Differentialdiagnose und Behandlungsstrategien bei Endometriose: Was tun - wann?

JOURNAL FÜR FERTILITÄT UND REPRODUKTION JOURNAL FÜR FERTILITÄT UND REPRODUKTION Krause & Pachernegg GmbH · VERLAG für MEDIZIN und WIRTSCHAFT · A-3003 Gablitz ZEITSCHRIFT FÜR IN-VITRO-FERTILISIERUNG, ASSISTIERTE REPRODUKTION UND KONTRAZEPTION Indexed in EMBASE/ Excerpta Medica Homepage: www.kup.at/fertilitaet Online-Datenbank mit Autoren- und Stichwortsuche SCHWEPPE KW Differentialdiagnose und Behandlungsstrategien bei Endometriose: Was tun - wann? Journal für Fertilität und Reproduktion 2003; 13 (3) (Ausgabe für Österreich), 8-12 Journal für Fertilität und Reproduktion 2003; 13 (3) (Ausgabe für Schweiz), 7-11 J. FERTIL. REPROD. 3/20038 D ie Häufigkeit der Endometriose in der weiblichen Bevölkerung ist unbekannt; aufgrund von Prävalenz- raten schätzt man, daß 4–12% der Frauen in der Reproduk- tionsphase eine Endometriose entwickeln. Nur in der Hälfte dieser Fälle treten behandlungsbedürftige Symptome (Dys- menorrhoe, Unterleibsschmerzen, Blutungsstörungen) auf, und bei etwa 20 % aller Sterilitätspatientinnen ist die Endometriose funktionell oder mechanisch ein relevanter kausaler Faktor. Dennoch sind Ätiologie und Pathogenese dieser zweithäufigsten, gutartigen, gynäkologischen Erkran- kung nicht geklärt, die Diagnose wird zu spät gestellt und die Behandlungen sind durch eine hohe Rezidivrate ge- kennzeichnet. Diagnostik Anamnese mit Schmerzsymptomatik, primäre oder sekun- däre Sterilität und der gynäkologische Palpationsbefund können den Verdacht auf das Vorliegen einer Endometrio- se lenken. Da es keine pathognomischen Symptome gibt, der Schweregrad der Erkrankung und Intensität der Be- schwerden nicht miteinander korrelieren und da die Sym- ptome im wesentlichen von der Lokalisation abhängen, ist ein weites Spektrum entzündlicher und tumoröser Erkran- kungen differentialdiagnostisch abzugrenzen. Dies erklärt, warum oft zwischen den ersten Endometriosesymptomen und der richtigen Diagnose 6–7 Jahre vergehen und Fehl- diagnosen häufig sind. Zur diagnostischen Abklärung ist eine Pelviskopie obligat – mit histologischer Sicherung der visuellen Diagnose. Ferner können so wichtige Informatio- nen über Schweregrad, Lokalisation, makroskopisches Erscheinungsbild und Aktivitätsgrad gewonnen werden, die für die Festlegung eines individuellen, stadiengerechten Therapieplanes relevant sind. Unterschiedliches makroskopisches Erscheinungsbild Die Variabilität der Endometriose kommt primär an ihrem Wachstumstyp zum Ausdruck. Wir unterscheiden die klein- Differentialdiagnose und Behandlungsstrategien bei Endometriose: Was tun – wann? K.-W. Schweppe Da die Schmerzsymptomatik der Endometriose vielfältig ist und keine pathognomonischen Symptome existieren, ist die Differentialdiagnose schwierig. Intensität der Symptome und Schweregrad der Erkrankung korrelieren nicht miteinander, wodurch eine im klinischen Alltag verzögerte Diagnosestellung erklärt wird. Dies ist nur zu verbessern, wenn bei zyklischen, chronischen oder rezidivierenden Unterbauchschmerzen immer diffe rentialdiagnostisch auch an Endometriose gedacht wird! Der makroskopische und histologische Nachweis einer Endometriose allein ist noch keine Indikation zur operativen oder medikamentösen Behandlung. Erst wenn relevante Schmerzsymptomatik, infiltrierendes Wachstum und proliferative Aktivität vo rliegen, ist die Endometriose als therapiebedürftige Erkrankung anzusehen. Zur symptomatischen Behandlung eignen sich Analgetika und Prostagland insynthese- Inhibitoren sowie Gestagene in niedriger Dosierung; eine Regression wird medikamentös durch potente Suppression der ovariellen Steroidsynthese erreicht, wozu sich hochdosierte Gestagengabe und vor a llem GnRH-Agonisten klinisch be währt haben. Da niedrig differenzierte un d autonom proliferierende Endometrioseformen nur durch permanenten Östrogenentzug zu beeinflussen sind, also allein durch Medikamente nic ht heilbar sind, ist die organerhaltende operative