların ortalama D vitamini \ndüzeyi ise 14,7454 ng /mL olarak bulunmuştur. İki grup arasında ortalama serum D \nvitamini düzeyleri açısından istatiki olarak anlam lı bir fark bulunmamıştır (p> 0.05) \n(Tablo 12). \n İki grubun serum AMH düzeyle ri karşılaştırıldığında ise çalışma grubundaki \nortalama serum AMH düzeyi 2,0718 ng /mL bulunurken kontrol grubunda serum AMH \ndüzeyi 2,6060 ng /mL bulunmuştur. Gruplar arasındaki serum AMH düzeyleri arasında \nistatistiki olarak fark bulunmamıştır (p>0.05) (Tablo 12). \n \n \n \n \n\n49 \nTablo 12. Çalışma grubu ve kontrol grubunda serum D vitamini ve AMH düzeyleri  \nGRUP AMH \n(ng/mL) \nD Vitamini Düzeyi \n(ng/mL) \n1 Ortalama 2,0718 12,0670 \n± SS ± 1,84864 ± 8,69641 \nMin-Max 0,15-7,98 3,10-52,70 \n2 Ortalama 2,6060 14,7454 \n ± 2,38561 ±10,61737 \nMin-Max 0,02-12,1 2,9-62,0 \nToplam Ortalama 2,3389 13,4062 \n± SS ± 2,14018 ± 9,74876 \nMin-Max 0,02-12,1 2,90-62,00 \np değeri  >0,05 \n \n Yaş gruplarının dağılımına bakıldığında;  çalışma grubunda (grup  1) 15 -25 yaş \narası 6 hasta (%12), 26-35 yaş arasında 28 hasta (%56), 36 -45 yaş arasında 16 hasta \n(%16) vardı. Kontrol grubunda (grup  2) 15-25 yaş arası 7 hasta (%14), 26 -35 yaş arası \n26 hasta (%52), 36-45 yaş arasında 17 hasta (%34) vardı (Tablo 13). \n Çalışma grubunda (Tablo 13)  \n D vitamin i düzeyi < 10 ng/mL ’in altında olan 26 has ta vardı. 15 -25 yaş \narasında 6 hasta ( % 23.1); 26-35 yaş arasında olan  12 hasta ( % 46.2 ); 36-45 \nyaş arasında 8 hasta (% 30.8) vardı.  \n D vitamini düzeyi 10-20 ng/mL olan 18 hasta vardı, 26-35 yaş arasında olan 14 \nhasta (% 77.8); 36-45 yaş arasında 4 hasta (% 22.2) vardı.  \n D vitamini düzeyi ≤ 21-29.9 ng/mL olan 5 hasta  vardı. 26-35 yaş arasında 2 \nhasta (% 40); 36-45 yaş arasında 3 hasta (% 60) vardı.  \n D vitamini düzeyi  ≥ 30 ng/mL olan 1 hasta vardı ve bu hasta 36 -45 yaş \naralığındaydı.  \n Kontrol grubunda; (Tablo 13) \n D vitamini düzeyi < 10 ng/mL ‘in altında olan  21 hasta mevcuttu. 15-25 yaş \narasında 3 hasta  (% 14.3); 26-35 yaş arasında 9 hasta ( % 42.9 ); 36-45 yaş \narasında 9 olan hasta (% 42.9) vardı. \n D vitamini düzeyi 10-20 ng/mL olan 18 hasta vardı. 15-25 yaş arasında 2 hasta \n(% 11.1); 26-35 yaş arasında 11 hasta (% 61.1); 36-45 yaş arasında 5 hasta (% \n27.8) vardı. \n D vitamini düzeyi 21-29.9 ng/mL olan 9 hasta vardı, 15-25 yaş arasında 2 hasta \n(%22.2); 26-35 yaş arasında 5 hasta (% 55.6); 36-45 yaş arasında 2 hasta vardı. \n\n50 \n D vitamini düzeyi  ≥ 30 ng/mL olan 2 hasta vardı. 26-35 yaş arasında  1 hasta \n(% 50); 36-45 yaş arasında 1 hasta (%50) vardı. \n Çalışmadaki tüm hastalara bakıldığında; 15-25 yaş arasında 13 hasta (%13), 26-35 \nyaş arasında 54 hasta (%54) ve 36 -45 yaş aralığında 33 hasta (% 33) vardı. Çalışmadaki \ntoplam 47 hastanın D vitamini düzeyi <10 ng/mL; 36 hastanın D vitamini düzeyi 10-20 \nng/mL; 14 hastanın D vitamini düzeyi 21-29.9 ng/mL ve 3 hastanın D vitamini düzeyi ≥ \n30 ng/mL olarak bulunmuştur. Yani çalışmaya katılan 100 hastanın yanlızca 3 ’ünün D \nvitamini düzeyi ‘normal’olarak bulunmuştur. \n \nTablo 13. Yaş grupları ile serum D vitamini  düzeylerinin çalışma ve kontrol grubunda \nkarşılaştırılması \nGrup \nD Vitamini Düzeyleri \nToplam ‘Ciddi \nEksiklik’ \n<10 ng/mL \n‘Eksiklik’ \n10-20 \nng/mL \n‘Yetersiz’ \n21-29.9 \nng/mL \n‘Normal’ \n≥ 30 ng/mL \n1 Yaş 15-25 Sayı (n) 6 0 0 0 6 \nD vitamini oranı (%) 23,1 0,0 0,0 0,0 12,0 \n26-35 Sayı (n) 12 14 2 0 28 \nD vitamini oranı (%) 46,2 77,8 40,0 0,0 56,0 \n36-45 Sayı (n) 8 4 3 1 16 \nD vitamini oranı (%) 30,8 22,2 60,0 100,0 32,0 \nToplam Sayı (n) 26 18 5 1 50 \nD vitamini oranı (%) 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 \n2 Yaş 15-25 Sayı (n) 3 2 2 0 7 \nD vitamini oranı (%) 14,3 11,1 22,2 0,0 14,0 \n26-35 Sayı (n) 9 11 5 1 26 \nD vitamini oranı (%) 42,9 61,1 55,6 50,0 52,0 \n36-45 Sayı (n) 9 5 2 1 17 \nD vitamini oranı (%) 42,9 27,8 22,2 50,0 34,0 \nToplam Sayı (n) 21 18 9 2 50 \nD vitamini oranı (%) 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 \nToplam \nYaş 15-25 Sayı (n) 9 2 2 0 13 \nD vitamini oranı (%) 19,1 5,6 14,3 0,0 13,0 \n26-35 Sayı (n) 21 25 7 1 54 \nD vitamini oranı (%) 44,7 69,4 50,0 33,3 54,0 \n36-45 Sayı (n) 17 9 5 2 33 \nD vitamini oranı (%) 36,2 25,0 35,7 66,7 33,0 \nToplam Sayı (n) 47 36 14 3 100 \nD vitamini oranı (%) 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 \n \n Her iki grubun yaş aralıklarına göre serum D vitamini düzeyleri \nkarşılaştırıldığında (Tablo 13); \n Çalışma grubunda 15-25 yaş arası 6 hastanın hepsinde D vitamini düzeyinin < \n10 ng/mL olduğu görülmüştür. Kontrol grubunda 15 -25 yaş arası 3 hastanın D \nvitamini düzeyi  < 10 ng/mL, 2 hastanın D vitamini düzeyi 10 -20 ng/mL, 2 \nhastanın D vitamini düzeyi de 21-29.9 ng/mL olarak geldi.  \n Çalışma grubunda 26-35 yaş arası 12 hastanın D vitamini düzeyi  < 10 ng/mL, \n14 hastanın D vitamini düzeyi 10 -20 ng/mL, 2 hastanın D vitamini düzeyi de \n\n51 \n21-29.9 ng/mL olarak olarak bulundu. Kontrol grubunda 26 -35 yaş arası 9 \nhastanın D vitamini düzeyi  < 10 ng/mL, 11 hastanın D vitamini düzeyi 10 -20 \nng/mL, 5 hastanın D vitamini düzeyi 21 -29.9 ng/mL, 1 hastanın D vitamini \ndüzeyi ≥ 30 ng/mL olarak ölçüldü.  \n Çalışma grubunda 36-45 yaş arası 8 hastanın D vitamini düzeyi  < 10 ng/mL, 4 \nhastanın D vitamini düzeyi 10-20 ng/mL, 3 hastanın D vitamini düzeyi 21-29.9 \nng/mL, 1 hastanın D vitamini düzeyi  ≥ 30 ng/mL olarak ölçüldü.  Kontrol \ngrubunda 36 -45 yaş arasındaki 9 hastanın D vitamini düzeyi  < 10 ng/mL, 5 \nhastanın D vitamini düzeyi 10-20 ng/mL, 2 hastanın D vitamini düzeyi 21-29.9 \nng/mL, 1 hastanın D vitamini düzeyi ≥ 30 ng/mL olarak ölçüldü. \n \nTablo 14. 15-25 yaş arası ortalama serum D vitamini seviyesinin karşılaştırılması \nGrup  Hasta sayısı (n) Ortalama \n(ng/mL) \nSS \n(ng/mL) \n \n1 D vitamini Seviyesi 6 5.81 ± 2,48608 p < 0.005 2  7 15,0314 ±8,53976 \n \n 15-25 yaş aralığında çalışma grubunda  6 hasta vardır ve ortalama serum D \nvitamini seviyesi 5,81 ± 2,48608 ng/mL olarak ölçülmüştür. Kontrol grubunda 7 hasta \nvardır ve bu hastaların ortalama serum D vitamini seviyesi 15,0314 ± 8,53976 ng/mL \nolarak ölçülmüştür. Her iki grubun 15 -25 yaş aralığındaki D vitamini düzeyleri \narasındaki fark istatistiki olarak anlamlı bulunmuştur. (p < 0.005) (Tablo 14) \n \nTablo 15. 26-35 yaş arası ortalama serum D vitamini seviyesinin karşılaştırılması \nGrup Hasta sayısı \n(n) \nOrtalama \n(ng/mL) \nSS \n(ng/mL) \n \n1 D vitamini Seviyesi 28 12,2143 ± 6,00449 p > 0.005 \n2  26 15,2692 ±11,50759  \n \n 26-35 yaş aralığ ında çalışma grubunda 28 hasta vardır ve ortalama serum D \nvitamini seviyesi 12,2143 ± 6,00449 ng/mL olarak ölçülmüştür. K ontrol grubunda ise \n26 hasta vardır ve bu hastaların ortalama serum D vitamini seviyesi 15,2692 ± 11,50759 \nng/mL olarak ölçülmüştür. Her iki grubun 26 -35 yaş aralığındaki D vitamini düzeyleri \narasındaki fark istatistiki olarak anlamlı bulunmamıştır (p > 0.005) (Tablo 14). \n \n \n\n52 \nTablo 16. 36-45 yaş arası ortalama serum D vitamini seviyesinin karşılaştırılması \n Grup Hasta sayısı \n(n) \nOrtalama \n(ng/mL) \nSS \n(ng/mL) p \nD vitamini Seviyesi 1 16 14,1556 ± 12,63879 p > 0.005 \n 2 17 13,8265 ±10,46859  \n \n 36-45 yaş aralığı nda çalışma grubunda  16 hasta vardır ve ortalama serum D \nvitamini seviyesi 14,1556 ± 12,63879 ng/mL olarak ölçülmüştür. Kontrol grubunuda ise \n17 hasta vardır ve bu hastaların ortalama serum D vitamini seviyesi 13,8265 ± 10,46859 \nng/mL olarak ölçülmüştür. Her iki grubun 36 -45 yaş aralığındaki D vitamini düzeyleri \narasındaki fark istatistiki olarak anlamlı bulunmamıştır (p > 0.005) (Tablo 16). \n \nTablo 17. Çalışma ve kontrol grubunda ek hastalık görülme oranları \n Ek Hastalık \nGrup Var (n) Yok (n) \n1 5 (%10) 45 (%90) \n2 15 (%30) 35 (%70) \nToplam 20 (%20) 80 (%80) \np p>0.05 \n \n Çalışma ve kontrol grubunda hastaların ek hastalıkları sorgulandığında grup 1 ‘de \n5 hastanın (%5), grup 2’de ise 15 (%30) hastanın en az bir kronik hastalğı vardı. Her iki \ngrup arasında ek hastalık açısından karşılaştırma yapıldığında endometriozisi olmaya n \ngrupta ek hastalığa sahip hasta sayısı anlamlı ola rak daha fazla bulunmuştur (p > 0.05). \nToplamda ise %20 hasta kronik bir hastalık tespit edilmiştir. \n \nTablo 18. Çalışma ve kontrol grubunda mevsimsel olarak ortalama D vitamini düzeyleri  \nGrup Mevsim Sayı (n) D Vitamini Seviyesi (ng/mL) p Ortalama SS Median Min-Max \n1 \n2 \nToplam \n \nKış \n34 12,4488 9,68869 8,95 4,1-52,7 \np>0.05 \n20 15,7535 14,71417 10,1 4,2-62 \n54 13,6728 11,77532 9,78 4,1-62 \n1 \n2 \nToplam \n \nYaz \n16 11,2556 6,28504 10,5 3,1-25,6 \n30 14,0733 6,88877 16,1 2,9-23,8 \n46 13,0933 6,75207 13,7 2,9-25,6 \n \n Çalışma ve kontrol grubunda mevsimsel olarak ortalama D vitamini düzeylerine \nbakıldığında; kış mevsiminde çalışma grubundan 34 hastaya bakılmıştır ve ortalama D \nvitamini düzeyi 12,4 ng/mL bulunmuştur, kontrol grubundan ise 20 hastaya bakılmıştır \nve ortalama D vitamini düzeyi 15,7 ng/mL bulunmuştur. Yaz mevsiminde ise çalışma \ngrubundan 16 hastaya D vitamini bakılmıştır, bu has taların D vitamini düzeyi 11,2 \n\n53 \nng/mL bulunmuştur, kontrol grubundan ise 30 hastaya D vitamini düzeyi bakılmıştır bu \ngrubun ortalaması 14,07 ng/mL bulunmuştur. Kış mevsiminde bakılan 54 hastanın \nortalama D vitamini düzeyi 13,6 ng/mL, yaz mevsiminde bakılan 46 hastanın ortalama \nD vitamini düzeyi 13,09 ng/mL bulunmuşt ur.Bu fark istatistiksel olarak anlamlı \ndeğildir. (p>0.05) \n \n \n  \n\n54 \n5. TARTIŞMA \n Karşımıza sıklıkla infertilite ve kronik pelvik ağrı ile çıkan hastaların yaşam \nkalitesini ve fertilitesini bozan uterin kavite dışında yerleşim gösteren endometrial doku \n(bez ve stroma) olarak tanımlanan endometriozis çoğunlu kla reprod üktif çağdaki \nkadınlarda görülen hormon bağımlı kronik  inflamatuar bir hastalıktır . Etiyolojisi ve \nfizyopatolojisi hakkında çok sa yıda teori ortaya koyulmasına rağmen bilgiler oldukça \nsınırlıdır. Tanı kriterleri standardize edilemediğinden toplumdaki gerçek prevelansı \nbilinmemektedir. Hastalığın etiyolojisi, fizyopatolojisi net olarak aydınlatılamadığı için \noptimal tedavi seçeneği belirlenememiştir.  