{"paper_id":"b9f9efcb-b4da-4108-b13e-8b9d10f14e23","body_text":"Menopause\nJ.Gynäkol.Endokrinol.CH2021·24:58–68\nhttps://doi.org/10.1007/s41975-021-00191-2\nAngenommen:31.März2021\nOnlinepubliziert:27.April2021\n©Der/dieAutor(en)2021\nUrsulaGobrecht-Keller\nGynäkologischeEndokrinologieundReproduktionsmedizin,Frauenklinik,UniversitätsspitalBasel,Basel,\nSchweiz\nGestagengabeinderMenopause:\nWassindUnterschiede,Vorteile\nundNachteiledereinzelnen\nPräparate?\nEineaktuelleÜbersicht\nEinleitung\n„Gestagen“ ist ein kollektiver Begriff für\neineganzeReiheSexualsteroide,welcher\nnatürliches Progesteron, Dydrogesteron\n(ein Stereoisomer von Progesteron) und\ndiverse synthetische Verbindungen ein-\nschliesst.\nDer physiologische Zweck des natür-\nlichen Progesterons ist die sekretorische\nUmwandlung des durch Östrogene pro-\nliferierten Endometriums in der Gebär-\nmutter,umdieBedingungenfürdieEin-\nnistung einesEmbryos für eineSchwan-\ngerschaftbereitzustellen.DanachistPro-\ngesteron für den Erhalt der Schwanger-\nschaft zuständig, in dem es Kontraktio-\nnen des Myometriums verhindert. Tritt\nkeine Schwangerschaft ein, löst sich das\nCorpusluteumunweigerlichaufundbe-\nwirkt so einen Abfall der Progesteron-\nkonzentrationimBlutkreislauf.AlsFolge\ndessen kommt es zur Menstruation.\nImnatürlichen ovulatorischen Mens-\ntruationszyklusentstehtdieProgesteron-\nkonzentrationimBlutdurcheineKombi-\nnationvonhauptsächlicherSekretionim\nCorpus luteum des Ovars nach stattge-\nhabterOvulation undzueinemgeringe-\nren Beitrag aus dem Kortex der Neben-\nnieren. Während der Follikelphase be-\nträgt die Progesteronkonzentration im\nBlut <2nmol/l. Postovulatorisch steigt\ndie Progesteronkonzentration im Serum\nauf Spiegel über mindestens 7nmol/l.\nInderPerimenopausekommteszuei-\nnemzunehmendenMangelanProgeste-\nronaufgrundderindieserPhasehäufigen\nanovulatorischen Zyklen, und im Zuge\ndessen auch zu einem Ungleichgewicht\nzwischen Östrogenen und Progesteron.\nDadurchkommtesinderPerimenopause\nhäufigzuuterinenBlutungsstörungen.In\nderPostmenopausekommtdieendogene\nProgesteronproduktion in den Ovarien\nzum Erliegen.\nDaraus ergeben sich folgende klini-\nsche Anwendungen von Gestagenen in\nderPeri-undPostmenopause:Siekönnen\nals Gestagenmonotherapie zur Zyklus-\nregulierung in der Perimenopause ein-\ngesetztwerden,beiBedarfauchzurhor-\nmonellenKontrazeption („progestin on-\nlypill“,IUD,Dreimonatsspritze)oderzur\nHormontherapie, wenn Östrogene kon-\ntraindiziert sind.\nInderPostmenopauseführtderchro-\nnische Östrogenmangel bei vielen Frau-\nenzuklimakterischenBeschwerden,wel-\nche durch eine Östrogensubstitution re-\nduziert werden können. Bei erhaltenem\nUterusmussdieÖstrogentherapie zwin-\ngendmiteinerGestagengabekombiniert\n(kombinierte Östrogen-Gestagen-The-\nrapie)werden,umdasEndometriumvor\nunkontrollierter Proliferation unddamit\na u c hv o rm a l i g n e rE n t a r t u n gz us c h ü t -\nzen. Eine fehlende Zugabe von Gestage-\nnenbeierhaltenemUterusgiltheutzutage\nals ärztlicher Kunstfehler [1].\nLeider sind es aber gerade oft die\nNebenwirkungen der Gestagene,welche\nzumunkontrolliertenAbsetzeneinerbe-\nreits begonnenen Hormontherapie füh-\nren, da es besonders die Gestagenkom-\nponente ist, welche Nebenwirkungen\nverursachen kann: Durchbruchsblutun-\ngen, Brustspannen, „Bloating“, Nausea,\nSomnolenz, Kopfschmerzen, reduzierte\nLibido sowie Depressionen [2]. Zudem\nkönnenGestagenenegativemetabolische\nEffekte beispielsweiseaufdasLipidprofil\noder die Glukosehomöostase ausüben.\nDazu kommt seit Veröffentlichung der\nWHI-Studie die grosse Angst vor ei-\nnem erhöhten Mammakarzinomrisiko,\nwelches überwiegend den Gestagenen\nangelastet wird. Wie also wählt man das\nidealebeziehungsweise„unschädlichste“\nGestagen für die individuelle Frau aus?\nHier sollen im Folgenden nun Indi-\nkation, Anwendung,VorzügeundNach-\nteilederverschiedenenGestagenein der\nHormontherapie der Peri- und Postme-\nnopause (MHT) dargestellt werden.\nEinteilungderGestagene\nDa natürliche Gestagene, wie Progeste-\nron, nach oraler Applikation rasch in\nder Leber abgebaut, konjugiert und als\nwasserlöslicheMetabolitenüberdieNie-\nren ausgeschieden werden, wurden syn-\nthetische Gestagene mit längerer Halb-\nwertszeit entwickelt, sodass uns heute\neine Vielzahl von Präparaten mit ver-\nschiedenen Partialwirkungen und Dar-\nreichungsformenfürtherapeutischeAn-\nwendungen zur Verfügung stehen.\nDie synthetischen Gestagene leiten\nsich chemisch überwiegend von natür-\n58 JournalfürGynäkologischeEndokrinologie/Schweiz2·2021\n\nAbb.1 8EinteilungderGestagene\nlichenSexualsteroiden ab, entweder von\nProgesteron/OH-Progesteron (17α-OH-\nProgesteron-Derivate und 19-Norpro-\ngesteron-Derivate) oder von Testoste-\nron (19-Nortestosteronderivate). Eine\nSonderform ist das Spirolactonderivat\nDrospirenon.