Hepatitis por danazol en paciente con déficit funcional de C1 inhibidor

Hepatitis por danazol en paciente con déficit funcional de C1 inhibidor Sr Director: Danazol es un andrógeno sintético usado en púrpura trombo - pénica idiopática refractaria a inmunoglobulina intravenosa, endometriosis, enfermedad mamaria fibroquística y angioedema hereditario. Este fármaco puede presentar numerosos y, en algun caso graves, efectos adversos (EA). Así, por su efecto androgéni- co puede propiciar la aparición de acné, alopecia, hirsutismo, dis- minución del tamaño mamario, etc.; virilizándose hasta un 40% de niñas recien nacidas expuestas al medicamento. Por su acción hipoestrogénica puede aparecer rubefacción, sudoración, nervio - sismo, vaginitis, xerosis etc, que son reversibles tras la suspen - sión del fármaco. Otros EA son hipertensión arterial, descompen- sación de diabetes pre-existente y más raros: hipertensión intracraneal benigna, diplopia, ansiedad, depresión, cefalea, tras - tornos del sueño, etc. (1). No obstante, los EA más graves son hepáticos, describién- dose carcinomas hepatocelulares, o adenomas, con más fre- cuencia en pacientes tratados con danazol (2,3). También se han descrito peliosis hepática y hepatitis colestática incluso con desenlaces fatales (4-6). Otros EA serios pero extre- m a d amente raros son fibrosis pulmonar y púrpura trombocito- p é n i c a . Recientemente hemos tenido ocasión de ver un paciente varón de 27 años de edad que desde los 10 presentaba episo- dios de edema facial, en algún caso asociado a afonía y disnea, sin relación con la ingesta de fármacos o alimentos, coincidien- do en ocasiones con traumatismos. Entre sus antecedentes sólo destacaba la presencia de hernia gastroesofágica. En la anam- nesis refería dolores abdominales difusos frecuentes. Los datos básicos de laboratorio: hemograma, proteinograma, bioquími- ca, inmunoglobulinas (incluída IgE total ) se hallaban dentro de la normalidad. ANA y anti DNA d. c.: fueron negativos. C3: 99 mg/100 ( rango de normalidad: 80-190). C4: 1,09 mg/100 ml (rango de normalidad: 12-36). CH 50= 155 UI/ml (166- 300), C1q= 11,5 mg/dl (10-25), C1 inh= 41 mg/100 ml (16-34) con actividad de C1 inhibidor =11% y S C5b-9 (complejo de ataque): normal. Diagnosticamos angioedema recurrente por déficit funcio- nal de C1 inhibidor y se pautó danazol 600 mg/diarios. El paciente acudió al cabo de 1 mes, no refieriendo síntomas típi- cos, pero había ganado 6 Kg de peso. Se redujo la dosis de danazol a 300 mg/día y se solicitó bioquímica, con los siguien- tes resultados: GOT: 53 U/ml, GPT: 109 U/ml (Fig. 1), coleste- rol total: 367 mgr/100 ml, trigliceridos: 182 mg/100 ml, bili- rubina total 0.66 mg/100 ml, 0.14 mg/100 ml, fosfatasa alcalina 85 U/ml (normal 90-280), γGT 22 U/ml (normal, 10- 50), normalizándose las cifras de C4 (C4: 22, ver gráfica). A las tres semanas acudió de nuevo, a la vista de los resultados se suspendió el tratamiento y se solicitó nueva analítica, desta- cando: GOT: 90, GPT: 305, colesterol total: 405. Dos semanas después se realizó una tercera bioquímica con los siguientes resultados: GOT: 43, GPT: 135, colesterol total 293, triglicéri- dos 199. Las cifras de transaminasas fueron normalizándose durante los 6 meses siguientes (Fig. 1), reapareciendo síntomas como dolor abdominal, edemas en dorso de manos, y afonía y disnea en una ocasión. El angioedema hereditario es una causa rara de angioedema recurrente. Existen dos variedades: el deficit cuantitativo de C1 inh (85% de los casos), y el déficit funcional (15% pacien- tes) que cursa con cifras normales, aumentadas o ligeramente disminuídas (60-70%) de C1 inh. defectuoso. El C1 inh. perte- nece a la familia de las SERPINAS (serine protease inhibi - Cartas al Director Vol. 18, N.