{"paper_id":"9f0ce19c-2468-40ed-b879-a63d14ef2443","body_text":"JOURNAL FÜR\nFERTILITÄT UND REPRODUKTION\nJOURNAL FÜR\nFERTILITÄT UND REPRODUKTION\nKrause & Pachernegg GmbH · VERLAG für MEDIZIN und WIRTSCHAFT · A-3003 Gablitz\nZEITSCHRIFT FÜR IN-VITRO-FERTILISIERUNG, ASSISTIERTE REPRODUKTION UND KONTRAZEPTION\nIndexed in EMBASE/\nExcerpta Medica\nHomepage:\nwww.kup.at/fertilitaet\nOnline-Datenbank mit\n Autoren- und Stichwortsuche\nSTROWITZKI T, THOENE C, VON WOLFF M\nMedikamentöse Behandlung der Endometriose\nJournal für Fertilität und Reproduktion 2003; 13 (3) (Ausgabe\nfür Österreich), 13-18\nJournal für Fertilität und Reproduktion 2003; 13 (3) (Ausgabe\nfür Schweiz), 12-17\n\n\n\n\nJ. FERTIL. REPROD. 3/2003 13\nE\nndometriose ist eine sehr verbreitete Erkrankung und\nfindet sich je nach Literaturangaben bei 6–12 % aller\nFrauen im fortpflanzungsfähigen Alter. Es gibt Schätzungen,\nwonach bis zu 50 % dieser Altersgruppe eine Endometriose\nentwickeln [1]. Hauptprobleme sind Schmerzen [2] und\nInfertilität [3, 4]. Mindestens 40 % der Frauen mit Endo-\nmetriose sind therapiebedürftig [5], bis zu 80 % leiden an\noft bereits chronischen Unterbauchbeschwerden, fast jede\nzweite ist von Sterilität betroffen. Trotz ihrer weiten Ver-\nbreitung und der massiven klinischen Auswirkungen ist\ndie Ätiologie noch weitgehend ungeklärt, es gibt mehr\nHypothesen als Klarheit. Auch ist die Endometriose nach\nwie vor erstaunlicherweise die am häufigsten verkannte\ngynäkologische Erkrankung.\nDer therapeutische Ansatz ist in der Regel von 2 Grund-\nsatzentscheidungen abhängig: Steht das Beschwerdebild\noder der Kinderwunsch der Patientin im Vordergrund?\nDiese grundsätzliche Überlegung ist wichtig, da die\nmedikamentöse Therapie der Endometriose meist mit einer\nUnterdrückung der eigenen ovariellen Funktion verbunden\nist und so in der eigentlichen Therapiephase die Empfäng-\nnis unmöglich ist. Oft muß aber eine suffiziente Behand-\nlung der Endometriose der eigentlichen Kinderwunschbe-\nhandlung, z. B. durch in vitro-Fertilisation, zur Optimierung\nder Erfolgsaussichten vorangestellt werden.\nDie Endometriose stellt zumindest in der fertilen Lebens-\nphase eine meist chronische Erkrankung dar. Die Möglich-\nkeit des Rezidivs ist deshalb bei allen Therapieformen ge-\ngeben. Unabhängig von der Art der Primärtherapie liegen\ndie Rezidivraten nach 5 Jahren zwischen 20 und 80 % [6,\n7]. In dieser Übersicht soll ausschließlich auf die medika-\nmentöse Therapie der Endometriose eingegangen werden,\nohne direkten Bezug auf die operative Therapie und die\nKinderwunschbehandlung von Endometriose-Patientinnen.\nPrimäre Indikationen für die operative Therapie\nOperative und medikamentöse Therapien sind keine kon-\nkurrierenden Alternativen. In vielen Fällen ist die Kombi-\nnation beider Behandlungswege effektiv. So ist vor allem\nbei nachgewiesener aktiver Endometriose die medikamen-\ntöse Behandlung nach chirurgischem Ansatz indiziert [8].\nEs gibt primäre Indikationen für die operative Therapie,\nz. B. die ovariellen Endometriome [9] und durch die Endo-\nmetriose bedingte anatomische Komplikationen, wie Ure-\nterstenosen oder Beteiligung von Blase und Darm.\nMedikamentöse Therapie\nGrundsätze\nDa wir die Endometriose heute als Krankheitsbild mit\nimmunologischem Hintergrund auffassen, haben auch\nmedikamentöse systemische Ansätze ihre Berechtigung.\nDas Spektrum der medikamentösen Therapie umfaßt:\n● Gestagene\n● Danazol\n● Ovulationshemmer\n● GnRH-Agonisten (Add-Back-Therapie)\n● Antigestagene\n● Antiöstrogene\n● Neue Substanzen wie Aromatasehemmer,\nGnRH-Antagonisten, SERMs [10] und SPRMs.