Relationship of the complement system with recurrence of pain syndrome after surgical treatment of ovarian endometrioid cysts

16 № 3 (64), 2024 РезюмеДля цитирования ВЗАИМОСВЯЗЬ СИСТЕМЫ КОМПЛЕМЕНТА С РЕЦИДИВОМ БОЛЕВОГО СИНДРОМА ПОСЛЕ ОПЕРАТИВНОГО ЛЕЧЕНИЯ ЭНДОМЕТРИОИДНЫХ КИСТ ЯИЧНИКОВ А.В. Чижова1, Л.Г. Полушина2, Е.В. Кудрявцева2 , М.А. Копенкин2 1 ГАУЗ СО «Городская клиническая больница № 14»; Россия, г. Екатеринбург 2 ФГБОУ ВО «Уральский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации; Россия, г. Екатеринбург DOI: 10.31550/2712-8598-2024-3-3-ZhZiR Цель исследования. Оценить уровни компонентов системы комплемента (С3 и С4) у женщин с эндометриоидными кистами яичников и их взаимосвязь с рецидивом болевого синдрома в течение года после оперативного лечения. Дизайн. Проспективное когортное сравнительное исследование Материалы и методы. В исследование вошли 60 женщин, направленные на оперативное лечение с эндометриоидными кистами яичников, с болевым синдромом различной степе - ни выраженности (дисменореей и/или диспареунией и/или хронической тазовой болью). До оперативного лечения всем пациенткам определялся уровень С3 и С4 в сыворотке крови. Через год после операции наличие болевого синдрома у исследуемых пациенток было оце - нено повторно. Женщины, отметившие его возобновление в течение года после операции, были объединены в основную группу (группа 1, n = 30), пациентки, которые на контрольном визите заявили об отсутствии болевого синдрома в каком-либо виде, составили группу срав - нения (группа 2, n = 30). Результаты. Поскольку у половины женщин, участвующих в исследовании (n = 30), в течение года после оперативного лечения болевой синдром возобновился, мы провели сравнитель - ный анализ исходных уровней С3 и С4 у пациенток с эндометриоидными кистами яичников с сохраняющимся болевым синдромом после оперативного лечения и без него. Установлено, что в группе сравнения исходный уровень С3 был 1,23 (1,13–1,31) г/л, С4 — 0,21 (0,19–0,26) г/л, а у женщин, отмечавших через год после операции хроническую тазовую боль, диспареунию и/или диспареунию, — 1,32 (1,17–1,52) и 0,23 (0,2–0,28) г/л соответственно. Определена высо - кая статистическая значимость различий между группами по уровню С3: р = 0,037. У женщин с сохраняющимся болевым синдромом уровень С4 также был несколько выше, однако разли- чия не имели статистической значимости: р = 0,338. Заключение. Исходно сравнительно более высокий уровень С3 ассоциирован с повышен - ной вероятностью возобновления болевого синдрома через год после оперативного лече - ния. Определение уровня С3 в перспективе может быть использовано для прогнозирования рецидива болевого синдрома после операции и назначения персонифицированной медика - ментозной терапии. Ключевые слова: эндометриома, эндометриоидные кисты яичника, система комплемента С3, С4. Чижова А.В., Полушина Л.Г., Кудрявцева Е.В., Копенкин М.А. Взаимосвязь системы компле - мента с рецидивом болевого синдрома после оперативного лечения эндометриоидных кист яичников. Женское здоровье и репродукция . 2024. № 3 (64). DOI: 10.31550/2712-8598-2024-3-3- ZhZiR. URL: https://journalgynecology.ru/statyi/vzaimosvyaz-sistemy-komplementa-s-recidivom- bolevogo-sindroma-posle-operativnogo-lecheniya-endometrioidnyh-kist-yaichnikov/ (дата обраще- ния: дд.мм.гггг) 17 № 3 (64), 2024 АвторыAbstract Чижова Анна Вадимовна — заочный аспирант кафедры акушерства и гинекологии ФГБОУ ВО УГМУ Минздрава России; врач – акушер-гинеколог ГАУЗ СО «ГКБ № 14». 620039, Россия, г.  