Identification and characterization of the somatic stem cell niche in the human endometrium

Claudia Gil Sanchis
2013 · W2310090211
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Abstract

El endometrio es la capa de mucosa que recubre el interior del utero y consiste en un epitelio simple cilindrico con o sin cilios, glandulas y un estroma rico en tejido conjuntivo y altamente vascularizado. Durante cada ciclo menstrual, el endometrio sufre una serie de cambios en respuesta a fluctuaciones en los niveles de las hormonas esteroideas procedentes del ovario. El endometrio se divide histologicamente en dos capas, la capa basal, la cual ni responde a las hormonas esteroideas ni sufre descamacion, pudiendo regenerar una nueva capa funcional en el siguiente ciclo menstrual. Mientras que la capa funcional si responde tanto a la progesterona como el estradiol, descamandose durante la menstruacion. La capacidad excepcional de renovacion y regeneracion del endometrio de manera periodica y que ademas puede hacerlo durante toda la vida de la mujer con un apropiado tratamiento hormonal (se considera que esto ocurre aproximadamente 400 veces durante la vida reproductiva de la mujer), lo hace un tejido candidato para la existencia de una poblacion de celulas madre somaticas (CMS) que sean las responsables de esta actividad. Las CMS, son definidas generalmente como celulas indiferenciadas pero que se encuentran entre las celulas diferenciadas de un tejido u organo, y que pueden renovarse tanto a si mismas como diferenciarse, dando lugar a los diferentes tipos celulares especializados que forman los tejidos. Asi pues la funcion de estas permite la adecuada homeostasis con el fin de mantener y reparar el tejido en el que se encuentran. En el caso del endometrio, dada su excepcional fisiologia se hipotetiza sobre que estas celulas madre somaticas sean las responsables de esta actividad ciclica de renovacion y en determinados casos sean tambien las responsables de determinadas patologias endometriales como endometriosis y cancer endometrial. En los ultimos anos, diferentes estudios apoyan esta hipotesis, donde se postula que las CMS endometriales pudieran estar localizadas proximas a los vasos sanguineos en la capa basal. Debido a la ausencia de marcadores especificos de CMS endometriales, el fenotipo Side Population (SP) se ha establecido como la tecnica mas usada para aislar CMS en los diferentes tejidos. La SP se basa en la capacidad de las celulas para excluir el colorante vital Hoechst 33342 a traves de los transportadores de membrana ATP, y fue originalmente descrita como marcador de las CMS de la medula osea. En el endometrio humano, varios grupos han demostrado la existencia de celulas SP con caracteristicas de CMS, donde entre otros aspectos, se ha descrito su papel clave en la regeneracion del endometrio in vivo. Por otro lado, las celulas madre de la medula osea (MO) tienen la habilidad de diferenciarse en multiples celulas no hematopoyeticas. Diferentes estudios describen que en pacientes que recibieron un trasplante de medula osea, las celulas derivadas del donante fueron capaces de diferenciarse a hepatocitos, celulas de musculo esqueletico, neuronas o piel, dependiendo del ensayo clinico realizado. Ademas en estudios donde mujeres eran trasplantadas por medula osea de varon, las celulas provenientes del donante eran capaces de diferenciarse a celulas epiteliales y estromales en el endometrio de las receptoras. Ello sugiere una posible fuente exogena para la regeneracion del endometrio que se puede producir despues de la movilizacion de celulas de la medula osea, ya sea como un proceso fisiologico normal o en condiciones patologicas como la quimioterapia previa al trasplante. Parte de nuestro estudio pretende abordar la cuestion de si las celulas de la MO derivadas del donante contribuyen a la poblacion endogena de CMS representada por la SP endometrial y por lo tanto conocer el posible origen de esta poblacion celular, o saber si unicamente actua como aporte exogeno de CMS. Uno de los retos de la biologia celular y la biomedicina es la busqueda de marcadores especificos de CMS. Dado que ello beneficiaria el aislamiento de estas celulas y su potencial uso terapeutico en medicina regenerativa. En los ultimos anos, se han descrito multitud de marcadores atribuidos a caracterizar las CMS en endometrio, pero ninguno hasta la fecha relevante. Recientemente, Clevers y colaboradores, han conseguido identificar CMS en el intestino delgado de raton a traves del marcador Lgr5. Muy brevemente, Lgr5 es un miembro de la familia de receptores acoplados a proteinas G, que contiene dominios ricos en Leucinas, y que se encuentra implicado en la ruta se senalizacion Wnt (ampliamente descrita en la biologia de las celulas madre). La expresion de Lgr5 es especifica de las celulas epiteliales columnares que forman la cripta intestinal; ademas se ha visto que estas celulas Lgr5 positivas son capaces de dar lugar a las distintas celulas que forman la cripta intestinal, mostrando multipotencialidad, caracteristica propia de CMS. La expresion especifica de este marcador Lgr5 propio de celulas madre intestinales (tejido derivado de endodermo) tambien ha sido descrita en tejidos como el foliculo piloso (tejido derivado de ectodermo) o recientemente en rinon (tejido derivado de mesodermo), lo cual hace pensar que podria representar un marcador universal de CMS.

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