\nZumindest für die Standardmedikation scheint die Wirk-\nsamkeit vergleichbar [11]. Alle haben ihre spezifischen\nNebenwirkungen und erfordern deshalb eine individuelle\nIndikationsstellung. Eine spezifische medikamentöse The-\nrapie der Endometriose gibt es bis heute nicht. Die Be-\nhandlung ist deshalb immer symptomatisch ausgerichtet\nund hat in erster Linie die Induktion einer Atrophie im hor-\nmonabhängigen ektopen Endometrium zum Ziel. Grund-\nlage für diese Behandlungsstrategie ist die sogenannte\nÖstrogenschwellenwert-Hypothese [12]. Dies heißt, daß die\nÖstrogenkonzentration einerseits weit genug abgesenkt\nsein sollte, um eine Verbesserung der Krankheitssympto-\nmatik zu erreichen, andererseits aber noch ausreichend\nsein muß, um die Östrogenmangel-bedingten Nebenwir-\nkungen tolerabel zu machen.\nWesentliche Probleme der medikamentösen Therapie\nliegen im schlecht prognostizierbaren Verlauf der Endo-\nmetriose mit Einschätzung des Rezidivrisikos und im Aus-\nmaß der medikamenteninduzierten Nebenwirkungen, die\nsich oft therapielimitierend auswirken.\nIndikationen\nWährend es für die operative Therapie der Endometriose\neinige klare Indikationen gibt, ist dies für die medikamen-\ntöse Behandlung nur mit Einschränkung zutreffend. Die\nmedikamentöse Behandlung allein ist selten in der Lage,\nMedikamentöse Behandlung der Endometriose\nT. Strowitzki, M. von Wolff, C. Thoene\nZiel der medikamentösen Behandlung der Endometriose ist die Induktion der Atrophie des ektopen Endometriums. Eine kausale medik amentöse\nBehandlung existiert nicht , sie ist immer symptomatisch. In der Routine werden heute Gestagene, GnRH-Agonisten, Ovulationshemme r und, mit\nAbstrichen, Danazol eingesetzt. Die alleinige medikamentöse Behandlung ist selten kurativ. Hauptindikationen sind die Erzielung  eines möglichst\nlangen schmerzfreien Intervalls, eine Reduktion der Endometriose auch zur Verbesserung der Operabilität sowie die Vorbereitung von sterilitätstherapeu-\ntischen Maßnahmen. Als alleinige Maßnahme zur Sterilitätstherapie sind alle medikamentösen Behandlungsformen ungeeignet. Neue Therapieansätze,\nwie GnRH-Antagonisten, Aromatasehemmer oder selektive Progesteronrezeptormodulatoren, haben noch keinen Eingang in die Routine gefunden.\nDrug treatment of endometriosis points at induction of atrophy of ectopic endometrial explants. There is a lack of causal treat ment options. As a\nclinical standard, GnRH-analogues, gestagens, Ocs and danazol are widely distributed. Main indication of drug treatment are prolongation of pain- and\nrelapse-free time intervals, reduction of endometriotic lesions before surgical interventions and the pretherapeutic improvement of artificial reproductive\ntechniques. Drug treatment is not helpful as an independent infertility treatment option. New modalities like GnRH antagonists, aromatase inhibitors or\nselective progesterone receptor modulators are currently not sufficiently established.  J Fertil Reprod 2003; 13 (3): 13–18.\nKorrespondenzadresse: Prof. Dr. med Thomas Strowitzki, Ärztlicher\nDirektor der Abteilung Gynäkologische Endokrinologie und Fertilitäts-\nstörungen, Frauenklinik, Universitätsklinikum Heidelberg, Voßstraße 9,\nD-69115 Heidelberg; E-mail: thomas_strowitzki@med.uni-heidelberg.de\nFor personal use only. Not to be reproduced without permission of Krause & Pachernegg GmbH. \nHomepage Journal für Fertilität und Reproduktion: http://www.kup.at/fertilitaet \n\nJ. FERTIL. REPROD. 3/200314\neine Endometriose zur Ausheilung zu bringen. Indikationen\nder Behandlung können die disseminierte aktive Endome-\ntriose, eine Verzögerung der Progredienz, der Organerhalt\nbzw. die Vorbereitung eines organerhaltenden operativen\nVorgehens sowie Schmerzreduktion, Erzielung eines mög-\nlichst langen schmerzfreien Intervalls, Vorbereitung sterili-\ntätstherapeutischer Maßnahmen oder Konsolidierung eines\noperativen Ergebnisses sein.