Medikamentöse Behandlung der Endometriose

JOURNAL FÜR FERTILITÄT UND REPRODUKTION JOURNAL FÜR FERTILITÄT UND REPRODUKTION Krause & Pachernegg GmbH · VERLAG für MEDIZIN und WIRTSCHAFT · A-3003 Gablitz ZEITSCHRIFT FÜR IN-VITRO-FERTILISIERUNG, ASSISTIERTE REPRODUKTION UND KONTRAZEPTION Indexed in EMBASE/ Excerpta Medica Homepage: www.kup.at/fertilitaet Online-Datenbank mit Autoren- und Stichwortsuche STROWITZKI T, THOENE C, VON WOLFF M Medikamentöse Behandlung der Endometriose Journal für Fertilität und Reproduktion 2003; 13 (3) (Ausgabe für Österreich), 13-18 Journal für Fertilität und Reproduktion 2003; 13 (3) (Ausgabe für Schweiz), 12-17 J. FERTIL. REPROD. 3/2003 13 E ndometriose ist eine sehr verbreitete Erkrankung und findet sich je nach Literaturangaben bei 6–12 % aller Frauen im fortpflanzungsfähigen Alter. Es gibt Schätzungen, wonach bis zu 50 % dieser Altersgruppe eine Endometriose entwickeln [1]. Hauptprobleme sind Schmerzen [2] und Infertilität [3, 4]. Mindestens 40 % der Frauen mit Endo- metriose sind therapiebedürftig [5], bis zu 80 % leiden an oft bereits chronischen Unterbauchbeschwerden, fast jede zweite ist von Sterilität betroffen. Trotz ihrer weiten Ver- breitung und der massiven klinischen Auswirkungen ist die Ätiologie noch weitgehend ungeklärt, es gibt mehr Hypothesen als Klarheit. Auch ist die Endometriose nach wie vor erstaunlicherweise die am häufigsten verkannte gynäkologische Erkrankung. Der therapeutische Ansatz ist in der Regel von 2 Grund- satzentscheidungen abhängig: Steht das Beschwerdebild oder der Kinderwunsch der Patientin im Vordergrund? Diese grundsätzliche Überlegung ist wichtig, da die medikamentöse Therapie der Endometriose meist mit einer Unterdrückung der eigenen ovariellen Funktion verbunden ist und so in der eigentlichen Therapiephase die Empfäng- nis unmöglich ist. Oft muß aber eine suffiziente Behand- lung der Endometriose der eigentlichen Kinderwunschbe- handlung, z. B. durch in vitro-Fertilisation, zur Optimierung der Erfolgsaussichten vorangestellt werden. Die Endometriose stellt zumindest in der fertilen Lebens- phase eine meist chronische Erkrankung dar. Die Möglich- keit des Rezidivs ist deshalb bei allen Therapieformen ge- geben. Unabhängig von der Art der Primärtherapie liegen die Rezidivraten nach 5 Jahren zwischen 20 und 80 % [6, 7]. In dieser Übersicht soll ausschließlich auf die medika- mentöse Therapie der Endometriose eingegangen werden, ohne direkten Bezug auf die operative Therapie und die Kinderwunschbehandlung von Endometriose-Patientinnen. Primäre Indikationen für die operative Therapie Operative und medikamentöse Therapien sind keine kon- kurrierenden Alternativen. In vielen Fällen ist die Kombi- nation beider Behandlungswege effektiv. So ist vor allem bei nachgewiesener aktiver Endometriose die medikamen- töse Behandlung nach chirurgischem Ansatz indiziert [8]. Es gibt primäre Indikationen für die operative Therapie, z. B. die ovariellen Endometriome [9] und durch die Endo- metriose bedingte anatomische Komplikationen, wie Ure- terstenosen oder Beteiligung von Blase und Darm. Medikamentöse Therapie Grundsätze Da wir die Endometriose heute als Krankheitsbild mit immunologischem Hintergrund auffassen, haben auch medikamentöse systemische Ansätze ihre Berechtigung. Das Spektrum der medikamentösen Therapie umfaßt: ● Gestagene ● Danazol ● Ovulationshemmer ● GnRH-Agonisten (Add-Back-Therapie) ● Antigestagene ● Antiöstrogene ● Neue Substanzen wie Aromatasehemmer, GnRH-Antagonisten, SERMs [10] und SPRMs. Zumindest für die Standardmedikation scheint die Wirk- samkeit vergleichbar [11]. Alle haben ihre spezifischen Nebenwirkungen und erfordern deshalb eine individuelle Indikationsstellung. Eine spezifische medikamentöse The- rapie der Endometriose gibt es bis heute nicht. Die Be- handlung ist deshalb immer symptomatisch ausgerichtet und hat in erster Linie die Induktion einer Atrophie im hor- monabhängigen ektopen Endometrium zum Ziel. Grund- lage für diese Behandlungsstrategie ist die