\nZurGruppeder Progesteronderivate\ngehören einerseits die Pregnane abgelei-\ntet vom 17α-OH-Progesteron (Medro-\nxyprogesteronacetat, Megestrolacetat,\nMedrogeston und Dydrogesteron sowie\ndie Antiandrogene Cyproteronacetat\nund Chlormadinonacetat), andererseits\ndieNorpregnaneabgeleitetvom19-Nor-\nprogesteron(Demegeston,Promegeston,\nTrimegeston und Nestoron).\nDie19-Nortestosteron-Derivatever-\nlieren, obwohl vom Androgen 19-Nor-\ntestosteron abgeleitet, durch das Ein-\nführen einer Ethinylgruppe an Position\nC-17α ihre androgene Wirkung zuguns-\nteneinergestagenenAktivität. Einewei-\ntereAufgliederungerfolgtindieEstrane,\nwelche Norethisteron (Norethindron)\nund seine Metaboliten einschliessen,\nund die Gonane, welche aus Levonor-\ngestrel und seinen Derivaten bestehen\n([3]; .Abb.1).\nInihrerzeitlichenEntwicklungunter-\nscheidetmanbeidenTestosteronderiva-\nten eine 1., 2. und 3. Generation. Sinn-\nvoller ist allerdings eine Einteilung nach\nihrem Wirkspektrum.\nIhre Wirkung vermitteln Gestagene\neinerseits durch Bindung an den beiden\nnuklearen Progesteronrezeptoren sowie\nzusätzlich durch Interaktion mit mem-\nbranären Bindungsstellen. Letztere sind\ndadurch gekennzeichnet, dass die endo-\nkrineSignalvermittlungvielschnellerer-\nfolgt. Synthetische Gestagene docken, je\nnachMolekül,aberauchananderenSte-\nroidrezeptoren an und besitzen dadurch\nein breites Spektrum an Partialwirkun-\ngen, die sie vom Progesteron, aber auch\nvoneinander unterscheiden.Je nachAb-\nkömmlingbindensiemehroderweniger\nstark an Androgen-, Glukokortikoid-,\nMineralokortikoid- und, seltener, an\nÖstrogenrezeptoren. Dort können sie\nagonistisch oder antagonistisch wirken.\nDieserklärtihrjeweilsunterschiedliches\nWirkspektrum (.Tab.1).\nWie das natürliche Progesteron ver-\nfügen alle synthetischen Gestageneüber\neine antiöstrogene Wirkung. Nahezu al-\nle 19-Nortestosteron-Derivate verfügen\nzusätzlich über eine androgene Partial-\nwirkung. Eine Ausnahme ist Dienogest,\nwelcheschemischein19-Nortestosteron-\nDerivatist,sichjedochwieeinAbkömm-\nlingdesProgesteronsoder17α-OH-Pro-\ngesterons verhält. Dienogest wirkt nicht\nandrogen, sondern antiandrogen. Weni-\nge synthetische Gestagene besitzen auch\neine geringe östrogene Restwirkung [3].\nDieinderMenopausegebräuchlichen\nGestagene können in oraler Form allein\noder in Kombination mit Östrogenen,\nals transdermales Pflaster in fixer Kom-\nbinationmitÖstrogen,vaginal(cave:nur\nProgesteron!) oder als Intrauterinpessar\nangewendet werden. In Europa häufig\ngebrauchte Gestagene der menopausa-\nlen Hormontherapie (MHT) sind Pro-\ngesteron, Dydrogesteron, Medroxypro-\ngesteronacetat,Norethisteronacetat,No-\nmegestrolacetat, Levonorgestrel und Di-\nenogest [4].\nBei Frauen, welche sich erst seit Kur-\nzem in den Wechseljahren befinden, ist\nein sequenzielles MHT-Regime (täg-\nliches Östrogen mit einem Gestagen\nfür 12–14 Tage/Zyklus) angezeigt. Bei\nFrauen, welche seit mindestens einem\nJahr postmenopausal sind, und bei den-\njenigen mit schwachen oder fehlenden\nEntzugsblutungen kann auf ein kon-\nJournalfürGynäkologischeEndokrinologie/Schweiz2·2021 59\n\ntinuierliches (tägliches) kombiniertes\nÖstrogen/Gestagen-Regime gewechselt\nwerden. Blutungsfreie kontinuierliche\nMHT ist bei Patienten mit einer Endo-\nmetriumdicke <5mm möglich [4].\nWersolltetrotzfehlenderGebärmutter\neinekombinierteMHTerhalten? Zuga-\nbevonGestagenenistindiziertbeiFrauen\nmit Endometriose in der Vorgeschichte\n[5], nach suprazervikaler Hysterektomie\nund bei Zustand nach Endometriumab-\nlation.\nWerbrauchthingegenkeineGestagen-\nzugabe?Beivaginaler(ultra-)niedrigdo-\nsierter Östrogentherapie ist kein Gesta-\ngen zur Endometriumprotektion erfor-\nderlich.\nAusgewählte Gestagene im\nDetail\nMikronisiertesProgesteron\nMikronisiertes Progesteron (MP) wird\nausJamsoderSojagewonnen.Durchdie\nMikronisierung wird die orale Verfüg-\nbarkeit verbessert. Trotzdem müssen im\nVergleichzudensynthetischen Gestage-\nnen aufgrund der ausgeprägten hepati-\nschenMetabolisierunghöhereDosierun-\ngenverwendetwerden.ZweiMetaboliten\nvon Progesteron, Allopregnanolon und\nPregnanolon, führen zum einzigartigen\nsedativenEffektvonProgesteron[6].Die\nPräparate solltenalsoabendseingenom-\nmenwerdenundimFallevonSchlafpro-\nblemen per os (nicht vaginal).\nDydrogesteron\nDasPregnanDydrogesteron,auchRetro-\nprogesterongenannt,isteinStereoisomer\nvon Progesteron und verfügt über ähn-\nliche Eigenschaften wie Progesteron. Es\nistein schwachesProgesteron mit gerin-\ngerer Affinität zum Progesteronrezeptor\nals Progesteron, verfügt aufgrund seines\nMetaboliten 20α-Dihydrodydrogesteron\njedoch über eine längere Halbwertszeit.