Endometriosesanierung per Laparoskopie ein zentrales Behandlungsprinzip. Da mikroskopisch kleine Implantate und in tieferen Gewebeschichten wachsende Herde chirurgisch nicht oder nur unvollständig sanierbar sind, muß unter Berücksichtigung der Symptomatik der Patientin, der Aktivität der Endometriose sowie der Relevanz und des Schweregrades der Krankheit ein individueller Therapieplan konzipiert werden, wobei sich oft medikamentöse und operative Maßnahmen ergänzen. Endometriosis has a wide range of symptoms and no pathognomonic signs. Therefore differential diagnosis is difficult and delay of the correct diagnosis is common. In addition, there is no correlation between severity of symptoms and stage of the disease. In clinical ro utine, improvement can be achieved only, when endometriosis is considered as differential diagnosis in all cases of lower abdominal pain – cyclical, r ecurrent, chronic pain. If endometriosis is proven by laparoscopy and biopsy, surgery or medical treatment is not the consequence in all cases. Only when proliferative activity, infiltration of pelvic organs and correlated pain symptoms of the involved organs are present, endometriosis can be considered as a disease, which must be treated – otherwise it is inactive and an accidental finding. Relief of symptoms can be achieved by analgesics or progestins continuously, using low dose treatment schedules. Regression of the implants and endometriotic cysts can be achieved by potent ovarian suppression using GnRH-analogous especially. Because only permanent absence of estrogens can lead to recurrence free results, endometriosis can not be healed by medication alone. Endoscopic surgery with removal of the disease and conservation of the pelvic organs is the central treatment principle. In case of difficulties to remove subperitoneal foci by surgery alone, or in case of persistent microscopic disease of the peritoneum, individual treatment strategies have to be developed using both surgical and medical therapy. The principles for infertile and pain patients are demonstrated. J Fertil Reprod 2003; 13 (3): 8–12. Korrespondenzadresse: Prof. Dr. med. Karl-Werner Schweppe, Direktor der Frauenklinik Ammerland, Ammerland Klinik GmbH, Akad. Leh rkranken- haus der Universität Göttingen, Lange Straße 38, D-26655 Westerstede; E-Mail: [email protected] Abbildung 1: Rezidivraten nach operativer und/oder medikamentöser Endometriosetherapie in Abhängigkeit von der Aktivität der Erkrankung. Abbildung 2: Schwangerschaftsraten nach operativer und/oder medika- mentöser Endometriosetherapie in Abhängigkeit von der Aktivität. vor Th. Th.Ende 369 1 2 2 4 Monate nach Therapie 0 20 40 60 80 100 % Pat. mit Endometriose und Beschwerden pelviskop OP aktiv pelviskop. OP inaktiv Drei-Ph-.Th. aktiv Drei-Ph.-Th. inaktiv pelviskopische OP aktiv 100 0 17,6 36,3 40,2 50 52,9 pelviskopische OP inaktiv 100 0 9,8 18 21,3 32,8 34,4 Drei-Phasen-Therapie aktiv 100 0 7,8 7,8 11,8 22,5 24,5 Drei-Phasen-Therapie inaktiv 100 0 13,1 13,1 21,3 26,2 36,1 Th.-Ende 3 6 9 12 24 Monate nach Therapie 0 10 20 30 40 50 Schwangerschaftsrate % (N=220) Pelviskop.OP aktiv Pelviskop.OP inaktiv Drei-Ph.-Th. aktiv Drei-Ph.-Th. inaktiv Pelviskopische OP aktiv 0 6,5 6,5 9,7 19,4 29 Pelviskopische OP inaktiv 0 4,2 4,2 18,7 20,8 25 Drei-Phasen-Therapie aktiv 0 19,4 25,8 38,7 38,7 45,2 Drei-Phasen-Therapie inaktiv 0 0 8,3 16,7 29,1 29,1 p<0,05 p<0,05 p<0,05 p<0,01 p<0,01 For personal use only. Not to be reproduced without permission of Krause & Pachernegg GmbH. Homepage Journal für Fertilität und Reproduktion: http://www.kup.at/fertilitaet J. FERTIL. REPROD. 