sogenannte Östrogenschwellenwert-Hypothese [12]. Dies heißt, daß die Östrogenkonzentration einerseits weit genug abgesenkt sein sollte, um eine Verbesserung der Krankheitssympto- matik zu erreichen, andererseits aber noch ausreichend sein muß, um die Östrogenmangel-bedingten Nebenwir- kungen tolerabel zu machen. Wesentliche Probleme der medikamentösen Therapie liegen im schlecht prognostizierbaren Verlauf der Endo- metriose mit Einschätzung des Rezidivrisikos und im Aus- maß der medikamenteninduzierten Nebenwirkungen, die sich oft therapielimitierend auswirken. Indikationen Während es für die operative Therapie der Endometriose einige klare Indikationen gibt, ist dies für die medikamen- töse Behandlung nur mit Einschränkung zutreffend. Die medikamentöse Behandlung allein ist selten in der Lage, Medikamentöse Behandlung der Endometriose T. Strowitzki, M. von Wolff, C. Thoene Ziel der medikamentösen Behandlung der Endometriose ist die Induktion der Atrophie des ektopen Endometriums. Eine kausale medik amentöse Behandlung existiert nicht , sie ist immer symptomatisch. In der Routine werden heute Gestagene, GnRH-Agonisten, Ovulationshemme r und, mit Abstrichen, Danazol eingesetzt. Die alleinige medikamentöse Behandlung ist selten kurativ. Hauptindikationen sind die Erzielung eines möglichst langen schmerzfreien Intervalls, eine Reduktion der Endometriose auch zur Verbesserung der Operabilität sowie die Vorbereitung von sterilitätstherapeu- tischen Maßnahmen. Als alleinige Maßnahme zur Sterilitätstherapie sind alle medikamentösen Behandlungsformen ungeeignet. Neue Therapieansätze, wie GnRH-Antagonisten, Aromatasehemmer oder selektive Progesteronrezeptormodulatoren, haben noch keinen Eingang in die Routine gefunden. Drug treatment of endometriosis points at induction of atrophy of ectopic endometrial explants. There is a lack of causal treat ment options. As a clinical standard, GnRH-analogues, gestagens, Ocs and danazol are widely distributed. Main indication of drug treatment are prolongation of pain- and relapse-free time intervals, reduction of endometriotic lesions before surgical interventions and the pretherapeutic improvement of artificial reproductive techniques. Drug treatment is not helpful as an independent infertility treatment option. New modalities like GnRH antagonists, aromatase inhibitors or selective progesterone receptor modulators are currently not sufficiently established. J Fertil Reprod 2003; 13 (3): 13–18. Korrespondenzadresse: Prof. Dr. med Thomas Strowitzki, Ärztlicher Direktor der Abteilung Gynäkologische Endokrinologie und Fertilitäts- störungen, Frauenklinik, Universitätsklinikum Heidelberg, Voßstraße 9, D-69115 Heidelberg; E-mail: [email protected] For personal use only. Not to be reproduced without permission of Krause & Pachernegg GmbH. Homepage Journal für Fertilität und Reproduktion: http://www.kup.at/fertilitaet J. FERTIL. REPROD. 3/200314 eine Endometriose zur Ausheilung zu bringen. Indikationen der Behandlung können die disseminierte aktive Endome- triose, eine Verzögerung der Progredienz, der Organerhalt bzw. die Vorbereitung eines organerhaltenden operativen Vorgehens sowie Schmerzreduktion, Erzielung eines mög- lichst langen schmerzfreien Intervalls, Vorbereitung sterili- tätstherapeutischer Maßnahmen oder Konsolidierung eines operativen Ergebnisses sein. Überblick Substanzklassen Gestagene Gestagene stellen die klassische medikamentöse Behand- lungsform bei Endometriose dar und werden seit mehr als 40 Jahren verwendet [13]. Zum Einsatz kommen folgende Substanzen: ● Medroxyprogesteronacetat (MPA) ● Norethisteronacetat ● Lynestrenol ● Dydrogesteron ● Cyproteronacetat ● Megestrolacetat Wirkweise Ihr Wirkprinzip besteht bei kontinuierlicher Einnahme im Erzeugen einer Anovulation mit einem relativen Hypo- östrogenismus durch Suppression der Freisetzung der hypo- physären Gonadotropine. Dadurch entsteht eine Atrophie sowohl des eutopen als auch des ektopen Endometriums sowie der Endometrioseherde. Bezüglich der