Екатеринбург, пер. Суворовский, д. 5. eLIBRARY.RU SPIN: 9251-7009. https://orcid.org/0000- 0001-5693-0264. E-mail: [email protected] Полушина Лариса Георгиевна — к. м. н., старший научный сотрудник Центральной науч - но-исследовательской лаборатории ФГБОУ ВО УГМУ Минздрава России. 620024, Россия, г. Екатеринбург, ул. Репина, д. 3. eLIBRARY.RU SPIN: 4391-5873. https://orcid.org/0000-0002-4921- 7222. E-mail: [email protected] Кудрявцева Елена Владимировна — д. м. н., доцент, заведующий Центральной науч - но-исследовательской лабораторией ФГБОУ ВО УГМУ Минздрава России. 620024, Россия, г. Екатеринбург, ул. Репина, д. 3. eLIBRARY.RU SPIN: 7232-3743. https://orcid.org/0000-0003-2797- 1926. E-mail: [email protected] Копенкин Максим Александрович — младший научный сотрудник Центральной науч - но-исследовательской лаборатории ФГБОУ ВО УГМУ Минздрава России. 620024, Россия, г. Екатеринбург, ул. Репина, д. 3. eLIBRARY.RU SPIN: 5660-5708. https://orcid.org/0000-0002-6092- 3734. E-mail: [email protected] A.V. Chizhova1, L.G. Polushina2, E.V. Kudryavtseva2 , M.A. Kopenkin2 1 State Clinical Hospital No. 14; Yekaterinburg, 5 Suvorovsky Lane, Russian Federation 620039 2 Ural State Medical University; 3 Repina Str., Yekaterinburg, Russian Federation 620024 RELATIONSHIP OF THE COMPLEMENT SYSTEM WITH RECURRENCE OF PAIN SYNDROME AFTER SURGICAL TREATMENT OF OVARIAN ENDOMETRIOID CYSTS Aim. To evaluate the levels of complement system components (C3 and C4) in women with endometrioid ovarian cysts and their relationship with pain recurrence within a year after surgical treatment. Design. Prospective cohort comparative study Materials and methods. The study included 60 women referred for surgical treatment of endometrioid ovarian cysts with pain syndrome of varying severity (dysmenorrhea and/or dyspareunia and/or chronic pelvic pain). Before surgical treatment, the levels of C3 and C4 in the blood serum of all patients was determined. One year after the surgery, the presence of pain syndrome in the studied patients was re-evaluated. Women who noted its resumption within a year after the surgery were combined into the main group (group 1, n = 30), patients who reported the absence of pain syndrome in any form at the control visit formed the comparison group (group 2, n = 30). Results. Since half of the women participating in the study (n = 30) experienced recurrence of pain within a year after surgery, we performed a comparative analysis of the initial levels of C3 and C4 in patients with endometrioid ovarian cysts with and without persistent pain after surgery. It was found that in the comparison group, the initial level of C3 was 1.23 (1.13–1.31) g/L, C4 — 0.21 (0.19– 0.26) g/L, and in women who noted chronic pelvic pain, dyspareunia and/or dyspareunia one year after surgery, it was 1.32 (1.17–1.52) and 0.23 (0.2–0.28) g/L, respectively. High statistical significance of differences between the groups in the level of C3 was determined: p = 0.037. In women with persistent pain syndrome, the level of C4 was also slightly higher, but the differences were not statistically significant: p = 0.338. Conclusion. Initially, a relatively higher level of C3 is associated with an increased likelihood of pain recurrence one year after surgical treatment. Determination of C3 level in the future can be used to predict the recurrence of pain after surgery and prescribe personalized drug therapy. Key words: endometrioma, endometrioid ovarian cysts, complement system C3, C4. 