\nÜberblick Substanzklassen\nGestagene\nGestagene stellen die klassische medikamentöse Behand-\nlungsform bei Endometriose dar und werden seit mehr als\n40 Jahren verwendet [13]. Zum Einsatz kommen folgende\nSubstanzen:\n● Medroxyprogesteronacetat (MPA)\n● Norethisteronacetat\n● Lynestrenol\n● Dydrogesteron\n● Cyproteronacetat\n● Megestrolacetat\nWirkweise\nIhr Wirkprinzip besteht bei kontinuierlicher Einnahme im\nErzeugen einer Anovulation mit einem relativen Hypo-\nöstrogenismus durch Suppression der Freisetzung der hypo-\nphysären Gonadotropine. Dadurch entsteht eine Atrophie\nsowohl des eutopen als auch des ektopen Endometriums\nsowie der Endometrioseherde. Bezüglich der Dysmenor-\nrhoe wird eine Erfolgsrate von ca. 80 % angegeben, bezüg-\nlich der Rückbildung von Endometrioseherden 50 %. Auf\ndie ovarielle Endometriose findet sich, wie bei praktisch\nallen medikamentösen Behandlungsformen, kein nachweis-\nbarer Effekt, die nachtherapeutische Schwangerschaftsrate\nsteigt ebenfalls nicht an.\nBehandlung\nDie übliche Therapiedauer liegt bei mindestens 3 Monaten,\naber auch die Langzeittherapie ist möglich. Standarddo-\nsierungen liegen für Progesteronderivate bei 30–50 mg/d,\nfür Nortestosteronderivate meist bei 10 mg/d. Höhere ora-\nle Dosierungen von MPA haben keine Vorteile. Auch eine\nparenterale Gabe als Depot ist möglich (siehe Tab. 1). MPA\nwird vor allem in der Depotform von einigen Autoren bei\nKinderwunschpatientinnen als problematisch gesehen, da\nes eine verlängerte Phase der Amenorrhoe und Anovulation\nnach der letzten Injektion bewirkt. Im Vergleich zu allen\nanderen Therapieformen ist die Gestagentherapie ausge-\nsprochen kostengünstig.\nIn einer Cochrane-Analyse wurde ausführlich die Bedeu-\ntung der Gestagentherapie untersucht. In einer kontrollier-\nten Studie von Telimaa et al. [14] wurde die kontinuierliche\nGabe von hochdosiertem MPA (100 mg täglich) mit Placebo\noder Danazol verglichen. Bei kleinen Patientenzahlen (16,\n17 und 18 in jeder Gruppe) war die Schmerzreduktion\nunter MPA subjektiv am ausgeprägtesten. Die AFS-Scores\nwaren jedoch bei der Second-look-Laparoskopie 6 Monate\nnach Therapieende nicht signifikant unterschiedlich. Im\ndirekten Vergleich zu Danazol waren die Schmerzscores\nnach 6 Monaten Nachbeobachtung in der Gestagengruppe\nsignifikant niedriger. MPA zeigte typische gestagene Ne-\nbenwirkungen wie Flüssigkeitsretention und Akne.\nVercellini et al. [15] verglichen MPA mit einer Kombi-\nnation aus einer niedrig dosierten Pille und Danazol. Be-\nzüglich der Besserung der Dysmenorrhoe bot MPA Vorteile.\nWährend einerseits vermehrt Zwischenblutungen unter\nMPA auftraten (OR 16,33; 95 % CI 6,8–39,19), trug die\nhohe Amenorrhoerate in der MPA-Gruppe entscheidend\nzur Verbesserung der Beschwerden bei (OR 8,98; 95 % CI\n2,10–38,33).\nNebenwirkungen\nDie Nebenwirkungen der Gestagentherapie sind vielfältig\nund hängen von der jeweiligen Substanz, Dosierung und\nBehandlungsdauer ab. Typisch sind Zwischenblutungen,\nGewichtszunahme mit Flüssigkeitsretention, Libidoabnah-\nme, gastrointestinale Beschwerden, Mastodynie, Hautun-\nreinheiten und weitere Androgenisierungserscheinungen\nsowie Fettstoffwechselstörungen. Eine neue Substanz in der\nGestagentherapie ist das Nortestosteronderivat Desogestrel.\nEs kommt in einer täglichen Dosierung von 15 µg zur Anti-\nkonzeption zur Anwendung und ist aufgrund seiner anti-\ngonadotropen, die Ovulation und das Zyklusgeschehen\nunterdrückenden Wirkung zur Gestagentherapie der En-\ndometriose gut geeignet.\nLevonorgestrel-IUD\nDie lokale, intrauterine Applikation von Gestagenen in Form\neines IUD ist für viele Endometriose-Patientinnen eine\nsehr geeignete Therapieform. Die weitgehende Unterdrük-\nkung von Menstruationen führt zu einer deutlichen Besse-\nrung der Schmerzsymptomatik. Auf die rektovaginale Endo-\nmetriose könnte das Gestagen-IUD einen günstigen Effekt\nhaben. In einer Pilotstudie an 11 Patientinnen mit rektova-\nginaler Endometriose kam es nach 12 Monaten nicht nur\nzu einer signifikanten Schmerzreduktion und Befindlich-\nkeitsbesserung, sondern auch zu einem sonographisch\nnachweisbaren Rückgang der Infiltrate im Septum [16].\nDanazol\nDanazol ist ein Derivat des synthetischen Steroids 17 α-\nEthinyl-Testosteron.