Dynamics of the cytokine status indicators in patients with external genital endometriosis in early postoperative period under the influence of radon theraphy and gnrh agonists

external endometriosis, cytokines, radon therapy, Dekapeptil-depot Н аружный генитальный эндометриоз (НГЭ) встречается у 15–20 % женщин репродуктив- ного возраста и является одной из наиболее частых причин бесплодия (40–60 %) [4, 8, 11]. Это заболевание интерпретируется как эстрогеноза- висимое, для которого характерным является ин- 33 МЕДИЦИНСКИЙ ВЕСТНИК СЕВЕРНОГО КАВКАЗА 2018. Т. 13. № 1.1 Medical news of north caucasus 2018. Vоl. 13. Iss. 1.1333333 щего фактора роста-β (ТФР-β) определяется в об- разцах эндометриоидных поражений. Дисрегуля- ция в передаче сигнала, посредником которого выступает инсулиноподобный ростовой фактор-1 (ИРФ-1), с одной стороны, а с другой, генетиче- ский полиморфизм ТФР-β могут играть у больных эндометриозом роль потенциальных факторов индукции пролиферативной активности поверх- ностных эпителиальных клеток яичников [5, 8]. Воспаление на месте эндометриоидных гетерото- пий вызывает секрецию иммуномодулирующего протеина лактоферрина (ЛФ) и ассоциированных с ним интерлейкинов (ИЛ) 1, 6, 8, фактора некро- за опухолей-α (ФНО-α). Нарушения в системе им- мунорегуляторных белков и цитокинов влекут за собой невозможность координации деятельности иммунной системы, что ведет к пролиферации и инвазии эндометрия за пределами слизистой оболочки полости матки [1, 12]. При наружном генитальном эндометриозе нали- чие эндометриоидных кист в яичниках более 1 см [8, 11] является показанием для проведения этапного сочетанного оперативного и консервативного лече- ния: лапароскопической, коагуляция эндометриоид- ных гетеротопий, энуклеация кист яичников, и гор- мональной терапии (комбинированными оральными женскими стероидами, гестагенами). В последние годы благодаря широкому применению эндоскопи- ческих методов диагностики и лечения достигнут значительный прогресс в диагностике эндометриоза. Вместе с тем бесплодие и другие клинические прояв- ления эндометриоза отмечаются у 30–40 % женщин уже через 3–6 месяцев после лапароскопического вмешательства, а через 12 месяцев рецидив заболе- вания наблюдается почти в 80 % случаев [6]. Поэтому лишь применение комплексного этапного лечебного подхода с применением природных факторов и раци- ональной фармакотерапии может быть эффективным в клинике бесплодия [2, 9, 10]. В последние десяти- летия все большее клиническое применение находят фармакологические препараты, обладающие анти- гормональными свойствами, среди которых особое место занимают аналоги гонадолиберина (Гн-РГ), в частности декапептил-депо, использование которого приводит к временному угнетению циклической функ- ции яичников, уменьшению секреции эстрадиола [8]. Доказано благоприятное действие при гормонально- зависимых заболеваниях у женщин радонотерапии [2, 3, 7, 9]. Было высказано предположение, что вклю- чение санаторно-курортного этапа с комбинирован- ным использованием радонотерапии и агонистов го- надолиберина в систему медицинской реабилитации больных после лапароскопических вмешательств по поводу эндометриоза яичников может оказать благо- приятный эффект , что и определило цель настоящего исследования. Материал и методы. В исследование включены 80 больных наружным генитальным эндометриозом, перенесших лапароскопические операции (термока- утеризация очагов эндометриоза) по поводу эндоме- триоидных гетеротопий в яичниках, в возрасте