Endometriozisi optimal düzeyde tedavi \nedebilmek için öncelikle tanı erken dönemde koyulmalıdır. Semptomların atipik olması \nfarklı tanı kriterlerinin olması ve tanı için laparoskopinin gerekliliği geç tanı \nkoyulmasının en önemli nedenleridir.  \n Hastaların erken yaşta adet görmesi risk faktörü olarak bili nmektedir.57-60 ancak \nbizim çalışmamızda her iki grup arasında ilk adet yaşının ortalaması anlamlı \nbulunmamıştır (p>0.05). Endometriozis ile vücut kitle indeksi (VKI) arasında ters orantı \ngözlenmiştir.61,63,64 ancak bizim çalışmamızda her iki grup arasında ortalama VKI \naçısından anlamlı fark bulunmamıştır (p>0.05). Sigara kullanımının vücuttaki östrojenik \ndengeyi bozabileceği bilinmektedir.66-68 bizde çalışmamızda endometriozisi olan grupta \nsigara kullanımını anlamlı olarak daha fazla saptadık (p<0.05). \n Endometriozis tanısı almış hastaların %30 - 50’sinde fertilite problemi vardır. \nİnfertilite sebebiyle yapılan cerrahilerin %17-20’sinde endometriozis görülmüştür.141-143 \nTedavide medikal olarak en sık progesteron , cerrahi olarak da L/S cerrahi \nyapılmaktadır. Progesteronun fertiliteyi olumsuz etkilemesi,  laparoskopik cerrahinin de \nover rezervine  yapmış olduğu  olumsuz etkiler, pelvik anatominin bozulması ve \nmeydana gelebilecek adezyonlar sebebiyle  bu seçenekler  infertil hastalar için optimal \ntedavi seçenekleri  değildir. İnfertil hastalardaki tedavi protokollerinin sınırlı olması \nhastalığın ilerlemesine sebeb olabilir. \n Endometrioziste malignitelere benzer hücresel proliferasyon artışı ve ap optotik \nduyarlılığın azalması dikkat çeken özelliklerdir. Hücrelerin büyümesi, çoğalması ve \ninvazyon özellikleri malign hastalıklara benzerdir.  Proliferasyon ve implantasyon; \nonkojenik genlerin mutasyonu, apopitozisi düzenleyen genlerde  mutasyonlar ve tümör \n\n55 \nsüpresör genlerin delesyonu sonucu oluşabilir. Enflamasyon, oksidatif faktörler, reaktif \noksijen türleri, demir ve değişen hormonal denge (hiperöstrojenizm) hastalığın \nbaşlangıcı ile ilgili olabilir.  \n D vitaminin b irçok organ sisteminde önemli rolünün olduğu ve birçok hasta lığın \npatogenezinde ilişkisi olduğu dolayısıyla tedavide de kullanılabileceği son yıllarda \nyapılan araştırmalarda ortaya koyulmaya çalışılmıştır. D vitaminin klasik olarak bilinen \nkemik ve kalsiyum metabolizması dışında pro -apopitotik, anti -inflamatuar ve \nimmünmodülatör görevleri de vardır. E ndometriozisin de inflamasyon, bozulmuş \napopitok mekanizma onkogenik genlerin delesyonu gibi süreçlerden etkilendiği \ndüşünüldüğünde D vitaminin hastalığı önlemede ve hastalığın ilerlemesini durdurmada \nhatta belki hastalığın regresyonuna katkıda bulunabilir. Ucuz, erişimi kolay diğer tedavi \nseçeneklerine göre tüm hasta profillerinde  (özellikle infertil)  rahatlıkla kullanılabilir \nolması sebebiyle D vitamininin takviyesi hastalar için iyi bir terapotik seçenek olabilir. \n Dünya genelinde bir milyarı aşkın insanda D vitamini eksikliği ve yetersizliği \nolduğu tahmin edilmektedir. D vitamini eksikliği ilk olarak 1960 ’larda Whistler ve \nGlisson tarafından tanımlanmıştır. 161 D vitamininin üreme sağlığı ve infertilite ile olan \nyakın ilişkisini araştıran birçok çalışma vardır. 175 Pagliardini ve arkadaşları infertilite \ntedavisi için başvuran 1072 kadının % 77.4 ’ünde D vitamini düzeyini 30 ng/mL’nin \naltında bulmuştur. 182 Bizde çalışmamıza katılan 100 hastanın 97’sinde D vitamini \ndüzeyinin <30 ng/mL’nin altında olduğunu gördük. Bölgemizin neredeyse yılın her \nayında güneş alan bir bölge olduğunu düşünürsek toplumda D vitamini eksikliğinin hala \ngüncel bir problem olduğu söyleyebiliriz. \n İnfertil hastalarda karşımıza sıklıkla çıkan endometriozisin önemli bir problem \nolduğunu ve patogenezinde D vitaminin rolünün olabileceği bazı çalışmalarda \ngösterilmeye çalışılmıştır. Bizde tezimizde endometriozisi olan hastaların D vitamini \ndüzeylerine bakarak bu hastalardaki D vitamini eksikliğini ve eksikliğinin derecesini \ngöstermeye çalıştık. \n Trabert ve arkadaşları cerrahi olarak kanıtlanmış endometriozis ile süt ürünleri ve \nkalsiyum tüketimi arasında ters ilişki olduğunu saptamıştır. 215 Yıldırım ve arkadaşları D \nvitamini ile tedavi edilen endometriotik sıçanlarda endometriozisin patogenezinde rol \noynayan VEGF’nin immünoreaktivitesinin kontrol grubuna göre daha düşük olduğunu \nbulmuşlardır.231 Abbas ve arkadaşları, sıçanlarda deneysel olarak  oluşturulan \n\n56 \nendometrioziste D vitamini tedavisinin,  endometriotik implantların hacminde önemli \nölçüde azalmaya yardımcı olduğunu bildirmişlerdir.237 \n Çalışmadan elde edilen bulgular değerlendirilirken çalışmanın bazı kısıtlılıklarının \nda dikkate alınması gerekmektedir. Bunlardan bazıları; çalışmaya alınan hasta sayısının \naz olması, vitamin D seviyesini etkileyen faktörlerden  olan beslenmenin, güneşin \netkilerinin, yaşam tarzının sağlıklı olarak değerlendirilememesi, hastalara yeme sıklığı \nanketinin yapılmaması, alınan serum örneklerinde D vitamini reseptölerinin genetik \nvaryantlarının incelenememesi, hastaların takip edilerek kontr ol değerlendirmelerinin \nyapılmaması, D vitamini eksikliği saptadığımız hastalara D vitamini takviyesi sonrası \nserum D vitamini düzeylerine ve endometriozis bulgularının değerlendirilmemesi ve \nfertilite üzerine olan etkilerine bakılmaması, D vitamini düzeylerine yüksek basınçlı sıvı \nkromotograf (HPLC) ile bakılması, kontrol grubundaki hastaların endometriozis \nolmadığına dair doku tanılarının olmaması , endometriozisi olan ve endometriozisi \nolmayan fertil kadınlarda da D vitamini düzeylerine bakılamaması sayılabilir. \n Çalışmamızda elde edilen bulgular aşağıda özetlenmiştir: \n Endometrizisli hasta grubunun serumdaki ortalama D vitamini düzeyi  (12,06 \nng/mL) ile kontrol gurubu nun D vitamini düzeyleri (14, 74 ng /mL) arasında \nanlamlı fark saptanmamıştır. (p > 0.05) \n Endometriozisi olan hasta grubunun %  99 (n: 49)  D vitamini eksikliği \nbulunurken bu oran kontrol grubunda  % 96 ( n: 48)  bulunmuş ve gruplar \narasında anlamlı fark gözlenmemiştir. ( p > 0.05) \n Hastalar yaş gruplarına göre incelendiğinde 15-25 yaş grubundaki \nendometriozisi olan 6 hastanın hepsinde ciddi D vitamini eksikliği varı, kontrol \ngrubunaki 15 -25 yaş aralığındaki 7 hastanın 3 ‘ünde ciddi eksiklik vardı. \nSerum D vitamini düzeyleri açısından iki grup arasında  istatistiki olarak fark \nbulunmuştur. D vitaminin ş iddetli eksikliği endometriozisi olan grupta anlamlı \nolarak daha fazlaydı.  ( p <  0.05) diğer yaş grupları arası nda anlamlı bir fark \nyoktu. (p > 0.05) \n Hastalar sigara kullanım oranları açısından incelendiğinde endometriozisi olan \ngrupta sigara kullanım oran ı % 30 (n:15) ve kontrol grubunda % 8 (n:4) ’du bu \nfark istatistiki olarak anlamlı bulunmuştur. (p < 0.05) \n\n57 \n Gruplar arasında demografik özellikler karşılaştırıldığında;  ortalama yaş (grup \n1: 32.6 yıl, grup 2: 32.8 yıl) , kilo (grup 1: 66.14 kg, grup 2: 66.65 kg ) , boy \n(grup 1: 162.1 cm, grup 2: 162.06 cm) , BMI  (grup 1: 25.2 , grup 2: 25.44 \nkg/boy m2 ), ilk menarj yaşı (grup 1: 12.9, grup 2:  13.2 yıl) ve infertilite süresi \n(grup 1:  7.8, grup 2: 7.6 yıl) açısından anl amlı bir far k bulunmamıştır. (p > \n0.05) \n Endometriozis gubunda primer infertilite oranı % 90 (n: 45), sekonder \ninfertilite oranı % 10 (n: 5) bulunmuştur. Bu oranlar çalışma grubunda sırasıyla \n% 94 (n: 47) ve %3 (n: 6) olarak bulunmuştur ve gruplar arasın daki fark \nanlamlı değildir. (p > 0.05) \n Hastalar mesleki duruma göre karşılaştırıldığında endometriozisi olan grubun \n% 18 ‘i (n: 6) kontrol grubunun %30 ‘u (n: 15) çalışıyordu bu fark istatistiki \nolarak anlamlı bulunmamıştır. (p > 0. 