º 11, 2001 605 55 Fig. 1. Evolución analítica t o r s ) ,actuando sobre el primer factor del complemento y los sistemas de coagulación por contacto. Por ambas vías podría formarse bradiquinina u otro mediador similar que produce el angioedema. El tratamiento electivo en los brotes, o como pro- filaxis ante intervenciones quirúrgicas, o dentales, es la admi- nistración de 1.000 ó 1.500 unidades de concentrado de C1 inhibidor (Behrinert“), con resultados excelentes. Los andróge- nos no tienen alternativas adecuadas como profilaxis, ya que el ac. e-aminocaproico es muy inferior y los inhibidores de bradi- quinina están sólo en estudio (7, 8). Aunque danazol ofrece buenos resultados, no está desprovisto de EA importantes, requiriendo un seguimiento estrecho. En este caso, creemos que se trató de una hepatitis inducida por el fármaco, ya que la relación temporal es clara, normalizándose las transami- nasas a la par que desaparecía el efecto terapéutico. Llama la aten- ción la ausencia de componente colestásico. En la serie de Ahn y cols., se trataron 96 pacientes con PTI y sólo se describe un caso de hepatitis tóxica, y en la de Rodríguez Cuartero otro caso entre 20 pacientes (9, 10). De todos modos, el hecho de que se hayan comu- nicado casos de hepatitis tóxica con evolución fatal y que los este- roides anabolizantes se hayan asociado a hepatocarcinomas, obliga a monitorizar minuciosamente la función hepática. J. L. Estrada Rodríguez, F. Jorquera Plaza*, F. Gozalo Reques, M. J. Álvarez Puebla Servicio de Alergia y *Digestivo. Hospital de León 1. American Hospital Formulary Service. Drug Information 1991, by the American Society of Hospital Pharmacists, Inc. pp: 1835-7. Ed: Gerald K Mc Evoy. 2. Buamah PK. An apparent danazol-induced primary hepatocellular car - cinoma: case report. J Surg Oncol 1985; 28: 114-116. 3. Crampon D, Barnoud R, Durand M. Danazol therapy: an unusual aetio- logy of hepatocellular carcinoma (letter). J Hepatol 1998; 29 (6): 1035- 6. 4. Nesher G, Dollberg L, Zimran A. Hepatosplenic peliosis after danazol and glycocorticoids for ITP. N Engl J Med 1985; 312: 242. 5. Makdisi WJ, Cherian R, Vanveldhuizen PJ, Talley RL, Stark SP, and Dixon AY. Fatal peliosis of the liver and spleen in a patient with agno - genic myeloid metaplasia treated with danazol. Am J Gastroenterol 1995; 90 (2): 317-8. 6. Marcos F, Juarez F, Duran MA. Danazol y hepatitis colestática. An Med Interna (Madrid) 1996; 13: 202-203. 7. Heymann WR. Acquired angioedema. J Am Acad Dermatol 1997; 36: 611-5. 8. Agostoni A, Cicardi M. Hereditary and acquired C1-inhibitor defi - ciency: Biological and clinical characteristics in 235 patients. Medicine 1992; 71 (4): 206-214. 9. Rodríguez A, Salas A, Gonzalez F, Urbano F, Perez MN. Tratamiento de la púrpura trombopénica idiopática con danazol. An Med Interna (Madrid) 1995; 12: 360-361. 10. Ahn YS, Rocha R, Mylvaganam R, García R, Duncan R, Harrington WJ. Long-Term Danazol therapy in autoimmune thrombocytopenia: Unmaintained remission and age-dependent response in women. Ann Intern Med 1989; 111. 