Gestagengabe in der Menopause: Was sind Unterschiede, Vorteile und Nachteile der einzelnen Präparate?

Menopause J.Gynäkol.Endokrinol.CH2021·24:58–68 https://doi.org/10.1007/s41975-021-00191-2 Angenommen:31.März2021 Onlinepubliziert:27.April2021 ©Der/dieAutor(en)2021 UrsulaGobrecht-Keller GynäkologischeEndokrinologieundReproduktionsmedizin,Frauenklinik,UniversitätsspitalBasel,Basel, Schweiz GestagengabeinderMenopause: WassindUnterschiede,Vorteile undNachteiledereinzelnen Präparate? EineaktuelleÜbersicht Einleitung „Gestagen“ ist ein kollektiver Begriff für eineganzeReiheSexualsteroide,welcher natürliches Progesteron, Dydrogesteron (ein Stereoisomer von Progesteron) und diverse synthetische Verbindungen ein- schliesst. Der physiologische Zweck des natür- lichen Progesterons ist die sekretorische Umwandlung des durch Östrogene pro- liferierten Endometriums in der Gebär- mutter,umdieBedingungenfürdieEin- nistung einesEmbryos für eineSchwan- gerschaftbereitzustellen.DanachistPro- gesteron für den Erhalt der Schwanger- schaft zuständig, in dem es Kontraktio- nen des Myometriums verhindert. Tritt keine Schwangerschaft ein, löst sich das Corpusluteumunweigerlichaufundbe- wirkt so einen Abfall der Progesteron- konzentrationimBlutkreislauf.AlsFolge dessen kommt es zur Menstruation. Imnatürlichen ovulatorischen Mens- truationszyklusentstehtdieProgesteron- konzentrationimBlutdurcheineKombi- nationvonhauptsächlicherSekretionim Corpus luteum des Ovars nach stattge- habterOvulation undzueinemgeringe- ren Beitrag aus dem Kortex der Neben- nieren. Während der Follikelphase be- trägt die Progesteronkonzentration im Blut <2nmol/l. Postovulatorisch steigt die Progesteronkonzentration im Serum auf Spiegel über mindestens 7nmol/l. InderPerimenopausekommteszuei- nemzunehmendenMangelanProgeste- ronaufgrundderindieserPhasehäufigen anovulatorischen Zyklen, und im Zuge dessen auch zu einem Ungleichgewicht zwischen Östrogenen und Progesteron. DadurchkommtesinderPerimenopause häufigzuuterinenBlutungsstörungen.In derPostmenopausekommtdieendogene Progesteronproduktion in den Ovarien zum Erliegen. Daraus ergeben sich folgende klini- sche Anwendungen von Gestagenen in derPeri-undPostmenopause:Siekönnen als Gestagenmonotherapie zur Zyklus- regulierung in der Perimenopause ein- gesetztwerden,beiBedarfauchzurhor- monellenKontrazeption („progestin on- lypill“,IUD,Dreimonatsspritze)oderzur Hormontherapie, wenn Östrogene kon- traindiziert sind. InderPostmenopauseführtderchro- nische Östrogenmangel bei vielen Frau- enzuklimakterischenBeschwerden,wel- che durch eine Östrogensubstitution re- duziert werden können. Bei erhaltenem UterusmussdieÖstrogentherapie zwin- gendmiteinerGestagengabekombiniert (kombinierte Östrogen-Gestagen-The- rapie)werden,umdasEndometriumvor unkontrollierter Proliferation unddamit a u c hv o rm a l i g n e rE n t a r t u n gz us c h ü t - zen. Eine fehlende Zugabe von Gestage- nenbeierhaltenemUterusgiltheutzutage als ärztlicher Kunstfehler [1]. Leider sind es aber gerade oft die Nebenwirkungen der Gestagene,welche zumunkontrolliertenAbsetzeneinerbe- reits begonnenen Hormontherapie füh- ren, da es besonders die Gestagenkom- ponente ist, welche Nebenwirkungen verursachen kann: Durchbruchsblutun- gen, Brustspannen, „Bloating“, Nausea, Somnolenz, Kopfschmerzen, reduzierte Libido sowie Depressionen [2]. Zudem könnenGestagenenegativemetabolische Effekte beispielsweiseaufdasLipidprofil oder die Glukosehomöostase ausüben. Dazu kommt seit Veröffentlichung der WHI-Studie die grosse Angst vor ei- nem erhöhten Mammakarzinomrisiko, welches überwiegend den Gestagenen angelastet wird. Wie also wählt man das idealebeziehungsweise„unschädlichste“ Gestagen für die individuelle Frau aus? Hier sollen im Folgenden nun Indi- kation, Anwendung,VorzügeundNach- teilederverschiedenenGestagenein der Hormontherapie der Peri- und Postme- nopause (MHT) dargestellt werden. EinteilungderGestagene Da natürliche Gestagene, wie Progeste- ron, nach oraler Applikation rasch in der Leber abgebaut, konjugiert und als wasserlöslicheMetabolitenüberdieNie- ren ausgeschieden werden, wurden syn- thetische Gestagene mit längerer Halb- wertszeit entwickelt, sodass uns heute eine Vielzahl von Präparaten mit ver- schiedenen Partialwirkungen und Dar- reichungsformenfürtherapeutischeAn- wendungen zur Verfügung stehen. Die synthetischen Gestagene leiten sich chemisch überwiegend von natür- 58 JournalfürGynäkologischeEndokrinologie/Schweiz2·2021 Abb.1 8EinteilungderGestagene lichenSexualsteroiden ab, entweder von Progesteron/OH-Progesteron (17α-OH- Progesteron-Derivate und 19-Norpro- gesteron-Derivate) oder