18 № 3 (64), 2024 Эндометриомы — одни из наиболее часто встре- чающихся новообразований яичников, они состав- ляют до 35% всех доброкачественных кист [1, 2]. Эндометриоидные кисты яичников диагностируют- ся у 17–44% пациенток с эндометриозом и нередко являются причиной болевого синдрома [1, 3]. Стандартное лечение эндометриомы предпо- лагает оперативное вмешательство — обычно в объеме цистэктомии [3] 1, 2. В то же время наблю - дается высокая частота рецидивов опухоли: при - мерно в  21,5% случаев через два года и до 50% после пятилетнего наблюдения [3, 4]. Рецидив эндометриоза, согласно рекомендаци - ям Европейского общества репродукции человека и эмбриологии (ESHRE), определяется как клини- ческое обнаружение рецидивирующих поражений эндометриозом (наличие фиброзных образований или болезненных узелков при пальпации орга - нов малого таза) либо выявление их с помощью методов визуализации (ультразвуковой или рент - генологической), а также как рецидив боли (дис - менореи, диспареунии или тазовой боли). Причем отсутствие визуального подтверждения наличия очагов эндометриоза не исключает его рецидива 3. Мы полагаем, что для своевременной диагности - ки рецидива заболевания крайне важно после проведенного оперативного вмешательства обра - щать внимание на наличие болевого синдрома, который, кроме того, может свидетельствовать о имеющем ся аденомиозе [3]. В нескольких исследованиях была продемонст- рирована роль системы комплемента в патоге - незе  эндометриоза [5–8]. Каскад комплемента  — это ключевой компонент иммунной системы, а  иммунологические модификации, в свою оче - редь, являются важным патогенетическим зве - ном в развитии этого заболевания [9]. Передача сигналов комплемента также важна для управле - ния реакциями нейронов на повреждение тканей. В физиологических условиях комплемент-зави - симые изменения  возбудимости нейронов, силы синапсов и  ремоделирования нейритов способст- вуют регенерации нервов, восстановлению тканей и заживлению. Однако при различных патологи - ях нарушение  регуляции каскада комплемента приводит к  хроническому воспалению, нервной дисфункции  и  постоянной боли [9]. Поэтому мы предположили, что уровень компонентов системы комплемента  может влиять на различную выра - женность  симптомов эндометриоза и на риск его рецидива. Целью нашего исследования была оценка уровней компонентов системы комплемента (С3 и С4) у женщин с эндометриоидными кистами яичников и их взаимосвязи с рецидивом болевого синдрома в течение года после операции. Материалы и методы Проспективное когортное сравнительное иссле- дование проведено на базе ГАУЗ СО «ГКБ № 14» г. Екатеринбурга в 2021–2023 гг. В него вошли 60  женщин, направленные на оперативное лече - ние в связи с эндометриоидными кистами яични - ков и отмечавшие болевой синдром различной степени выраженности (дисменорею и/или диспа - реунию и/или хроническую тазовую боль). До опе - рации всем женщинам был определен уровень С3 и С4 в сыворотке крови. Критериями включения пациенток в исследо - вание были репродуктивный возраст (в пределах 18–35 лет), согласие на участие в научном исследо- вании, наличие показаний для оперативного лече- ния, морфологическое подтверждение диагноза «эндометриоз яичников». Критерии невключения: наличие аденомиоза 3–4 стадии, инфильтратив - ного эндометриоза, варикозного расширения вен малого таза, воспалительных заболеваний орга - нов малого таза. Критерии исключения состояли в  отсутствии подтверждения диагноза «эндомет- риоз яичников» интраоперационно и/или морфо - логически, невозможности радикального удаления очагов эндометриоза при оперативном лечении, отсутствии контрольного визита в установленное после операции время. Через год после операции наличие болевого синдрома у исследуемых пациенток было оцене - но повторно. Женщины, отметившие его возоб - новление в течение года после операции, были объединены в основную группу (группа 1, n = 30), пациентки, которые на контрольном визите заяви- ли об отсутствии болевого синдрома в каком-либо виде, составили группу сравнения (группа 2, n = 30). Хранение материала и лабораторные иссле - дования осуществлялись в Центральной науч - но-исследовательской лаборатории ФГБОУ ВО УГМУ Минздрава России (заведующая — д. м. н. Кудрявцева Е.