\nDydrogesteron weistkeinerleiandro-\ngene oder östrogene Partialwirkung auf.\nZusammenfassung · Résumé\nJ.Gynäkol.Endokrinol.CH2021·24:58–68 https://doi.org/10.1007/s41975-021-00191-2\n©Der/dieAutor(en)2021\nU.Gobrecht-Keller\nGestagengabeinderMenopause:WassindUnterschiede,Vorteile\nundNachteiledereinzelnenPräparate?EineaktuelleÜbersicht\nZusammenfassung\nFrauenmitintaktemUterusmüssenbeider\nAnwendungeinessystemischwirksamen\nÖstrogenszurEndometriumprotektionein\nGestagenerhalten.Gestagenelassensich\ninverschiedeneWirkstoffgruppeneinteilen,\nwelcheunterschiedlichePartialwirkungen\nhaben.Diesbedeutet,dasseskeinenKlassen-\neffektderGestagenegibt,sonderndieEffekte\naufMetabolismussowieaufhormonsensible\nGewebe wie Brust,Endometrium und\nKnochen variierenkönnen.Mikronisiertes\nProgesteronundDydrogesteronscheinen\ninHinblickaufHerz-Kreislauf-Systemund\nBrustdiesichersteOptionzusein.IhreEffekte\naufdieGlukosehomöostaseunddenLipid-\nstoffwechselsindneutral.Einemenopausale\nHormontherapie,einschliesslichderWahldes\nGestagens,sollteimmerentsprechenddem\nRisikoprofilunddenBehandlungszielender\nPatientinindividualisiertwerden.\nSchlüsselwörter\nMenopausaleHormontherapie·Partial-\nwirkungenderGestagene·Mamma-und\nEndometriumkarzinom· Glukose-und\nLipidstoffwechsel·Osteoporose\nAdministrationdeprogestatifsdanslaménopause:différences,\navantagesetinconvénientsdesdifférentespréparations.Un\naperçudelasituationactuelle\nRésumé\nLesfemmesdontl’utérusestintactdoivent\nrecevoirunprogestatiflorsqu’ellesutilisent\nun œstrogène actifparvoie systémique\npourprotégerl’endomètre.Lesprogestatifs\npeuventêtreclassésendifférentsgroupes\nd’agentsactifsquiontdesdifférentseffets\npartiels.Celasignifiequ’onn’apasuneffet\ndeclassedesprogestatifs,maisdeseffets\nvariablessurlemétabolismeet surdes\ntissushormonosensiblestelsque lesein,\nl’endomètre et lesos. Il sembleque les\npréparationsmicroniséesdeprogestéroneet\ndedydrogestéronesoientl’optionlaplussûre\nconcernantlesystèmecardio-vasculaireetle\nsein.Leurseffetssurl’homéostaseduglucose\netlemétabolismedeslipidessontneutres.\nUntraitementhormonaldelaménopause,\nycomprispourlechoixduprogestatif,doit\ntoujoursêtreindividualiséepourlapatiente\nenfonctionduprofilderisqueetdesobjectifs\ndutraitement.\nMotsclés\nTraitementhormonaldelaménopause·Effets\npartielsdesprogestatifs·Cancerduseinetde\nl’endomètre·Métabolismeduglucoseetdes\nlipides·Ostéoporose\nLevonorgestrel-IUD\nDasLNG-IUS(„levonorgestrel-releasing\nintrauterine system“) wirkt im Uterus\nübereineDezidualisierungdesEndome-\ntriums undbewirkt soeineAtrophie der\nDrüsen.DasEndometriumistdamiteffi-\nzient vor Polypen, Hyperplasie und En-\ndometriumkarzinom geschützt, ein Ef-\nfekt, der besonders erwünscht ist unter\neinerpostmenopausalenÖstrogenthera-\npie oder auch bei Tamoxifeneinnahme.\nDas LNG-IUD kann auch zur Behand-\nlung von Hyperplasien eingesetzt wer-\nden. Gemäss einer Cochrane-Database-\nM e t a a n a l y s ei s td i eE i n l a g ee i n e sL N G -\nIUS effizienter als die Behandlung mit\noralemGestagen(sogenanntehormonel-\nle Curettage; [7]).\nPerimenopausal kann das IUD zu-\ndemMenorrhagienunddamitverbunde-\nneAnämievermindern undbietet einen\nsicheren Empfängnisschutz.\nSystemische Auswirkungen sind be-\nschrieben, wie eine transiente Senkung\nder High-density-Lipoprotein(HDL)-\nKonzentration, aber insgesamt sind die\nsystemischen Nebenwirkungen gering\nausgeprägt [8].\nVon den auf dem Markt erhältlichen\nLNG-IUD sind nur solche, die 20μg\n60 JournalfürGynäkologischeEndokrinologie/Schweiz2·2021\n\nHier stehteineAnzeige.\nK\n\nMenopause\nTab. 1 SpektrumderhormonalenAktivitätenvonGestagenen.(NachBirkhäuser[3])\nGestagen Antiöstrogen Östrogen Androgen Antiandrogen Glukokortikoide\nAktivität\nAntimineralokortikoide\nAktivität\nProgesteron + – – (+) + +\nChlormadinonacetat + – – + + –\nCyproteronacetat + – – + + –\nMedroxyprogesteron-\nacetat\n+ – (+) – + –\nMedrogeston + – – – ? –\nDydrogesteron + – – – ? (+)\nNorethisteron + + + – – –\nLevonorgestrel + – + – – –\nGestoden + – + – (+) +\nEtonogestrel + – + – (+) –\nNorgestimat + – + – ? ?\nDienogest + – – + – –\nTibolon + + ++ – – –\nDrospirenon + – – + – +\nTrimegeston + – – (+) – (+)\nPromegeston + – – – + –\nNomegestrolacetat + – – + – –\nNestoron + – – – – ?\nProgesteron + – – (+) + +\n++ stark wirksam, + wirksam, (+) schwach wirksam,– unwirksam,? unbekannt\nLNG/24 Std. abgeben, zur Endometri-\numprotektion zu empfehlen.