от 20 до 39 лет (через 1–3 месяца после оперативного вме- шательства) и страдающих бесплодием со средней продолжительностью 3,8±0,14 года. При поступлении на санаторно-курортное лечение у 78 % пациенток отмечался болевой синдром, у 82 % – астено-невро- тический, у 75 % – дисменорея, у 42 % – диспареуния, у 38 % – нарушения менструального цикла по типу мено- и метроррагии. Цитокиновая активность до начала лечения проявлялась увеличением уровня в крови провоспалительных цитокинов – в 2,2 (р<0,01) раза при одновременном снижении в 1,8 раза проти- вовоспалительного ИЛ-10 (р<0,01). Для получения нормативных значений интерлейкинов, ФНО-α , TGF-β и лактоферрина в крови было обследовано 10 прак- тически здоровых женщин в возрасте 20–38 лет . У всех пациенток в начале и конце курса лечения оценивался клинический и цитокиновый статус. Содержание в сыворотке крови ИЛ-1β , ИЛ-6, ИЛ- 10, ФНО-α определяли с помощью твердофазного им- муноферментного анализа с использованием реакти- вов «Биохиммак» (Санкт-Петербург , Россия), TGF-β – с применением тест-систем «Cytimmune» (США); лактоферрин – с применением тест-систем ЗАО «Вектор-Бест» (Кольцово, Россия). Содержание ИЛ- 1 β в крови здоровых женщин составило 38,8±4,4 пг/ мл, ИЛ-6 – 0,6±0,02 пг/мл, ИЛ-10 – 21,2±2,1 пг/мл, ФНО-α – 27,8±2,34 пг/мл, TGF-β – 3898±342,6 пг/мл, лактоферрина – 1,08±0,02 мг/л. Методом случайной выборки пациентки были распределены на две группы. Первая (40 больных, контроль) наблюдалась в амбулаторных условиях и получала декапептил-депо в концентрации 3,75 мг внутримышечно, однократно, каждые 4 недели в течение 3 месяцев. Вторая группа (основная) на- блюдалась в условиях Пятигорской клиники и полу- чала комплексную радонотерапию (радоновые ван- ны концентрацией 1,5 кБк/л, температурой 37 °С, экспозицией 15 минут , через день, на курс 10 ванн; гинекологические радоновые орошения концентра- цией 1,5 кБк/л, температурой 37 °С, 8 процедур на курс лечения и микроклизмы из радоновой воды с концентрацией радона 1,5 кБк/л, 8 процедур на курс лечения) на фоне терапии декапептилом-депо. Все женщины дали информированное добровольное со- гласие на участие в исследовании. Статистическая обработка полученных данных была выполнена в программе Statsoft STATISTICA for Windows 6.0. Различия считались статистически зна- чимыми при уровне значимости р<0,05. Результаты и обсуждение. После использова- ния радонового лечебного комплекса в комбинации с парентеральным введением агонистов гонадоли- берина (основная группа) отмечалось существен- ное улучшение клинико-лабораторных показателей в сравнении с использованием лишь декапептила- депо (контрольная группа). Так, интенсивность аб- доминальной боли по визуальной аналоговой шкале у больных основной группы снизилась с 7,3±0,15 до 1,8±0,12 балла (p<0,01). У пациенток контрольной группы снижение интенсивности боли произошло с 7,1±0,08 до 5,2±0,10 балла (то есть оказалось мини- мальным). С такой же достоверностью наблюдалось уменьшение выраженности астено-невротическо- го синдрома: с 7,8±0,12 до 2,1±0,10 балла (p<0,01) против 7,9±0,11 и 5,4±0,13 балла соответственно (p<0,05). Существенное уменьшение выраженности клинической симптоматики в основной группе объ- ясняется применением радонотерапии, анальгези- рующий, спазмолитический и седативный эффекты которой хорошо известны [2, 3, 7]. У пациентов основной группы отмечалась тен - денция к нормализации показателей цитокинового статуса (табл.). Концентрация ИЛ-1β снизилась на 40,3 % (р<0,01), ИЛ-6 – на 32,3 % (р<0,05), ФНО-α – на 38,1 % (р<0,01) на фоне повышения концентрации противовоспалительного ИЛ-10 на 39,6 % (р<0,01), тогда как у пациентов контрольной группы снижение составило 14,7 % (р<0,05), 13,6 % (р<0,05), 19,3 % (р<0,01) и 23 % (р<0,01) соответственно. При комби - 34 3434 original research obstetriсs and gynecology Оригинальные исследОвания Акушерство и гинекология34 нированном применении радонотерапии и декапеп- тил-депо было установлено снижение уровня TGF-β на 33,9 % (р<0,01), при применении только медика - ментозной терапии – на 14,9 % (р<0,05). Секреция иммуномодулирующего протеина лактоферрина у пациентов основной группы снизилась на 46,3 % (р<0,01) против 16,9 % (р<0,01) – в контрольной. По- лученные результаты совпадают с данными о суще - ственном иммуномодулирующем эффекте радоно - вых вод [2, 9]. Таблица Динамика показателей иммуномодулирующего протеина лактоферрина и цитокинов у больных наружным генитальным эндометриозом под воздействием радонотерапии и агонистов гонадолиберина, (М±m) Показатель Контрольная группа (n=30) Основная группа (n=30) до лечения после лечения до лечения после лечения ИЛ-1β 86,4±5,42# 73,7±5,2#* 87,4±6,21# 52,2±5,6**″ ИЛ-6 1,32±0,03# 1,14±0,09#* 1,33±0,02# 0,9±0,03**″ ИЛ-10 11,7±1,2# 14,4±1,4#* 11,6±1,4# 19,2±1,5**″ ФНО-α 61,6±5,8# 49,7±6,1#* 62,4±6,0# 38,6±5,8**″ TGF-β 6456±382,8# 5488±344,4* 6478±377,8# 4276±3342,8**″ ЛФ 2,18±0,11# 1,81±0,09* 2,19±0,10# 1,18±0,12**″ Примечание: * – р<0,05, ** – р<0,01 – по сравнению с показателями до лечения; # – р<0,05 – по сравнению с показате- лями у здоровых лиц; ″ – р<0,05 – в сравнении групп контроля и основной. Заключение. Впервые изучена клиническая эф- фективность радонотерапии в комплексе с агони- стами гонадолиберина (декапептил-депо) у больных наружным генитальным эндометриозом, перенесших лапароскопические оперативные вмешательства по поводу эндометриоидных гетеротопий в яичниках. Это подтверждается более значительной клиниче- ской динамикой и более существенным снижением показателей провоспалительных цитокинов, уровня TGF-β и секреции иммуномодулирующего протеи- на – лактоферрина на фоне повышения концентра- ции противовоспалительного ИЛ-10 у пациентов ос- новной группы при комбинированном применении радонотерапии и декапептил-депо по сравнению с контрольной, больные которой применяли только ме- дикаментозную терапию декапептил-депо. Литература 1. Агаркова, Т . А. Полиморфизм гена TGF-β при эндоме- триоз-ассоциированном бесплодии / Т . А. Агаркова // Фундаментальные исследования. – 2013. – № 3. – С. 241–244. 2. Ахкубекова, Н. К. Радонотерапия в курортном лечении больных с функциональной гиперпролактинемией / Н. К. Ахкубекова, А. С. Кайсинова, А. Т . Терешин // Во- просы курортологии, физиотерапии и лечебной физи- ческой культуры. – 2010. – № 2. – С. 22–24. 3. Бабякин, А. Ф. Способ коррекции психоэмоциональ- ных нарушений при функциональной гиперпролак- тинемии с применением радонотерапии и интерфе- ренцтерапии: Патент на изобретение № 2415663 / А. Ф. Бабякин, А. С. Кайсинова, Н. В. Ефименко, Н. К. Ахкубекова // Изобретения. Полезные модели. – 2011. – № 10. – С. 464. 4. Г ерасимов, А. М. Причины бесплодия при наружном эндометриозе / А. М. Г ерасимов // Российский вест- ник акушера-гинеколога. – 2008. – № 1. – С. 31–35. 5. Евтушенко, И. Д. Г енитальный эндометриоз и спаеч- ный процесс: возможная роль трансформирующего фактора роста-бетта / И. Д. Евтушенко, К. С. Кублин- ский, И. О. Наследникова // Кубанский научный меди- цинский вестник. – 2011. – № 6 (129). – С. 44–47. 