\nWirkweise\nSeine genaue Wirkweise ist vielschichtig, auch immun-\nsuppressive Wirkungen werden genannt [17]. Es unter-\ndrückt die Autoantikörperproduktion bei verschiedenen\nAutoimmunerkrankungen und bei der Endometriose. In\nbezug auf das Endokrinium und das Zyklusgeschehen führt\nDanazol zur Amenorrhoe, zur Anovulation, zu einem\nrelativen Östrogenmangel und einer mehr oder weniger\nausgeprägten Hyperandrogenämie. Danazol unterdrückt\ndie mittzyklischen FSH- und LH-Spitzen und reduziert die\nhypothalamische GnRH-Pulsfrequenz. Adrenal und ovariell\ngreift es direkt in die Steroidbiosynthese ein und reduziert\nso sowohl Östradiol- und Progesteronsynthese als auch\ndie Kortikosteroidsynthese. Im Blut verdrängt Danazol\nkompetitiv Testosteron von seiner Bindung an das Sexual-\nhormon-bindende Globulin (SHGB) und vermindert dar-\nüber hinaus durch einen direkten Effekt auf den Leberstoff-\nwechsel die Neubildung von SHGB.\nTabelle 1: Gestagene und Danazol\nSubstanz Präparat Dosierung u. Applikation\nDanazol Danazol Ratiopharm 2–3 Tabletten à 200 mg tgl.\nChlormadinon Chlormadinon Jenapharm 2 x 1 Tablette tgl. (à 2 mg)\nGestafortin 2 x 1 Tablette tgl. (à 2 mg)\nLynestrenol Orgametril ab 1–2 Tabl. (à 5 mg) tgl.\nMedroxypro-\ngesteronacetat Clinofem bis 3 x 10 mg Tabletten tgl.\nNorethisteron Norethisteron Jenapharm 1–2 Tabletten (à 5 mg) tgl.\nPrimolut-Nor 0,5–1 Tabl. (à 10 mg) tgl.\nMPA Depot Depo-Clinovir 150 mg alle 3 Monate, i.m.\n\nJ. FERTIL. REPROD. 3/2003 15\nBehandlung\nDie Behandlung umfaßt üblicherweise 6 Monate bei einer\ntäglichen Dosis von 200–600 mg. In mehreren Studien ist\ndie Wirkung von Danazol in erster Linie im Vergleich zu\nGnRH-Agonisten untersucht worden (siehe auch Abschnitt\nGnRH-Agonisten). In einer neueren randomisierten Studie\nverglichen Rotondi et al. über 24 Wochen 54 Frauen unter\nGnRH-Agonisten-Therapie mit 27 Frauen unter Danazol\n[18]. Beide Substanzen waren bezüglich klinischer Sym-\nptome und Endometriose-Ergebnissen bei der Second-look-\nLaparoskopie vergleichbar hoch effektiv, die Drop-out-Rate\nlag in der Danazol-Gruppe jedoch bei 18,5 % verglichen\nmit nur 5,5 % in der GnRH-Agonisten-Gruppe. Auch die\nErgebnisse einer Cochrane-Analyse zeigen, daß in den\nDanazol-Studienarmen insgesamt 116 von 780 Patientinnen\n(14,8 %) vorzeitig aus den Studien ausgeschieden sind, im\nVergleich zu 142 von 1299 Patientinnen (10,9 %) unter\nGnRH-Agonisten [19]. Dieser Unterschied war statistisch\nsignifikant.\nOhne positiven Effekt scheint die ergänzende Danazol-\nTherapie nach operativer Sanierung höhergradiger Endo-\nmetriosen zu sein [20]. Eine dreimonatige Nachtherapie\nmit Danazol erbrachte in einer Nachbeobachtungszeit\nvon mindestens 12 Monaten keine Unterschiede bzgl.\nSchwangerschaftsraten, Schmerzrezidiv oder Endometriose-\nrezidiven im Vergleich zum expektativen Vorgehen. Diese\nDaten sind aber durchaus widersprüchlich. In einer ande-\nren randomisierten Studie konnte nach operativer Sanie-\nrung gefolgt von 6 Monaten GnRH-Agonisten mit einer\nniedrig dosierten 100 mg Danazol-Anschlußbehandlung\neine signifikante Schmerzreduktion erzielt werden [21].\nNebenwirkungen\nDie schlechtere Compliance unter Danazol ist in erster Li-\nnie auf die androgenisierenden Nebenwirkungen zurück-\nzuführen. Zu den anabolen und/oder androgenen Neben-\nwirkungen gehören Gewichtszunahme, Appetitzunahme,\nAkne und Seborrhoe. Stärkere androgene Wirkungen, wie\nStimmveränderung und Hirsutismus, sind selten, wobei\ndie Stimmveränderungen nach Absetzen der Therapie\nnicht mehr reversibel sind. Die Nebenwirkungen sind im\nVergleich zu GnRH-Agonisten in Tabelle 2 dargestellt. Das\nRisiko der Androgenisierung des Feten erfordert eine si-\nchere Empfängnisverhütung. Nebenwirkungen des Östro-\ngenmangels, wie Reduktion der Brustgröße, Hitzewallun-\ngen, Schweißausbrüche, Schlafstörungen und Nervosität\nsind unter Danazol zwar häufig, aber meist von geringe-\nrem Schweregrad im Vergleich zur GnRH-Agonisten-The-\nrapie. Weitere typische Nebenwirkungen können Muskel-\nkrämpfe, Muskel- oder Kopfschmerzen sein.