3/2003 9 herdige diffuse Peritonealendometriose von der zystischen Ovarialendometriose und den tief infiltrierenden, retrope- ritonealen Formen. Ferner variiert der makroskopische Aspekt der Herde. Bei subtiler Betrachtung per pelviscopi- am lassen sich noduläre, vesikuläre, polypöse und plaque- artige Formen unterscheiden, die auf unterschiedliche pro- liferative Aktivität und endokrine Modulation hinweisen sollen [1]. Ferner ist die unterschiedliche Färbung der Her- de von gelblich-weiß über rosa, rot, dunkelrot bis blau- schwarz und braun ein Hinweis auf Alter, Wachstumsakti- vität, Regression oder Inaktivität. Diese Kriterien sind erstmals in der neuen ASRM-Klassifikation [2] berücksich- tigt worden, da sie wichtige Faktoren für Therapieentschei- dung und Prognose darstellen. Unterschiedliche mikroskopische Erscheinungsformen Licht- und elektronenmikroskopische Untersuchungen ha- ben gezeigt, daß das morphologische Spektrum der Endo- metrioseherde groß ist und von niedriger Differenzierung bis zu hoch differenzierten, dem uterinen Endometrium ähnlichen Implantaten reicht; darüber hinaus werden wei- tere Enddifferenzierungsstufen des Müller’schen Epithels er- reicht [3]. Drüsen in Endometrioseherden ähneln in die- sen Fällen der Isthmusschleimhaut, der Zervixschleimhaut (Zervikose) oder der Tubenschleimhaut (Endosalpingeose). Aktive Endometrioseherde zeichnen sich durch Hypervas- kularisation, Ödem und entzündliche Zellinfiltrate aus. Sie zeigen in den Drüsen und im Stroma proliferative Aktivität, was sich beispielsweise anhand der Mitoserate sowohl in peritonealen Herden als auch in den Endometrioseinseln der Zystenwände oder der tief infiltrierenden Wachstums- formen zeigen läßt. Sie sind parakrin aktiv, sezernieren Adhäsionsmoleküle, Wachstumsfaktoren sowie Proteasen zur Auflösung der Matrix des umgebenden Bindegewebes und induzieren eine Neoangiogenese. Die Beeinflußbarkeit der Endometrioseimplantate, der Zysten und der nodulären Herde durch ovarielle Steroidhormone variiert ebenso, was sowohl morphologisch als auch biochemisch nachgewie- sen wurde [4]. Klinische Relevanz der Aktivität Bereits 1987 hatte Redwine [5] auf die unterschiedlichen Farbaspekte der Endometrioseherde in Abhängigkeit vom Alter der Implantate (von „jung, aktiv, rot“ bis zu „alt, inaktiv, braun“) hingewiesen. Konsequent wurde in den folgenden Jahren das makroskopisch unterschiedliche Erscheinungs- bild berücksichtigt, um sowohl die Ovarendometriose als auch den peritonealen Befall genauer zu klassifizieren [6], verschiedene Kriterien zur Beurteilung des Aktivitätsgra- des wurden vorgeschlagen [7]. In einer prospektiv-rando- misierten klinischen Studie prüften wir die Bedeutung die- ser unterschiedlich aktiven Endometrioseformen für die praktische medikamentöse und operative Behandlung der Schmerz- und der Sterilitätspatientinnen [8]. In der Grup- pe der Schmerzpatientinnen mit aktiver Endometriose war die Rezidivrate signifikant niedriger und das rezidivfreie Intervall signifikant länger nach der kombinierten medika- mentös-operativen Therapie im Vergleich zur alleinigen pelviskopischen Sanierung. Bei inaktiver Erscheinungsform der Endometriose ließen sich keine Unterschiede sichern, so daß diese Gruppe von Patientinnen keinen Vorteil durch die 6monatige medikamentöse Behandlung und die Re-Pelviskopie hatten (Abb. 1). Bei den Frauen mit aktiver Endometriose und Sterilität führte die medikamentöse Suppressionstherapie mit dem GnRH-Agonisten sowie die Beseitigung der Residualendometriose und der endome- triosebedingten Sekundärschäden durch Second-look-Pel- viskopie zu signifikant höheren Schwangerschaftsraten und zum schnelleren Eintritt dieser Schwangerschaften im Vergleich zur primären alleinigen Pelviskopie (Abb. 2). Keine statistischen Unterschiede zeigten sich bei inaktiver Endometriose hinsichtlich der geprüften Behandlungsmo- dalitäten. Diese Daten deuten darauf hin, daß die Relevanz einer Endometriose als Schmerzfaktor in den frühen Krankheits- stadien von der proliferativen Aktivität abhängt, während offensichtlich bei fortgeschritteneren Stadien die Organ- schäden, die Fibrosen und Adhäsionen für die Beschwer- den überwiegend verantwortlich sind. Ob eine Endome- triose im Stadium I und II ein funktioneller Sterilitätsfaktor ist, hängt offensichtlich ebenfalls von ihrer Aktivität ab. Wie die Aktivität einer Endometriose durch geeignete