\nTibolon\nTibolon ist strukturell mit dem Gesta-\ngen 19-Nortestosteron verwandt. Tibo-\nlonentwickeltdurchseineneinzigartigen\nMetabolismusunterschiedlicheWirkun-\ngen in den verschiedenen Geweben. Es\nwird in drei biologisch aktive Metaboli-\nten metabolisiert: der 3α-Hydroxy und\nder 3β-Hydroxy-Metabolit haben östro-\ngenagonistische Eigenschaften, der Δ-4-\nKetoisomer-Metabolit besitzt gestagene\nsowie androgene Eigenschaften. Dieser\nletztgenannte Δ-4-Ketoisomer-Metabo-\nlit wird vorwiegend im Endometrium\nproduziert, bindet an den Progesteron-\nrezeptorundschütztsomitdasEndome-\ntrium vor dem agonistischen Effekt der\nbeiden östrogenagonistischen Metaboli-\nten.\nTibolon hat keine signifikanten Ef-\nfekteaufLipid-undGlukosestoffwechsel\nund erhöht auchnicht dasThromboem-\nbolierisiko,jedochfandsicheinerhöhtes\nRisiko für Insult bei älteren Frauen [9].\nAufgrundderandrogenenPartialwir-\nkung wird eine verbesserte Sexualfunk-\ntion postuliert.\nGestageneunddieBrust\nEpidemiologischeDatenzurMHThaben\nimmerwiedergezeigt,dassdieZugabeei-\nnes Gestagens zum Östrogen das Risiko\neiner Brustkrebsdiagnose im Vergleich\nzurÖstrogenanwendungalleinerhöht.In\neinerStudievonKerlikowskeundMitar-\nbeitern war die Verwendung von Östro-\ngen und Gestagen über einen Zeitraum\nvon mehr als 5 Jahren mit einem höhe-\nren Risiko für die Diagnose von Brust-\nkrebs verbunden (RR 1,49), verglichen\nmit Nichtanwenderinnen und alleiniger\nÖstrogeneinnahme, welche beide keine\nRisikoerhöhungzeigten[10].Dieswurde\ndurcheineMetaanalysebestätigt,dieein\ndurchschnittlichesrelativesRisikofürdie\nDiagnose eines invasiven Mammakarzi-\nnoms von 0,79 bei alleiniger Östrogen-\neinnahme und von 1,24 bei Östrogen/\nGestagen-Einnahme ergab (vier rando-\nmisierte Studien; [11]).\nIn der französischen E3N-Kohor-\ntenstudie wurde der Zusammenhang\nzwischen verschiedenenMHT-Regimen\nund dem Brustkrebsrisiko bei 80.377\nFrauen nach der Menopause bewertet\nundverglichen.Östrogenwurdemitver-\nschiedenenGestagenenkombiniert,ein-\nschliesslich Progesteron (MP), Dydro-\ngesteron, Medrogeston, Chlormadinon-\nacetat, Cyproteronacetat, Promegeston,\nNomegestrolacetat, Norethindronacetat\nund Medroxyprogesteronacetat (MPA)\n[12].\nÖstrogen-MP-undÖstrogen-Dydro-\ngesteron-Kombinationen waren mit kei-\nnemAnstiegdesRisikosfürMammakar-\nzinom verbunden bei Anwendung un-\nter 5 Jahren. In einem Follow-up der\nKohorte wurde dann allerdings bei An-\nwendung von MP oder Dydrogesteron\nvonmehrals6Jahrendocheinerhöhtes\nrelatives Risiko von 1,31 festgestellt, im\nVergleich zur Risikoerhöhung von 2,02\nbei Gebrauch synthetischer Gestagene\nüber mehr als 5 Jahre. Die Risikoerhö-\nhung durch synthetische Gestagene un-\nterschiedsichnicht signifikant zwischen\nden verschiedenen Präparaten.\n62 JournalfürGynäkologischeEndokrinologie/Schweiz2·2021\n\nTab. 2 MammakarzinomrisikobeiinderSchweizverwendetenMHT-Gestagenen\nGestagen RisikoMammakarzinom Literatur\nMikronisiertesProgesteron NurbeiAnwendung>5Jahre E3N-Studie(Fournieretal.[ 13],Gompel&Plu-Bureau[ 15])\nDydrogesteron NurbeiAnwendung>5Jahre E3N-Studie(Fournieretal.[ 13],Gompel&Plu-Bureau[ 15])\nMedroxyprogesteron +\n(korrigierteDatenWHI:nurbeiAn-\nwendung>5Jahre)\nWHI-Studie,MillionWomenStudy(Mansonetal.[ 13],Andersonetal.[ 40],\nVinogradovaetal.[ 41],Yangetal.[ 42])\nNorethisteron +\n– (DanishOsteoporosisPrevention\nStudy)\nMillionWomenStudy(Vinogradovaetal.[ 41],Mosekildeetal.[ 43],Yangetal.\n[42])\nLevonorgestrel +(LNG-IUDwahrscheinlichgeringeres\nRisiko)\nMillionWomenStudy(Vinogradovaetal.[ 41],Yangetal.[ 42],Conzetal.[ 18],\nDominicketal.[ 19])\nDrospirenon ? KeineIn-vivo-Daten\nTibolon –\nErhöhtesRezidivrisiko!\nFormoso etal.[44],Bundredetal.[ 17]\nNachAbsetzeneinerlängerals5-jäh-\nrigen MHTmit MPoder Dydrogesteron\nverschwand das Brustkrebsrisiko rasch.\nImGegensatzdazuwardasBrustkrebsri-\nsiko auch5–10 Jahre nachAbsetzenvon\nMHTmitsynthetischenGestagenen,ein-\ngenommen >5 Jahre, noch erhöht [13].\nMurkes und Mitarbeiter untersuch-\nten, ob ein direkter Effekt der unter-\nschiedlichenGestagene auf dasBrustge-\nwebe gemessen werden kann: Das syn-\nthetische Gestagen Medroxyprogestero-\nnacetat (konjugierte equine Östrogene\n[CEE] und MPA) wurde mit mikroni-\nsiertemProgesteron(E2undMP)vergli-\nchen:71Frauenwurdenin jeweilseinen\nBehandlungsarm randomisiert und vor\nTherapiestartsowienochmalsnach2Mo-\nnaten Hormoneinnahme biopsiert: Die\nProliferation von Ki-67 (Proliferations-\nmarker für sich schnell teilende Zellen)\nindenBrustbiopsatenwarsignifikanter-\nhöht im Arm der CEE/MPA-Einnahme,\nnicht jedoch bei E2/MP-Einnahme[14].\nEinemöglicheErklärung dafürsindUn-\nterschiede in der Partialwirkung dieser\nbeiden Gestagene: MPA scheint stärker\nglukokortikoidagonistisch sowie andro-\ngenrezeptoragonistisch auf die Brust zu\nwirken als Progesteron, welches antian-\ndrogen wirkt und nur geringfügig glu-\nkokortikoidrezeptoragonistisch [15].