von Testoste- ron (19-Nortestosteronderivate). Eine Sonderform ist das Spirolactonderivat Drospirenon. ZurGruppeder Progesteronderivate gehören einerseits die Pregnane abgelei- tet vom 17α-OH-Progesteron (Medro- xyprogesteronacetat, Megestrolacetat, Medrogeston und Dydrogesteron sowie die Antiandrogene Cyproteronacetat und Chlormadinonacetat), andererseits dieNorpregnaneabgeleitetvom19-Nor- progesteron(Demegeston,Promegeston, Trimegeston und Nestoron). Die19-Nortestosteron-Derivatever- lieren, obwohl vom Androgen 19-Nor- testosteron abgeleitet, durch das Ein- führen einer Ethinylgruppe an Position C-17α ihre androgene Wirkung zuguns- teneinergestagenenAktivität. Einewei- tereAufgliederungerfolgtindieEstrane, welche Norethisteron (Norethindron) und seine Metaboliten einschliessen, und die Gonane, welche aus Levonor- gestrel und seinen Derivaten bestehen ([3]; .Abb.1). InihrerzeitlichenEntwicklungunter- scheidetmanbeidenTestosteronderiva- ten eine 1., 2. und 3. Generation. Sinn- voller ist allerdings eine Einteilung nach ihrem Wirkspektrum. Ihre Wirkung vermitteln Gestagene einerseits durch Bindung an den beiden nuklearen Progesteronrezeptoren sowie zusätzlich durch Interaktion mit mem- branären Bindungsstellen. Letztere sind dadurch gekennzeichnet, dass die endo- krineSignalvermittlungvielschnellerer- folgt. Synthetische Gestagene docken, je nachMolekül,aberauchananderenSte- roidrezeptoren an und besitzen dadurch ein breites Spektrum an Partialwirkun- gen, die sie vom Progesteron, aber auch voneinander unterscheiden.Je nachAb- kömmlingbindensiemehroderweniger stark an Androgen-, Glukokortikoid-, Mineralokortikoid- und, seltener, an Östrogenrezeptoren. Dort können sie agonistisch oder antagonistisch wirken. Dieserklärtihrjeweilsunterschiedliches Wirkspektrum (.Tab.1). Wie das natürliche Progesteron ver- fügen alle synthetischen Gestageneüber eine antiöstrogene Wirkung. Nahezu al- le 19-Nortestosteron-Derivate verfügen zusätzlich über eine androgene Partial- wirkung. Eine Ausnahme ist Dienogest, welcheschemischein19-Nortestosteron- Derivatist,sichjedochwieeinAbkömm- lingdesProgesteronsoder17α-OH-Pro- gesterons verhält. Dienogest wirkt nicht androgen, sondern antiandrogen. Weni- ge synthetische Gestagene besitzen auch eine geringe östrogene Restwirkung [3]. DieinderMenopausegebräuchlichen Gestagene können in oraler Form allein oder in Kombination mit Östrogenen, als transdermales Pflaster in fixer Kom- binationmitÖstrogen,vaginal(cave:nur Progesteron!) oder als Intrauterinpessar angewendet werden. In Europa häufig gebrauchte Gestagene der menopausa- len Hormontherapie (MHT) sind Pro- gesteron, Dydrogesteron, Medroxypro- gesteronacetat,Norethisteronacetat,No- megestrolacetat, Levonorgestrel und Di- enogest [4]. Bei Frauen, welche sich erst seit Kur- zem in den Wechseljahren befinden, ist ein sequenzielles MHT-Regime (täg- liches Östrogen mit einem Gestagen für 12–14 Tage/Zyklus) angezeigt. Bei Frauen, welche seit mindestens einem Jahr postmenopausal sind, und bei den- jenigen mit schwachen oder fehlenden Entzugsblutungen kann auf ein kon- JournalfürGynäkologischeEndokrinologie/Schweiz2·2021 59 tinuierliches (tägliches) kombiniertes Östrogen/Gestagen-Regime gewechselt werden. Blutungsfreie kontinuierliche MHT ist bei Patienten mit einer Endo- metriumdicke <5mm möglich [4]. WersolltetrotzfehlenderGebärmutter einekombinierteMHTerhalten? Zuga- bevonGestagenenistindiziertbeiFrauen mit Endometriose in der Vorgeschichte [5], nach suprazervikaler Hysterektomie und bei Zustand nach Endometriumab- lation. WerbrauchthingegenkeineGestagen- zugabe?Beivaginaler(ultra-)niedrigdo- sierter Östrogentherapie ist kein Gesta- gen zur Endometriumprotektion erfor- derlich. Ausgewählte Gestagene im Detail MikronisiertesProgesteron Mikronisiertes Progesteron (MP) wird ausJamsoderSojagewonnen.Durchdie Mikronisierung wird die orale Verfüg- barkeit verbessert. Trotzdem müssen im Vergleichzudensynthetischen Gestage- nen aufgrund der ausgeprägten hepati- schenMetabolisierunghöhereDosierun- genverwendetwerden.ZweiMetaboliten von Progesteron, Allopregnanolon und Pregnanolon, führen zum einzigartigen sedativenEffektvonProgesteron[6].Die Präparate solltenalsoabendseingenom- menwerdenundimFallevonSchlafpro- blemen per os (nicht vaginal). Dydrogesteron DasPregnanDydrogesteron,auchRetro- progesterongenannt,isteinStereoisomer von Progesteron und verfügt über ähn- liche Eigenschaften wie Progesteron. Es istein schwachesProgesteron mit gerin- gerer Affinität zum Progesteronrezeptor als Progesteron, verfügt aufgrund seines Metaboliten 20α-Dihydrodydrogesteron jedoch über eine längere