ma- kroskopische, mikroskopische und biochemische Kriterien ausreichend sicher charakterisiert werden kann, müssen zukünftige Studien zeigen. Die Anwendung makroskopi- scher und mikroskopischer rein deskriptiver Kriterien ist untersucherabhängig und damit zu unterschiedlich. Unter- suchungen an der einheitlich hoch differenzierten Funk- tionalis des uterinen Endometriums haben gezeigt, daß bereits hier die Variabilität sehr hoch ist [9]. Histochemi- sche Methoden ermöglichen semiquantitative Beurteilun- gen, noch objektiver sind biochemische Charakteristika der Endometrioseherde selbst oder ihrer Umgebung. Zur Zeit werden Parameter und Methoden erforscht, die repro- duzierbarere Daten liefern und die mit einfachen Labor- methoden erhoben werden können (Ki67 im Endometrio- seherd [10] oder TNF- α im Douglas-Sekret [11]), so daß sie auch für die klinische Routine geeignet sind. Behandlungsstrategien Therapieempfehlungen können nicht standardisiert wer- den, da die individuelle Situation der Patientin, ihr Alter, ihre reproduktiven Erwartungen, ihre Schmerzsymptoma- tik und eventuell assoziierte gynäkologische Erkrankun- gen mit berücksichtigt werden müssen (Tab. 1). Aber auch die Endometriose selbst erfordert durch die oben darge- stellte topographische und morphologische Vielfalt ein dif- ferenziertes Vorgehen. Aus diesen Daten ergibt sich für das praktische Behandlungskonzept die Konsequenz, die Akti- vität als relevanten Faktor der Erkrankung für den individu- ellen Therapieplan zu berücksichtigen. Hervorzuheben ist, daß das Vorliegen einer Endometriose nicht automatisch die Indikation zur Behandlung liefert. In speziellen Situa- tionen sind die Implantate ein bedeutungsloser Nebenbe- fund, wie z. B. bei pelviskopischen Sterilisationen von be- schwerdefreien, fertilen Frauen, wo in ca. 5% oft inaktive Endometrioseimplantate gefunden werden. Tabelle 1: Kriterien für einen individuell angepaßten Therapieplan bei Endometriose Berücksichtigung des Stadiums ● Je fortgeschrittener, desto intensiver (eher operativ) ● Je fortgeschrittener, desto früher und häufiger Rezidive Berücksichtigung des Alters ● Zeit bis zu Menopause: je jünger, desto früher Rezidive ● Reproduktive Erwartung: Fruchtbarkeit um 50 % reduziert Berücksichtigung des Wachstumstyps ● Ovarialzysten ● Diffuse peritoneale Implantate ● Tief infiltrierende tumoröse Herde Berücksichtigung der Aktivität ● Mikroskopie (Histologie, Immunhistochemie) ● Biochemie (im Douglassekret, im Endometrioseherd) J. FERTIL. REPROD. 3/200310 Chirurgische Behandlung Das Prinzip der konservativen, organerhaltenden Operati- on bei Endometriose beruht auf einer vollständigen Entfer- nung der Implantate und Korrektur der Sekundärschäden am inneren Genitale, um die Erkrankung zu sanieren und die Fertilität zu erhalten. In den leichteren Stadien I und II ist dies anläßlich der diagnostischen Pelviskopie das Vorgehen der Wahl. Liegen große Ovarialendometriome, ausgedehnte Verwachsungen und Fibrosierungen mit un- übersichtlicher Topographie vor, wird bei entsprechender Ausstattung von erfahrenen Operateuren endoskopisch organerhaltend operiert oder bei „frozen pelvis“ auch klassisch per laparotomiam , wobei am Ende des Eingriffs wenigstens Uterus und ein Ovar mit korrespondierender, funktionsfähiger Tube vorhanden sein müssen. Bei jungen Frauen und Sterilitätspatientinnen sind mikrochirurgische Operationstechniken anzuwenden. Die präoperative me- dikamentöse Vorbehandlung mit GnRH-Agonisten wird von manchen Arbeitsgruppen empfohlen, um die Aus- dehnung des Befundes, die operative Traumatisierung und das Risiko von Adhäsionen zu reduzieren. Durch prospek- tiv-randomisierte Studien ist dies bisher nur für großzysti- sche Ovarialendometriose belegt. In der Literatur schwankt das Rezidivrisiko nach konservativen Operationen je nach Nachuntersuchungszeitraum zwischen 7 % und 31% [12]. Sichere Rezidivfreiheit ist nur durch Resektion der Endo- metriose und bilaterale Adnexektomie zu erzielen. Heute ist die radikale