Dysmenor- rhoe wird eine Erfolgsrate von ca. 80 % angegeben, bezüg- lich der Rückbildung von Endometrioseherden 50 %. Auf die ovarielle Endometriose findet sich, wie bei praktisch allen medikamentösen Behandlungsformen, kein nachweis- barer Effekt, die nachtherapeutische Schwangerschaftsrate steigt ebenfalls nicht an. Behandlung Die übliche Therapiedauer liegt bei mindestens 3 Monaten, aber auch die Langzeittherapie ist möglich. Standarddo- sierungen liegen für Progesteronderivate bei 30–50 mg/d, für Nortestosteronderivate meist bei 10 mg/d. Höhere ora- le Dosierungen von MPA haben keine Vorteile. Auch eine parenterale Gabe als Depot ist möglich (siehe Tab. 1). MPA wird vor allem in der Depotform von einigen Autoren bei Kinderwunschpatientinnen als problematisch gesehen, da es eine verlängerte Phase der Amenorrhoe und Anovulation nach der letzten Injektion bewirkt. Im Vergleich zu allen anderen Therapieformen ist die Gestagentherapie ausge- sprochen kostengünstig. In einer Cochrane-Analyse wurde ausführlich die Bedeu- tung der Gestagentherapie untersucht. In einer kontrollier- ten Studie von Telimaa et al. [14] wurde die kontinuierliche Gabe von hochdosiertem MPA (100 mg täglich) mit Placebo oder Danazol verglichen. Bei kleinen Patientenzahlen (16, 17 und 18 in jeder Gruppe) war die Schmerzreduktion unter MPA subjektiv am ausgeprägtesten. Die AFS-Scores waren jedoch bei der Second-look-Laparoskopie 6 Monate nach Therapieende nicht signifikant unterschiedlich. Im direkten Vergleich zu Danazol waren die Schmerzscores nach 6 Monaten Nachbeobachtung in der Gestagengruppe signifikant niedriger. MPA zeigte typische gestagene Ne- benwirkungen wie Flüssigkeitsretention und Akne. Vercellini et al. [15] verglichen MPA mit einer Kombi- nation aus einer niedrig dosierten Pille und Danazol. Be- züglich der Besserung der Dysmenorrhoe bot MPA Vorteile. Während einerseits vermehrt Zwischenblutungen unter MPA auftraten (OR 16,33; 95 % CI 6,8–39,19), trug die hohe Amenorrhoerate in der MPA-Gruppe entscheidend zur Verbesserung der Beschwerden bei (OR 8,98; 95 % CI 2,10–38,33). Nebenwirkungen Die Nebenwirkungen der Gestagentherapie sind vielfältig und hängen von der jeweiligen Substanz, Dosierung und Behandlungsdauer ab. Typisch sind Zwischenblutungen, Gewichtszunahme mit Flüssigkeitsretention, Libidoabnah- me, gastrointestinale Beschwerden, Mastodynie, Hautun- reinheiten und weitere Androgenisierungserscheinungen sowie Fettstoffwechselstörungen. Eine neue Substanz in der Gestagentherapie ist das Nortestosteronderivat Desogestrel. Es kommt in einer täglichen Dosierung von 15 µg zur Anti- konzeption zur Anwendung und ist aufgrund seiner anti- gonadotropen, die Ovulation und das Zyklusgeschehen unterdrückenden Wirkung zur Gestagentherapie der En- dometriose gut geeignet. Levonorgestrel-IUD Die lokale, intrauterine Applikation von Gestagenen in Form eines IUD ist für viele Endometriose-Patientinnen eine sehr geeignete Therapieform. Die weitgehende Unterdrük- kung von Menstruationen führt zu einer deutlichen Besse- rung der Schmerzsymptomatik. Auf die rektovaginale Endo- metriose könnte das Gestagen-IUD einen günstigen Effekt haben. In einer Pilotstudie an 11 Patientinnen mit rektova- ginaler Endometriose kam es nach 12 Monaten nicht nur zu einer signifikanten Schmerzreduktion und Befindlich- keitsbesserung, sondern auch zu einem sonographisch nachweisbaren Rückgang der Infiltrate im Septum [16]. Danazol Danazol ist ein Derivat des synthetischen Steroids 17 α- Ethinyl-Testosteron. Wirkweise Seine genaue Wirkweise ist vielschichtig, auch immun- suppressive Wirkungen werden genannt [17]. Es unter- drückt die Autoantikörperproduktion bei verschiedenen Autoimmunerkrankungen und bei der Endometriose. In bezug auf das Endokrinium und das Zyklusgeschehen führt Danazol zur Amenorrhoe, zur Anovulation, zu einem relativen Östrogenmangel und einer mehr oder weniger ausgeprägten Hyperandrogenämie. Danazol unterdrückt die mittzyklischen FSH- und LH-Spitzen und reduziert die