6. Елисеенко, Л. Н. Реконструктивная эндоскопическая хирургия и комбинированный подход к нормализации цитокинового баланса в лечении эндометриоза яич- ников : автореф. дис. … канд. мед. наук / Л. Н. Елисе- енко. – Минск, 2015. – 19 с. 7. Ефименко, Н. В. Диагностика и лечение больных с синдромом первичного «пустого» турецкого сед- ла на санаторно-курортном этапе / Н. В. Ефименко, Н. К. Ахкубекова, А. Ф. Бабякин // Вопросы курорто- логии, физиотерапии и лечебной физ. культуры. – 2010. – № 2. – С. 7–10. 8. Марченко, Л. А. Современный взгляд на отдельные аспекты патогенеза эндометриоза (обзор литерату- ры) / Л. А. Марченко, Л. М. Ильина // Проблемы ре- продукции. – 2011. – № 1. – С. 61–66. 9. Овсиенко, А. Б. Природные факторы в терапии рас- пространенных форм генитального эндометрио- за / А. Б. Овсиенко, Н. П. Градиль, А. Э. Бестаева, Л. П. Луговая // Журнал акушерства и женских болез- ней. – 2009. – Т . VIII, № 5. – С. 75–76. 10. Чудинова, О. А. Алгоритм разработки новых медицин- ских технологий профилактики и лечения в восстано- вительной медицине (размышления, опыт , результа- ты) / О. А. Чудинова, А. А. Федоров, Ю. М. Гринзайд // Вопросы курортологии, физиотерапии и лечебной физической культуры. – 2008. – № 4. – С. 60–63. 11. Ширинг , А. В. Значение метаболических нарушений в рецидивировании эндометриоидных кист яичников / А. В. Ширинг , В. И. Орлов, Н. В. Ермолова // Мать и дитя : материалы X Юбилейного Всероссийского на- учного форума. – M., 2009. – C. 651. – Режим доступа: http://www.besplodiyu.net/about-doctor/work/theses_ md_09mos.pdf 12. Bright, J. J. TGF-β inhibits IL-12-induced activation of Jak-STAT pathway in T-lymphocytes / J. J. Bright, S. Sriram // J. of immunology. – 1998. – Vol. 161, № 4. – P . 1772–1777.

1. Agarkova T . A. Fundamental’nye issledovaniya. – Fundamental research. 2013;3:241-244. 2. Akhkubekova N. K., Kaysinova A. S., T ereshin A. T . Voprosy kurortologii, fizioterapii i lechebnoy fizicheskoy kul’tury. – Problems of balneology physiotherapy and medical physical culture. 2010;2:22-24. 3. Babyakin A. F ., Kaysinova A. S., Efimenko N. V ., Akhkubekova N. K. Izobreteniya. Poleznye modeli. – Inventions. Utility models. 2011;10:464. 4. Gerasimov A. M. Rossiyskiy vestnik akushera- ginekologa. – Russian Gazette of obstetrician- gynecologist. 2008;1:31-35. 5. Evtushenko I. D., Kublinskiy K. S., Naslednikova I. O. Kubanskiy nauchnyy meditsinskiy vestnik. – Kuban Research Medical Gazette. 2011:6(129):44-47. 6. Eliseenko L. N. Reconstructive endoscopic surgery and combined approach to normalize the cytokine balance in the treatment of endometriosis ovarian. Extended

of candidate’s thesis. Minsk; 2015. 7. Efimenko N. V ., Akhkubekova N. K., Babyakin A. F . Voprosy kurortologii, fizioterapii i lechebnoy fizicheskoy kul’tury. – Problems of balneology physiotherapy and medical physical culture. 2010;2:7-10. 8. Marchenko L. A., Il’ina L. M. Problemy reproduktsii. – Problems of reproduction. 2011;1:61-66. 35 МЕДИЦИНСКИЙ ВЕСТНИК СЕВЕРНОГО КАВКАЗА 2018. Т. 13. № 1.1 Medical news of north caucasus 2018. Vоl. 13. Iss. 1.1353535 9. Ovsienko A. B., Gradil N. P ., Bestaeva A. E., Lugovaya L. P . Zhurnal akusherstva i zhenskikh bolezney. – Journal of Obstetrics and Women’s Diseases. 2009;VIII(5):75-76. 10. Chudinova O. A., Fedorov A. A., Grinzayd Yu. M. Voprosy kurortologii, fizioterapii i lechebnoy fizicheskoy kul’tury. – Problems of balneology physiotherapy and medical physical culture. 