operative Sanierung eine ultima ratio und nur zu empfehlen, wenn 1) beide Ovarien bis zur Hilusregion von tiefen Endome- triomen befallen sind, 2) ausgedehnte Rezidive nach medikamentösen und ope- rativen Therapieversuchen vorliegen – besonders im Stadium IV und Befall von Darm, Blase und Ureter, oder 3) zusätzliche pathologische Befunde einen solchen Ein- griff rechtfertigen. Wissenschaftlich ungeklärt ist das dann auftretende Problem der geeigneten Substitutionstherapie. In der Pra- xis ist bei prämenopausalen Patientinnen eine Hormonbe- handlung mit Gestagenen oder einer niedrig dosierten Östrogen/Gestagen-Kombination angezeigt, da, von Einzel- fällen abgesehen, bisher keine Rezidive beobachtet wur- den [13]. Ähnlich sollte man sich verhalten, wenn eine Patientin nach konservativer Endometriosetherapie ins Kli- makterium kommt und über relevante Ausfallerscheinun- gen klagt. Ob neue Substanzen wie Tibolon Vorteile bringen, müssen zukünftige Studien zeigen. Medikamentöse Behandlung Obwohl verschiedene immunologische, entzündliche und endokrine Faktoren für die Progression einer Endometriose von Bedeutung sind, beruhen alle bisher etablierten medi- kamentösen Behandlungen auf dem Entzug der ovariellen Östrogene, also auf Suppression der Ovarien. Geeignet sind Steroidhormone, die in das negative Feedback des Regelkreises Hypothalamus-Hypophyse-Ovar eingreifen, ohne daß sie selbst oder ihre Metaboliten östrogene Eigen- schaften entwickeln, oder aber die Behandlung direkt auf der hypophysären Ebene die Gonadotropinfreisetzung blok- kierender Stoffe, wie die GnRH-Analoga. Endometriose- bedingte Schmerzen, die durch Veränderungen des Prosta- glandinstoffwechsels am Ort der Erkrankung bedingt sind, lassen sich durch PG-Syntheseinhibitoren beeinflussen, ohne daß die zugrunde liegende Endometriose regressiv verändert wird. Gestagenbehandlung Die pathophysiologischen Mechanismen der Gestagen- wirkung auf Endometrioseherde sind unklar. Einerseits können in den Implantaten keine oder im Vergleich zum Endometrium nur geringe Konzentrationen von Gestagen- rezeptoren nachgewiesen werden [4], so daß nur limitierte direkte Wirkungen auftreten dürften. Während Gestagene im eutopen Endometrium die Aktivität der 17 β-Hydroxy- steroiddehydrogenase Typ 2 aktivieren und so zur ver- mehrten Umwandlung von Östradiol in Östron beitragen, geschieht dies in Endometrioseherden nicht. Im ektopen Endometrium ist ein Defekt dieses Enzyms dafür verant- wortlich, sodaß auch während der Lutealphase Östradiol im Überfluß zur Proliferation der Endometriose führt und der opponierende Effekt der Gestagene nicht zum Tragen kommt; andererseits sind Gestagene offensichtlich in der Lage, nach Ovarektomie eine Endometriose stimulierend zu beeinflussen [14]. Orale Gestagenbehandlung in niedriger Dosierung (5– 20 mg täglich) wurde als wirksames Behandlungsprinzip bei endometriosebedingten Symptomen beschrieben. Der hypoöstrogene, hypergestagene Zustand verursacht am uterinen Endometrium eine Dezidualisierung, die aller- dings in Endometrioseherden nicht oder nur unvollständig erreicht wird. Um aber eine Dezidualisierung mit nachfol- gender Nekrose und Resorption überhaupt zu erzielen, muß eine gleichzeitige Östrogenwirkung vorhanden sein. Da eine kontinuierliche Gestagengabe aber zu niedrigen Östrogenspiegeln führt, resultieren häufig Schmier- und Zwischenblutungen, die zur Dosiserhöhung oder Östro- genzugabe zwingen. Sicher ist, daß die endometrioseab- hängigen Symptome in bis zu 80 % der Fälle unterdrückt werden können, wobei aber die Rezidivrate hoch ist. Erst durch hochdosierte Gestagenapplikation (z. B. 100 mg MPA/d) werden Behandlungsergebnisse erzielt, die mit der bisherigen Standardmedikation Danazol oder GnRH- Analogon vergleichbar sind [15]. GnRH-Analoga-Behandlung GnRH-Analoga sind Substanzen, die sich vom natürlichen Dekapeptid durch Änderungen der Aminosäuren in Position 6 und 10 unterscheiden. Die Agonisten wirken wie das GnRH, sind allerdings in ihrer Wirkungsstärke