\nOvulationshemmer (OH)\nWirkweise\nOvulationshemmer werden zumindest in der Nachbehand-\nlungsphase bei Endometriose-Patientinnen häufig einge-\nsetzt, um in erster Linie die Dysmenorrhoe zu unterdrücken.\nDie ovulations- und proliferationshemmende Wirkung der\nOH auf das Endometrium scheint auch für die Prävention\nder Endometriose eine Rolle zu spielen. Aus epidemiologi-\nschen Studien gibt es Belege dafür, daß die Endometriose\nbei Frauen, die Ovulationshemmer einnehmen, seltener\nauftritt [23]. Ein wesentlicher Vorteil der niedrig dosierten\nmonophasischen Ovulationshemmer im Vergleich zu an-\nderen Formen der medikamentösen Endometriose-Behand-\nlung sind ihre zeitlich nicht begrenzte Einnahme sowie die\nausgesprochen niedrigen Behandlungskosten.\nBehandlung\nZum Einsatz können alle niedrig dosierten Ovulations-\nhemmer kommen. In einer Studie von Vercellini et al. [24]\nwurden 57 Patientinnen mit laparoskopisch gesicherter\nEndometriose untersucht. Bis auf eine Biopsie zur histolo-\ngischen Sicherung der Diagnose war in den 3 Monaten vor\nStudienbeginn keine Behandlung erfolgt. Nach 6 Monaten\nniedrig dosierter Ovulationshemmer versus GnRH-Agoni-\nsten und nach einer Nachbeobachtung von 6 Monaten\nwurden Schmerz- und Befindlichkeitsscores erhoben. Die\nDysmenorrhoe war nach GnRH-Agonisten zu Behandlungs-\nende aufgehoben, da alle Studienteilnehmerinnen eine\nAmenorrhoe entwickelt hatten. Bezüglich der Parameter\nDyspareunie (Odd-Ratio (OR) 4,87; 95 % CI; 0,96–24,65)\nund zyklusunabhängige Schmerzen (OR 0,93; CI 0,25–\n3,53) fanden sich keine signifikanten Unterschiede. Über-\nraschenderweise fanden sich nach der sechsmonatigen\nNachbeobachtung keinerlei Unterschiede mehr zwischen\nbeiden Therapiearmen, weder bzgl. Dysmenorrhoe noch\nDyspareunie oder zyklusunabhängige Schmerzen. Wenn\nauch mit Ovulationshemmern keine völlige Schmerzfrei-\nheit erzielt werden konnte, so wurde eine deutliche Ver-\nringerung der Dysmenorrhoe erreicht.\nEine Verringerung der Rezidive insbesondere von ova-\nriellen Endometriomen kann aber mit einer postoperativen\nOvulationshemmer-Gabe nicht erreicht werden [25]. In\neiner prospektiv randomisierten Studie erhielten 33 Pati-\nentinnen postoperativ einen monophasischen Ovulations-\nhemmer. Nach einer mittleren Nachbeobachtungszeit von\n22 Monaten fanden sich ein erneutes Endometriom nach\nOvulationshemmer-Gabe und 2 in der Kontrollgruppe ohne\nsignifikanten Unterschied.\nNebenwirkungen\nOvulationshemmer zeichnen sich vor allem durch ihre\ngute Verträglichkeit und geringe Nebenwirkungsrate aus.\nWesentliche Nebenwirkungen sind Gewichtszunahme\nund Kopfschmerzen.\nGnRH-Agonisten\nWirkweise\nGnRH-Agonisten unterdrücken die Gonadotropinsekreti-\non und folglich die ovarielle Östradiolsynthese. Initial be-\nwirken die synthetischen GnRH-Agonisten einen Flare-\nup-Effekt durch Freisetzung der gonadotropen Hormone.\nAnschließend werden die gonadotropen Zellen durch eine\nVerringerung der GnRH-Rezeptoren und eine Dysregulati-\non der intrazellulären Signalkaskade desensibilisiert [26].\nEs gibt ein weites Spektrum von Wirksubstanzen (Tab. 3).\nDazu zählen:\n● Nafarelin\n● Leuprorelin\n● Buserelin\n● Triptorelin\n● Goserelin\nTabelle 2: Nebenwirkungen unter Danazol und GnRH-Agonisten (nach [22])\nTriptorelin Danazol\nAkne 10 % 36 %\nHitzewallungen 100 % 76 %\nLibidoabnahme 46,7 % 8 %\nTieferwerden der Stimme – 8 %\nAlopezie 3,3 % 16 %\nGelenkschmerzen 33,3 % –\nSchlafstörungen 53,3 % 4 %\n\nJ. FERTIL. REPROD. 3/200316\nDer ausgeprägt supprimierende Effekt der GnRH-Agonisten\nführt zu einer hypoöstrogenen Lage, die Therapie ist des-\nhalb ohne simultanen hormonellen Ausgleich (Add-Back-\nTherapie) aufgrund ihrer Nebenwirkungen und Langzeit-\nfolgen zeitlich limitiert.