{"paper_id":"b29e58e2-eb9d-46e6-b964-3a5a22891a8b","body_text":"Hepatitis por danazol en paciente con déficit\nfuncional de C1 inhibidor\nSr Director:\nDanazol es un andrógeno sintético usado en púrpura trombo -\npénica idiopática refractaria a inmunoglobulina intravenosa,\nendometriosis, enfermedad mamaria fibroquística y angioedema\nhereditario. Este fármaco puede presentar numerosos y, en algun\ncaso graves, efectos adversos (EA). Así, por su efecto androgéni-\nco puede propiciar la aparición de acné, alopecia, hirsutismo, dis-\nminución del tamaño mamario, etc.; virilizándose hasta un 40%\nde  niñas recien nacidas expuestas al medicamento. Por su acción\nhipoestrogénica puede aparecer rubefacción, sudoración, nervio -\nsismo, vaginitis, xerosis etc, que son reversibles tras la suspen -\nsión del fármaco. Otros EA son hipertensión arterial, descompen-\nsación de diabetes pre-existente y más raros: hipertensión\nintracraneal benigna, diplopia, ansiedad, depresión, cefalea, tras -\ntornos del sueño, etc. (1).\nNo obstante, los EA más graves son hepáticos, describién-\ndose carcinomas hepatocelulares, o adenomas, con más fre-\ncuencia en pacientes tratados con danazol (2,3). También se\nhan descrito peliosis hepática y hepatitis colestática incluso\ncon desenlaces fatales (4-6). Otros EA serios pero extre-\nm a d amente raros son fibrosis pulmonar y púrpura trombocito-\np é n i c a .\nRecientemente hemos tenido ocasión de ver un paciente\nvarón de 27 años de edad que desde los 10 presentaba episo-\ndios de edema facial, en algún caso asociado a afonía y disnea,\nsin relación con la ingesta de fármacos o alimentos, coincidien-\ndo en ocasiones con traumatismos. Entre sus antecedentes sólo\ndestacaba la presencia de hernia gastroesofágica. En la anam-\nnesis refería dolores abdominales difusos frecuentes. Los datos\nbásicos de laboratorio: hemograma, proteinograma, bioquími-\nca, inmunoglobulinas (incluída IgE total ) se hallaban dentro\nde la normalidad. ANA y anti DNA d. c.: fueron negativos. C3:\n99 mg/100 ( rango de normalidad: 80-190). C4: 1,09 mg/100\nml (rango de normalidad: 12-36). CH 50= 155 UI/ml (166-\n300), C1q= 11,5 mg/dl (10-25), C1 inh= 41 mg/100 ml (16-34)\ncon  actividad de C1 inhibidor =11% y S C5b-9 (complejo de\nataque): normal. \nDiagnosticamos angioedema recurrente por déficit funcio-\nnal de C1 inhibidor y se pautó danazol 600 mg/diarios. El\npaciente acudió al cabo de 1 mes, no refieriendo síntomas típi-\ncos, pero había ganado 6 Kg de  peso. Se redujo la dosis de\ndanazol a 300 mg/día y se solicitó bioquímica, con los siguien-\ntes resultados: GOT: 53 U/ml, GPT: 109 U/ml (Fig. 1), coleste-\nrol total: 367 mgr/100 ml, trigliceridos: 182 mg/100 ml, bili-\nrubina total 0.66 mg/100 ml, 0.14 mg/100 ml, fosfatasa\nalcalina 85 U/ml (normal 90-280), γGT 22 U/ml (normal, 10-\n50), normalizándose las cifras de C4 (C4: 22, ver gráfica). A\nlas tres semanas acudió de nuevo, a la vista de los resultados se\nsuspendió el tratamiento y se solicitó nueva analítica, desta-\ncando: GOT: 90, GPT: 305, colesterol total: 405. Dos semanas\ndespués se realizó una tercera bioquímica con los siguientes\nresultados: GOT: 43, GPT: 135, colesterol total 293, triglicéri-\ndos 199. Las cifras de transaminasas fueron normalizándose\ndurante los 6 meses siguientes (Fig. 1), reapareciendo síntomas\ncomo dolor abdominal, edemas en dorso de manos, y afonía y\ndisnea en una ocasión.\nEl angioedema hereditario es una causa rara de angioedema\nrecurrente. Existen dos variedades: el deficit cuantitativo de\nC1 inh (85% de los casos), y el déficit funcional (15% pacien-\ntes) que  cursa con cifras normales, aumentadas o ligeramente\ndisminuídas (60-70%) de C1 inh. defectuoso. El C1 inh. perte-\nnece a la familia de las SERPINAS (serine protease inhibi -\nCartas al Director\nVol. 18, N.