hypothalamische GnRH-Pulsfrequenz. Adrenal und ovariell greift es direkt in die Steroidbiosynthese ein und reduziert so sowohl Östradiol- und Progesteronsynthese als auch die Kortikosteroidsynthese. Im Blut verdrängt Danazol kompetitiv Testosteron von seiner Bindung an das Sexual- hormon-bindende Globulin (SHGB) und vermindert dar- über hinaus durch einen direkten Effekt auf den Leberstoff- wechsel die Neubildung von SHGB. Tabelle 1: Gestagene und Danazol Substanz Präparat Dosierung u. Applikation Danazol Danazol Ratiopharm 2–3 Tabletten à 200 mg tgl. Chlormadinon Chlormadinon Jenapharm 2 x 1 Tablette tgl. (à 2 mg) Gestafortin 2 x 1 Tablette tgl. (à 2 mg) Lynestrenol Orgametril ab 1–2 Tabl. (à 5 mg) tgl. Medroxypro- gesteronacetat Clinofem bis 3 x 10 mg Tabletten tgl. Norethisteron Norethisteron Jenapharm 1–2 Tabletten (à 5 mg) tgl. Primolut-Nor 0,5–1 Tabl. (à 10 mg) tgl. MPA Depot Depo-Clinovir 150 mg alle 3 Monate, i.m. J. FERTIL. REPROD. 3/2003 15 Behandlung Die Behandlung umfaßt üblicherweise 6 Monate bei einer täglichen Dosis von 200–600 mg. In mehreren Studien ist die Wirkung von Danazol in erster Linie im Vergleich zu GnRH-Agonisten untersucht worden (siehe auch Abschnitt GnRH-Agonisten). In einer neueren randomisierten Studie verglichen Rotondi et al. über 24 Wochen 54 Frauen unter GnRH-Agonisten-Therapie mit 27 Frauen unter Danazol [18]. Beide Substanzen waren bezüglich klinischer Sym- ptome und Endometriose-Ergebnissen bei der Second-look- Laparoskopie vergleichbar hoch effektiv, die Drop-out-Rate lag in der Danazol-Gruppe jedoch bei 18,5 % verglichen mit nur 5,5 % in der GnRH-Agonisten-Gruppe. Auch die Ergebnisse einer Cochrane-Analyse zeigen, daß in den Danazol-Studienarmen insgesamt 116 von 780 Patientinnen (14,8 %) vorzeitig aus den Studien ausgeschieden sind, im Vergleich zu 142 von 1299 Patientinnen (10,9 %) unter GnRH-Agonisten [19]. Dieser Unterschied war statistisch signifikant. Ohne positiven Effekt scheint die ergänzende Danazol- Therapie nach operativer Sanierung höhergradiger Endo- metriosen zu sein [20]. Eine dreimonatige Nachtherapie mit Danazol erbrachte in einer Nachbeobachtungszeit von mindestens 12 Monaten keine Unterschiede bzgl. Schwangerschaftsraten, Schmerzrezidiv oder Endometriose- rezidiven im Vergleich zum expektativen Vorgehen. Diese Daten sind aber durchaus widersprüchlich. In einer ande- ren randomisierten Studie konnte nach operativer Sanie- rung gefolgt von 6 Monaten GnRH-Agonisten mit einer niedrig dosierten 100 mg Danazol-Anschlußbehandlung eine signifikante Schmerzreduktion erzielt werden [21]. Nebenwirkungen Die schlechtere Compliance unter Danazol ist in erster Li- nie auf die androgenisierenden Nebenwirkungen zurück- zuführen. Zu den anabolen und/oder androgenen Neben- wirkungen gehören Gewichtszunahme, Appetitzunahme, Akne und Seborrhoe. Stärkere androgene Wirkungen, wie Stimmveränderung und Hirsutismus, sind selten, wobei die Stimmveränderungen nach Absetzen der Therapie nicht mehr reversibel sind. Die Nebenwirkungen sind im Vergleich zu GnRH-Agonisten in Tabelle 2 dargestellt. Das Risiko der Androgenisierung des Feten erfordert eine si- chere Empfängnisverhütung. Nebenwirkungen des Östro- genmangels, wie Reduktion der Brustgröße, Hitzewallun- gen, Schweißausbrüche, Schlafstörungen und Nervosität sind unter Danazol zwar häufig, aber meist von geringe- rem Schweregrad im Vergleich zur GnRH-Agonisten-The- rapie. Weitere typische Nebenwirkungen können Muskel- krämpfe, Muskel- oder Kopfschmerzen sein. Ovulationshemmer (OH) Wirkweise Ovulationshemmer werden zumindest in der Nachbehand- lungsphase bei Endometriose-Patientinnen häufig einge- setzt, um in erster Linie die Dysmenorrhoe zu unterdrücken. Die ovulations- und proliferationshemmende Wirkung der OH auf das Endometrium scheint auch für die Prävention der Endometriose eine Rolle zu spielen. Aus epidemiologi- schen Studien gibt es Belege dafür, daß die Endometriose bei Frauen, die Ovulationshemmer einnehmen, seltener auftritt [23]. Ein wesentlicher