Halbwertszeit. Dydrogesteron weistkeinerleiandro- gene oder östrogene Partialwirkung auf. Zusammenfassung · Résumé J.Gynäkol.Endokrinol.CH2021·24:58–68 https://doi.org/10.1007/s41975-021-00191-2 ©Der/dieAutor(en)2021 U.Gobrecht-Keller GestagengabeinderMenopause:WassindUnterschiede,Vorteile undNachteiledereinzelnenPräparate?EineaktuelleÜbersicht Zusammenfassung FrauenmitintaktemUterusmüssenbeider Anwendungeinessystemischwirksamen ÖstrogenszurEndometriumprotektionein Gestagenerhalten.Gestagenelassensich inverschiedeneWirkstoffgruppeneinteilen, welcheunterschiedlichePartialwirkungen haben.Diesbedeutet,dasseskeinenKlassen- effektderGestagenegibt,sonderndieEffekte aufMetabolismussowieaufhormonsensible Gewebe wie Brust,Endometrium und Knochen variierenkönnen.Mikronisiertes ProgesteronundDydrogesteronscheinen inHinblickaufHerz-Kreislauf-Systemund BrustdiesichersteOptionzusein.IhreEffekte aufdieGlukosehomöostaseunddenLipid- stoffwechselsindneutral.Einemenopausale Hormontherapie,einschliesslichderWahldes Gestagens,sollteimmerentsprechenddem RisikoprofilunddenBehandlungszielender Patientinindividualisiertwerden. Schlüsselwörter MenopausaleHormontherapie·Partial- wirkungenderGestagene·Mamma-und Endometriumkarzinom· Glukose-und Lipidstoffwechsel·Osteoporose Administrationdeprogestatifsdanslaménopause:différences, avantagesetinconvénientsdesdifférentespréparations.Un aperçudelasituationactuelle Résumé Lesfemmesdontl’utérusestintactdoivent recevoirunprogestatiflorsqu’ellesutilisent un œstrogène actifparvoie systémique pourprotégerl’endomètre.Lesprogestatifs peuventêtreclassésendifférentsgroupes d’agentsactifsquiontdesdifférentseffets partiels.Celasignifiequ’onn’apasuneffet declassedesprogestatifs,maisdeseffets variablessurlemétabolismeet surdes tissushormonosensiblestelsque lesein, l’endomètre et lesos. Il sembleque les préparationsmicroniséesdeprogestéroneet dedydrogestéronesoientl’optionlaplussûre concernantlesystèmecardio-vasculaireetle sein.Leurseffetssurl’homéostaseduglucose etlemétabolismedeslipidessontneutres. Untraitementhormonaldelaménopause, ycomprispourlechoixduprogestatif,doit toujoursêtreindividualiséepourlapatiente enfonctionduprofilderisqueetdesobjectifs dutraitement. Motsclés Traitementhormonaldelaménopause·Effets partielsdesprogestatifs·Cancerduseinetde l’endomètre·Métabolismeduglucoseetdes lipides·Ostéoporose Levonorgestrel-IUD DasLNG-IUS(„levonorgestrel-releasing intrauterine system“) wirkt im Uterus übereineDezidualisierungdesEndome- triums undbewirkt soeineAtrophie der Drüsen.DasEndometriumistdamiteffi- zient vor Polypen, Hyperplasie und En- dometriumkarzinom geschützt, ein Ef- fekt, der besonders erwünscht ist unter einerpostmenopausalenÖstrogenthera- pie oder auch bei Tamoxifeneinnahme. Das LNG-IUD kann auch zur Behand- lung von Hyperplasien eingesetzt wer- den. Gemäss einer Cochrane-Database- M e t a a n a l y s ei s td i eE i n l a g ee i n e sL N G - IUS effizienter als die Behandlung mit oralemGestagen(sogenanntehormonel- le Curettage; [7]). Perimenopausal kann das IUD zu- demMenorrhagienunddamitverbunde- neAnämievermindern undbietet einen sicheren Empfängnisschutz. Systemische Auswirkungen sind be- schrieben, wie eine transiente Senkung der High-density-Lipoprotein(HDL)- Konzentration, aber insgesamt sind die systemischen Nebenwirkungen gering ausgeprägt [8]. Von den auf dem Markt erhältlichen LNG-IUD sind nur solche, die 20μg 60 JournalfürGynäkologischeEndokrinologie/Schweiz2·2021 Hier stehteineAnzeige. K Menopause Tab. 1 SpektrumderhormonalenAktivitätenvonGestagenen.(NachBirkhäuser[3]) Gestagen Antiöstrogen Östrogen Androgen Antiandrogen Glukokortikoide Aktivität Antimineralokortikoide Aktivität Progesteron + – – (+) + + Chlormadinonacetat + – – + + – Cyproteronacetat + – – + + – Medroxyprogesteron- acetat + – (+) – + – Medrogeston + – – – ? – Dydrogesteron + – – – ? (+) Norethisteron + + + – – – Levonorgestrel + – + – – – Gestoden + – + – (+) + Etonogestrel + – + – (+) – Norgestimat + – + – ? ? Dienogest + – – + – – Tibolon + + ++ – – – Drospirenon + – – + – + Trimegeston + – – (+) – (+) Promegeston + – – – + – Nomegestrolacetat + – – + – – Nestoron + – – – – ? Progesteron + – – (+) + + ++ stark wirksam, + wirksam, (+) schwach wirksam,– unwirksam,? unbekannt LNG/24 Std. abgeben, zur Endometri- umprotektion zu empfehlen. Tibolon Tibolon ist strukturell mit dem Gesta- gen 19-Nortestosteron verwandt. Tibo- lonentwickeltdurchseineneinzigartigen MetabolismusunterschiedlicheWirkun- gen in den verschiedenen Geweben. Es wird in drei biologisch aktive Metaboli- ten metabolisiert: der 3α-Hydroxy und der 3β-Hydroxy-Metabolit haben