\nBehandlung\nEine einzige Studie hat die GnRH-Agonisten mit Placebo\nverglichen [27]. Die Patienten in der GnRH-Agonisten-\nGruppe wiesen eine signifikant bessere Schmerzreduktion\nauf. Nach 3 Behandlungsmonaten hatten 27 von 31 Pati-\nentinnen der Placebo-Gruppe die Studie wegen persistie-\nrender Beschwerden abgebrochen. Im Vergleich zu Dana-\nzol zeigt sich eine deutlich bessere Patientencompliance.\nDie sinnvollste Behandlungsdauer ist ungeklärt. Horn-\nstein et al. [28] zeigten in einer randomisierten placebo-\nkontrollierten Studie an insgesamt 179 Patienten, daß zwi-\nschen einer Therapie mit Nafarelin über 6 Monate im\nVergleich zu 3 Monaten keine Unterschiede in der Besse-\nrung der Beschwerdesymptomatik bestanden. In beiden\nGruppen mußten während des Follow-ups 26 % der Pati-\nenten nachtherapiert werden. Strittig ist der Effekt der\nGnRH-Agonisten-Therapie nach operativer Endometriose-\nTherapie. Nach 1 und 2 Jahren Nachbeobachtung waren\nSchmerzrezidive mit und ohne sechsmonatige Behandlung\nmit GnRH-Agonisten nicht unterschiedlich (13,1 % vs.\n21,4 % bzw. 23,5 % vs. 36,5 %) [29]. Allerdings war\ndas absolute schmerzfreie Intervall nach GnRH-Agonisten\nsignifikant verlängert.\nNebenwirkungen\nHauptproblematik der Nebenwirkungen ist die signifikan-\nte Abnahme der Knochendichte. Unter der Behandlung\nmuß ohne Ausgleich mit einer monatlichen Abnahme der\nKnochendichte um 1% gerec hnet werden [30]. Weitere\ntypische Erscheinungen des Östrogenmangels sind uroge-\nnitale Atrophie und vasomotorische Reaktionen im Sinne\ndes klimakterischen Syndroms.\nAdd-Back-Therapie\nDen durch den Östrogenmangel bedingten Nebenwirkun-\ngen kann man wirkungsvoll durch eine begleitende niedrig-\ndosierte Hormonsubstitution begegnen. Die Compliance\nder GnRH-Agonisten läßt sich dadurch deutlich steigern.\nIn einer Cochrane-Analyse zeigte sich in 5 ausgewerteten\nStudien, daß sich die Add-Back-Therapie nicht nachteilig\nauf die Therapie der Endometriose auswirkt [19]. Die Wir-\nkung des GnRH-Agonisten bleibt hierbei unbeeinflußt. Zur\nAdd-Back-Therapie stehen Östrogen-Gestagen-Kombina-\ntionen und Tibolon zur Verfügung. Weitere Therapeutika der\niatrogen induzierten Osteopenie können Gestagene als\nMonosubstanz oder Bisphosphonate sein, die jedoch einen\ngeringen bzw. keinen Einfluß auf die klimakterischen Sym-\nptome entfalten. Medrogeston dagegen hat allein keinen\npositiven Effekt auf die Abnahme der Knochendichte [31].\nIn der medikamentösen Endometriose-Therapie hat sich\nder Hormonersatz in Form einer kontinuierlichen, niedrig\ndosierten Östrogen-Gestagen-Kombination durchgesetzt.\nStandard sind 0,3 bis 0,625 mg konjugierte Östrogene und\n5 mg Medroxyprogesteronacetat täglich [32] oder 1 mg\nÖstradiol plus Gestagen kombiniert. Auch unter einer\nAdd-Back-Therapie mit 2 mg Östradiol und 1 mg NETA\nsind die AFS-Scores mit und ohne Add-Back nicht unter-\nschiedlich [33]. Unter Add-Back-Therapie kommt es zu ei-\nner signifikanten Verringerung der Hitzewallungen und zu\neiner Verbesserung der Libido. Eine alleinige Substitution\nmit Östrogenen ist aufgrund des Risikos einer Endo-\nmetriumhyperplasie kontraindiziert.\nIn den verschiedenen Studien sind als Gestagenzusatz\nsowohl MPA [34] als auch Norethisteron [35, 36] verwen-\ndet worden.\nTibolon ist ein synthetisches Steroid mit schwacher\nöstrogener, gestagener und androgener Potenz. Auch Tibo-\nlon verringert die Abnahme der Knochendichte und mil-\ndert Hitzewallungen und Schweißausbrüche, ohne die\nWirksamkeit der Endometriose-Behandlung zu beein-\nträchtigen [37, 38]. Es kann deshalb ebenfalls in der Add-\nBack-Therapie Verwendung finden, ist allerdings wesent-\nlich teurer als eine Östrogen-Gestagen-Kombinationen.\nNeue Therapiewege\nGnRH-Antagonisten\nWirkweise\nGnRH-Antagonisten erzielen eine sofortige Suppression\nder gonadotropen Zellen der Hypophyse im Sinne einer\nklassischen kompetitiven Rezeptorblockade [39]. Die\nUnterdrückung der Gonadotropine erfolgt bereits in den\nersten Stunden nach Applikation ohne den bei GnRH-\nAgonisten bekannten Flare-up-Effekt.