05) \n Her iki grubun gebelik öykülerine bakıldığında endometriozisi olan grupta \ngebelik öyküsü olan 9 hasta ( %18)  kontrol grubunda gebelik öyküsü olan 13 \nhasta (% 26) vardı. Bu fark istatistiki olarak anlamlı bulunmamıştır. (p > 0. 05) \n Endometriozisi olan grupta ortalma AMH düzeyleri 2, 07 ng /mL, kontrol \ngrubunda 2,6 ng/m L ölçülmüştür ve bu fark anlamlı bulunmamıştır. (p > 0.05) \n Kış mevsiminde bakılan ortalama D vitamini düzeyi 13,6 ng/mL, yaz \nmevsiminde bakılan ortalama D vitamini düzeyi 13,09 ng/mL bulunmuştur ve \nbu fark istatistiksel olarak anlamlı değildir. (p> 0.05) \n Çalışma ve kontrol grubunun ek hastalık oranlarında bakıldığında çalışma \ngrubunda ek hastalık görülme oranı % 10 iken kontrol grubunda ek hastalık \ngörülme oranı % 30 bulunmuştur bu fark istatistiksel olarak anlamlıdır. (p  < \n0.05) \n D vitamini ve infertilite arasında ilişki olduğu bir çok çalışmada gösterilse de \nFirouzabadi ve arkadaşları klinikte infertilite tedavisi gören 221 kadının ovarian folikül \nsıvısı ve serum D vitamini seviyesini çalışmışlardır. D vitamini yetersizliği, e ksikliği ve \nyeterliliği açısından hastalar gruplandırılmıştır, fertilizasyon ve implantasyon oranları \naçısından gruplar arasında farkın olmadığı görülmüştür.204 \n Birçok çalışmada D vitamininin endometriozisin fizyopatolojisinde rolünün \nolduğu ve buna dayanarak medikal tedavide D vitaminin uygun bir seçenek olduğu \n\n58 \nbelirtilse de  Parazzini ve arkadaşları süt veya peynir alımı ile endometriozis riski \narasında bir ilişki bulamadılar.214 \n \n \n  \n\n59 \n6. SONUÇ \n D vitaminin kadın üreme sistemindeki rolünün yanında in fertil kadınlarda sıklıkla \nkarşımıza çıkan endometriozisin patolojisinde de yadsınamayacak rolünün  olduğu bir \nçok çalışmada gösterilmiştir. \n Hastaları pahalı, invaziv yöntemler olan yardımcı üreme tekniklerine \nyönlendirmeden önce infertilite sebebleri araştırılırken güneş ışınlarına maruziyetin çok \nolduğu bölgemizde dahi D vitamini eksikliği bu kadar sık izleniyorken infertilete \nsebebleri arasında D vitamini eksikliğinin de doğrudan ve dolaylı olarak rolünün olduğu \nunutulmamalıdır. Hastalara bakılan serum  D vitamini düzeyi infertil hastada ilk \ndeğerlendirmede bakılması gerekn tetkikler arasında olmalı ve eksiklk saptanan \nhastalara da replasman gerekliliği anlaşılmıştır.  \n D vitamini eksikliği olan kadınlarda D vitamini takviyesi,  infertilitenin ve  \nendometriozisin primer önlenmesinde ve tedavisinde yeni, güvenli ve düşük maliyetli \nbir terapötik strateji olabilir. Süt gıdaları ve D vitamini endometriozis için tanımlanmış \nilk değiştirilebilir risk faktörlerinden olabilir.  D vitamini takviyesi nin endometriozis  \nsemptomlarının ve lezyonların ın üzerindeki etkisi sebebiyle olan infertil hastalar için \nideal bir tedavi olabilir. \n Potansiyel olumlu etkileri göz önünde bulundurulduğun da D vitamini desteğinin \nkadın sağlığı ve fertilite sonuçları göz önüne alınırsa, D vitamini desteğine ilişkin \nfarkındalığın arttırılmasının önemli olduğu bilinen bir gerçektir.  Bu konuda daha fazla \nhasta grubunu kapsayan çalışmalara ihtiyacın olduğu açıktır. \n \n  \n\n60 \n7. KAYNAKLAR \n1. Vayena E, Rowe P, Griffin P.  Current Practices and Controversies in Assisted Reprudiction. \nReport of a meeting on Medical, Ethical and Social Aspets of Assisted Reprodiction held at WHO \nHeadquarters In; 2002 17-21 September 2001; Geneva, Switzerland; 2002. \n \n \n2. Fertility problems; assessment and treatment clinical guideline  20 february 2013 \nnice.org.uk/guidance/cg156 \n \n \n3. Hacettepe Üniversitesi Nüfus Etütleri Enstitusu (2009) Türkiye Nüfus ve Sağlık Araştırması, 2008. \nHacettepe Üniversitesi Nü fus Etütleri Enstitusu, Sağlık Bakanlığı Ana Çocuk Sağlığı ve Aile \nPlanlaması Genel Müdürlüğü, Başbakanlık Devlet Planlama Teşkilatı Müsteşarlığı ve Tubitak, \nAnkara, Türkiye. \n \n \n4. Gnoth C, Godehardt D, Godehardt E, Frank -Herrmann P, Freundl G.  Time to pregnan cy: \nresults of the German prospective study and impact on the management of infertility. Hum Reprod \n2003; 18:1959- 66.  \n \n \n5. Wang X, Chen C, Wang L, Chen D, Guang W, French J.  Conception, early pregnancy loss, and \ntime to clinical pregnancy: a populationbased prospective study. Fertil Steril 2003; 79: 577-84.  \n \n \n6. Gomel V, Urman B, Yarali H.  Investigation of the infertile couple. In: Aksel S, Beksac S, editors.  \nReproductive Endocrinology and Infertility Medical Network, Ankara, 1993:143-55. \n \n \n7. Maroulis GB. Effect of aging on fertility and pregnancy. Semin Reprod Med, 1991; 9:165-75.  \n \n \n8. van der Steeg JW, Steures P, Hompes PG, Eijkemans MJ, van der Veen F, Mol BW.  \nInvestigation of the infertile couple: a basic fertility work -up performed within 12 months of trying \nto conceive generates costs and complications for no particular benefit. Hum Reprod 2005; 20:2672-\n4.  \n \n \n9. The Practice Committee of the America Society for Reproductive Medici ne. Optimal evaluation of \nthe infertil female. Fertil Steril 2004; 82:196-72. \n \n \n10. Scott RT, Toner JP, Muasher SJ, Oehninger S, Robinson S, Rosenwaks Z . Folliclestimulating \nhormone levels on cycle day 3 are predictive of in vitro fertilization outcome. Fertil Steril. 1989; \n51:651-4. \n \n \n11. Smotrich DB, Widra EA, Gindoff PR, Levy MJ, Hall JL, Stillman RJ.  Prognostic value of day 3 \nestradiol on in vitro fertilization outcome. Fertil Steril 1995; 64:1136-40. \n \n \n12. Practice Committee of the American Society for Reproductive M. Testing and interpreting measures \nof ovarian reserve; a committee opinion. Fertil Steril. 2015; 103(3):9-17 \n \n\n61 \n13. Brannstorm M, Zackrisson U, Hagstrom HG, et al.  Preovulatuar changes of blood flow in \ndifferent regions of the human follicle. Fertil Steril 1998; 69:435-42.  \n \n \n14. Vermesh M, Kletzky OA, Dajavan V, Israel R.  Monitoring techniques to predict and detect \novulation. Fertil Steril 1987; 47:259-64. \n \n \n15. Wathen NC, Perry L, Lilford RJ, Chard T.  Interpretation of single progesterone measurement in \ndiagnosis of anovulation and defective luteal phase: observations on analysis of the normal range. Br \nMed J (Clin Res Ed) 1984; 288:7-9.  \n \n \n16. Duggan MA, Brashert P, Ostor A, Scurry J, Billson V, Kneafsey P, et al.  The accuracy and \ninterobserver reproducibility of endometrial dating. Pathology 2001; 33:292-7.  \n \n17. Marcoux S, Maheux R, Berube S.  Laparoscopic surgery in infertile women with minimal or mild \nendometriosis. Canadian Collaborative Group on Endometriosis. N Engl J Med 1997; 337: 217-22.  \n \n \n18. Speroff L, Glass NH , Kase RG. Clinical Gynaecologic Endocrinology and Infertility . 7nd edition. \n2007: 84-1133. \n \n \n19. Prognostic indicators for intrauterine insemination (IUI): statistical model for IUI success. Hum \nReprod 1996; 11(9):1892-6. \n \n \n20. Diagnostic evaluation of the infertile male: a comitte opinion, Practice Committee of the American \nSociety for Reproductive medicine fertile steril- 2015; 103:18-25 \n \n \n21. Guizick DS, Overstreer JW. Sperm morphology, motilitiy and concentration in fertile and infertile \nmen. N England J Med 2001; 345:1388-93 \n \n \n22. Upkong D, Orji E.  Mental health of infertile women in Nigeria. Turk Psikiyatri Derg 2006; \n17:259-65. \n \n \n23. Özçelik B, Karamustafalıoğlu O, Özçelik A.  İnfertilitenin psikolojik ve psikiyatrik yönü. \nAnatolian Journal of Psychiatry 2007; 8:140-8. \n \n \n24. Albayrak E, Günay O.  State and trait anxiety levels of childless women in Kayseri, Turkey. Eur J \nContracept Reprod Health Care 2007; 12:385-90. \n \n \n25. Özkan S. Psikiyatrik tıp konsültasyon liyezon psikiyatrisi. İstanbul: Roche Mustahzarları AŞ; 1993. \n \n \n26. Kılıç M, Ejder Apay S, Kızılkaya Beji N.  İnfertilite ve kültür. İ.U.F.N. Hemşirelik Dergisi 2011; \n19:109-15. \n \n \n27. WHO Technical Report Series. Recent Advances in Medically Assisted Conception Number 820, \n1992; 1-111. \n \n\n62 \n28. American College of Obstetricians and Gynecologists Committee on Gynecologic Practice and \nPractice Committee. Female age -related fertility decline. Committee Opinion No. 589. Fertil Steril \n2014; 101:633. \n \n \n29. Seminara SB, Hayes FJ, WF Jr.  Gonadotropin-releasing hormone deficiency in the human \n(idiopathic hypo -gonadotropic hypogonadism and Kallmann’s syndrome) pathophysiological and \ngenetic considerations. Endocr Rev. 1998; 19:521-39 \n \n \n30. Quinton R, DukeVM, Robertson A, et al.  İdiopathic gonadotrophin deficiency: genetic questions \nadderessed through phenotypic characterization. Clin Endocrinol (Oxf) 2001; 55:163-74. \n \n \n31. Bry- Gauillard H, Trabado S, Bouligand J, Sarfati J, Francou B, Salenave S et al.  Congenital \nhypogonadotropic hypogonadism in females: clinical spectrum, evaluation and genetics. Ann \nEndocrinol (Paris). 2010; 71:158-62. \n \n \n32. Silveira LF, Latronico AC.  Approach to the patient with hypogonadotropic hypogonadism. J Clin \nEndocrinol Metab. 