und -dauer bis zu 200mal potenter, da ihr enzymatischer Abbau ver- zögert ist. Die Antagonisten werden zur Zeit in klinischen Studien erprobt, nachdem sie in der Reproduktionsmedi- zin bereits angewendet werden. Durch Rezeptorblockade wird die Hypophyse desensitiviert, wodurch die pulsatile LH- und FSH-Sekretion erlischt. Follikelreifung und Ovar- funktion werden unterdrückt, so daß eine reversible, me- dikamentöse Kastration – eine pseudomenopausale Situa- tion – eintritt. Da Östrogene die Endometriose fördern, stellt dieses Therapieprinzip des isolierten medikamentösen Hypoöstrogenismus eine wirksame Erweiterung des Thera- piespektrums dar. Klinische und pelviskopisch kontrollier- te Untersuchungen haben gezeigt, daß mit diesen Sub- stanzen die gleichen Erfolge zu erzielen sind wie mit dem bisherigen Standardpräparat [16]. So besserten sich die subjektiven Symptome in 70–90%; pelviskopisch war eine Regression objektivierbar in 43–87 %, die unkorrigierten Schwangerschaftsraten bei Sterilitätspatientinnen lagen zwischen 23 % und 46 %. Allerdings beträgt die Rezidivrate ähnlich wie bei Danazol bereits im ersten Jahr nach Therapie- ende 12–18 % (Tab. 2). Nebenwirkungen beruhen auf dem induzierten Hypo- östrogenismus. Hitzewallungen, Schweißausbrüche, trok- J. FERTIL. REPROD. 3/2003 11 kene Vagina mit Dyspareunie und Libidoverlust in unter- schiedlicher Häufigkeit und Intensität sind häufig geklagte Symptome. Therapieabbrüche wegen dieser Nebenwirkun- gen sind allerdings bei entsprechender Information der Patientin über das Behandlungsprinzip eine Seltenheit. Die Unterdrückung der Ovarien bis hin zur postmenopausalen Funktionsruhe birgt allerdings das Risiko einer Deminera- lisierung des Knochens in sich. Die jährliche Verlustrate kann bei suffizienter Suppression mit Depotapplikationen bis 12 % betragen [22], wodurch die Therapiedauer der GnRH-Agonisten begrenzt wurde. Sowohl die hypoöstro- genen Nebenwirkungen wie auch die Demineralisierung können durch geeignete Add-Back-Medikation – kontinu- ierliche Gabe niedrig dosierter Östrogene und Gestagene – nahezu vollständig beseitigt werden und ermöglichen neue Perspektiven für den wiederholten Einsatz dieses Therapieprinzips oder sogar Dauerbehandlungen [23]. Gezielter Einsatz in der Praxis: was tun – wann? Um gewisse praktisch-relevante Entscheidungskriterien für den Einsatz der operativen und medikamentösen Be- handlung festzulegen, gruppieren wir die Endometriose- Patientinnen hinsichtlich ihrer Familienplanung und Schmerzsymptomatik: Patientin mit Kinderwunsch, mit oder ohne Symptomatik Üblicherweise wird erst im Rahmen der Sterilitätsdiagno- stik zum Ausschluß mechanischer Sterilitätsursachen eine Pelviskopie durchgeführt, wobei sich die Endometriose als Überraschungsdiagnose herausstellt. In dieser Situation muß vor chirurgischer Überbehandlung gewarnt werden. Oft ist die Endometriose nur mit anderen Sterilitätsfaktoren assoziiert und ihre Behandlung verbessert die Chancen auf eine Schwangerschaft nicht [24], vielmehr birgt ein operatives Trauma das Risiko von Narben und Adhäsionen und somit das Risiko zusätzlicher, iatrogener Sterilitätsfak- toren. Sind durch eine umfassende Sterilitätsdiagnostik andere Faktoren ausgeschlossen und handelt es sich nach makroskopischem Aspekt um aktive Implantate, so daß die Endometriose als der einzige Sterilitätsfaktor anzusehen ist, sollte in den leichten Stadien I und II eine pelviskopische Sanierung angestrebt werden. Sprechen die morphologi- schen Kriterien auch für eine aktive Endometriose, sollte sich besonders bei Frauen < 35 Jahren eine medikamentöse Endometriosetherapie anschließen. Prospektiv-randomi- sierte Untersuchungen zeigen signifikante Vorteile der Kombinationsbehandlung in dieser Gruppe. Danach sind 6–12 Zyklen abzuwarten, möglichst mit Zyklusmonitoring und, sofern indiziert, Zyklusoptimierung. Fortgeschrittenere Stadien, wo Endometriosezysten der Ovarien sowie ausgedehnte Verwachsungen und fibroti- sche Veränderungen am Genitale