Vorteil der niedrig dosierten monophasischen Ovulationshemmer im Vergleich zu an- deren Formen der medikamentösen Endometriose-Behand- lung sind ihre zeitlich nicht begrenzte Einnahme sowie die ausgesprochen niedrigen Behandlungskosten. Behandlung Zum Einsatz können alle niedrig dosierten Ovulations- hemmer kommen. In einer Studie von Vercellini et al. [24] wurden 57 Patientinnen mit laparoskopisch gesicherter Endometriose untersucht. Bis auf eine Biopsie zur histolo- gischen Sicherung der Diagnose war in den 3 Monaten vor Studienbeginn keine Behandlung erfolgt. Nach 6 Monaten niedrig dosierter Ovulationshemmer versus GnRH-Agoni- sten und nach einer Nachbeobachtung von 6 Monaten wurden Schmerz- und Befindlichkeitsscores erhoben. Die Dysmenorrhoe war nach GnRH-Agonisten zu Behandlungs- ende aufgehoben, da alle Studienteilnehmerinnen eine Amenorrhoe entwickelt hatten. Bezüglich der Parameter Dyspareunie (Odd-Ratio (OR) 4,87; 95 % CI; 0,96–24,65) und zyklusunabhängige Schmerzen (OR 0,93; CI 0,25– 3,53) fanden sich keine signifikanten Unterschiede. Über- raschenderweise fanden sich nach der sechsmonatigen Nachbeobachtung keinerlei Unterschiede mehr zwischen beiden Therapiearmen, weder bzgl. Dysmenorrhoe noch Dyspareunie oder zyklusunabhängige Schmerzen. Wenn auch mit Ovulationshemmern keine völlige Schmerzfrei- heit erzielt werden konnte, so wurde eine deutliche Ver- ringerung der Dysmenorrhoe erreicht. Eine Verringerung der Rezidive insbesondere von ova- riellen Endometriomen kann aber mit einer postoperativen Ovulationshemmer-Gabe nicht erreicht werden [25]. In einer prospektiv randomisierten Studie erhielten 33 Pati- entinnen postoperativ einen monophasischen Ovulations- hemmer. Nach einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 22 Monaten fanden sich ein erneutes Endometriom nach Ovulationshemmer-Gabe und 2 in der Kontrollgruppe ohne signifikanten Unterschied. Nebenwirkungen Ovulationshemmer zeichnen sich vor allem durch ihre gute Verträglichkeit und geringe Nebenwirkungsrate aus. Wesentliche Nebenwirkungen sind Gewichtszunahme und Kopfschmerzen. GnRH-Agonisten Wirkweise GnRH-Agonisten unterdrücken die Gonadotropinsekreti- on und folglich die ovarielle Östradiolsynthese. Initial be- wirken die synthetischen GnRH-Agonisten einen Flare- up-Effekt durch Freisetzung der gonadotropen Hormone. Anschließend werden die gonadotropen Zellen durch eine Verringerung der GnRH-Rezeptoren und eine Dysregulati- on der intrazellulären Signalkaskade desensibilisiert [26]. Es gibt ein weites Spektrum von Wirksubstanzen (Tab. 3). Dazu zählen: ● Nafarelin ● Leuprorelin ● Buserelin ● Triptorelin ● Goserelin Tabelle 2: Nebenwirkungen unter Danazol und GnRH-Agonisten (nach [22]) Triptorelin Danazol Akne 10 % 36 % Hitzewallungen 100 % 76 % Libidoabnahme 46,7 % 8 % Tieferwerden der Stimme – 8 % Alopezie 3,3 % 16 % Gelenkschmerzen 33,3 % – Schlafstörungen 53,3 % 4 % J. FERTIL. REPROD. 3/200316 Der ausgeprägt supprimierende Effekt der GnRH-Agonisten führt zu einer hypoöstrogenen Lage, die Therapie ist des- halb ohne simultanen hormonellen Ausgleich (Add-Back- Therapie) aufgrund ihrer Nebenwirkungen und Langzeit- folgen zeitlich limitiert. Behandlung Eine einzige Studie hat die GnRH-Agonisten mit Placebo verglichen [27]. Die Patienten in der GnRH-Agonisten- Gruppe wiesen eine signifikant bessere Schmerzreduktion auf. Nach 3 Behandlungsmonaten hatten 27 von 31 Pati- entinnen der Placebo-Gruppe die Studie wegen persistie- render Beschwerden abgebrochen. Im Vergleich zu Dana- zol zeigt sich eine deutlich bessere Patientencompliance. Die sinnvollste Behandlungsdauer ist ungeklärt. Horn- stein et al. [28] zeigten in einer randomisierten placebo- kontrollierten Studie an insgesamt 179 Patienten, daß zwi- schen einer Therapie mit Nafarelin über 6 Monate im Vergleich zu 3 Monaten keine Unterschiede in der Besse- rung der Beschwerdesymptomatik bestanden. In beiden Gruppen mußten während des Follow-ups 26 % der Pati- enten nachtherapiert werden. Strittig ist der Effekt