º 11, 2001 605\n55\nFig. 1. Evolución analítica\n\nt o r s ) ,actuando sobre el primer factor del complemento y los\nsistemas de coagulación por contacto. Por ambas vías podría\nformarse bradiquinina u otro mediador similar que produce el\nangioedema. El tratamiento electivo en los brotes, o como pro-\nfilaxis ante intervenciones quirúrgicas, o dentales, es la admi-\nnistración de 1.000 ó 1.500 unidades de concentrado de C1\ninhibidor (Behrinert“), con resultados excelentes. Los andróge-\nnos no tienen alternativas adecuadas como profilaxis, ya que el\nac. e-aminocaproico es muy inferior y los inhibidores de bradi-\nquinina están sólo en estudio (7, 8).\nAunque danazol ofrece buenos resultados, no está desprovisto\nde EA importantes, requiriendo un seguimiento estrecho. En este\ncaso, creemos que se trató de una hepatitis inducida por el fármaco,\nya que la relación temporal es clara, normalizándose las transami-\nnasas a la par que desaparecía el efecto terapéutico. Llama la aten-\nción la ausencia de componente colestásico. En la serie de Ahn y\ncols., se trataron 96 pacientes con PTI y sólo se describe un caso de\nhepatitis tóxica, y en la de Rodríguez Cuartero otro caso entre 20\npacientes (9, 10). De todos modos, el hecho de que se hayan comu-\nnicado casos de hepatitis tóxica con evolución fatal y que los este-\nroides anabolizantes se hayan asociado a hepatocarcinomas, obliga\na monitorizar minuciosamente la función hepática.\nJ. L. Estrada Rodríguez, F. Jorquera Plaza*, F. Gozalo\nReques, M. J. Álvarez Puebla\nServicio de Alergia y *Digestivo. Hospital de León\n1. American Hospital Formulary Service. Drug Information 1991, by the\nAmerican Society of Hospital Pharmacists, Inc. pp: 1835-7. Ed: Gerald\nK Mc Evoy.\n2. Buamah PK. An apparent danazol-induced primary hepatocellular car -\ncinoma: case report. J Surg Oncol 1985; 28: 114-116.\n3. Crampon D, Barnoud R, Durand M. Danazol therapy: an unusual aetio-\nlogy of hepatocellular carcinoma (letter). J Hepatol 1998; 29 (6): 1035-\n6. \n4. Nesher G, Dollberg L, Zimran A. Hepatosplenic peliosis after danazol\nand glycocorticoids for ITP. N Engl J Med 1985; 312: 242.\n5. Makdisi WJ, Cherian R, Vanveldhuizen PJ, Talley RL, Stark SP, and\nDixon AY. Fatal peliosis of the liver and spleen in a patient with agno -\ngenic myeloid metaplasia treated with danazol. Am J Gastroenterol\n1995; 90 (2): 317-8.\n6. Marcos F, Juarez F, Duran MA. Danazol y hepatitis colestática. An Med\nInterna (Madrid) 1996; 13: 202-203.\n7. Heymann WR. Acquired angioedema. J Am Acad Dermatol 1997; 36:\n611-5.\n8. Agostoni A, Cicardi M. Hereditary and acquired C1-inhibitor defi -\nciency: Biological and clinical characteristics in 235 patients. Medicine\n1992; 71 (4): 206-214.\n9. Rodríguez A, Salas A, Gonzalez F, Urbano F, Perez MN. Tratamiento\nde la púrpura trombopénica idiopática con danazol. An Med Interna\n(Madrid) 1995; 12: 360-361.\n10. Ahn YS, Rocha R, Mylvaganam R, García R, Duncan R, Harrington\nWJ. Long-Term Danazol therapy in autoimmune thrombocytopenia:\nUnmaintained remission and age-dependent response in women. Ann\nIntern Med 1989; 111. 723-729. \nReset osmostat o alteración del osmorreceptor\nSr. Director:\nHemos leído atentamente el interesante artículo de T. López\ndel Val y colaboradores sobre un caso de intoxicación aguda\nacuosa como complicación de una urografía intravenosa (1). Al\nrespecto queremos aportar otra entidad como posible diagnós-\ntico diferencial de hiponatremia hipoosmolar con volumen\nextracelular normal; el denominado reset osmostat ó alteración\ndel osmorreceptor .