häufig sind und eindeutig mechanische Sterilitätsursachen darstellen, sollten primär operativ saniert werden. Hier ist eine medikamentöse Vorbehandlung oft sinnvoll. Eine Nachbehandlung nach Mikrochirurgie lehnen wir ab, da auch bei unvollständig sanierter Endometriose innerhalb der ersten 12 bis 18 Monate postoperativ Schwangerschaftsraten von 25 % bis 40 % erzielt wurden. Ist eine mikrochirurgische Rekon- struktion von Ovar und funktionsfähiger Tube nicht mög- lich, oder kommt es nach mikrochirurgischem Eingriff zum Rezidiv, ist die Indikation zur In-vitro-Fertilisation gege- ben, da ein erneuter operativer Eingriff die Schwanger- schaftschance kaum verbessert. Eine medikamentöse Vorbehandlung mit GnRH-Agonisten und Stimulation aus der ovariellen Suppression heraus (Ultra-Long-Protokoll) verbessert die Erfolgsraten der assistierten Reproduktion signifikant [25]. Familienplanung abgeschlossen, relevante Symptome Vieles spricht für die primär operative Therapie: Die Pati- entinnen dieser Gruppe sind oft älter als 35 Jahre. Im Sta- dium I bis III kann die erforderliche diagnostische Pel- viskopie therapeutisch erweitert werden, indem durch Koagulation, Vaporisation, Exzision von Implantaten, Ad- häsiolyse und Entfernung von fibrotischen Veränderungen die Endometriose und ihre Sekundärschäden beseitigt werden. Regelmäßige gynäkologische Nachsorge ist indi- ziert, da ein hohes Risiko für Rezidive oder Progredienz von übersehenen, mikroskopisch kleinen Herden besteht, insbesondere dann, wenn die histologische und bioche- mische Aufarbeitung der Präparate eine aktive, endokrin- modulierte Endometriose ergibt [8]. In solchen Fällen ist eine hormonelle Behandlung indiziert. Primär sollten GnRH-Analoga eingesetzt werden. Im Stadium IV oder auch schon im Stadium III mit un- übersichtlicher Topographie sollte nach unvollständiger pelviskopischer Sanierung für 3 bis 6 Monate medikamen- tös nachbehandelt werden. Im Stadium IV behandeln wir Frauen unter 45 Jahren konservativ chirurgisch mit medi- kamentöser Nachbehandlung bei unvollständiger Sanie- rung oder mit medikamentöser Vorbehandlung bei exzes- sivem Befall des kleinen Beckens (Blase, Darm, Ureter). Bisher nicht eindeutig geklärt ist die Frage, ob eine medi- kamentöse Vorbehandlung sinnvoll ist. Bei Frauen nach dem 45. Lebensjahr im Stadium III oder IV, vor allem wenn Rezidiverkrankungen vorliegen, ist eine definitive chirur- gische Sanierung unter Mitnahme beider Adnexe die Me- thode der Wahl. Junge Frau mit Beschwerden, z. Zt. kein Kinderwunsch Wenn klinische Beschwerden relevant sind und zur diffe- rentialdiagnostischen Abklärung eine Pelviskopie durch- geführt werden muß, sollte in gleicher Narkose eine Minimalendometriose durch Vaporisation oder Thermoko- agulation saniert werden. Hierbei muß das Peritoneum lu- penoptisch abgesucht werden, wobei besonders auf atypi- sche Erscheinungsformen und aktive Implantate geachtet werden muß. In den fortgeschritteneren Stadien III und IV ist primär eine 3–6monatige medikamentöse Therapie in- diziert, um Trauma, Risiken und Sekundärschäden ausge- dehnter chirurgischer Sanierungen zu vermeiden. Wegen der unterschiedlichen Ansprechbarkeit der Herde sollte sich aber in fortgeschrittenen Fällen eine Second-look- Tabelle 2: Therapieergebnisse bei Endometriose mit GnRH-Agonisten in unterschiedlicher Applikationsform (nb = nicht berichtet) Autor Jahr Substanz Subj. Erfolg (%) Objekt. Erfolg (%) Gradivität (%) Rezidivrate (%) Henzl u. Mitarb. [17] 1988 Narfarelin 79 79 39 23 Shaw [18] 1990 Goserelin 80 93 nb nb Raitz v. Frentz u. Schweppe [19] 1990 Buserelin 85 69 35 12 Zorn u. Mitarb. [20] 1990 Triptorelin 87 68 nb 18 BRD-Studie [21] 1991 Leuprorelin 90 84 nb nb J. FERTIL. REPROD. 