östro- genagonistische Eigenschaften, der Δ-4- Ketoisomer-Metabolit besitzt gestagene sowie androgene Eigenschaften. Dieser letztgenannte Δ-4-Ketoisomer-Metabo- lit wird vorwiegend im Endometrium produziert, bindet an den Progesteron- rezeptorundschütztsomitdasEndome- trium vor dem agonistischen Effekt der beiden östrogenagonistischen Metaboli- ten. Tibolon hat keine signifikanten Ef- fekteaufLipid-undGlukosestoffwechsel und erhöht auchnicht dasThromboem- bolierisiko,jedochfandsicheinerhöhtes Risiko für Insult bei älteren Frauen [9]. AufgrundderandrogenenPartialwir- kung wird eine verbesserte Sexualfunk- tion postuliert. GestageneunddieBrust EpidemiologischeDatenzurMHThaben immerwiedergezeigt,dassdieZugabeei- nes Gestagens zum Östrogen das Risiko einer Brustkrebsdiagnose im Vergleich zurÖstrogenanwendungalleinerhöht.In einerStudievonKerlikowskeundMitar- beitern war die Verwendung von Östro- gen und Gestagen über einen Zeitraum von mehr als 5 Jahren mit einem höhe- ren Risiko für die Diagnose von Brust- krebs verbunden (RR 1,49), verglichen mit Nichtanwenderinnen und alleiniger Östrogeneinnahme, welche beide keine Risikoerhöhungzeigten[10].Dieswurde durcheineMetaanalysebestätigt,dieein durchschnittlichesrelativesRisikofürdie Diagnose eines invasiven Mammakarzi- noms von 0,79 bei alleiniger Östrogen- einnahme und von 1,24 bei Östrogen/ Gestagen-Einnahme ergab (vier rando- misierte Studien; [11]). In der französischen E3N-Kohor- tenstudie wurde der Zusammenhang zwischen verschiedenenMHT-Regimen und dem Brustkrebsrisiko bei 80.377 Frauen nach der Menopause bewertet undverglichen.Östrogenwurdemitver- schiedenenGestagenenkombiniert,ein- schliesslich Progesteron (MP), Dydro- gesteron, Medrogeston, Chlormadinon- acetat, Cyproteronacetat, Promegeston, Nomegestrolacetat, Norethindronacetat und Medroxyprogesteronacetat (MPA) [12]. Östrogen-MP-undÖstrogen-Dydro- gesteron-Kombinationen waren mit kei- nemAnstiegdesRisikosfürMammakar- zinom verbunden bei Anwendung un- ter 5 Jahren. In einem Follow-up der Kohorte wurde dann allerdings bei An- wendung von MP oder Dydrogesteron vonmehrals6Jahrendocheinerhöhtes relatives Risiko von 1,31 festgestellt, im Vergleich zur Risikoerhöhung von 2,02 bei Gebrauch synthetischer Gestagene über mehr als 5 Jahre. Die Risikoerhö- hung durch synthetische Gestagene un- terschiedsichnicht signifikant zwischen den verschiedenen Präparaten. 62 JournalfürGynäkologischeEndokrinologie/Schweiz2·2021 Tab. 2 MammakarzinomrisikobeiinderSchweizverwendetenMHT-Gestagenen Gestagen RisikoMammakarzinom Literatur MikronisiertesProgesteron NurbeiAnwendung>5Jahre E3N-Studie(Fournieretal.[ 13],Gompel&Plu-Bureau[ 15]) Dydrogesteron NurbeiAnwendung>5Jahre E3N-Studie(Fournieretal.[ 13],Gompel&Plu-Bureau[ 15]) Medroxyprogesteron + (korrigierteDatenWHI:nurbeiAn- wendung>5Jahre) WHI-Studie,MillionWomenStudy(Mansonetal.[ 13],Andersonetal.[ 40], Vinogradovaetal.[ 41],Yangetal.[ 42]) Norethisteron + – (DanishOsteoporosisPrevention Study) MillionWomenStudy(Vinogradovaetal.[ 41],Mosekildeetal.[ 43],Yangetal. [42]) Levonorgestrel +(LNG-IUDwahrscheinlichgeringeres Risiko) MillionWomenStudy(Vinogradovaetal.[ 41],Yangetal.[ 42],Conzetal.[ 18], Dominicketal.[ 19]) Drospirenon ? KeineIn-vivo-Daten Tibolon – ErhöhtesRezidivrisiko! Formoso etal.[44],Bundredetal.[ 17] NachAbsetzeneinerlängerals5-jäh- rigen MHTmit MPoder Dydrogesteron verschwand das Brustkrebsrisiko rasch. ImGegensatzdazuwardasBrustkrebsri- siko auch5–10 Jahre nachAbsetzenvon MHTmitsynthetischenGestagenen,ein- genommen >5 Jahre, noch erhöht [13]. Murkes und Mitarbeiter untersuch- ten, ob ein direkter Effekt der unter- schiedlichenGestagene auf dasBrustge- webe gemessen werden kann: Das syn- thetische Gestagen Medroxyprogestero- nacetat (konjugierte equine Östrogene [CEE] und MPA) wurde mit mikroni- siertemProgesteron(E2undMP)vergli- chen:71Frauenwurdenin jeweilseinen Behandlungsarm randomisiert und vor Therapiestartsowienochmalsnach2Mo- naten Hormoneinnahme biopsiert: Die Proliferation von Ki-67 (Proliferations- marker für sich schnell teilende Zellen) indenBrustbiopsatenwarsignifikanter- höht im Arm der CEE/MPA-Einnahme, nicht jedoch bei E2/MP-Einnahme[14]. EinemöglicheErklärung dafürsindUn- terschiede in der Partialwirkung dieser beiden Gestagene: MPA scheint stärker glukokortikoidagonistisch sowie andro- genrezeptoragonistisch auf die Brust zu wirken als Progesteron, welches antian- drogen wirkt und nur geringfügig glu- kokortikoidrezeptoragonistisch [15]. EinesystematischeLiteraturrecherche vonStuteundMitarbeiternzumEinfluss vonÖstrogeneninKombinationmitMP auf die postmenopausale Brustdrüse er- gab, dass