der GnRH-Agonisten-Therapie nach operativer Endometriose- Therapie. Nach 1 und 2 Jahren Nachbeobachtung waren Schmerzrezidive mit und ohne sechsmonatige Behandlung mit GnRH-Agonisten nicht unterschiedlich (13,1 % vs. 21,4 % bzw. 23,5 % vs. 36,5 %) [29]. Allerdings war das absolute schmerzfreie Intervall nach GnRH-Agonisten signifikant verlängert. Nebenwirkungen Hauptproblematik der Nebenwirkungen ist die signifikan- te Abnahme der Knochendichte. Unter der Behandlung muß ohne Ausgleich mit einer monatlichen Abnahme der Knochendichte um 1% gerec hnet werden [30]. Weitere typische Erscheinungen des Östrogenmangels sind uroge- nitale Atrophie und vasomotorische Reaktionen im Sinne des klimakterischen Syndroms. Add-Back-Therapie Den durch den Östrogenmangel bedingten Nebenwirkun- gen kann man wirkungsvoll durch eine begleitende niedrig- dosierte Hormonsubstitution begegnen. Die Compliance der GnRH-Agonisten läßt sich dadurch deutlich steigern. In einer Cochrane-Analyse zeigte sich in 5 ausgewerteten Studien, daß sich die Add-Back-Therapie nicht nachteilig auf die Therapie der Endometriose auswirkt [19]. Die Wir- kung des GnRH-Agonisten bleibt hierbei unbeeinflußt. Zur Add-Back-Therapie stehen Östrogen-Gestagen-Kombina- tionen und Tibolon zur Verfügung. Weitere Therapeutika der iatrogen induzierten Osteopenie können Gestagene als Monosubstanz oder Bisphosphonate sein, die jedoch einen geringen bzw. keinen Einfluß auf die klimakterischen Sym- ptome entfalten. Medrogeston dagegen hat allein keinen positiven Effekt auf die Abnahme der Knochendichte [31]. In der medikamentösen Endometriose-Therapie hat sich der Hormonersatz in Form einer kontinuierlichen, niedrig dosierten Östrogen-Gestagen-Kombination durchgesetzt. Standard sind 0,3 bis 0,625 mg konjugierte Östrogene und 5 mg Medroxyprogesteronacetat täglich [32] oder 1 mg Östradiol plus Gestagen kombiniert. Auch unter einer Add-Back-Therapie mit 2 mg Östradiol und 1 mg NETA sind die AFS-Scores mit und ohne Add-Back nicht unter- schiedlich [33]. Unter Add-Back-Therapie kommt es zu ei- ner signifikanten Verringerung der Hitzewallungen und zu einer Verbesserung der Libido. Eine alleinige Substitution mit Östrogenen ist aufgrund des Risikos einer Endo- metriumhyperplasie kontraindiziert. In den verschiedenen Studien sind als Gestagenzusatz sowohl MPA [34] als auch Norethisteron [35, 36] verwen- det worden. Tibolon ist ein synthetisches Steroid mit schwacher östrogener, gestagener und androgener Potenz. Auch Tibo- lon verringert die Abnahme der Knochendichte und mil- dert Hitzewallungen und Schweißausbrüche, ohne die Wirksamkeit der Endometriose-Behandlung zu beein- trächtigen [37, 38]. Es kann deshalb ebenfalls in der Add- Back-Therapie Verwendung finden, ist allerdings wesent- lich teurer als eine Östrogen-Gestagen-Kombinationen. Neue Therapiewege GnRH-Antagonisten Wirkweise GnRH-Antagonisten erzielen eine sofortige Suppression der gonadotropen Zellen der Hypophyse im Sinne einer klassischen kompetitiven Rezeptorblockade [39]. Die Unterdrückung der Gonadotropine erfolgt bereits in den ersten Stunden nach Applikation ohne den bei GnRH- Agonisten bekannten Flare-up-Effekt. Behandlung In einer Pilotstudie haben Küpker et al. [39] 19 Frauen mit einem GnRH-Antagonisten über 8 Wochen mit wöchentli- cher Gabe von 3 mg behandelt. Alle Patientinnen waren während der Behandlung völlig beschwerdefrei. Die Se- cond-look-Laparoskopie zeigte bei 70 % der Patientinnen eine Regression der Endometriose. Nebenwirkungen Als Nebenwirkungen der GnRH-Antagonisten werden in erster Linie Kopfschmerzen und Blutungsstörungen ge- nannt. Ein möglicher großer Vorteil gegenüber den GnRH- Agonisten liegt im Erhalt eines basalen Östrogenspiegels, sodaß meist auf eine Add-Back-T herapie verzichtet wer- den kann [39]. SERMs Tamoxifen ist zur Therapie der Endometriose ungeeignet. Es konnte gezeigt werden, daß die Gabe von Tamoxifen zur Persistenz und zur Reaktivierung von Endometriosen beiträgt [40]. Für neuere SERMs, wie Raloxifen, liegen