В.). Статистический анализ проводился с исполь - зованием программного обеспечения RStudio. Нормальность распределения оценивалась с  по- мощью показателя Шапиро — Уилка (shapiro.test), при р < 0,05 распределение считалось отличным от нормального. Для количественных показате - лей рассчитывали медиану с интерквартильным размахом (Ме (Q1–Q3)). Для качественных вели - чин указывались абсолютные величины и отно - сительные значения в процентах (%). Для оценки статис тической значимости различий между груп - пами  применялся U-критерий Манна — Уитни (wilcox.test). Для определения наличия статистичес- ки значимых различий по частоте встречаемости номинальных признаков использовался критерий 1 Сухих Г.Т., Серов В.Н., Адамян Л.В., Баранов И.И. и др. Алгоритмы ведения пациенток с эндометриозом: согласованная позиция экспертов Российского общества акушеров-гинекологов. Акушерство и гинекология. 2023;5:159–76. DOI: 10.18565/ aig.2023.132 2 Becker C.M., Bokor A., Heikinheimo O., Horne A. et al. ESHRE guideline: endometriosis. Hum. Reprod. Open. 2022;2022(2):hoac009. DOI: 10.1093/hropen/hoac009 3 Там же 19 № 3 (64), 2024 χ2 (chisq.test). Различия считались значимыми при р < 0,05. Для оценки прогностической ценности показателей проводился ROC-анализ. Результаты и обсуждение Средний возраст участниц исследования соста - вил 31 (25,75–35) год, после деления пациенток на группы значимых различий по возрасту не уста- новлено. По частоте встречаемости хроничес- кой соматической патологии исследуемые группы также оказались сопоставимы. Роды в анамнезе имели 28 (46,7%) участниц исследования: 15 (50%) в группе 1 и 13 (43,3%) в группе 2. Аборты по желанию были у 16 (26,7%) женщин, среди кото - рых 9 (30%) из группы 1, а 7 (23,3%) — группы 2. У 22  (36,7%) пациенток были самопроизвольные выкидыши и/или неразвивающиеся беременнос- ти: по 12 (40%) и 10 (33,3%) в группах 1 и 2 соот - ветственно. Статистически значимых различий по акушерскому анамнезу нами не выявлено. Боль (хроническая тазовая боль, боль при мен - струации, боль при половом акте) — это один из  ведущих симптомов эндометриоза, который значительно нарушает качество жизни женщи - ны [10–12]. Мы обратили внимание, что у полови - ны пациенток, включенных в исследование (n = 30), в течение года после проведения оперативного лечения возобновлялся болевой синдром в том или ином виде, поэтому осуществили сравнитель - ный анализ исходных уровней С3 и С4 у женщин с эндометриомами яичников с сохраняющимся болевым синдромом после операции и без него. У пациенток группы сравнения (с отсутствием болевого синдрома спустя год после операции) исходный уровень С3 был 1,23 (1,13–1,31) г/л, С4 — 0,21 (0,19–0,26) г/л, а у участниц исследования, имеющих через год после операции хроническую тазовую боль, диспареунию и/или диспареунию, — 1,32 (1,17–1,52) и 0,23 (0,2–0,28) г/л соответствен - но. Определена высокая статистическая значи - мость различий между группами по уровню С3: р  = 0,037. У женщин с сохраняющимся болевым синдромом уровень С4 также был несколько выше, однако различия не имели статистической значи- мости: р = 0,338. В перспективе показатель С3 может исполь - зоваться для прогнозирования возобновле - ния боли  в  течение года после операции. Соотношение  чувст