die Mammographiedichte ent- wederzunehmenoderunverändertblei- benkann,dieProliferationsinduktion im Vergleichzu„konventioneller“MHTwe- nigerausgeprägtwarunddasBrustkrebs- risikobiszu5Jahrelangnichtbeeinflusst wurde.DieAnwendungvonÖstrogenen inKombination mitMPoderDydroges- teron war jedoch nach durchschnittlich 6 Jahren Behandlungsdauer mit einem leichten, aber signifikanten Anstieg des Brustkrebsrisikos verbunden [16]. Tibolon übt auf die gesunde Brust einen protektiven Effekt bezüglich des Mammakarzinomrisikos aus. Bei Status nach Mamma-Ca stieg jedoch das Rezi- divrisiko an, wie die LIBERATE-Studie zeigte[17].Dieserklärtsichwahrschein- lichdurcheinenunterschiedlichenEffekt von Tibolon auf normales Brustgewebe im Vergleich zu Brustkrebszellen. EineMetaanalysevon2020deutetauf eininsbesonderebeiälterenFrauenmög- licherweise erhöhtes Risiko für Brust- krebs bei Anwendung eines LNG-IUD hin. Die Odds Ratio betrug für alle An- wenderinnen 1,16, für Frauen 50 Jahre 1,52 [18]. GemässAutoren wurde eine allfäl- ligezusätzlicheHormontherapie beiden postmenopausalenFrauenunzureichend berücksichtigt und als möglicher Stör- faktor in der Auswertung gedeutet. Ei- neCochrane-Database-Metaanalysevon 2015,welchedieendometrialeSicherheit von LNG-IUD bei Brustkrebspatientin- nen unter Tamoxifen untersuchte, fand keine klare Evidenz für einen Effekt von LNG-IUD auf Mammakarzinomrezidi- ve oder brustkrebsbezogene Todesfälle [19]. Zusammenfassend und entspre- chend der International Menopause Society(IMS)-Guideline lässt sich sagen, dass Estrogen-only-Hormontherapien ein niedrigeres Risiko für Brustkrebs zeigen als die mit Gestagenen kombi- nierte Hormontherapie (.Tab.2). Das AusmassdesRisikoanstiegsunterkombi- nierter Östrogen/Gestagen-Gabe hängt vom verwendeten Gestagentyp (mit der jeweiligen Partialwirkung) und von der Anwendungsdauer ab. MP und Dydro- gesteron scheineneinniedrigeres Risiko für Brustkrebs mit sich zu bringen als synthetische Gestagene. Die American Association of Clinical Endocrinologists (AACE) empfiehlt entsprechend MP explizit als sicherere Alternative zu syn- thetischen Gestagenen [20]. Insgesamt ist das Risiko für Brustkrebs aufgrund von MHT gering und nimmt nach Be- endigung der Behandlung progressiv ab [21]. Gestagene und das Endo- metrium JedeÖstrogenmonotherapieinduziertei- nedosisabhängigeStimulationdesEndo- metriums,wasdasRisikoeinesEndome- triumkarzinoms auf das bis zu 9-fache ansteigen lässt. Frauen mit erhaltenem UterusmüssendaherunbedingtzumEn- dometriumschutz ein Gestagen in der passenden Transformationsdosis erhal- ten. Unter kontinuierlich-kombinierter Östrogen/Gestagen-Gabefindetsicheine geringereInzidenzvonEndometriumhy- perplasien und -karzinomen als bei se- JournalfürGynäkologischeEndokrinologie/Schweiz2·2021 63 Menopause quenzieller Gabe. Eine Hormontherapie miteinerGestagengabenuralle3Monate (sog. Langzyklus) bietet keinen optima- len endometrialen Schutz [22]. NebenderDauerderGestagenanwen- dung spielt auch die Art der Gestagen- komponente in der Hormontherapie ei- ne Rolle. Zwei randomisierte, kontrol- lierte Studien verglichen die sequenziel- le Gabevon Chlormadinonacetat (CMA 10mg/Tag) mit MP (200mg/Tag): CMA lieferte eine vollständigere progestogene Transformation des Endometriums als MP [23, 24]. Der PEPI-Trial zeigte,dass MP im Vergleich mit Medroxyprogeste- ronacetat(MPA)dasEndometriumüber dieDauervon3Jahrengleichgutvorhy- perplastischen Veränderungen schützte [25]. In Zusammenschau mit den Er- gebnissen der KEEPS-Studie (sequenzi- ell MP 200mg/Tag für 4 Jahre) und der E3N-Studie kam ein systematisches Re- view zum Schluss, dass bei Kombinati- o nv o nÖ s t r o g e n e nm i ts e q u e n z i e l l e m oralem MP ein ausreichender Endome- triumschutz besteht für bis zu 5 Jahre [26]. Bei Langzeitanwendung von MP bzw. Dydrogesteron als Gestagenkom- ponente zeigten die E3N-Studiendaten allerdings ein erhöhtes Risiko für En- dometriumkarzinom (MP: HR 2,66 bei über 5-jähriger Anwendung; Dydroges- teron: 1,69 bei über 5-jähriger Anwen- dung; [13]). Insgesamt kann davon ausgegangen werden,dasseinesequenzielleGabevon 200mg MP oral während 12–14 Tagen pro Monat das Endometrium ausrei- chend schützt bei Anwendung unter 5 Jahren. Bei kontinuierlicher Gabe von MPreichtimFalleeinerniedrigenÖstro- gendosierung (2mg/50μg täglich) die Einnahme von 100mg MP oral täglich, ansonsten sollte die Dosis angepasst werden [21]. Eine vaginale Applikation von MP wurde vorgeschlagen, um die systemischen Effekte auf die Brust zu vermindern, beigleichzeitiggenügender Endometriumprotektion. Dies scheint sicher bei Anwendung von 3 bis 5 