\nEinesystematischeLiteraturrecherche\nvonStuteundMitarbeiternzumEinfluss\nvonÖstrogeneninKombinationmitMP\nauf die postmenopausale Brustdrüse er-\ngab, dass die Mammographiedichte ent-\nwederzunehmenoderunverändertblei-\nbenkann,dieProliferationsinduktion im\nVergleichzu„konventioneller“MHTwe-\nnigerausgeprägtwarunddasBrustkrebs-\nrisikobiszu5Jahrelangnichtbeeinflusst\nwurde.DieAnwendungvonÖstrogenen\ninKombination mitMPoderDydroges-\nteron war jedoch nach durchschnittlich\n6 Jahren Behandlungsdauer mit einem\nleichten, aber signifikanten Anstieg des\nBrustkrebsrisikos verbunden [16].\nTibolon übt auf die gesunde Brust\neinen protektiven Effekt bezüglich des\nMammakarzinomrisikos aus. Bei Status\nnach Mamma-Ca stieg jedoch das Rezi-\ndivrisiko an, wie die LIBERATE-Studie\nzeigte[17].Dieserklärtsichwahrschein-\nlichdurcheinenunterschiedlichenEffekt\nvon Tibolon auf normales Brustgewebe\nim Vergleich zu Brustkrebszellen.\nEineMetaanalysevon2020deutetauf\neininsbesonderebeiälterenFrauenmög-\nlicherweise erhöhtes Risiko für Brust-\nkrebs bei Anwendung eines LNG-IUD\nhin. Die Odds Ratio betrug für alle An-\nwenderinnen 1,16, für Frauen <50 Jah-\nre 1,12 und für Frauen >50 Jahre 1,52\n[18]. GemässAutoren wurde eine allfäl-\nligezusätzlicheHormontherapie beiden\npostmenopausalenFrauenunzureichend\nberücksichtigt und als möglicher Stör-\nfaktor in der Auswertung gedeutet. Ei-\nneCochrane-Database-Metaanalysevon\n2015,welchedieendometrialeSicherheit\nvon LNG-IUD bei Brustkrebspatientin-\nnen unter Tamoxifen untersuchte, fand\nkeine klare Evidenz für einen Effekt von\nLNG-IUD auf Mammakarzinomrezidi-\nve oder brustkrebsbezogene Todesfälle\n[19].\nZusammenfassend und entspre-\nchend der International Menopause\nSociety(IMS)-Guideline lässt sich sagen,\ndass Estrogen-only-Hormontherapien\nein niedrigeres Risiko für Brustkrebs\nzeigen als die mit Gestagenen kombi-\nnierte Hormontherapie (.Tab.2). Das\nAusmassdesRisikoanstiegsunterkombi-\nnierter Östrogen/Gestagen-Gabe hängt\nvom verwendeten Gestagentyp (mit der\njeweiligen Partialwirkung) und von der\nAnwendungsdauer ab. MP und Dydro-\ngesteron scheineneinniedrigeres Risiko\nfür Brustkrebs mit sich zu bringen als\nsynthetische Gestagene. Die American\nAssociation of Clinical Endocrinologists\n(AACE) empfiehlt entsprechend MP\nexplizit als sicherere Alternative zu syn-\nthetischen Gestagenen [20]. Insgesamt\nist das Risiko für Brustkrebs aufgrund\nvon MHT gering und nimmt nach Be-\nendigung der Behandlung progressiv ab\n[21].\nGestagene und das Endo-\nmetrium\nJedeÖstrogenmonotherapieinduziertei-\nnedosisabhängigeStimulationdesEndo-\nmetriums,wasdasRisikoeinesEndome-\ntriumkarzinoms auf das bis zu 9-fache\nansteigen lässt. Frauen mit erhaltenem\nUterusmüssendaherunbedingtzumEn-\ndometriumschutz ein Gestagen in der\npassenden Transformationsdosis erhal-\nten. Unter kontinuierlich-kombinierter\nÖstrogen/Gestagen-Gabefindetsicheine\ngeringereInzidenzvonEndometriumhy-\nperplasien und -karzinomen als bei se-\nJournalfürGynäkologischeEndokrinologie/Schweiz2·2021 63\n\nMenopause\nquenzieller Gabe. Eine Hormontherapie\nmiteinerGestagengabenuralle3Monate\n(sog. Langzyklus) bietet keinen optima-\nlen endometrialen Schutz [22].\nNebenderDauerderGestagenanwen-\ndung spielt auch die Art der Gestagen-\nkomponente in der Hormontherapie ei-\nne Rolle. Zwei randomisierte, kontrol-\nlierte Studien verglichen die sequenziel-\nle Gabevon Chlormadinonacetat (CMA\n10mg/Tag) mit MP (200mg/Tag): CMA\nlieferte eine vollständigere progestogene\nTransformation des Endometriums als\nMP [23, 24]. Der PEPI-Trial zeigte,dass\nMP im Vergleich mit Medroxyprogeste-\nronacetat(MPA)dasEndometriumüber\ndieDauervon3Jahrengleichgutvorhy-\nperplastischen Veränderungen schützte\n[25]. In Zusammenschau mit den Er-\ngebnissen der KEEPS-Studie (sequenzi-\nell MP 200mg/Tag für 4 Jahre) und der\nE3N-Studie kam ein systematisches Re-\nview zum Schluss, dass bei Kombinati-\no nv o nÖ s t r o g e n e nm i ts e q u e n z i e l l e m\noralem MP ein ausreichender Endome-\ntriumschutz besteht für bis zu 5 Jahre\n[26]. Bei Langzeitanwendung von MP\nbzw. Dydrogesteron als Gestagenkom-\nponente zeigten die E3N-Studiendaten\nallerdings ein erhöhtes Risiko für En-\ndometriumkarzinom (MP: HR 2,66 bei\nüber 5-jähriger Anwendung; Dydroges-\nteron: 1,69 bei über 5-jähriger Anwen-\ndung; [13]).\nInsgesamt kann davon ausgegangen\nwerden,dasseinesequenzielleGabevon\n200mg MP oral während 12–14 Tagen\npro Monat das Endometrium ausrei-\nchend schützt bei Anwendung unter\n5 Jahren. Bei kontinuierlicher Gabe von\nMPreichtimFalleeinerniedrigenÖstro-\ngendosierung (2mg/50μg täglich) die\nEinnahme von 100mg MP oral täglich,\nansonsten sollte die Dosis angepasst\nwerden [21]. Eine vaginale Applikation\nvon MP wurde vorgeschlagen, um die\nsystemischen Effekte auf die Brust zu\nvermindern, beigleichzeitiggenügender\nEndometriumprotektion. Dies scheint\nsicher bei Anwendung von 3 bis 5 Jah-\nren („off label use“). Einetransdermale\nMP-Gabe bringt keinen ausreichenden\nEndometriumschutz [26].