\nBehandlung\nIn einer Pilotstudie haben Küpker et al. [39] 19 Frauen mit\neinem GnRH-Antagonisten über 8 Wochen mit wöchentli-\ncher Gabe von 3 mg behandelt. Alle Patientinnen waren\nwährend der Behandlung völlig beschwerdefrei. Die Se-\ncond-look-Laparoskopie zeigte bei 70 % der Patientinnen\neine Regression der Endometriose.\nNebenwirkungen\nAls Nebenwirkungen der GnRH-Antagonisten werden in\nerster Linie Kopfschmerzen und Blutungsstörungen ge-\nnannt. Ein möglicher großer Vorteil gegenüber den GnRH-\nAgonisten liegt im Erhalt eines basalen Östrogenspiegels,\nsodaß meist auf eine Add-Back-T herapie verzichtet wer-\nden kann [39].\nSERMs\nTamoxifen ist zur Therapie der Endometriose ungeeignet.\nEs konnte gezeigt werden, daß die Gabe von Tamoxifen\nzur Persistenz und zur Reaktivierung von Endometriosen\nbeiträgt [40]. Für neuere SERMs, wie Raloxifen, liegen kei-\nne Daten bei Endometriose-Patientinnen vor.\nAntigestagene\nWirkweise\nAus dieser Substanzgruppe liegen Erfahrungen mit Gestrinon\nund Mifepriston vor. Antigestagene hemmen die Ovulation,\ninduzieren einen relativen Östrogenmangel und hemmen\ndie Proliferation. Ihre Wirkung ist durchaus der Wirkung\nder Gestagene vergleichbar.\nTabelle 3: GnRH-Agonisten\nSubstanz Präparat Dosierungen u. Applikation\nBuserelin Suprecur 3 x 2 Sprühstöße nasal\nNafarelin Synarela 2 x 1 Sprühstoß nasal\nGoserelin Zoladex-Gyn 3,6 mg Implantat monatl. s. c\nTriptorelin Decapeptyl Gyn 3,75 mg Depot monatl., s. c. oder i. m.\nLeuprorelin Enantone-Gyn 3,75 mg Depot monatl., i. m. oder s. c.\nMonats-Depot\n\nJ. FERTIL. REPROD. 3/2003 17\nBehandlung\nIn 2 Studien wurde die Wirksamkeit von Gestrinon mit\nDanazol verglichen [41, 42]. Beide Substanzen scheinen in\nder Endometriose-Therapie vergleichbar effektiv zu sein.\nUnterschiede ergeben sich nur in der Nebenwirkungsrate.\nIm Vergleich zu GnRH-Agonisten zeigt sich auch unter\nGestrinon 6 Monate nach Behandlung eine signifikante\nReduktion in den Schmerz-Scores [43].\nNebenwirkungen\nGestrinon führt im Vergleich zu Danazol zu verstärkten\nandrogenisierenden Nebenwirkungen (Hirsutismus OR 2,63;\n95 % CI 1,62–4,28). Eine Abnahme der Brustgröße und\nMuskelkrämpfe finden sich dagegen häufiger unter Dana-\nzol. Im Vergleich zu GnRH-Agonisten sind vasomotori-\nsche klimakterische Symptome weniger ausgeprägt [44].\nAromatasehemmer\nVerschiedene Arbeiten haben gezeigt, daß in Endometriose-\nherden die Aromatase überexprimiert vorliegt [45, 46]. Zum\nmöglichen Einsatz von Aromatasehemmern existieren je-\ndoch ausschließlich kasuistische Beiträge, bei einer post-\nmenopausalen Patientin [47] und einer prämenopausalen\nPatientin im Z. n. Hysterektomie mit Scheidenstumpfendo-\nmetriose [48]. Die problematische Gabe von Aromatase-\nhemmern an prämenopausale Patientinnen mit prospekti-\nvem Kinderwunsch wird den möglichen Einsatz dieser\nSubstanzen in der Endometriose-Therapie limitieren.\nSelektive Progesteronrezeptormodulatoren\nAbgeschlossene Studien zu selektiven Progesteronrezeptor-\nmodulatoren liegen noch nicht vor.\nSchmerzmedikation\nEine suffiziente Schmerzmedikation ist insbesondere bei\nchronischen Endometriose-Patientinnen von zentraler Be-\ndeutung. Hierzu darf man sich nicht ausschließlich auf den\nschmerzreduzierenden Effekt der eigentlichen medika-\nmentösen Endometriose-Therapie konzentrieren, sondern\nmuß auch die symptomatische Therapie einschließen.\nMedikamentöse Endometriose-Therapie bei\nKinderwunsch\nAlleinige medikamentöse Therapieansätze zur Behandlung\nder endometriosebedingten Infertilität sind enttäuschend.\nIn 4 randomisierten kontrollierten Studien, die die Wir-\nkung von Danazol [49, 50], MPA [50], GnRH-Agonisten\n[51] und Gestrinon [52] mit Placebo verglichen haben,\nkonnte keine Steigerung der Schwangerschaftsraten durch\ndie medikamentöse Therapie erreicht werden. Die medi-\nkamentöse Behandlung der Endometriose wird deshalb\nvorwiegend genutzt, um günstigere Voraussetzungen für\neine spezifische Kinderwunschbehandlung zu schaffen.