Jah- ren („off label use“). Einetransdermale MP-Gabe bringt keinen ausreichenden Endometriumschutz [26]. Alternativ kann eine intrauterine Gestagenspirale (20μg LNG/Tag) einge- setzt werden. Zusammenfassend und gemäss S3- Leitlinie 2020 ist die kontinuierlich- kombinierte MHTunter5 Jahren Dauer unter Verwendung eines synthetischen Gestagens hinsichtlich des Endometri- umkarzinomrisikos die sicherste Vari- ante [27]. GestageneundMetabolismus Östrogene werden mit günstigen Effek- ten auf die Glukosehomöostase und das Lipidprofil in Verbindung gebracht. Die meisten randomisierten, kontrollierten Studien zeigten bei zusätzlicher Gabe eines Gestagens einen abgeschwächten bisaufgehobenenEffektdieserpositiven Stoffwechselwirkungen von Östrogenen [28], weshalb die Wahl des Gestagens besondersbeimetabolischvorbelasteten Frauen wichtig ist. DiabetesInsbesondere Medroxyproges- teronacetat(MPA)scheintdenpositiven Effekt von Östrogenen auf die Glukose- homöostase zu verringern, wahrschein- lich durch seine glukokortikoide Akti- vität. Testosteronabkömmlinge wie Le- vonorgestrelkönnendieInsulinresistenz erhöhen. Für Norethisteronacetat sind die Daten weniger eindeutig. Es scheint entweder neutral zu sein oder bei höhe- renKonzentrationen denÖstrogeneffekt leicht abzuschwächen [28]. Progesteron zeigt bei alleiniger Anwendung keinen Einfluss auf die Nüchternglukosespiegel undwirktdempositivenEffektderÖstro- genenichtentgegen.Dydrogesteronzeig- te ebenso neutrale Effekte auf den Glu- kosestoffwechsel [29]. DieE3N-Kohortenstudie untersuchte unteranderemdasDiabetesrisikoinAb- hängigkeit vonderArtderMHTbezüg- lich der verschiedenen Gestagentypen. Frauen, die eine MHT anwendeten oder angewendet hatten, wiesen ein um 25% signifikant vermindertes Diabetesrisiko aufgegenüberNichtanwenderinnen,sig- nifikantwardieReduktionjedochnurbei Anwendung von transdermalem Östro- gen plus Progesteron (RR 0,67; 95%-KI 0,54–0,84).Eskonnteansonstenkeinsig- nifikanterUnterschiedzwischendenver- schiedenen Gestagenen gezeigt werden [30]. Blutfette Der positive Effekt von Estra- diol auf das Lipidprofil beruht auf einer Reduktion des totalen Cholesterins, der Low-density-Lipoprotein(LDL)-Kon- zentration und der Triglyzeride sowie einer Erhöhung der HDL-Konzentrati- on. Hinzugegebene Gestagene scheinen keinen Effekt auf die Cholesterin- und LDL-Konzentration im Serum zu ha- ben. Im Gegensatz dazu können sie den positiven Effekt der Östrogene auf die Triglyzerid- und HDL-Konzentration schmälern oder gar aufheben, wiede- rum abhängig vom Typ des Gestagens. DieserEffektistbeiAnwendungvonMP, Dydrogesteron und Nomegestrolacetat neutral. Norethisteronacetat kann eben- fallsdieHDL-Konzentration reduzieren, auf der anderen Seite aber einen positi- venEffekt aufdieTriglyzerid- und LDL- Konzentration ausüben. Der Effekt von Medroxyprogesteronacetatistunklar.In- trauterines Levonorgestrel (Mirena) hat keineAuswirkungen aufdieTriglyzerid- und LDL-Konzentration [31]. Somit lässt sich schlussfolgern, dass beiFrauenmitInsulinresistenzoderDia- betes sowie Frauen mit ungünstigen Li- pidprofilenGestagenemitneutralemEf- fekt auf den Glukosemetabolismus und denLipidstoffwechselzumEinsatz kom- mensollten.DazueignetsichsowohlMP als auch Dydrogesteron. KardiovaskuläreErkrankungen Koronare Herzerkrankungen In der WHI-Studie lag das durchschnittliche kardiovaskuläreRisikountereinerÖstro- gentherapie in allen Altersklassen güns- tiger als unter kombinierter Östrogen/ Gestagen-Therapie. Das angewandte Medroxyprogesteronacetat könnte sich aufgrunddervasokonstriktivenWirkung kardiovaskulär ungünstiger auswirken alsandereGestagene,jedochwurdenbis- her die heute gebräuchlichen Gestagene in ihrer Wirkung durch randomisierte Interventionsstudien nur ungenügend geprüft.DieNurses’HealthStudy,inder die MHT innerhalb von 4 Jahren nach Eintritt der Menopause begonnen wur- de,konnte hingegen keinenUnterschied zwischenalleinigerÖstrogenanwendung und kombinierter Östrogen/Gestagen- Therapie finden, es bestand in beiden 64 JournalfürGynäkologischeEndokrinologie/Schweiz2·2021 Hier stehteineAnzeige. K Menopause Gruppen eine statistisch signifikante Risikoreduktion für KHK [32]. Schlaganfall oder InsultBezüglich des Schlaganfallrisikos weisen neuere Daten daraufhin,dassdieArtdesverwendeten GestagensbeieinerKombinationsthera- pie einen Einfluss hat. Eine französische „nested“Fall-Kontroll-Studie fand keine AssoziationmitischämischemSchlagan- fall bei Einnahme von Progesteron (OR 0,78; 95%-KI 0,49–1,26), Pregnanderi- vaten (OR 1,00; 95%-KI 0,60–1,67) und Nortestosteronderivaten(OR1,26;95%- KI0,62–2,58).Norpregnanderivatezeig- tendagegeneinenAnstiegdesSchlagan- fallrisikos (OR 2,25; 95%-KI 1,05–4,81; [33]). Løkkegaard und Mitarbeiter unter- suchten im Rahmen einer Kohortenstu- die das Schlaganfallrisiko bei verschie- denen Anwendungsformen der MHT und beobachteten ein erhöhtes Risiko für ischämischen Schlaganfall nur bei Verwendung von Norethisteron, nicht beiMPAoderLevonorgestrel.Die Tibo- lonanwendung war ebenfalls mit einem Risikoanstieg assoziiert [34]. Diese teils widersprüchlichen Resul- tatebezüglichdesRisikosderverschiede- nen Gestagene und die wiederkehrende Bestätigung, dass MP keine Risikoerhö- hung verursacht, sprecheninsgesamt für dieAnwendungvonMPoderDydroges- teronbesondersbeiFrauenmiterhöhtem Risiko für kardiovaskuläre Erkrankun- gen wie arterielle Hypertonie, Adiposi- tas, Nikotinabusus, Migräne oder fami- liäre Vorbelastung. Den Leitlinien ent- sprechend lässt sich festhalten, dass ins- gesamt eine Östrogen/Gestagen-Thera- piedaskardiovaskuläreRisikonichtoder nur geringfügig erhöht bzw. eine Östro- gentherapie das kardiovaskuläre Risiko nicht erhöht oder verringert. Wichtig ist der Beginn der MHT vor dem 60. Le- bensjahr [21, 27]. Gestagene und Thrombo- embolien Dassbeitransdermaler Anwendung von Östrogenen ein geringeres Risiko für thromboembolische Ereignisse (VTE) entsteht als bei oraler Anwendung, ist mittlerweile belegt. Das verwendete Gestagen kann aber ebenso das VTE- Risiko beeinflussen. Die britische Million Women Study fand ein signifikant höheres Risiko für thromboembolische Ereignisse bei An- wendung einer kombinierten Östro- gen/Gestagen-Therapie als bei alleiniger oraler Östrogeneinnahme.Die Risikoer- höhungwaramdeutlichstenbeiAnwen- dung von MPA und etwas geringer bei Norethisteron/Norgestrel-Anwendung [35]. Die ESTHER-Studie zeigte keine signifikante Assoziation von Thrombo- embolienundAnwendungvonMPoder Pregnanderivaten. Im Gegensatz dazu erhöhte sich das Risiko für VTE 4-fach beiAnwendung von Norpregnanderiva- ten. In der E3N-Studie ergab sich keine signifikante Assoziation von MP, Pre- gnanen und Nortestosteron, während wiederum bei Anwendung von Nor- pregnanderivaten eine Risikosteigerung auffiel. Eine rezente Studie konnte be- züglich Dydrogesteron kein signifikant erhöhtes Risiko für VTE feststellen[36]. Unter Einnahme von MP und Dy- drogesteron scheint also das Risiko für VTE vernachlässigbar zu sein im Ver- gleichzuverschiedenenanderensynthe- tischenGestagenen,sodassbeiPatientin- nenmitVorgeschichteeinertiefenBein- venenthrombose, nach Varizenstripping oderbeierhöhtemThromboembolierisi- ko die Verwendung von transdermalem Estradiol in Kombination mit mikroni- siertemProgesteronoderDydrogesteron empfohlen ist [4]. GestageneundOsteoporose Osteopenie und Osteoporose resultie- ren aus dem lang anhaltenden Un- gleichgewicht von Knochenabbau und Knochenaufbau. Die meisten progeste- ronabgeleiteten synthetischen Gestage- ne, wie MPA, bewirken über die nu- klearen Progesteronrezeptoren und das Wnt/β-Catenin-System eine Erhöhung der Osteoblastenanzahl sowie der Kno- chenmatrixformation. Eine kombinierte MHTkönntemittelsDoppelwirkungauf den Knochen, also antiresorptiv durch Östrogenwirkung und gleichzeitig kno- chenaufbauenddurchGestagenwirkung, von Vorteil sein gegenüber einer reinen Östrogengabe. Eine Metaanalyse von mehr als 1000 Frauen, welche randomisiert wurden in alleinigeÖstrogentherapieversuskombi- nierte Östrogen/Gestagen-Therapie, do- kumentierte eine signifikant höhere spi- nale Knochendichtezunahme bei letzte- rer Gruppe [37]. Ein Langzeit-Follow-up der WHI- Studie zeigte, dass die Verhütung von Hüftfrakturen nach Absetzen der Hor- montherapie signifikant länger andau- erte in der Gruppe der Frauen, wel- che zuvor eine kombinierte Östrogen/ Gestagen-MHT eingenommen hatten, im Vergleich zur Gruppe mit alleiniger Östrogentherapie [38]. Somit lässt sich bei kombinierter Östrogen/Gestagen-Therapie ein syn- ergistischer Effekt auf den Knochen erkennen,wahrscheinlichabhängig vom Gestagentyp und am besten belegt für MPA. GestageneundKognition BeiFraueninnertderersten6Jahrenach MenopausesinddieendogenenProgeste- ronspiegelpositivassoziiertmitverbalem Gedächtnis und globaler Kognition. Bei älterenFrauenscheintdieAssoziationzu verschwinden. Beobachtungsstudien bei postmenopausalen Frauen unter MHT- Anwendunghabenübereinenmöglichen schädlichen Effekt von Gestagenen auf die Kognition berichtet (am häufigsten w u r d ee i n eM P A - E i n n a h m eg e n a n n t ) , aberdiese Assoziation könnte durchan- dere Störfaktoren bedingt sein. Kleine, kurzzeitige klinische Studien zu Gesta- g e n e nz e i g e nk e i n eb e d e u t s a m e nN e g a - tiveffekteaufdieKognition. DieQualität der Evidenz ist zwar gering, aber insge- samt scheinen Gestagene keine klinisch wichtigenEffekteaufdiekognitiveFunk- tion von Frauen zu haben [39]. AuswahldesGestagens Gehtesnun umdieVerschreibungeiner MHT mit einer Gestagenkomponente, gibtesalsoeinigeszubeachten.Diesbe- dingt die Erhebung einer genauen Ana- mnese der Patientin inklusive ihrer Fa- milienanamnese sowie die Abschätzung ihrer Risiken bezüglich eines Mamma- undEndometriumkarzinomssowieihres 66 JournalfürGynäkologischeEndokrinologie/Schweiz2·2021 thromboembolischen,kardiovaskulären, metabolischen und Osteoporoserisiko. DanachkönnenauchgewünschtePar- tialwirkungen in die Entscheidung für das geeignete Gestagen miteinbezogen werden: Bei Frauen mit Androgenisie- rungserscheinungenwieAkne,Haaraus- fall oder Hirsutismus bieten sich Ges- tagene vom antiandrogen Typ an, zum BeispielDrospirenon. BeieinemAndro- genmangelsyndrom,dassichetwaalsLi- bidostörungäussernkann,wird eherein GestagenmitandrogenerPartialwirkung wie Norethisteronacetat oder Levonor- gestrel eingesetzt, eine gute Wahl kann in dieser Situation auch Tibolon sein. Gemäss der aktuell bestehenden Da- tenlage, der Aussage zahlreicher Mei- nungsführer, aktuellen Richtlinien und Menopausegesellschaften empfiehlt sich vorzugsweisemikronisiertesProgesteron oderDydrogesteron alsGestagenfürdie kombinierte MHT, da die assoziierten kardiovaskulären, thromboembolischen und Mammakarzinomrisiken beidiesen beiden Wirkstoffen geringer sind als bei anderen Gestagenen [20, 21, 27]. FazitfürdiePraxis 4 Mammakarzinom:Einekombinierte Östrogen/Gestagen-Therapieerhöht das Risiko. Östrogene mit mikro- nisiertem Progesteron (MP) und Dydrogesteron gehenwahrschein- lichmiteinemniedrigerenRisikofür BrustkrebsalsÖstrogene in Kombi- nationmitsynthetischenGestagenen einher. 4 Hinsichtlich desEndometriumkar- zinomrisikos ist die kontinuierlich- kombinierteMHTmiteinerAnwen- dungsdauerunter5Jahrenundunter Verwendung eines synthetischen GestagensdiesichersteVariante. 4 BeiFrauenmiterhöhtemRisiko für kardiovaskuläre Erkrankungenund Störungenvon Glukose- und/oder Lipidstoffwechselsindaufgrundihrer neutralenEffekteMPundDydroges- terondiesicherstenOptionen. 4 Thromboembolien:Einekombinierte Östrogen/Gestagen-Therapieerhöht dasRisiko(nurbeioraler,nichtaber beitransdermalerGabe).UnterEin- nahmevonMPundDydrogesteron scheintdasRisiko vernachlässigbar zusein. 4 Osteoporose:BeikombinierterÖstro- gen/Gestagen-Therapie lässt sich ein synergistischer Effekt auf den Knochenerkennen,wahrscheinlich abhängigvomGestagentypundam bestenbelegtfürMPA. 4 DieMHT,einschliesslichderWahldes Gestagens,sollteentsprechenddem Risikoprofil und denBehandlungs- zielenderPatientinindividualisiert werden. Korrespondenzadresse Dr .med.UrsulaGobrecht- Keller GynäkologischeEndokri- nologieundReprodukti- onsmedizin,Frauenklinik, UniversitätsspitalBasel Basel,Schweiz [email protected] Funding. OpenaccessfundingprovidedbyUniver- sityofBasel EinhaltungethischerRichtlinien Interessenkonflikt. U.Gobrecht-Kellergibtan,dass keinInteressenkonfliktbesteht. FürdiesenBeitragwurdenvonderAutorinkeine StudienanMenschenoderTierendurchgeführt. FürdieaufgeführtenStudiengeltendiejeweilsdort angegebenenethischenRichtlinien. OpenAccess. DieserArtikelwirdunterderCreative CommonsNamensnennung4.0InternationalLizenz veröffentlicht,welchedieNutzung,Vervielfältigung, Bearbeitung,VerbreitungundWiedergabeinjegli- chemMediumundFormaterlaubt,sofernSieden/die ursprünglichenAutor(en)unddieQuelleordnungsge- mäßnennen,einenLinkzurCreativeCommonsLizenz beifügenundangeben,obÄnderungenvorgenom- menwurden. DieindiesemArtikelenthaltenenBilderundsonstiges Drittmaterialunterliegenebenfallsdergenannten CreativeCommonsLizenz,sofernsichausderAbbil- dungslegendenichtsanderesergibt.Soferndasbe- treffendeMaterialnichtunterdergenanntenCreative CommonsLizenzstehtunddiebetreffendeHandlung nichtnachgesetzlichenVorschriftenerlaubtist,istfür dieobenaufgeführtenWeiterverwendungendesMa- terialsdieEinwilligungdesjeweiligenRechteinhabers einzuholen. WeitereDetailszurLizenzentnehmenSiebitteder Lizenzinformationauf http://creativecommons.org/ licenses/by/4.0/deed.de. Literatur 1. de Villiers TJ, Hall JE, Pinkerton JV, Cerdas PS, ReesM,YangC,PierrozDD(2016)Revisedglobal consensus statement on menopausal hormone therapy. Climacteric 19(4):313–315.https://doi. org/10.1080/13697137.2016.1196047 2. Palacios S, Mejía A (2016) Progestogen safety andtoleranceinhormonalreplacementtherapy. ExpertOpinDrugSaf15(11):1515–1525. https:// doi.org/10.1080/14740338.2016.1223041 3. 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