2013; 98:1781-8. \n \n \n33. Azziz R , Woods KS , Reyna R , Key TJ , Knochenhauer ES , Yildiz BO . The prevalence and \nfeatures of the polycystic ovary syndrome in an unselected population J Clin Endocrinol Metab.  \n2004; 89(6):2745-9. \n \n \n34. March WA, Moore VM, Willson KJ, et al.  The prevalence of polycystic ovary syndrome in a \ncommunity sample assessed under contrasting diagnostic criteria. Hum Reprod 2010; 2:544-551. \n \n \n35. Balen AH , Conway GS , Kaltsas G , Techatrasak K , Manning PJ , West C , Jacobs HS . \nPolycystic ovary syndrome: the spectrum of the disorder in 1741 patients. Hum Reprod . 1995; \n10(8):2107-11. \n \n \n36. Thessaloniki ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group  Consensus on \ninfertility treatment related to polycystic ovary syndrome. Hum Reprod. 2008; 23(3):462-77. \n \n \n37. Aycan Z. Puberta geikmesi. Türk Ped Arş 2011; 46(1):89-91. \n \n \n38. Berek JS. İnfertilite (In), Berek J.S: İnfertilite, Adashi E.Y, Hillard P.A. Novak Jinekoloji, Nobel \nKitabevi 12.Baskı, İstanbul, 1998: 918-925. \n \n \n39. Haney AF.  Endometriosis: pathogenesis and pathophysiology. In: Wilson EA, ed. Endometriosis. \nNew York: ARLiss, 1987:23-51. \n \n \n40. Kennedy S, Bergqvist A, Chapron C, D’Hooghe T, Dunselman G, Greb R, Hummelshoj L, \nPrentice A, Saridogan E . ESHRE Special Interest Group for Endometriosis and Endometrium \nGuideline Development Group. ESHRE guideline for the diagnosis and treatment of endometriosis. \nHum Reprod. 2005;20:2698-2704. \n \n\n63 \n41. Nnoaham KE, Hummelshoj L, Webster P, d’Hooghe T, de Cicco Nardone  F, de Cicco \nNardone C, Jenkinson C, Kennedy SH, Zondervan KT . World Endometriosis Research \nFoundation Global Study of Women’s Health consortium. Impact of endometriosis on quality of life \nand work productivity: a multicenter study across ten countries. Fertil Steril. 2011; 96:366-373. \n \n \n42. Eskenazi B, Warner M, Bonsignore L, Olive D, Samuels S, Vercellini P.  Validation study of \nnonsurgical diagnosis of endometriosis. Fertil Steril. 2001;76:929-935. \n \n \n43. Ballard K, Lowton K, Wright J.  What’s the delay? A qualitative study of women’s experiences of \nreaching a diagnosis of endometriosis. Fertil Steril. 2006; 86:1296-301.  \n \n \n44. Hudelist G, Fritzer N, Thomas A, Niehues C, Oppelt P, Haas D, Tammaa A, Salzer H.  \nDiagnostic delay for endometriosis in Austria and Germany: cau ses and possible consequences. \nHum Reprod. 2012; 27:3412-6. \n \n \n45. Ballard KD, Seaman HE, de Vries CS, Wright JT.  Can symptomatology help in the diagnosis of \nendometriosis? Findings from a national case-control study-Part 1. BJOG, 2008; 115:1382-1391. \n \n \n46. Bazot M, Lafont C, Rouzier R, Roseau G, Thomassin -Naggara I, Darai E.  Diagnostic accuracy \nof physical examination, transvaginal sonography, rectal endoscopic sonography, and magnetic \nresonance imaging to diagnose deep infiltrating endometriosis. Fertil Steril 2009; 92:1825-1833. \n \n \n47. Davis L, Kennedy SS, Moore J, Prentice A.  Modern combined oral contraceptives for pain \nassociated with endometriosis. Cochrane Database Syst Rev. 2007; 10-19.  \n \n \n48. Forman RG, Robinson JN, Mehta Z, Barlow DH.  Patient history as a simple predictor of pelvic \npathology in subfertile women. Hum Reprod. 1993; 8:53-55. \n \n \n49. Lemaire GS.  More than just menstrual cramps: symptoms and uncertainty among women with \nendometriosis. J Obstet Gynecol Neonatal Nurs. 2004; 33:71-79.  \n \n \n50. Thomassin I, Bazot M, Detchev R, Barranger E,Cortez A, Darai E.  Symptoms before and after \nsurgical removal of colorectal endometriosis that are assessed by magnetic resonance imaging and \nrectal endoscopic sonography. Am J Obstet Gynecol. 2004; 190:1264-1271. \n \n \n51. Seracchioli R, Mabrouk M, Guerrini M, Manuzzi L, Savelli L, Frasca C, Venturoli S.  \nDyschezia and posterior deep infiltrating endometriosis: analysis of 360 cases. J Minim Invasive \nGynecol. 2008; 15:695-699.  \n \n \n52. Luscombe GM, Markham R, Judio M, Gr igoriu A, Fraser IS.  Abdominal bloating: an under -\nrecognized endometriosis symptom. J Obstet Gynaecol Can. 2009; 31:1159-1171.  \n \n \n53. Bellelis P, Dias JA Jr, Podgaec S, Gonzales M, Baracat EC, Abrao MS.  Epidemiological and \nclinical aspects of pelvic endometriosis-a case series. Rev Assoc Med Bras 2010; 56:467-471. \n \n\n64 \n54. Woodworth SH, Singh M, Yussman MA, Sanfilippo JS, Cook CL, Lincoln SR.  A prospective \nstudy on the association between red hair color and endo metriosis in infertile patients. Fertil Steril. \n1995; 64:651-652. \n \n \n55. Somigliana E, Vigano P, Abbiati A, Gentilini D, Parazzini F, Benaglia L, Vercellini P, Fedele \nL. ’Here comes the sun’: pigmentary traits and sun habits in women with endometriosis. Hum \nReprod. 2010; 25:728-733. \n \n \n56. Moen MH, Magnus P.  The familial risk of endometriosis. Acta Obstet Gynecol Scand.  1993; \n72:560-564. \n \n \n57. Eskenazi B, Warner ML.  Epidemiology of endometriosis. Obstet Gynecol Clin North Am.  1997; \n24:235-258. \n \n \n58. Missmer SA, Hankinson SE,  Spiegelman D, Barbieri RL, Malspeis S, Willet WC, Hunter DJ.  \nReproductive history and endometriosis among premenopausal women. Obstet Gynecol.  2004; \n11:965-974. \n \n \n59. Treloar SA, Bell TA, Nagle CM, Purdie DM, Green AC.  Early menstrual characteristics \nassociated with subsequent diagnosis of endometriosis. Am J Obstet Gynecol. 2010; 202:534-6. \n \n \n60. Nnoaham KE, Webster P, Kumbang J, Kennedy SH, Zondervan KT.  Is early age at menarche a \nrisk factor for endometriosis? A systemat ic review and meta analysis of case - control studies. Fertil \nSteril. 2012; 98:702-712. \n \n \n61. Marino JL, Holt VL, Chen C, Davis S.  Lifetime occupational history and risk of endometriosis. \nScand J Work Environ Health. 2009; 35:233-240. \n \n \n62. Ferrero S, Anserini P, R emorgida V, Ragni N.  Body mass index in endometriosis. Eur J Obstet \nGynecol Reprod Biol. 2005; 121:94-98. \n \n \n63. Peterson CM, Johnstone EB, Hammoud AO, Stanford JB, Varner MW, Kennedy A, Chen Z, \nSun L, Fujimoto VY, Hediger ML, Buck Louis GM . ENDO Study Working Group. Risk factors \nassociated with endometriosis: importance of study population for characterizing disease in the \nENDO Study. Am J Obstet Gynecol. 2013; 208:451(1-11). \n \n \n64. Shah DK, Correia KF, Vitonis AF, Missmer SA.  Body size and endometriosis: results from 20 \nyears of follow -up within the Nurses ’Health Study II prospective cohort. Hum Reprod . 2013; \n28:1783-1792.  \n \n \n65. Hediger ML, Hartnett J, Buck Louis.  Association of endometriosis with body size and figure. \nFertil Steril. 2005; 84:1366-1374. \n \n \n66. Cramer DW, Wilson E, Stillman RJ, Berger MJ, Belisle S, Schiff I, Albrecht B, Gibson M, \nStadel BV, Schoenbaum SC.  The relation of endometriosis to menstrual characteristics, smoking, \nand exercise. JAMA. 1986; 255:1904-1908.  \n\n65 \n67. Sadeu JC, Hughes CL, Agarwal S, Foster WG.  Alcohol, drugs, caffeine, tobacco, and \nenvironmental contaminant exposure: reproductive health consequences and clinical implications. \nCrit Rev Toxicol. 2010; 40:633-652. \n \n \n68. Zhong Y, Carmella SG, Upadhyaya P, Hochal ter JB, Rauch D, Oliver A, Jensen J, Hatsukami \nD, Wang J, Zimmerman C, Hecht SS.  Immediate consequences of cigarette smoking: rapid \nformation of polycyclic aromatic hydrocarbon diol epoxides. Chem Res Toxicol, 2011; 24:246-252. \n \n \n69. Parazzini F, Cipriani S, B ravi F, Pelucchi C, Chiaffarino F, Ricci E, Vigano P.  A metaanalysis \non alcohol consumption and risk of endometriosis. Am J Obstet Gynecol. 2013; 209(106)1-10. \n \n \n70. Kyama CM, Debrock S, Mwenda JM, D ‘Hooghe TM.  Potential involvement of the immune \nsystem in the development of endometriosis. Reprod Biol Endocr. 2003; 1:1-9. \n \n \n71. Matarese G, De Placido G, Nikas Y, Alviggi C.  Pathogenesis of endometriosis: natural immunity \ndysfunction or autoimmune disease? Trends in Molecular Medicine. 2003; 9:223-228. \n \n \n72. Olovsson M.  Immunological aspects of endometriosis: an update. Am J Reprod Immun.  2011; \n66:101-104. \n \n \n73. Sinaii N, Cleary SD, Ballweg ML, Nieman LK, Stratton P.  High rates of autoimmune and \nendocrine disorders, fibromyalgia, chronic fatigue syndrome and atopic diseases among women with \nendometriosis: a survey analysis. Hum Reprod. 2002; 17:2715-2724. \n \n \n74. Mabray CR, Burditt ML, Martin TL, Jaynes CR, Hayes JR.  Treatment of common \ngynecologic-endocrinologic symptoms by allergy management procedures. Obstet Gynecol.  1982; \n59:560-564.  \n \n \n75. Matalliotakis I, Cakmak H, Matalliotakis M, Kappou D, Arıcı A.  High rate of allergies among \nwomen with endometriosis. J Obstet Gynaecol. 2012; 32:291-293. \n \n \n76. Tietjen GE, Bushnell CD, Herial NA, Utley C, White L, Hafeez F.  Endometriosis is associated \nwith prevalence of comorbid conditions in migraine. Headache. 2007; 47:1069-1078. \n \n \n77. Seaman SE, Ballard KD, Wright JT, de Vries CS.  