\nAlternativ kann eine intrauterine\nGestagenspirale (20μg LNG/Tag) einge-\nsetzt werden.\nZusammenfassend und gemäss S3-\nLeitlinie 2020 ist die kontinuierlich-\nkombinierte MHTunter5 Jahren Dauer\nunter Verwendung eines synthetischen\nGestagens hinsichtlich des Endometri-\numkarzinomrisikos die sicherste Vari-\nante [27].\nGestageneundMetabolismus\nÖstrogene werden mit günstigen Effek-\nten auf die Glukosehomöostase und das\nLipidprofil in Verbindung gebracht. Die\nmeisten randomisierten, kontrollierten\nStudien zeigten bei zusätzlicher Gabe\neines Gestagens einen abgeschwächten\nbisaufgehobenenEffektdieserpositiven\nStoffwechselwirkungen von Östrogenen\n[28], weshalb die Wahl des Gestagens\nbesondersbeimetabolischvorbelasteten\nFrauen wichtig ist.\nDiabetesInsbesondere Medroxyproges-\nteronacetat(MPA)scheintdenpositiven\nEffekt von Östrogenen auf die Glukose-\nhomöostase zu verringern, wahrschein-\nlich durch seine glukokortikoide Akti-\nvität. Testosteronabkömmlinge wie Le-\nvonorgestrelkönnendieInsulinresistenz\nerhöhen. Für Norethisteronacetat sind\ndie Daten weniger eindeutig. Es scheint\nentweder neutral zu sein oder bei höhe-\nrenKonzentrationen denÖstrogeneffekt\nleicht abzuschwächen [28]. Progesteron\nzeigt bei alleiniger Anwendung keinen\nEinfluss auf die Nüchternglukosespiegel\nundwirktdempositivenEffektderÖstro-\ngenenichtentgegen.Dydrogesteronzeig-\nte ebenso neutrale Effekte auf den Glu-\nkosestoffwechsel [29].\nDieE3N-Kohortenstudie untersuchte\nunteranderemdasDiabetesrisikoinAb-\nhängigkeit vonderArtderMHTbezüg-\nlich der verschiedenen Gestagentypen.\nFrauen, die eine MHT anwendeten oder\nangewendet hatten, wiesen ein um 25%\nsignifikant vermindertes Diabetesrisiko\naufgegenüberNichtanwenderinnen,sig-\nnifikantwardieReduktionjedochnurbei\nAnwendung von transdermalem Östro-\ngen plus Progesteron (RR 0,67; 95%-KI\n0,54–0,84).Eskonnteansonstenkeinsig-\nnifikanterUnterschiedzwischendenver-\nschiedenen Gestagenen gezeigt werden\n[30].\nBlutfette Der positive Effekt von Estra-\ndiol auf das Lipidprofil beruht auf einer\nReduktion des totalen Cholesterins, der\nLow-density-Lipoprotein(LDL)-Kon-\nzentration und der Triglyzeride sowie\neiner Erhöhung der HDL-Konzentrati-\non. Hinzugegebene Gestagene scheinen\nkeinen Effekt auf die Cholesterin- und\nLDL-Konzentration im Serum zu ha-\nben. Im Gegensatz dazu können sie den\npositiven Effekt der Östrogene auf die\nTriglyzerid- und HDL-Konzentration\nschmälern oder gar aufheben, wiede-\nrum abhängig vom Typ des Gestagens.\nDieserEffektistbeiAnwendungvonMP,\nDydrogesteron und Nomegestrolacetat\nneutral. Norethisteronacetat kann eben-\nfallsdieHDL-Konzentration reduzieren,\nauf der anderen Seite aber einen positi-\nvenEffekt aufdieTriglyzerid- und LDL-\nKonzentration ausüben. Der Effekt von\nMedroxyprogesteronacetatistunklar.In-\ntrauterines Levonorgestrel (Mirena) hat\nkeineAuswirkungen aufdieTriglyzerid-\nund LDL-Konzentration [31].\nSomit lässt sich schlussfolgern, dass\nbeiFrauenmitInsulinresistenzoderDia-\nbetes sowie Frauen mit ungünstigen Li-\npidprofilenGestagenemitneutralemEf-\nfekt auf den Glukosemetabolismus und\ndenLipidstoffwechselzumEinsatz kom-\nmensollten.DazueignetsichsowohlMP\nals auch Dydrogesteron.\nKardiovaskuläreErkrankungen\nKoronare Herzerkrankungen In der\nWHI-Studie lag das durchschnittliche\nkardiovaskuläreRisikountereinerÖstro-\ngentherapie in allen Altersklassen güns-\ntiger als unter kombinierter Östrogen/\nGestagen-Therapie. Das angewandte\nMedroxyprogesteronacetat könnte sich\naufgrunddervasokonstriktivenWirkung\nkardiovaskulär ungünstiger auswirken\nalsandereGestagene,jedochwurdenbis-\nher die heute gebräuchlichen Gestagene\nin ihrer Wirkung durch randomisierte\nInterventionsstudien nur ungenügend\ngeprüft.DieNurses’HealthStudy,inder\ndie MHT innerhalb von 4 Jahren nach\nEintritt der Menopause begonnen wur-\nde,konnte hingegen keinenUnterschied\nzwischenalleinigerÖstrogenanwendung\nund kombinierter Östrogen/Gestagen-\nTherapie finden, es bestand in beiden\n64 JournalfürGynäkologischeEndokrinologie/Schweiz2·2021\n\nHier stehteineAnzeige.\nK\n\nMenopause\nGruppen eine statistisch signifikante\nRisikoreduktion für KHK [32].\nSchlaganfall oder InsultBezüglich des\nSchlaganfallrisikos weisen neuere Daten\ndaraufhin,dassdieArtdesverwendeten\nGestagensbeieinerKombinationsthera-\npie einen Einfluss hat. Eine französische\n„nested“Fall-Kontroll-Studie fand keine\nAssoziationmitischämischemSchlagan-\nfall bei Einnahme von Progesteron (OR\n0,78; 95%-KI 0,49–1,26), Pregnanderi-\nvaten (OR 1,00; 95%-KI 0,60–1,67) und\nNortestosteronderivaten(OR1,26;95%-\nKI0,62–2,58).Norpregnanderivatezeig-\ntendagegeneinenAnstiegdesSchlagan-\nfallrisikos (OR 2,25; 95%-KI 1,05–4,81;\n[33]).