723-729. Reset osmostat o alteración del osmorreceptor Sr. Director: Hemos leído atentamente el interesante artículo de T. López del Val y colaboradores sobre un caso de intoxicación aguda acuosa como complicación de una urografía intravenosa (1). Al respecto queremos aportar otra entidad como posible diagnós- tico diferencial de hiponatremia hipoosmolar con volumen extracelular normal; el denominado reset osmostat ó alteración del osmorreceptor . Este trastorno consiste en una alteración del umbral de respuesta de los osmorreceptores, por lo que en presencia de hipoosmolaridad plasmática se mantiene la secreción de ADH. Los criterios diagnós- ticos son: a) Excreción de más del 80% del volumen administrado en las primeras 4 horas, manteniendo una osmolaridad urinaria menor de 100 mOsm/Kg en la sobrecarga acuosa. b) Mantenimien- to de un balance normal de sodio sin corrección de la hiponatremia durante la carga de sal; y c) Capacidad para concentrar la orina cuando se produce una elevación de la tonicidad plasmática mediante el test del suero salino hipertónico o la deshidratación. Se ha descrito de forma idiopática, asociada a tratamiento diu- rético y diversos tumores, tanto en niños como adultos (2-11). En este sentido, y en relación al caso clínico aportado, la eli - minación de agua fué mayor del 80% en cuatro horas y la osmo - laridad urinaria de 101, lo cual se sitúa en torno al primer criterio de reset osmostat y no es habitual en el SIADH, ya que ante esta situación, así como en la insuficiencia suprarrenal e insuficiencia renal, hay incapacidad para eliminar la sobrecarga hídrica. Por otra parte y según reza la fuente bibliográfica citada (12) no se puede diagnosticar SIADH en caso de dolor, naúseas, strés(como el caso que nos ocupa), hipovolemia, hipotensión arterial u otros estados que estimulan de la liberación de ADH, ya que es algo fisiológico. Por todo ello creemos que no puede descartarse una alteración del osmorreceptor. Creemos que esta entidad debe ser incluida en el diagnóstico diferencial de todo paciente con hiponatremia hipoosmolar. A. Benavente Fernández, M. A. Pérez Ramos, M. J. Romero- Jiménez, A. Barrios Merino Servicio de Medicina Interna. Unidad de Endocrinología y Nutri- ción. Hospital Infanta Elena. Huelva 1. López del Val T, Del Olmo D, Diago J, Alcazár V, Hernández E, Váz - quez C. Intoxicación aguda acuosa como complicación de una urografía intravenosa. An Med Interna (Madrid) 2001; 18: 265-8. 2. Ranieri P, Franzoni S, Rozzini R, Trabucchi M. Venlafaxine-induced reset osmostat syndrome: case of a 79-year-old depressed woman. J Geriatr Psychiatry Neurol, 1991; 10 (2); 75-8. 3. Elisaf MS, Konstantinides A, Siamopoulos KC. Chronic hyponatremia due to reset osmostat in a patient with colon cancer. Am J Nephrol 1996; 16 (4): 349-51. 4. Wall BM, Crofton JT, Share L, Cooke CR. Chronic hyponatremia due to resetting of the osmostat in a patient with gastric carcinoma. Am J Med 1992; 93: 223-8. 5. Thiagarajan R, La Gamma E, Dey S, Blethen S, Wilson TA. Hyponatre- mia caused by a reset osmostat in a neonate with cleft lip and palate and panhypopituitarism. J Pediatr 1996; 128 (4): 561-3. 6. Assadi FK, Agrawal R, Jocher C, John EG, Rosenthal IM. Hyponatre - mia secondary to reset osmostat. J Pediatr 1986; 108: 262-4. 7. Michelis MF. Reset osmostat in hyponatremia. Ann Intern Med 1976 ; 85 (3): 403-4. 8. DeFronzo RA, Goldberg M, Agus ZS. Normal diluting capacity in hyponatremic patients. Reset osmostat or a variant of the syndrome of inappropiate antidiuretic hormone secretion. Ann Int Med 1976; 84 (5): 538-42. 9. Lipschutz JH, Arieff AI. Reset osmostat in a healthy patient. Ann Intern Med 1994; 120 (7): 574-6. 10. Moses AM, Streeten DH. Trastornos de la neurohipófisis. En: Harrison. Principios de Medicina Interna. Fauci, Braunward, Isselbacher, Wilson, Martin, Kasper, Hauser, Longo, editores. 14 ed. McGraw-Hill Interame- ricana de España. Madrid 1998; 2276-2286. 606 CARTAS AL DIRECTOR AN. MED. INTERNA (Madrid) 56