Endometriosis and its coexistence with \nirritable bowel syndrome and pelvic inflammatory disease: findings from a national case -control \nstudy- part 2. BJOG. 2008; 115:1392-1396. \n \n \n78. Keller JJ, Liu SP, Lin HC.  A case-control study on the association between r heumatoid arthritis \nand bladder painsyndrome/interstitial cystitis. Neurourol Urodyn. 2013; 32:980-985. \n \n \n79. Ugur M, Turan C, Mungan T, Kuşcu E, Senoz S, Ağiş HT, Gokmen O.  Endometriosis in \nassociation with mullerian anomalies. Gynecol Obstet Invest. 1995; 40:261-264. \n \n \n\n66 \n80. Laufer MR, Sanfilippo J, Rose G.  Adolescent Endometriosis: Diagnosis and Treatment \nApproaches. J Pediatr Adolesc Gynecol. 2003; 16:3-11. \n \n \n81. Bricou A, Batt RE, Chapron C.  Peritoneal fluid flow influences anatomical distribution of \nendometriotic lesions: Why Sampson seems to be right. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol.  2008; \n138:127-134. \n \n \n82. Parazzini F, Chiaffarino F, Surace M, Chatenoud L, Cipriani S, Chiantera V, Benzi G, Fedele \nL. Selected food intake and risk of endometriosis. Hum Reprod. 2004; 19:1755-1759. \n \n \n83. Armstrong BK, Brown JB, Clarke HT, Crooke DK, Hahnel R, Masarei JR, Ratajczak T.  Diet \nand reproductive hormones: a study of vegetarian and nonvegetarian postmenopausal women. J Natl \nCancer Inst. 1981; 67:761-767. \n \n \n84. Kaneda N, Nagata C, Kabuto M, Shimizu H.  Fat and fiber intakes in relation to serum estrogen \nconcentration in premenopausal Japanese women. Nutr Cancer. 1997; 27:279-283. \n \n \n85. Zeligs MA. Diet and estrogen status: the cruciferous connection. Journal of Medicinal Food.  1998; \n1: 67-82. \n \n \n86. D’Angelo EK, Singer HA, Rembold CM.  Magnesium relaxes arterial smooth muscle by \ndecreasing intracellular Ca2+ without changing intracellular Mg2+. J Clin Invest.  1992; 89:1988-\n1994. \n \n \n87. Balasch J, Creus M, Fabregas F, Carmona F, Martinez -Roman S, Mana u D, Vanrell JA.  \nPentoxifylline versus placebo in the treatment of infertility associated with minimal or mild \nendometriosis: a pilot randomized clinical trial. Hum Reprod. 1997; 12:2046-2050. \n \n \n88. Matsuzaki S, Canis M, Darcha C, Dallel R, Okamura K, and Mage  G. Cyclooxygenase-2 \nselective inhibitor prevents implantation of eutopic endometrium to ectopic sites in rats. Fertil Steril. \n2004; 82:1609-1615. \n \n \n89. Agic A, Xu H, Altgassen C, Noack F, Wolfler MM, Diedrich K, Friedrich M, Taylor RN, \nHornung D. Relative expression of 1,25-\n -hydroxylase, \nvitamin D 24 -hydroxylase, and vitamin D 25 -hydroxylase in endometriosis and gynecologic \ncancers. Reprod Sci. 2007; 14:486-497. \n \n \n90. Somigliana E, Panina -Bordignon P, Murone S, Di Lucia P,  Vercellini P, Vigano P.  Vitamin D \nreserve is higher in women with endometriosis. Hum Reprod. 2007; 22:2273-2278. \n \n \n91. Bruner-Tran KL, Osteen KG, Duleba AJ.  Simvastatin Protects against the Development of \nEndometriosis in a Nude Mouse Model. J Clin Endocrinol Metab. 2009; 94:2489-2494. \n \n \n92. Swarnakar S, Paul S.  Curcumin arrests endometriosis by downregulation of matrix \nmetalloproteinase-9 activity. Indian J Biochem Biophys. 2009; 46:59-65. \n \n\n67 \n93. Altan ZM, Denis D, Kagan D, Grund EM, Palmer SS, Nataraja SG. A long -acting tumor \nnecrosis factor alpha - binding protein demonstrates activity in both in vitro and in vivo models of \nendometriosis. J Pharmacol Exp Ther. 2010; 334:460-466. \n \n \n94. Jana S, Rudra DS, Paul S, Snehasikta S.  Curcumin delays endometriosis development by \ninhibiting MMP-2 activity. Indian J Biochem Biophys. 2012; 49:342-348. \n \n \n95. Lu D, Song H, Li Y, Clarke J, Shi G.  Pentoxifylline for endometriosis. Cochrane Database of \nSystematic Reviews. 2012; 76-77. \n \n \n96. Mariani M, Vigano P, Gentilini D, Camisa B, Caporizzo E, Di Lucia P, Monno A, Candiani M, \nSomigliana E, Panina- Bordignon P. The selective vitamin D receptor agonist,  elocalcitol, reduces \nendometriosis development inamouse model by inhibiting peritoneal inflammation. Hum Reprod . \n2012; 27:2010-2019. \n \n \n97. Wieser F, Wu J, Shen Z, Taylor RN, Sidell N.  Retinoic acid suppresses growth of lesions, inhibits \nperitoneal cytokine secretion, and promotes macrophage differentiation in an immunocompetent \nMouse model of endometriosis. Fertil Steril. 2012; 97:1430-1437. \n \n \n98. Harris HR, Chavarro JE, Malspeis S, Willett WC, Missmer SA.  Dairy-food, calcium, \nmagnesium, and vitamin D intake and endometriosis: a prospective cohort study. Am J Epidemiol.  \n2013; 177:420-430. \n \n \n99. Paul S, Sharma AV, Mahapatra PD, Bhattacharya P, Reiter RJ, Swarnakar S. Role of \nmelatonin in regulating matrix metalloproteinase -9 via tissue inhibitors of metalloproteinase -1 \nduring protection against endometriosis. J Pineal Res. 2008; 44:439-449. \n \n \n100. Chen Y, Tseng SH.  Review. Pro - and anti -angiogenesis effects of resveratro l. In Vivo.  2007; \n21:365-370. \n \n \n101. Rudzitis-Auth J, Menger, MDM. Laschke MW.  Resveratrol Is a Potent Inhibitor of \nVascularization and Cell Proliferation in Experimental Endometriosis. Hum Reprod. 2013; 28:1339-\n1347. \n \n \n102. Hull ML, Charnock -Jones DS, Chan CL, Brun er-Tran KL, Osteen KG, Tom BD, Fan TP, \nSmith SK.  Antiangiogenic agents are effective inhibitors of endometriosis. J Clin Endocrinol \nMetab. 2003; 88: 2889-2899. \n \n \n103. Xu H, Lui WT, Chu CY, Ng PS, Wang CC, Rogers MS.  Anti-angiogenic effects of green tea \ncatechin on an experimental endometriosis mouse model. Hum Reprod. 2009; 24:608-618. \n \n \n104. Moggio A, Pittatore G, Cassoni P, Marchino GL, Revelli A, Bussolati B.  Sorafenib inhibits \ngrowth, migration, and angiogenic potenti al of ectopic endometrial mesenchymal stem cells derived \nfrom patients with endometriosis. Fertil Steril. 2012; 98:1521-1530. \n \n \n\n68 \n105. Wang CC, Xu H, Man GC, Zhang T, Chu KO, Chu CY, Cheng JT, Li G, He YX, Qin L, Lau \nTS, Kwong J, Chan TH.  Prodrug of green tea epi gallocatechin-3-gallate (Pro-EGCG) as a potent \nanti-angiogenesis agent for endometriosis in mice. Angiogenesis. 2013; 16: 59-69 \n \n106. Liu DTY, Hitchchock A . Endometriosis: its association with retrograde menstruation, \ndysmenorrhea, and tubal pathology, Br J Obstet Gynaecol 1986; 93:859.  \n \n \n107. Witz CA, Monotoya -Rodriguez IA, Schenken RS . Whole explants of peritoneum and \nendometrium: a novel model of the early endometriosis lesion, Fertil Steril 1999; 71:56.  \n \n \n108. D’Hooghe TM, Bambra CS, Raeymaekers BM, De Jonge I, Lauweryns JM, Koninckx PR,  \nIntrapelvic injection of menstrual endometrium causes endometriosis in baboons ( Papio \ncynocephalus and Papio anubis), Am J Obstet Gynecol 1995; 173:125.  \n \n \n109. Schifrin BS, Erez S, Moore JG, Teen-age endometriosis, Am J Obstet Gynecol 1973; 116:973.  \n \n \n110. Gruenwald P, Origin of endometriosis from the mesenchyme of the coelomic walls, Am J Obstet \nGynecol 1942; 44:470.  \n \n \n111. Moore JG, Binstock MA, Growdon WA.  The clinical implications of retroperitoneal \nendometriosis. Am J Obstet Gynecol. 1988; 158(1):1291-8.  \n \n \n112. Moore J, Copley S, Morris J, Lindsell D, Golding S, Kennedy S.  A systematic review of the \naccuracy of ultrasound in the diagnosis of endometriosis. Ultrasound Obstet Gynecol. 2002; 20:630-\n634. \n \n \n113. Pascual MA, Guerriero S, Hereter L, Barri-Soldevila P, Ajossa S, Graupera B, Rodriguez I.  \nDiagnosis of endometriosis of the rectovaginal septum using introital three -dimensional \nultrasonography. Fertil Steril. 2010; 94:2761-2765. \n \n \n114. Hudelist G, English J, Thomas AE, Tinelli A, Singer CF, Keck stein J. Diagnostic accuracy of \ntransvaginal ultrasound for noninvasive diagnosis of bowel endometriosis: systematic review and \nmeta-analysis. Ultrasound Obstet Gynecol. 2011; 37:257-263. \n \n \n115. Stratton P, Winkel C, Premkumar A, Chow C, Wilson J, Hearns -Stokes R, Heo S, Merino M, \nNieman LK. Diagnostic accuracy of laparoscopy, magnetic resonance imaging and histopathologic \nexamination for the detection of endometriosis. Fertil Steril. 2003; 79:1078-1085.  \n \n \n116. Mol BW, Bayram N, Lijmer JG,Wiegerinck MA, BongersMY, van der Veen F, Bossuyt PM.  \nThe performance of CA -125 measurement in the detection of endometriosis: a meta analysis. Fertil \nSteril. 1998; 70:1101-1108. \n \n \n117. May KE, Villar J, Kirtley S, Kennedy  SH, Becker CM. Endometrial alterations in endometriosis: \na systematic review of putative biomarkers. Hum Reprod Update. 2011; 17:637-653.  \n \n \n\n69 \n118. May KE, Conduit -Hulbert SA, Villar J, Kirtley S, Kennedy SH, Becker CM.  Peripheral \nbiomarkers of endometriosis: a systematic review. Hum Reprod Update. 2010; 16:651 674.  \n \n \n119. Ling FW. Randomized controlled trial of depot leuprolide in patients with chronic pelvic pain and \nclinically suspected endometriosis. Pelvic Pain Study Group. Obstet Gynecol. 