\nLøkkegaard und Mitarbeiter unter-\nsuchten im Rahmen einer Kohortenstu-\ndie das Schlaganfallrisiko bei verschie-\ndenen Anwendungsformen der MHT\nund beobachteten ein erhöhtes Risiko\nfür ischämischen Schlaganfall nur bei\nVerwendung von Norethisteron, nicht\nbeiMPAoderLevonorgestrel.Die Tibo-\nlonanwendung war ebenfalls mit einem\nRisikoanstieg assoziiert [34].\nDiese teils widersprüchlichen Resul-\ntatebezüglichdesRisikosderverschiede-\nnen Gestagene und die wiederkehrende\nBestätigung, dass MP keine Risikoerhö-\nhung verursacht, sprecheninsgesamt für\ndieAnwendungvonMPoderDydroges-\nteronbesondersbeiFrauenmiterhöhtem\nRisiko für kardiovaskuläre Erkrankun-\ngen wie arterielle Hypertonie, Adiposi-\ntas, Nikotinabusus, Migräne oder fami-\nliäre Vorbelastung. Den Leitlinien ent-\nsprechend lässt sich festhalten, dass ins-\ngesamt eine Östrogen/Gestagen-Thera-\npiedaskardiovaskuläreRisikonichtoder\nnur geringfügig erhöht bzw. eine Östro-\ngentherapie das kardiovaskuläre Risiko\nnicht erhöht oder verringert. Wichtig ist\nder Beginn der MHT vor dem 60. Le-\nbensjahr [21, 27].\nGestagene und Thrombo-\nembolien\nDassbeitransdermaler Anwendung von\nÖstrogenen ein geringeres Risiko für\nthromboembolische Ereignisse (VTE)\nentsteht als bei oraler Anwendung, ist\nmittlerweile belegt. Das verwendete\nGestagen kann aber ebenso das VTE-\nRisiko beeinflussen.\nDie britische Million Women Study\nfand ein signifikant höheres Risiko für\nthromboembolische Ereignisse bei An-\nwendung einer kombinierten Östro-\ngen/Gestagen-Therapie als bei alleiniger\noraler Östrogeneinnahme.Die Risikoer-\nhöhungwaramdeutlichstenbeiAnwen-\ndung von MPA und etwas geringer bei\nNorethisteron/Norgestrel-Anwendung\n[35]. Die ESTHER-Studie zeigte keine\nsignifikante Assoziation von Thrombo-\nembolienundAnwendungvonMPoder\nPregnanderivaten. Im Gegensatz dazu\nerhöhte sich das Risiko für VTE 4-fach\nbeiAnwendung von Norpregnanderiva-\nten. In der E3N-Studie ergab sich keine\nsignifikante Assoziation von MP, Pre-\ngnanen und Nortestosteron, während\nwiederum bei Anwendung von Nor-\npregnanderivaten eine Risikosteigerung\nauffiel. Eine rezente Studie konnte be-\nzüglich Dydrogesteron kein signifikant\nerhöhtes Risiko für VTE feststellen[36].\nUnter Einnahme von MP und Dy-\ndrogesteron scheint also das Risiko für\nVTE vernachlässigbar zu sein im Ver-\ngleichzuverschiedenenanderensynthe-\ntischenGestagenen,sodassbeiPatientin-\nnenmitVorgeschichteeinertiefenBein-\nvenenthrombose, nach Varizenstripping\noderbeierhöhtemThromboembolierisi-\nko die Verwendung von transdermalem\nEstradiol in Kombination mit mikroni-\nsiertemProgesteronoderDydrogesteron\nempfohlen ist [4].\nGestageneundOsteoporose\nOsteopenie und Osteoporose resultie-\nren aus dem lang anhaltenden Un-\ngleichgewicht von Knochenabbau und\nKnochenaufbau. Die meisten progeste-\nronabgeleiteten synthetischen Gestage-\nne, wie MPA, bewirken über die nu-\nklearen Progesteronrezeptoren und das\nWnt/β-Catenin-System eine Erhöhung\nder Osteoblastenanzahl sowie der Kno-\nchenmatrixformation. Eine kombinierte\nMHTkönntemittelsDoppelwirkungauf\nden Knochen, also antiresorptiv durch\nÖstrogenwirkung und gleichzeitig kno-\nchenaufbauenddurchGestagenwirkung,\nvon Vorteil sein gegenüber einer reinen\nÖstrogengabe.\nEine Metaanalyse von mehr als 1000\nFrauen, welche randomisiert wurden in\nalleinigeÖstrogentherapieversuskombi-\nnierte Östrogen/Gestagen-Therapie, do-\nkumentierte eine signifikant höhere spi-\nnale Knochendichtezunahme bei letzte-\nrer Gruppe [37].\nEin Langzeit-Follow-up der WHI-\nStudie zeigte, dass die Verhütung von\nHüftfrakturen nach Absetzen der Hor-\nmontherapie signifikant länger andau-\nerte in der Gruppe der Frauen, wel-\nche zuvor eine kombinierte Östrogen/\nGestagen-MHT eingenommen hatten,\nim Vergleich zur Gruppe mit alleiniger\nÖstrogentherapie [38].\nSomit lässt sich bei kombinierter\nÖstrogen/Gestagen-Therapie ein syn-\nergistischer Effekt auf den Knochen\nerkennen,wahrscheinlichabhängig vom\nGestagentyp und am besten belegt für\nMPA.\nGestageneundKognition\nBeiFraueninnertderersten6Jahrenach\nMenopausesinddieendogenenProgeste-\nronspiegelpositivassoziiertmitverbalem\nGedächtnis und globaler Kognition. Bei\nälterenFrauenscheintdieAssoziationzu\nverschwinden. Beobachtungsstudien bei\npostmenopausalen Frauen unter MHT-\nAnwendunghabenübereinenmöglichen\nschädlichen Effekt von Gestagenen auf\ndie Kognition berichtet (am häufigsten\nw u r d ee i n eM P A - E i n n a h m eg e n a n n t ) ,\naberdiese Assoziation könnte durchan-\ndere Störfaktoren bedingt sein. Kleine,\nkurzzeitige klinische Studien zu Gesta-\ng e n e nz e i g e nk e i n eb e d e u t s a m e nN e g a -\ntiveffekteaufdieKognition. DieQualität\nder Evidenz ist zwar gering, aber insge-\nsamt scheinen Gestagene keine klinisch\nwichtigenEffekteaufdiekognitiveFunk-\ntion von Frauen zu haben [39].