2008;4:60-63. 11. Shiring A. V ., Orlov V . I., Ermolova N. V . Materialy X yubileynogo Vserossiyskogo nauchnogo foruma «Mat’ i ditya», 2009: 651. Available at: http://www.besplodiyu. net/about-doctor/work/theses_md_09mos.pdf 12. Bright J. J., Sriram S. J. of immunology. 1998;161(4):1772- 1777. Сведения об авторах: Ахкубекова Нелли Катмурзаевна, доктор медицинских наук, старший научный сотрудник; тел.: (8793)973858, (8793)973857; e-mail: [email protected] Овсиенко Анна Борисовна, доктор медицинских наук, профессор, ведущий научный сотрудник; тел.: (8793)973858, (8793)973857; e-mail: [email protected] Терёшин Анатолий Тимофеевич, доктор медицинских наук, профессор, ведущий научный сотрудник; тел.: (8793)973858, (8793)973857; e-mail: [email protected] Урвачева Екатерина Евгеньевна, доктор медицинских наук, главный врач филиала Ессентукская клиника; тел.: (8793)335766; e-mail: [email protected] Бестаева Анджела Эдуардовна, зав. гинекологическим отделением Пятигорской клиники; тел.: (8793)973858, (8793)973857; e-mail: [email protected] Цаллагова Лариса Владимировна, доктор медицинских наук, профессор, зав. кафедрой акушерства и гинекологии № 1; тел.: 89189278686; e-mail: [email protected] Гайдамака Иван Иванович, доктор медицинских наук, профессор, зав. кафедрой мануальной терапии, ЛФК и спортивной медицины; тел.: 89624030679; е-mail: [email protected] © Коллектив авторов, 2018 УДК 618.14-006.36-089.844-07 DOI – https://doi.org /10.14300/mnnc.2018.13010 ISSN – 2073-8137 пРОЛИфЕРАТИВНАЯ АКТИВНОСТЬ И эКСпРЕССИЯ РЕЦЕпТОРОВ СТЕРОИДНЫХ ГОРМОНОВ КАК пРЕДИКТОР РЕЦИДИВА ЛЕйОМИОМЫ пОСЛЕ ОРГАНОСОХРАНЯюЩИХ ВМЕШАТЕЛЬСТВ э. В. Баширов, Л. М. чуприненко, В. А. Крутова Кубанский государственный медицинский университет, Краснодар, Россия molecular Biological PreDicTors oF mYoma groWTh aFTer organ-saVing surgerY Bashirov e. V., chuprinenko l. m., Krutova V. a. Kuban state medical university, Krasnodar, russia Обследовано 80 пациенток с миомой матки, 11 из них с рецидивом миоматозного роста, 69 – после впер- вые проведенной миомэктомии. Показана высокая информативность иммуногистохимических исследований, позволяющих уточнять харак- тер экспрессии маркеров пролиферации и рецепторный профиль стероидной активности – неоднородный в зависимости от гистологических типов миомы матки. Изучение панели маркеров миоматозного роста, корре- лирующей с особенностями морфогенетических характеристик опухоли, стромально-паренхиматозных взаи- моотношений позволит прогнозировать рецидив миоматозных узлов после органосохраняющих вмешательств. Ключевые слова: миома матки, рецидив миоматозного роста, иммуногистохимия, эстрогеновые рецепто- ры, прогестероновые рецепторы, маркер пролиферации The study involved 80 patients with uterine fibroids (UF), including 11 patients with recurrent myoma growth and 69 after the first performed myomectomy. The immunohistochemical studies appeared to be highly informative, allowing to clarify the nature of proliferation markers expression and receptor profile of steroid activity, which is heterogeneous, depending on the UF histological types. The study of myoma growth markers correlated with the features of morphogenetic tumor characteristics and peculiarities of its stromal-parenchymal relationships will contribute to the prediction of UF recurrence after organ- saving surgery.

uterine fibroids, recurrent myoma growth, immunohistochemistry, estrogen receptors, progesterone receptors, proliferation marker