kei- ne Daten bei Endometriose-Patientinnen vor. Antigestagene Wirkweise Aus dieser Substanzgruppe liegen Erfahrungen mit Gestrinon und Mifepriston vor. Antigestagene hemmen die Ovulation, induzieren einen relativen Östrogenmangel und hemmen die Proliferation. Ihre Wirkung ist durchaus der Wirkung der Gestagene vergleichbar. Tabelle 3: GnRH-Agonisten Substanz Präparat Dosierungen u. Applikation Buserelin Suprecur 3 x 2 Sprühstöße nasal Nafarelin Synarela 2 x 1 Sprühstoß nasal Goserelin Zoladex-Gyn 3,6 mg Implantat monatl. s. c Triptorelin Decapeptyl Gyn 3,75 mg Depot monatl., s. c. oder i. m. Leuprorelin Enantone-Gyn 3,75 mg Depot monatl., i. m. oder s. c. Monats-Depot J. FERTIL. REPROD. 3/2003 17 Behandlung In 2 Studien wurde die Wirksamkeit von Gestrinon mit Danazol verglichen [41, 42]. Beide Substanzen scheinen in der Endometriose-Therapie vergleichbar effektiv zu sein. Unterschiede ergeben sich nur in der Nebenwirkungsrate. Im Vergleich zu GnRH-Agonisten zeigt sich auch unter Gestrinon 6 Monate nach Behandlung eine signifikante Reduktion in den Schmerz-Scores [43]. Nebenwirkungen Gestrinon führt im Vergleich zu Danazol zu verstärkten androgenisierenden Nebenwirkungen (Hirsutismus OR 2,63; 95 % CI 1,62–4,28). Eine Abnahme der Brustgröße und Muskelkrämpfe finden sich dagegen häufiger unter Dana- zol. Im Vergleich zu GnRH-Agonisten sind vasomotori- sche klimakterische Symptome weniger ausgeprägt [44]. Aromatasehemmer Verschiedene Arbeiten haben gezeigt, daß in Endometriose- herden die Aromatase überexprimiert vorliegt [45, 46]. Zum möglichen Einsatz von Aromatasehemmern existieren je- doch ausschließlich kasuistische Beiträge, bei einer post- menopausalen Patientin [47] und einer prämenopausalen Patientin im Z. n. Hysterektomie mit Scheidenstumpfendo- metriose [48]. Die problematische Gabe von Aromatase- hemmern an prämenopausale Patientinnen mit prospekti- vem Kinderwunsch wird den möglichen Einsatz dieser Substanzen in der Endometriose-Therapie limitieren. Selektive Progesteronrezeptormodulatoren Abgeschlossene Studien zu selektiven Progesteronrezeptor- modulatoren liegen noch nicht vor. Schmerzmedikation Eine suffiziente Schmerzmedikation ist insbesondere bei chronischen Endometriose-Patientinnen von zentraler Be- deutung. Hierzu darf man sich nicht ausschließlich auf den schmerzreduzierenden Effekt der eigentlichen medika- mentösen Endometriose-Therapie konzentrieren, sondern muß auch die symptomatische Therapie einschließen. Medikamentöse Endometriose-Therapie bei Kinderwunsch Alleinige medikamentöse Therapieansätze zur Behandlung der endometriosebedingten Infertilität sind enttäuschend. In 4 randomisierten kontrollierten Studien, die die Wir- kung von Danazol [49, 50], MPA [50], GnRH-Agonisten [51] und Gestrinon [52] mit Placebo verglichen haben, konnte keine Steigerung der Schwangerschaftsraten durch die medikamentöse Therapie erreicht werden. Die medi- kamentöse Behandlung der Endometriose wird deshalb vorwiegend genutzt, um günstigere Voraussetzungen für eine spezifische Kinderwunschbehandlung zu schaffen. Schlußfolgerung Es steht keine kausale medikamentöse Therapie der Endome- triose zur Verfügung. Die einzelnen Therapieformen weisen keine unterschiedliche Wirksamkeit auf, sondern unterschei- den sich in erster Linie in der Nebenwirkungsrate. Die medi- kamentöse Behandlung ist nur in wenigen Fällen kurativ. Die Behandlung der Endometriose bleibt ein überwie- gend individueller Ansatz, die wesentlich vom erwarteten Therapieziel beeinflußt wird. Für die Planung ist wesentlich, ob Beschwerdesymptomatik oder Kinderwunschbehand- lung im Vordergrund stehen. Einen Schwerpunkt hat die medikamentöse Endometriose-Behandlung in der Erzielung möglichst langfristiger beschwerdefreier Intervalle, um den Patientinnen eine möglichst hohe Lebensqualität zu sichern. Literatur: 1. Wheeler JM. Epidemiology of endometriosis-associated infertility. J Reprod Med 1989; 34: 41–6. 2. Barlow DH, Glynn CJ. Endometriosis and pelvic pain. Baillieres Clin Obstet Gynaecol 1993; 7: 775–89. 