\nSchlußfolgerung\nEs steht keine kausale medikamentöse Therapie der Endome-\ntriose zur Verfügung. Die einzelnen Therapieformen weisen\nkeine unterschiedliche Wirksamkeit auf, sondern unterschei-\nden sich in erster Linie in der Nebenwirkungsrate. Die medi-\nkamentöse Behandlung ist nur in wenigen Fällen kurativ.\nDie Behandlung der Endometriose bleibt ein überwie-\ngend individueller Ansatz, die wesentlich vom erwarteten\nTherapieziel beeinflußt wird. Für die Planung ist wesentlich,\nob Beschwerdesymptomatik oder Kinderwunschbehand-\nlung im Vordergrund stehen. Einen Schwerpunkt hat die\nmedikamentöse Endometriose-Behandlung in der Erzielung\nmöglichst langfristiger beschwerdefreier Intervalle, um den\nPatientinnen eine möglichst hohe Lebensqualität zu sichern.\nLiteratur:\n1. Wheeler JM. Epidemiology of endometriosis-associated infertility.\nJ Reprod Med 1989; 34: 41–6.\n2. Barlow DH, Glynn CJ. Endometriosis and pelvic pain. Baillieres Clin\nObstet Gynaecol 1993; 7: 775–89.\n3. Haney AF. Endometriosis-associated infertility . Baillieres Clin Obstet\nGynaecol 1993; 7: 791–812.\n4. 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Reck), danach an der Frauenklinik im Klinikum Großhadern der Ludwig-Maximilians-\nUniversität München (Direktor: Prof. Dr. H. Hepp). Seit 1990 Leiter des IVF-Labors und der\nSterilitätstherapie. 1991 Gebietsarztanerkennung für Frauenheilkunde und Geburtshilfe. Seit\nSeptember 1991 Oberarzt der Frauenklinik im Klinikum Großhadern. Seit 1993 Leitender Ober-\narzt der Frauenklinik im Klinikum Großhadern.\n1994 Ludwig-Fraenkel-Preis der Deutschen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe. 1995\nHabilitation für das Fach Geburtshilfe und Frauenheilkunde.\nJanuar 1996 Verleihung der Venia legendi und des Titels „Privatdozent für Geburtshilfe und Frau-\nenheilkunde“. 1998 C3-Professur für Gynäkologie und Geburtshilfe, LMU München. 1999 C3-Professur für Gynäkologi-\nsche Endokrinologie und Fertilitätsstörungen, Universität Heidelberg. Ärztl. Direktor der Abteilung 4.2 Gynäkologische\nEndokrinologie und Fertilitätsstörungen, Frauenklinik, Universität Heidelberg\nMitgliedschaften: Seit 1985 Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe, seit 1990 American Society for\nReproductive Medicine, seit 1990 European Society of Human Reproduction and Embryology, seit 1992 Int. Society of\nGynecological Endocrinology, Bayerische Gesellschaft für Geburtshilfe und Frauenheilkunde, seit 1994 Deutsche Gesell-\nschaft für Reproduktionsmedizin, seit 2000 Deutsche Menopausegesellschaft, seit 1998 Deutsche Gesellschaft für Endo-\nkrinologie, seit 2000 Fachgutachter Weiterbildungsausschuß Fak. Weiterbildung Gyn. Endokrinologie und Reprodukti-\nonsmedizin, BezirksÄK Nordbaden. Mitglied der Weiterbildungskommission der DGGG, Vorsitzender der\nEthikkommission der Med. Fakultät der Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg, Reviewer für Geburtshilfe und Frauenheil-\nkunde, Human Reproduction, Experimental and Clinical Endocrinology and Diabetes, Gynecological Endocrinolgy, Der-\nmatologe, Gynäkologe, European Journal of Obstetrics, Gynecology and Reproductive Biology, Onkologe. Herausgeber:\nRubrik „Weiterbildung“ „Gynäkologe, „Gynäkologische Endokrinologie“.\nForschungsschwerpunkte: Endometriale Differenzierung, PCOS, hormonelle Stimulation.\n\n\nMitteilungen aus der Redaktion\nHaftungsausschluss\nDie in unseren Webseiten publizierten Informationen richten sich ausschließlich an geprüfte \nund autorisierte medizinische Berufsgruppen und entbinden nicht von der ärztlichen Sorg-\nfaltspflicht sowie von einer ausführlichen Patientenaufklärung über therapeutische Optionen \nund deren Wirkungen bzw. Nebenwirkungen. Die entsprechenden Angaben werden von den \nAutoren mit der größten Sorgfalt recherchiert und zusammengestellt. 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