1999; 93:51-58. \n \n \n120. Jenkins TR, Liu CY, White J.  Does response to hormonal therapy predict presence or absence of \nendometriosis? J Minim Invasive Gynecol. 2008; 15:82-86. \n \n \n121. Xu M,  Vincent K  ,Kennedy S. Diagnosis of Endometriosis.  In Romba uts L,Tsaltas J,Maher \nP,Healy D (Eds) Endometriosis 2008 Melbourne, Blackwell Publishing. 2008:133-48.  \n \n \n122. Hassa H.  Laparoskopi olgusunun Pre -Op, Operatif, Post -Op hazırlık,değerlendirme ve izlemi. In \nHassa H (Ed) Jinekolojide Laparoskopi Eskişehir Anadolu Universitesi Yayınları, Yayın No:54 \n1987:81-103.  \n \n \n123. Klein S, D’Hooghe T, Meuleman C, Dirksen C, Dunselman G, Simoens S.  What is the societal \nburden of endometriosis-associated symptoms? a prospective Belgian study. Reprod Biomed Online. \n2014; 28:116-124. \n \n \n124. As-Sanie S, Harris RE, Napadow V, Kim J, Neshewat G, Kairys A, Williams D, Clauw DJ, \nSchmidt-Wilcke T. Changes in regional gray matter volume in women with chronic pelvic pain: a \nvoxel-based morphometry study. Pain. 2012; 153:1006-1014. \n \n \n125. Howard FM. The role of laparoscopy as a diagnostic tool in chronic pelvic pain. Baillieres Best \nPract Res Clin Obstet Gynaecol. 2000; 14:467-494. \n \n \n126. Johnson NP, Hummelshoj L . World Endometriosis Society Montpellier C. Consensus on current \nmanagement of endometriosis. Hum Reprod. 2013; 28:1552-1568. \n \n \n127. Cheong YC, Smotra G, Willimas AC.  Non-surgical interventions for the manage ment of chronic \npelvic pain. Cochrane Database Syst Rev. 2014. \n \n \n128. Dunselman GA Vermeulen N Becker C Calhaz -Jorge C D’Hooghe T De Bie B Heikinheimo O \nHorne AW Kiesel L Nap A, ve ark.  ESHRE guideline: management of women with \nendometriosis. Hum Reprod. 2014; 29:400-412. \n \n \n129. Practice Committee of the American Society for Reproductive M. Treatment of pelvic pain \nassociated with endometriosis: a committee opinion. Fertil Steril. 2014; 101:927-935. \n \n \n130. Brown J, Kives S, Akhtar M.  Progestagens and anti -progestagens for pain associated with \nendometriosis. Cochrane Database Syst Rev. 2012; 3:21-22. \n \n \n131. Jacobson TZ, Duffy JM, Barlow D, Farquhar C, Koninckx PR, Olive D.  Laparoscopic surgery \nfor subfertility associated with endometriosis. Cochrane Database Syst Rev. 2010: 13-98. \n\n70 \n132. Hart RJ, Hickey M, Maouris P, Buckett W.  Excisional surgery versus ablative surgery for \novarian endometriomata. Cochrane Database Syst Rev. 2008:49-92. \n \n \n133. Biacchiardi CP, Piane LD, Camanni M, Deltetto F, Delpiano EM, Marchino GL, Gennarelli \nG, Revelli A. Laparoscopic stripping of endometriomas negatively affects ovarian follicular reserve \neven if performed by experienced surgeons. Reprod Biomed Online. 2011; 23:740-746. \n \n \n134. Celik HG, Dogan E, Okyay E, Ulukus C, Saatl i B, Uysal S, Koyuncuoglu M.  Effect of \nlaparoscopic excision of endometriomas on ovarian reserve: serial changes in the serum \nantimullerian hormone levels. Fertil Steril. 2012; 97:1472-1478. \n \n \n135. Raffi F, Metwally M, Amer S.  The impact of excision of ovarian endometrioma on ovarian \nreserve: a systematic review and metaanalysis. J Clin Endocrinol Metab. 2012; 97:3146-3154.  \n \n \n136. Somigliana E, Berlanda N, Benaglia L, Vigano P, Vercellini P, Fedele L.  Surgical excision of \nendometriomas and ovarian reserve: a systema tic review on serum antimullerian hormone level \nmodifications. Fertil Steril. 2012; 98:1531-1538.  \n \n \n137. Uncu G, Kasapoglu I, Ozerkan K, Seyhan A, Oral Yilmaztepe A, Ata B.  Prospective assessment \nof the impact of endometriomas and their removal on ovarian rese rve and determinants of the rate of \ndecline in ovarian reserve. Hum Reprod. 2013; 28:2140-2145. \n \n \n138. Alborzi S, Keramati P, Younesi M, Samsami A, Dadras N. The impact of laparoscopic \ncystectomy on ovarian reserve in patients with unilateral and bilateral endometriomas. Fertil Steril. \n2014; 101:427-434.  \n \n \n139. Wayne PM, Kerr CE, Schnyer RN, Legedza AT, Savetsky -German J, Shields MH, Buring JE, \nDavis RB, Conboy LA,  Highfield E, Parton B, Thomas P, Laufer MR.  Japanese style \nacupuncture for endometriosis related pelvic pain in adolescents and young women: results of a \nrandomized sham-controlled trial. J Pediatr Adolesc Gynecol 2008; 2:247-57. \n \n \n140. Rubi-Klein K, Kucera-Sliutz E, Nissel H, Bijak M, Stockenhuber D, Fink M, Wolkenstein E . Is \nacupuncture in addition to conventional medicine effective as pain treatment for endometriosis? A \nrandomised controlled cross-over trial. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2010; 153:90-93. \n \n \n141. Strathy JH, Molgaard CA, Coulam CB, Melton LJ, 3rd.  Endometriosis and infertility: a \nlaparoscopic study of endometriosis among fertile and infertile women. Fertil Steril. 1982; 38:667-\n672. \n \n \n142. Mahmood TA ve Templeton A.  Prevalence and genesis of endometriosis. Hum Reprod . 1991; \n6:544-549. \n \n \n143. Sangi-Haghpeykar H ve Poindexter AN, 3rd.  Epidemiology of endometriosis among parous \nwomen. Obstet Gynecol. 1995; 85:983-992. \n \n \n\n71 \n144. Ballard KD, Seaman HE, de Vries CS, Wright JT.  Can symptomatology help in the diagnosis of \nendometriosis? Findings from a national case-control study--Part 1. BJOG. 2008; 115:1382-1391. \n \n \n145. Shifren JL, Tseng JF, Zaloudek CJ, Ryan IP, Meng YG, Ferrara N, Jaffe RB, Taylor RN.  \nOvarian steroid regulation of vascular  endothelial growth factor in the human endometrium: \nimplications for angiogenesis during the menstrual cycle and in the pathogenesis of endometriosis. J \nClin Endocrinol Metab. 1996; 81:3112-3118. \n \n \n146. Toya M, Saito H, Ohta N, Saito T, Kaneko T, Hiroi M.  Moderate and severe endometriosis is \nassociated with alterations in the cell cycle of granulosa cells in patients undergoing in vitro \nfertilization and embryo transfer. Fertil Steril. 2000; 73:344-350. \n \n \n147. Norenstedt SN, Linderoth -Nagy C, Bergendal A, Sjobl om P, Bergqvist A.  Reduced \ndevelopmental potential in oocytes from women with endometriosis. J Assist Reprod Genet.  2001; \n18:644-649. \n \n \n148. Piva M, Horowitz GM, Sharpe -Timms KL. Interleukin-6 differentially stimulates haptoglobin \nproduction by peritoneal and endometriotic cells in vitro: a model for endometrial -peritoneal \ninteraction in endometriosis. J Clin Endocrinol Metab. 2001; 86:2553-2561. \n \n \n149. Burney RO, Talbi S, Hamilton AE, Vo KC, Nyegaard M, Nezhat CR, Lessey BA, Giudice LC. \nGene expression analysis of endometrium reveals progesterone resistance and candidate \nsusceptibility genes in women with endometriosis. Endocrinology. 2007; 148:3814-3826. \n \n \n150. Jansen RP.  Minimal endometrio sis and reduced fecundability: prospective evidence from an \nartificial insemination by donor program. Fertil Steril. 1986; 46:141-143. \n \n \n151. Toma SK, Stovall DW, Hammond MG.  The effect of laparoscopic ablation or danocrine on \npregnancy rates in patients with s tage I or II endometriosis undergoing donor insemination. Obstet \nGynecol. 1992; 80:253-256. \n \n \n152. Omland AK, Tanbo T, Dale PO, Abyholm T.  Artificial insemination by husband in unexplained \ninfertility compared with infertility associated with peritoneal endomet riosis. Hum Reprod . 1998; \n13:2602-2605. \n \n \n153. Barnhart K, Dunsmoor-Su R, Coutifaris C. Effect of endometriosis on in vitro fertilization. Fertil \nSteril. 2002; 77:1148-1155. \n \n \n154. Vercellini P, Pietropaolo G, De Giorgi O, Daguati R, Pasin R, Crosignani PG, et al. \nReproductive performance in infertile women with rectovaginal endometriosis: is surgery \nworthwhile? Am J Obstet Gynecol 2006; 195:1303-10.  \n \n \n155. Hart RJ, Hickey M, Maouris P, Buckett W.  Excisional surgery versus ablative surgery for \novarian endometriomata. Cochrane Database Syst Rev. 2008:49-92. \n \n \n\n72 \n156. Nulsen JC, Walsh S, Dumez S, Metzger DA.  A randomized and longitudinal study of human \nmenopausal gonadotropin with intrauterine insemination in the treatment of infertility. Obstet \nGynecol. 1993; 82:780-786. \n \n \n157. Tummon IS, Asher LJ, Martin JS, Tulandi T.  Randomized controlled trial of superovulation and \ninsemination for infertility associated with minimal or mild endometriosis. Fertil Steril. 1997; 68:8-\n12. \n \n \n158. Forti G, Krausz C . Evaluation and treatment of the infertile couple. Journal of Clinical \nEndocrinology and Metabolism, 1998; 83(129):4177-4188. \n \n \n159. Jarrow JP, Espeland MA, Lipshultz LI.  Evaluation of the azoospermik patient, J. Urol , 1989; \n142:62-65. \n \n \n160. Kennel KA, Drake MT, Hurley DL. Vitamin D deficiency in adults: when to test and how to treat. \nMayo Clin Proc, 2010; 85(8):752. \n \n \n161. Dunn PM.  Francis Glisson (1597 -1677) and the \"discovery\" of rickets. Arch Dis Child Fetal \nNeonatal Ed, 1998; 78:154-155. \n \n \n162. Penckofer, S., Kouba, J., & Byrn, M.  