\nEste trastorno consiste en una alteración del umbral de respuesta\nde los osmorreceptores, por lo que en presencia de hipoosmolaridad\nplasmática se mantiene la secreción de ADH. Los criterios diagnós-\nticos son: a) Excreción de más del 80% del volumen administrado\nen las primeras 4 horas, manteniendo una osmolaridad urinaria\nmenor de 100 mOsm/Kg en la sobrecarga acuosa. b) Mantenimien-\nto de un balance normal de sodio sin corrección de la hiponatremia\ndurante la carga de sal; y c) Capacidad para concentrar la orina\ncuando se produce una elevación de la tonicidad plasmática\nmediante el test del suero salino hipertónico o la deshidratación. \nSe ha descrito de forma idiopática, asociada a tratamiento diu-\nrético y diversos tumores, tanto en niños como adultos (2-11).\nEn este sentido, y en relación al caso clínico aportado, la eli -\nminación de agua fué mayor del 80% en cuatro horas y la osmo -\nlaridad urinaria de 101, lo cual se sitúa en torno al primer criterio\nde reset osmostat y no es habitual en el SIADH, ya que ante esta\nsituación, así como en la insuficiencia suprarrenal e insuficiencia\nrenal, hay incapacidad para eliminar la sobrecarga hídrica. Por\notra parte y según reza la fuente bibliográfica citada (12) no se\npuede diagnosticar SIADH en caso de dolor, naúseas, strés(como\nel caso que nos ocupa), hipovolemia, hipotensión arterial u otros\nestados que estimulan de la liberación de ADH, ya que es algo\nfisiológico. Por todo ello creemos que no puede descartarse una\nalteración del osmorreceptor. \nCreemos que esta entidad debe ser incluida en el diagnóstico\ndiferencial de todo paciente con hiponatremia hipoosmolar.\nA. Benavente Fernández, M. A. Pérez Ramos, M. J. Romero-\nJiménez, A. Barrios Merino\nServicio de Medicina Interna. Unidad de Endocrinología y Nutri-\nción. Hospital Infanta Elena. Huelva\n1. López del Val T, Del Olmo D, Diago J, Alcazár V, Hernández E, Váz -\nquez C. Intoxicación aguda acuosa como complicación de una urografía\nintravenosa. An Med Interna (Madrid) 2001; 18: 265-8.\n2. Ranieri P, Franzoni S, Rozzini R, Trabucchi M. Venlafaxine-induced\nreset osmostat syndrome: case of a 79-year-old depressed woman. J\nGeriatr Psychiatry Neurol, 1991; 10 (2); 75-8.\n3. Elisaf MS, Konstantinides A, Siamopoulos KC. Chronic hyponatremia\ndue to reset osmostat in a patient with colon cancer. Am J Nephrol\n1996; 16 (4): 349-51.\n4. Wall BM, Crofton JT, Share L, Cooke CR. Chronic hyponatremia due\nto resetting of the osmostat in a patient with gastric carcinoma. Am J\nMed 1992; 93: 223-8.\n5. Thiagarajan R, La Gamma E, Dey S, Blethen S, Wilson TA. Hyponatre-\nmia caused by a reset osmostat in a neonate with cleft lip and palate and\npanhypopituitarism. J Pediatr 1996; 128 (4): 561-3.\n6. Assadi FK, Agrawal R, Jocher C, John EG, Rosenthal IM. Hyponatre -\nmia secondary to reset osmostat. J Pediatr 1986; 108: 262-4.\n7. Michelis MF. Reset osmostat in hyponatremia. Ann Intern Med 1976 ;\n85 (3): 403-4.\n8. DeFronzo RA, Goldberg M, Agus ZS. Normal diluting capacity in\nhyponatremic patients. Reset osmostat or a variant of the syndrome of\ninappropiate antidiuretic hormone secretion. Ann Int Med 1976; 84 (5):\n538-42.\n9. Lipschutz JH, Arieff AI. Reset osmostat in a healthy patient. Ann Intern\nMed 1994; 120 (7): 574-6.\n10. Moses AM, Streeten DH. Trastornos de la neurohipófisis. En: Harrison.\nPrincipios de Medicina Interna. Fauci, Braunward, Isselbacher, Wilson,\nMartin, Kasper, Hauser, Longo, editores. 14 ed. McGraw-Hill Interame-\nricana de España. Madrid 1998; 2276-2286.\n606 CARTAS AL DIRECTOR AN. MED. INTERNA (Madrid)\n56","source_license":"CC0","license_restricted":false}