3. Haney AF. Endometriosis-associated infertility . Baillieres Clin Obstet Gynaecol 1993; 7: 791–812. 4. Prentice A, Ingamells S. Endometriosis and Infertility. J Br Fertil Society 1996; 1: 51–5. 5. Ebert AD. Endometriose. Frauenärztliche Taschenbücher. De Gruyter, Berlin-New York, 2003. 6. Waller KG, Shaw RW. 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Studium der Humanmedizin an der Universität des Saarlandes Homburg/Saar, Promotion: 1984. 1984 Wissenschaftlicher Assistent Universitäts-Frauenklinik und Poliklinik der Universität des Saarlandes Homburg/Saar (komm. Direktor: Priv.-Doz. Dr. med. G. Reck), danach an der Frauenklinik im Klinikum Großhadern der Ludwig-Maximilians- Universität München (Direktor: Prof. Dr. H. Hepp). Seit 1990 Leiter des IVF-Labors und der Sterilitätstherapie. 1991 Gebietsarztanerkennung für Frauenheilkunde und Geburtshilfe. Seit September 1991 Oberarzt der Frauenklinik im Klinikum Großhadern. Seit 1993 Leitender Ober- arzt der Frauenklinik im Klinikum Großhadern. 1994 Ludwig-Fraenkel-Preis der Deutschen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe. 1995 Habilitation für das Fach Geburtshilfe und Frauenheilkunde. Januar 1996 Verleihung der Venia legendi und des Titels „Privatdozent für Geburtshilfe und Frau- enheilkunde“. 1998 C3-Professur für Gynäkologie und Geburtshilfe, LMU München. 1999 C3-Professur für Gynäkologi- sche Endokrinologie und Fertilitätsstörungen, Universität Heidelberg. Ärztl. Direktor der Abteilung 4.2 Gynäkologische Endokrinologie und Fertilitätsstörungen, Frauenklinik, Universität Heidelberg Mitgliedschaften: Seit 1985 Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe, seit 1990 American Society for Reproductive Medicine, seit 1990 European Society of Human Reproduction and Embryology, seit 1992 Int. Society of Gynecological Endocrinology, Bayerische Gesellschaft für Geburtshilfe und Frauenheilkunde, seit 1994 Deutsche Gesell- schaft für Reproduktionsmedizin, seit 2000 Deutsche Menopausegesellschaft, seit 1998 Deutsche Gesellschaft für Endo- krinologie, seit 2000 Fachgutachter Weiterbildungsausschuß Fak. Weiterbildung Gyn. Endokrinologie und Reprodukti- onsmedizin, BezirksÄK Nordbaden. Mitglied der Weiterbildungskommission der DGGG, Vorsitzender der Ethikkommission der Med. Fakultät der Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg, Reviewer für Geburtshilfe und Frauenheil- kunde, Human Reproduction, Experimental and Clinical Endocrinology and Diabetes, Gynecological Endocrinolgy, Der- matologe, Gynäkologe, European Journal of Obstetrics, Gynecology and Reproductive Biology, Onkologe. Herausgeber: Rubrik „Weiterbildung“ „Gynäkologe, „Gynäkologische Endokrinologie“. Forschungsschwerpunkte: Endometriale Differenzierung, PCOS, hormonelle Stimulation. Mitteilungen aus der Redaktion Haftungsausschluss Die in unseren Webseiten publizierten Informationen richten sich ausschließlich an geprüfte und autorisierte medizinische Berufsgruppen und entbinden nicht von der ärztlichen Sorg- faltspflicht sowie von einer ausführlichen Patientenaufklärung über therapeutische Optionen und deren Wirkungen bzw. Nebenwirkungen. Die entsprechenden Angaben werden von den Autoren mit der größten Sorgfalt recherchiert und zusammengestellt. Die angegebenen Do- sierungen sind im Einzelfall anhand der Fachinformationen zu überprüfen. Weder die Autoren, noch die tragenden Gesellschaften noch der Verlag übernehmen irgendwelche Haftungsan- sprüche. Bitte beachten Sie auch diese Seiten: Impressum Disclaimers & Copyright Datenschutzerklärung e-Journal-Abo Beziehen Sie die elektronischen Ausgaben dieser Zeitschrift hier. Die Lieferung umfasst 4–5 Ausgaben pro Jahr zzgl. allfälliger Sonderhefte. Unsere e-Journale stehen als PDF-Datei zur Verfügung und sind auf den meisten der markt- üblichen e-Book-Readern, Tablets sowie auf iPad funktionsfähig.  Bestellung e-Journal-Abo Besuchen Sie unsere zeitschriftenübergreifende Datenbank  Bilddatenbank  Artikeldatenbank  Fallberichte