3/200312 Pelviskopie anschließen, um Residualbefunde zu sanieren (Drei-Phasen-Therapie). Im Stadium IV mit ausgedehnten Sekundärschäden sollte der mikrochirurgischen Sanierung primär der Vorzug gegeben werden – möglicherweise nach medikamentöser Vorbehandlung. Die junge Frau ist über Rezidivproblematik und reduzierte Fertilität aufzu- klären. Regelmäßige Nachsorge mit Palpation und Sono- graphie des inneren Genitales ist erforderlich. Ob zur Rezidivprophylaxe orale Kontrazeptiva vom Kombinations- typ, deren Gestagen eine niedrige Transformationsdosis hat, geeignet sind, wird kontrovers diskutiert, scheint aber theoretisch sinnvoll. Diese auf die individuelle Situation der Patientin einge- henden Behandlungsprinzipien vermeiden einerseits ope- rative und/oder medikamentöse Überbehandlungen und verlangen andererseits vom Therapeuten umfangreichen diagnostischen Aufwand und exakte Kenntnisse über die unterschiedlichen Wirkungsmechanismen der zur Verfügung stehenden Medikamente. Nur so ist es nach dem bisheri- gen Kenntnisstand möglich, Symptome und Folgeschäden dieser chronisch rezidivierenden Erkrankung zu beseiti- gen oder zu lindern. Literatur: 1. Brosens IA, Cornillie FJ. Peritoneal endometriosis. Morphological basis of the laparoscopic diagnosis. Contr Gynecol Obstet 1987; 16: 125–31. 2. American Fertility Society. Management of endometriosis in the presence of pelvic pain. Fertil Steril 1993; 60: 952–8. 3. Schweppe K-W, Assmann G. Changes of plasma lipids and lipo- protein levels durdanazol treatment for endometriosis. Horm Metab Res 1984; 16: 593–7. 4. Kauppila A, Rönnberg L, Vihko R. 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Stipendium der Studienstif- tung des Deutschen Volkes. 1974–1978 Ausbildung zum Arzt für Gynäkologie und Geburtshilfe an verschiedenen Lehrkrankenhäusern. 1979–1980 Research-Assistent-Professor im Department of Obstetrics and Gynecology und Department of Pathology an der Universität in Little Rock, USA. Ab 1980 Oberarzt an der Universitätsfrauenklinik Münster; 1983 Venia legendi. 1983 Auszeich- nung der wissenschaftlichen und klinis chen Arbeit mit dem „Pfannenstiel-Staude Preis“ der Nord- westdeutschen Gesellschaft für Gynäkologie. Seit 1984 Chefarzt der Frauenklinik Ammerland, Akademisches Lehrkrankenhaus der Universität Göttingen. Vorsitzender der Stiftung „Endometriose-Forschung“, Mitglied der ständigen Kommission der Peri- natologischen Arbeitsgemeinschaft Niedersachsen zur Qualitätskontrolle in der Geburtshilfe und des „Europäischen Endometriose Informations Centers“, Medizinischer Beirat der „Endometriose Vereinigung Deutsch- land e. V .“ und im Council of the World Endometriosis Society. Mitglied in zahlreichen wissenschaftlichen Gesellschaften. Über 130 wissenschaftliche Publikationen in deutschen und internationalen Zeitschriften zu den Themen Sonographie, Mammakarzinom, Ovarialkarzinom, Kontrazeption, gynäkologische Endokrinologie, Endometriose. Autor und Mitautor von über 40 Buchbeiträgen sowie Herausgeber und Mitherausgeber von 12 Fachbüchern. Autor von zwei wissenschaft- lichen Filmen zum Thema Endometriose. Über 170 wissenschaftliche Vorträge auf nationalen und internationalen Kon- gressen und über 230 Vorträge auf gynäkologischen/geburtshilflichen Fortbildungsveranstaltungen im In- und Ausland. Mitteilungen aus der Redaktion Haftungsausschluss Die in unseren Webseiten publizierten Informationen richten sich ausschließlich an geprüfte und autorisierte medizinische Berufsgruppen und entbinden nicht von der ärztlichen Sorg- faltspflicht sowie von einer ausführlichen Patientenaufklärung über therapeutische Optionen und deren Wirkungen bzw. Nebenwirkungen. Die entsprechenden Angaben werden von den Autoren mit der größten Sorgfalt recherchiert und zusammengestellt. Die angegebenen Do- sierungen sind im Einzelfall anhand der Fachinformationen zu überprüfen. Weder die Autoren, noch die tragenden Gesellschaften noch der Verlag übernehmen irgendwelche Haftungsan- sprüche. Bitte beachten Sie auch diese Seiten: Impressum Disclaimers & Copyright Datenschutzerklärung e-Journal-Abo Beziehen Sie die elektronischen Ausgaben dieser Zeitschrift hier. Die Lieferung umfasst 4–5 Ausgaben pro Jahr zzgl. allfälliger Sonderhefte. 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