\nAuswahldesGestagens\nGehtesnun umdieVerschreibungeiner\nMHT mit einer Gestagenkomponente,\ngibtesalsoeinigeszubeachten.Diesbe-\ndingt die Erhebung einer genauen Ana-\nmnese der Patientin inklusive ihrer Fa-\nmilienanamnese sowie die Abschätzung\nihrer Risiken bezüglich eines Mamma-\nundEndometriumkarzinomssowieihres\n66 JournalfürGynäkologischeEndokrinologie/Schweiz2·2021\n\nthromboembolischen,kardiovaskulären,\nmetabolischen und Osteoporoserisiko.\nDanachkönnenauchgewünschtePar-\ntialwirkungen in die Entscheidung für\ndas geeignete Gestagen miteinbezogen\nwerden: Bei Frauen mit Androgenisie-\nrungserscheinungenwieAkne,Haaraus-\nfall oder Hirsutismus bieten sich Ges-\ntagene vom antiandrogen Typ an, zum\nBeispielDrospirenon. BeieinemAndro-\ngenmangelsyndrom,dassichetwaalsLi-\nbidostörungäussernkann,wird eherein\nGestagenmitandrogenerPartialwirkung\nwie Norethisteronacetat oder Levonor-\ngestrel eingesetzt, eine gute Wahl kann\nin dieser Situation auch Tibolon sein.\nGemäss der aktuell bestehenden Da-\ntenlage, der Aussage zahlreicher Mei-\nnungsführer, aktuellen Richtlinien und\nMenopausegesellschaften empfiehlt sich\nvorzugsweisemikronisiertesProgesteron\noderDydrogesteron alsGestagenfürdie\nkombinierte MHT, da die assoziierten\nkardiovaskulären, thromboembolischen\nund Mammakarzinomrisiken beidiesen\nbeiden Wirkstoffen geringer sind als bei\nanderen Gestagenen [20, 21, 27].\nFazitfürdiePraxis\n4 Mammakarzinom:Einekombinierte\nÖstrogen/Gestagen-Therapieerhöht\ndas Risiko. Östrogene mit mikro-\nnisiertem Progesteron (MP) und\nDydrogesteron gehenwahrschein-\nlichmiteinemniedrigerenRisikofür\nBrustkrebsalsÖstrogene in Kombi-\nnationmitsynthetischenGestagenen\neinher.\n4 Hinsichtlich desEndometriumkar-\nzinomrisikos ist die kontinuierlich-\nkombinierteMHTmiteinerAnwen-\ndungsdauerunter5Jahrenundunter\nVerwendung eines synthetischen\nGestagensdiesichersteVariante.\n4 BeiFrauenmiterhöhtemRisiko für\nkardiovaskuläre Erkrankungenund\nStörungenvon Glukose- und/oder\nLipidstoffwechselsindaufgrundihrer\nneutralenEffekteMPundDydroges-\nterondiesicherstenOptionen.\n4 Thromboembolien:Einekombinierte\nÖstrogen/Gestagen-Therapieerhöht\ndasRisiko(nurbeioraler,nichtaber\nbeitransdermalerGabe).UnterEin-\nnahmevonMPundDydrogesteron\nscheintdasRisiko vernachlässigbar\nzusein.\n4 Osteoporose:BeikombinierterÖstro-\ngen/Gestagen-Therapie lässt sich\nein synergistischer Effekt auf den\nKnochenerkennen,wahrscheinlich\nabhängigvomGestagentypundam\nbestenbelegtfürMPA.\n4 DieMHT,einschliesslichderWahldes\nGestagens,sollteentsprechenddem\nRisikoprofil und denBehandlungs-\nzielenderPatientinindividualisiert\nwerden.\nKorrespondenzadresse\nDr .med.UrsulaGobrecht-\nKeller\nGynäkologischeEndokri-\nnologieundReprodukti-\nonsmedizin,Frauenklinik,\nUniversitätsspitalBasel\nBasel,Schweiz\nursula.gobrecht@usb.ch\nFunding. OpenaccessfundingprovidedbyUniver-\nsityofBasel\nEinhaltungethischerRichtlinien\nInteressenkonflikt. U.Gobrecht-Kellergibtan,dass\nkeinInteressenkonfliktbesteht.\nFürdiesenBeitragwurdenvonderAutorinkeine\nStudienanMenschenoderTierendurchgeführt.\nFürdieaufgeführtenStudiengeltendiejeweilsdort\nangegebenenethischenRichtlinien.\nOpenAccess. DieserArtikelwirdunterderCreative\nCommonsNamensnennung4.0InternationalLizenz\nveröffentlicht,welchedieNutzung,Vervielfältigung,\nBearbeitung,VerbreitungundWiedergabeinjegli-\nchemMediumundFormaterlaubt,sofernSieden/die\nursprünglichenAutor(en)unddieQuelleordnungsge-\nmäßnennen,einenLinkzurCreativeCommonsLizenz\nbeifügenundangeben,obÄnderungenvorgenom-\nmenwurden.\nDieindiesemArtikelenthaltenenBilderundsonstiges\nDrittmaterialunterliegenebenfallsdergenannten\nCreativeCommonsLizenz,sofernsichausderAbbil-\ndungslegendenichtsanderesergibt.Soferndasbe-\ntreffendeMaterialnichtunterdergenanntenCreative\nCommonsLizenzstehtunddiebetreffendeHandlung\nnichtnachgesetzlichenVorschriftenerlaubtist,istfür\ndieobenaufgeführtenWeiterverwendungendesMa-\nterialsdieEinwilligungdesjeweiligenRechteinhabers\neinzuholen.\nWeitereDetailszurLizenzentnehmenSiebitteder\nLizenzinformationauf http://creativecommons.org/\nlicenses/by/4.0/deed.de.\nLiteratur\n1. de Villiers TJ, Hall JE, Pinkerton JV, Cerdas PS,\nReesM,YangC,PierrozDD(2016)Revisedglobal\nconsensus statement on menopausal hormone\ntherapy. 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