Vitamin D and depression: where is all the sunshine Issues \nin Mental Health Nursing, 2010; 31:385-393.  \n \n \n163. Holick MF, Krane SM, Potts JT.  Calcium, phosphorus, and bone metabolism: Calcium -regulation \nhormones. In: , Fauci AS, Braunwald E, Isselbac her KJ, et al (Eds). Harrison's principles of internal \nmedicine. 14th ed. New York: McGraw-Hill; 1995:2214  \n \n \n164. Kennel KA, Drake MT, Hurley DL.  Vitamin D deficiency in adults: when to test and how to treat. \nMayo Clin Proc, 2010; 85(8):752. \n \n \n165. Holick, M.F. and  T.C. Chen,  Vitamin D deficiency: a  worldwide problem with health \nconsequences. Am J Clin Nutr, 2008; 87(4):1080-6.  \n \n \n166. Behzat Özkan, Hakan Döneray.  D vitamininin iskelet sistemi dışı etkileri. Çocuk Sağlığı ve \nHastalıkları Dergisi, 2011; 54(2):99-119. \n \n \n167. Savastano S, Barrea L, Savanelli MC, Nappi F, Di Somma C, Orio F, et al.  Low vitamin D \nstatus and obesity: role of nutritionist. Rev Endocr Metab Disord, 2017; 18:215-225. \n \n \n168. Altieri B, Muscogiuri G, Barrea L, Mathieu C, Vallone CV, Mascitelli L, et al.  Does vitamin D \nplay a  role in autoimmune endocrine disorders? A proof of concept. Rev Endocr Metab Disord , \n2017; 18:335-346. \n \n \n169. Muscogiuri G, Altieri B, de Angelis C, Palomba S, Pivonello R, Colao A, et al.  Shedding new \nlight on female fertility: the role of vitamin D. Rev Endocr Metab Disord, 2017; 18:273-283. \n\n73 \n170. Tirabassi G, Cutini M, Muscogiuri G, Delli Muti N, Corona G, Galdiero M, et al.  Association \nbetween vitamin D and sperm parameters: clinical evidence. Endocrine, 2017; 58:194-198. \n \n \n171. Howland, R.H.  Vitamin D and depression , Journal of Psychosocial Nursing and Mental Health \nServices, 2011; 49(2):15-17.  \n \n \n172. Intitute of medicine (2010). DRIs for Calcium and Vitamin D.  \nhttp://www.iom.edu/~/media/Files/Report%20Files/2010/Dietary-Reference-Intakes-forCalcium-\nand-Vitamin-D/calciumvitd_lg.jpg \n \n \n173. Grzechocinska B, Dabrowski FA, Cyganek A, Wielgos M.  The role of vitamin D in impaired \nfertility treatment. Neuro Endocrinol Lett, 2013; 34(8):756-62.  \n \n \n174. De-Regil LM, Palacios C, Lombardo LK, Peña-Rosas JP. Vitamin D supplementation for women \nduring pregnancy. Cochrane Database Syst Rev. 12(1). \n \n \n175. Colonese F, Laganà AS, Colonese E, Sofo V, Salmeri FM, Granese R, et al. The pleiotropic \neffects of vitamin D in gynaecological and obstetric diseases: an overview on a hot topic. Biomed \nRes Int. 2015; 2015:1-11. \n \n \n176. Parikh G, et al. Vitamin D regulates steroidogenesis and insulin -like growth factor binding protein-\n1 (IGFBP-1) production in human ovarian cells. Horm Metab Res, 2010; 42(10):754-7. \n \n \n177. Agic A, et al.  Relative expression of 1,25 -dihydroxyvitamin D3 receptor, vitamin D 1 \nalphahydroxylase, vitamin D 24 -hydroxylase, and vitamin D 25 -hydroxylase in endometriosis and \ngynecologic cancers. Reprod Sci, 2007; 14(5):486-97. \n \n \n178. Vigano P, et al.  Cycling and early pregnant endometrium as a site of regulated expression of the \nvitamin D system. J Mol Endocrinol, 2006; 36(3):415-24. \n \n \n179. Ferrero S, Gillott DJ, Anserini P, Remorgida V, Pric e KM, Ragni N, et al.  Vitamin D binding \nprotein in endometriosis. Soc Gynecol Investig, 2005; 12:272-7.  \n \n \n180. Somigliana E, Panina -Bordignon P, Murone S, Di Lucia P, Vercellini P, Vigano P.  Vitamin D \nreserve is higher in women with endometriosis. Hum Reprod 2007; 22:2273-78. \n \n \n181. Harris H, Chavarro J, Malspeis S, Willett WC, Missmer SA. Dairy-food, calcium, magnesium, \nand vitamin D intake and endometriosis: a prospective cohort study. Am J Epidemiol 2013; 177:420-\n30. \n \n \n182. Pagliardini L, Vigano’P, Molgora M, Persico P, Salonia A, Vailati SH, et al. High prevalence of \nvitamin D deficiency in infertile women referring for assisted reproduction. Nutrients, 2015; 7: \n9972-84. \n \n \n\n74 \n183. Sur D, Chakravorty R.  The Relationship between Vitamin D, insulin resistan ce and infertility in \nPCOS women. Gynecol Obstet, 2015; 5:1-4.  \n \n \n184. Wehr E, Pieber TR, Obermayer-Pietsch B. Effect of vitamin D3 treatment on glucose metabolism \nand menstrual frequency in polycystic ovary syndrome women: A pilot study. J Endocrinol Invest  \n2011; 34:757-63.  \n \n \n185. Thomson RL, Spedding S, Buckley JD.  Vitamin D in the aetiology and management of polycystic \novary syndrome. Clin Endocrinol, 2012; 77:343-50.  \n \n \n186. Asadi M, Matin N, Frootan M, Mohamadpour J, Qorbani M, Tanha FD. Vitamin D improves \nendometrial thickness in PCOS women who need intrauterine insemination: A randomized double -\nblind placebo. Arch Gynecol Obstet, 2014; 289:865-70. \n \n \n187. Baird DD, Hill MC, Schectman JM, Hollis BW.  Vitamin D and the risk of uterine fibroids. \nEpidemiology, 2013; 24:447-53.  \n \n \n188. Paffoni A, Somigliana E, Vigano’P, Benaglia L, Cardellicchio L, Pagliardini L, et al. Vitamin D \nstatus in women with uterine leiomyomas. J Clin Endocrinol Metab, 2013; 98(8):1374-78.  \n \n \n189. Sabry M, Halder SK, Allah AS, Roshdy E, Rajaratnam V, Al-Hendy A. Serum vitamin D3 level \ninversely correlates with uterine fibroid volume in different ethnic groups: a crosssectional \nobservational study. Int J Womens Health 2013; 5:93-100. \n \n \n190. Wehr E, Pilz S, Boehm BO, März W, Obermayer -Pietsch B. Association of vitamin D status \nwith serum androgen levels in men. Clin Endocrinol, 2010; 73:243-8. \n \n \n191. Pilz S, Frisch S, Koertke H, Kuhn J, Dreier J, Obermayer -Pietsch B, et al.  Effect of vitamin D \nsupplementation on testosterone levels in men. Horm Metab Res 2011; 43:223-5. \n \n \n192. Blomberg Jensen M, Bjerrum PJ, Jessen TE, Nielsen JE, Joensen UN, Olesen IA, et al.  \nVitamin D is positively associated with sperm motility and increases intracellular calcium in human \nspermatozoa. Hum Reprod 2011; 26:1307-17.  \n \n \n193. Hammoud AO, Meikle AW, Peterson CM, Stanford J, Gibson M, Carrell DT.  Association of \n25-hydroxy-vitamin D levels with semen and hormonal parameters. Asian J Androl 2012; 14:855-9. \n \n \n194. Merhi Z, Doswell A, Krebs K, Cipolla M. Vitamin D alters genes involved i n follicular \ndevelopment and steroidogenesis in human cumulus granulosa cells. J Clin Endocrinol Metab , \n2014; 99(6):1137-45. \n \n \n195. Kebapcilar AG, Kulaksizoglu M, Kebapcilar L, Gonen MS, Unlü A, Topcu A, et al.,  Is there a \nlink between premature ovarian failure  and serum concentrations of vitamin D, zinc, and copper ? \nMenopause 2013; 20:94-9. \n \n \n\n75 \n196. Abdul-Rasheed OF, Ali NM, Abdulrasul EA. Serum vitamin D and anti-mullerian hormone levels \nin Iraqi infertile women at Baghdad city. International Journal of Basic and App lied Sciences 2015; \n4(4):375-80. \n \n \n197. Pacis MM, Fortin CN, Zarek SM, Mumford SL, Segars JH. Vitamin D and assisted \nreproduction: Should vitamin D be routinely screened and repleted prior to ART? A systematic \nreview. J Assist Reprod Genet, 2015; 32(3):323-5. \n \n \n198. Li L, Schriock E, Dougall K, Givens C.  Prevalence and risk factors of vitamin D deficiency in \nwomen with infertility. Fertil Steril 2012; 97(3):26. \n \n \n199. Vanni VS, Vigano P, Somigliana E, Papaleo E, Paffoni A, Pagliardini L, et al.  Vitamin D and \nassisted reproduction technologies: Current concepts. Reprod Biol Endocrinol 2014; 12:47. \n \n \n200. Tanaka Y, Castillo L, Deluca HF.  Control of renal vitamin D hydroxylases in birds by sex \nhormones. Proceedings of the National Academy of Sciences, 1976; 708:2701-2705. \n \n \n201. Henry HL, Norman AW.  Vitamin D: two dihydroxylated metabolites are required for normal \nchicken egg hatchability. Science, 1978; 201:835-837. \n \n \n202. Mattila P, Valaja J, Rossow L, Venalainen E, Tupasela T.  Effect of vitamin D2 and D3 enrich ed \ndiets on egg vitamin D content production and bird condition during an entire production Period. \nPoultry Science, 2004; 83:433-440. \n \n \n203. Lerchbaum E, Obermayer -Pietsch B.  Vitamin D and fertility: A systematic review. Eur J \nEndocrinol 2012; 166:765-78. \n \n \n204. Firouzabadi RD, Rahmani E, Rahsepar M, Firouzabadi MM.  Value of follicular fluid vitamin D \nin predicting the pregnancy rate in an IVF program. Arch Gynecol Obstet 2014; 289(1):201-6. \n \n \n205. Fabris A, Pacheco A, Cruz M, Puente JM, Fatemi H, Garcia -Velasco JA. Impact of circulating \nlevels of total and bioavailable serum vitamin D on pregnancy rate in egg donation recipients. Fertil \nSteril 2014; 102(6):1608-12. \n \n \n206. Franasiak JM, Molinaro TA, Dubell EK, Scott KL, Ruiz AR, Forman EJ, et al.  Vitamin D \nlevels do not affe ct IVF outcomes following the transfer of euploid blastocysts. Am J Obstet \nGynecol 2015; 212(3):315. \n \n \n207. Anifandis GM, Dafopoulos K, Messini CI, Chalvatzas N, Liakos N, Pournaras S, et al.  \nPrognostic value of follicular fluid 25-OH vitamin D and glucose levels in the IVF outcome. Reprod \nBiol Endocrinol 2010; 8:91. \n \n \n208. Fujino K, Ueda  M, Takehara  M, et al.  Transcriptional expression of survivin and its splice \nvariants in endometriosis Mol Hum Reprod, 2006; 12:383-388 \n \n \n\n76 \n209. Li F, Ling  X, Huang  H, et al.  Differential regulation of survivin expression and apoptosis by \nvitamin D3 compounds in two isogenic MCF -7 breast cancer cell sublines Oncogene, 2005; \n24:1385-1395. \n \n \n210. Nothnick WB.  Treating endometriosis as an autoimmune disease, Fertil Steril , 2001; 76(2):223-\n231. \n \n \n211. Holly RH, Jorge EC, Susan M, Walter CW, Stacey A. Dairy-Food, Calcium, Magnesium, and \nVitamin D Intake and Endometriosis: A Prospective Cohort Study , Missmer American Journal of \nEpidemiology, 2013; 177(5):420-430.  \n \n \n212. Zemel MB, Sun X. Dietary calcium and dairy products modulate oxidative and inflammatory stress \nin mice and humans, J Nutr, 2008; 138(6):1047-1052. \n \n \n213. Chacko SA,  Song Y,  Nathan L, et al.  Relations of dietary magnesium intake to biomarkers of \ninflammation and endothelial dysfunction in an ethnically diverse cohort of postmenopausal women, \nDiabetes Care, 2009; 33(2):304-310. \n \n \n214. Parazzini F, Chiaffarino F, Surace M, et al.  Selected food intake and risk of endometriosis, Hum \nReprod, 2004; 19(8):1755-1759. \n \n \n215. Trabert B, Peters U, De Roos AJ, et al. Diet and risk of endometriosis in a population -based case-\ncontrol study, Br J Nutr, 2010; 105(3):459-467. \n \n \n216. Mariani M, Vigano P, Gentilini D, et al. .  The selective vitamin D receptor agonist, elocalcitol, \nreduces endometriosis development in a mouse model by inhibiting peritoneal inflammation. Hum \nReprod . 2012; 27:2010-2019. \n \n \n217. Mariko M, Kaori K, Gentaro I, Fusako S, Tomoko M, Ayumi T, Miwako N, Yoko U, Masashi \nT. Miyuki Harada  Effects of 1,25 -Dihydroxy Vitamin D 3 on Endometriosis , J Clin Endocrinol \nMetab, 2016; 101(6):2371-2379. \n \n \n218. Crosignani P, Olive D, Bergqvist A, Luciano A . Advances in the manage ment of endometriosis: \nan update for clinicians. Hum Reprod Update, 2006; 12:179-189. \n \n \n219. Olovsson M . Immunological aspects of endometriosis: an update. Am J Reprod Immunol  2011; \n66(1):101-104. \n \n \n220. Abbas MA, Taha MO, Disi AM, Shomaf M:  Regression of endometrial implants treated with \nvitamin D3 in a rat model of endometriosis. Eur J Pharmacol 2013; 715:72-75. \n \n \n221. Vassiliadis S, Relakis K, Papageorgiou A, Athanassakis I:  Endometriosis and infertility: a multi ‐\ncytokine imbalance versus ovulation, fertilization and early embryo development. Clin Dev Immunol \n2005; 12:125- 129. \n \n\n77 \n222. Tariverdian N, Theoharides TC, Siedentopf F, Gutierrez G, Jeschke U, Rabinovich GA, Blois \nSM, Arck PC:  Neuroendocrine‐immune disequilibrium and endometriosis: an interdi sciplinary \nappoach. Semin Immunopathol 2007; 29:193- 210. \n \n \n223. Olovsson M:  Immunological aspects of endometriosis: an update. Am J Reprod Immunol  2011; \n66(1):101-104. \n \n \n224. Bourlev V, Volkov N, Pavlovitch S, Lets N, Larsson A, Olovsson M:  The relationship between \nmicrovessel density, proliferative activity and expression of vascular endothelial growth factor ‐A \nand its receptors in eutopic endometrium and endometriotic lesions. Reproduction 2006; 132:501-\n509. \n \n \n225. Xavier P, Belo L, Beires J, Rebelo I, Martinez ‐De‐oliveira J, Lunet N, Barros H:  Serum levels \nof VEGF and TNF ‐alpha and their association with C ‐reactive protein in patients with \nendometriosis. Arch Gynecol Obstet 2006; 273:227-231. \n \n \n226. Kianpour M, Nematbakhsh M, Ahmadi SM, Jafarzadeh M, Hajjarian M, Pezeshki Z, Safari \nT, Eshraghi ‐Jazi F: Serum and peritoneal fluid levels of vascular endothelial growth factor in \nwomen with endometriosis. Int J Fertil Steril 2013; 7:96- 99. \n \n \n227. Oosterlynck DJ, Meuleman C, Waer M, Koninckx PR:  Transforming growth factor‐beta activity \nis increased in peritoneal fluid from women with endometriosis. Obstet Gynecol 1994; 83:287- 292. \n \n \n228. McLaren J, Prentice A, Charnock ‐Jones DS, Smith SK:  Vascular endothelial growth factor \n(VEGF) concentrations are elevated in peritoneal fluid of women with endometriosis. Hum Reprod \n1996; 11:220- 223. \n \n \n229. Nap AW, Griffioen AW, Dunselman GA, Bouma ‐Ter Steege JC, Thijssen VL, Evers JL, \nGroothuis PG . Antiangiogenesis therapy for endometriosis. J Clin Endocrinol Metab  2004; \n89:1089-1095. \n \n \n230. Yildirim B, Guler T, Akbulut M, Oztekin O, Sariiz G:  1‐alpha,25‐Dihydroxyvitamin D3 \nregresses endometriotic implants in rats by inhibiting neovascularization and altering regul ation of \nmatrix metalloproteinase. Postgrad Med 2014; 126:104-110. \n \n \n231. Igarashi M, Ikuma K, Yamada Y, Abe Y, Igarashi S, Minegishi High T. CD44 content in \novarian endometriotic cysts Fertil. Sterile. 2003; 80:1065-1066. \n \n \n232. Miyashita M, Koga K, Izumi G, Sue F, Makabe T, Taguchi A, Nagai M, Urata Y, Takamura \nM, Harada M. Effects of 1, 25 -dihydroxy vitamin D3 on endometriosis  J. Clin. Endocrinol. \nMetab., 2016; 101:2371-2379. \n \n \n233. Halder SK, Osteen KG. Al-HendyVitamin D3 inhibits expression and activities of matrix \nmetalloproteinase-2 and-9 in human uterine fibroid cells, Hum. Reprod., 2013; 28:2407-2416. \n \n \n\n78 \n234. Efficacies of vitamin D and omega -3 polyunsaturated fatty acids on experimental endometriosis \nTaiwanese Journal of Obstetrics and Gynecology, 2016; 55(6):835-839. \n \n \n235. Mariani M, Viganò P, Gentilini D, Camisa B, Caporizzo E, Di Lucia P, et al . The selective \nvitamin D receptor agonist, elocalcitol, reduces endometriosis development in a mouse model by \ninhibiting peritoneal inflammation. Hum Reprod 2012; 27:2010-2019. \n \n \n236. Abbas MA, Taha MO, Disi AM, Shomaf M.  Regression of endometrial implants treated with \nvitamin D3 in a rat model of endometriosis. Eur J Pharmacol 2013; 715:72-75. \n \n \n237. Ciavattini A, Serri M, Carpini GD, Morini S, Celemente N.  Ovarian endometriosis and vitami n \nD serum levels, Journal Gynecological Endocrinology 2017; 33(2):164-167. \n \n \n238. Gentilini D,  Busacca M,  Di Francesco S,  Vignali M,  Vigano P,  Di Blasio AM.  PI3K/Akt and \nERK1/2 signalling pathways are involved in endometrial cell migration induced by 17beta -estradiol \nand growth factors, Mol Hum Reprod, 2007; 13:317-322.  \n \n \n239. Margherita M, Paola V, Davide G, Barbara C, Elvira C, Pietro Di L, Antonella M, Massimo \nC, et al. The selective vitamin D receptor agonist, elocalcitol, reduces endometriosis development in \na mouse model by inhibiting peritoneal inflammation , Human Reproduction, 2012; 27(7):2010-\n2019. \n \n \n240. Vercellini P,  Crosignani P,  Somigliana E,  Vigano P,  Frattaruolo MP,  Fedele L . ‘Waiting for \nGodot’: a commonsense approach to the medical treatment of endometriosis, Hum Reprod , 2011; \n26:3-13. \n \n \n241. Lee DM, et al.  Association of hypogonadism with vitamin D status: the European Male Ageing \nStudy. Eur J Endocrinol, 2012; 166(1):77-85. \n \n \n242. Habib FK, Maddy  SQ, Gelly KJ. Characterisation of receptors for 1,25 -dihydroxyvitamin D3 in \nthe human testis. J Steroid Biochem, 1990; 35(2):195-9. \n \n \n243. Aquila S, et al.  Human sperm anatomy: ultrastructural localization of 1alpha,25 -dihydroxyvitamin \nD receptor and its possible role in the human male gamete. J Anat, 2008; 213(5):555-64. \n \n \n244. Blomberg Jensen M, et al.  Vitamin D receptor and vitamin D metabolizing enzymes are expressed \nin the human male reproductive tract. Hum Reprod, 2010; 25(5):1303-11. \n \n \n245. Aquila S , et al.  Human male gamete endocrinology: 1alpha, 25 -dihydroxyvitamin D3  \n(1,25(OH)2D3) regulates different aspects of human sperm biology and metabolism. Reprod Biol \nEndocrinol, 2009; 7:140. \n \n \n246. Rajesh Kumar T , et al.  Oxidative stress associated DNA damage in testis of mice: induction of \nabnormal sperms and effects on fertility. Mutat Res, 2002; 513(1):103-11. \n \n \n\n79 \n247. Pilz S, et al. Effect of vitamin D supplementation on testosterone levels in men. Horm Metab Res , \n2011; 43(3):223-5. \n \n \n \n \n \n  \n\n80 \n8. EKLER \n 8.1. Etik Kurul Onayı \n \n\n\n81 \n9. ÖZGEÇMİŞ \nAdı Soyadı : Berin BAYAT \nDoğum Tarih ve Yeri : 24.01.1991 / Adıyaman \nMedeni Hali                      : Bekar \nAdres                : Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Balcalı Hastanesi  \n    Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı \nTelefon      : 0 507 038 46 47 \nE-mail                                  : brn01brn@hotmail.com \nMezun Olduğu Tıp Fakültesi  : Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi \nGörev Yerleri  : Bozova İlçe Devlet Hastanesi, Şanlıurfa \n   Ç.Ü.T.F. Kadın Hastalıkları ve Doğum A.B.D. \n   ADANA \nYabancı Dil                    : İngilizce \nDernekler : -","source_license":"CC0","license_restricted":false}