вительности, специфичности и эффективности при различных уровнях С3 пока - зано на рисунке 1. Оптимальное соотношение чувствительности и  специфичности наблюдается при уровне С3 1,25 г/л («cutoff»). ROC-кривая для данного показа - теля представлена на рисунке 2. Показатель «AUC» (area under curve — площадь под кривой) составил 0,71 (0,59–0,83). Мы установили, что более высокий исходный уровень С3 может быть ассоциирован с рецидивом болевого синдрома в течение года после операции. Ведущими экспертами, занимающимися пробле - мой эндометриоза, неоднократно подчеркивалось, что к ведению пациенток с эндометриозом, в том числе с эндометриомами яичников, необходим пер- сонализированный подход4, при котором результа- ты нашей работы могут помочь в принятии такти - ческих решений. Медикаментозная терапия после операции может стать методом уменьшения реци- дивов боли, связанных с эндометриозом [3]. Рисунок 1 Соотношение чувствительности (sens), специфичности (spec) и эффективности (accur) при различных уровнях С3 (г/л) Рисунок 2 ROC-кривая показателя С3 (cutoff = 1,25 г/л) 4 Сухих Г.Т., Серов В.Н., Адамян Л.В., Баранов И.И. и др. Алгоритмы ведения пациенток с эндометриозом: согласованная позиция экспертов Российского общества акушеров-гинекологов. Акушерство и гинекология. 2023;5:159–76. DOI: 10.18565/ aig.2023.132 20 № 3 (64), 2024 Заключение Исходно сравнительно более высокий уровень С3 ассоциирован с повышенной вероятностью возоб новления болевого синдрома через год после оперативного лечения. Определение уров - ня С3 в  перспективе может быть использовано для  прогнозирования рецидива болевого синдро - ма после операции и назначения персонифициро - ванной медикаментозной терапии. 1. Gałczyński K., Jóźwik M., Lewkowicz D., Semczuk-Sikora A. et al. Ovarian endometrioma — a possible finding in adolescent girls and young women: a mini-review. J. Ovarian. Res. 2019;12(1):104. DOI: 10.1186/s13048-019- 0582-5 2. Tan Z., Gong X., Li Y., Hung S.W. et al. Impacts of endometrioma on ovarian aging from basic science to clinical management. Front. Endocrinol. (Lausanne) 2023;13:1073261. DOI: 10.3389/fendo.2022.1073261 3. Jiang D., Zhang X., Shi J., Tao D. et al. Risk factors for ovarian endometrioma recurrence following surgical excision: a systematic review and meta analysis. Arch. Gynecol. Obstet. 2021;304(3):589–98. DOI: 10.1007/ s00404-021-06129-0 4. Чижова А.В., Мангилева Я.А., Кудрявцева Е.В., Обоскалова Т.А. Факторы риска развития рецидива эндометриомы яичника после оперативного лечения в условиях мегаполиса. Российский вестник акушера-ги- неколога. 2022;22(6):6–12. Chizhova A.V., Mangileva Y.A., Kudryavtseva E.V., Oboskalova T.A. Risk factors for the  development of ovarian endometrioma recurrence after surgical treatment in metropolitan areas.  Russian Bulletin of Obstetrician-Gynecologist. 2022;22(6):6–12. (in Russian). DOI: 10.17116/rosakush2022220616 5. Чижова А.В., Мангилева Я.А., Кудрявцева Е.В. Система  комплемента и эндометриоз: что ново - го? Обзор литературы. Пермский медицинский жур - нал. 2023;40(2):56–64. Chizhova A.V., Mangileva  Y.A., Kudryavtseva E.V. Complement system and endometriosis: what's new? Literature review. Perm Medical Journal 2023;40(2):56–64. (in Russian). DOI: 10.17816/pmj40256-64 6. Hasan A., Rahim A., Afzal M., Naveed A.K. et al. Serum albumin and C3 complement levels in endometriosis. J. Coll. Physicians Surg. Pak. 2019;29(8):702–5. DOI: 10.29271/jcpsp.2019.08.702 7. Rahal D., Andrade F., Nisihara R. Insights into the role of complement system in the pathophysiology of endometriosis. Immunol. Lett. 2021;231:43–8. DOI: 10.1016/j.imlet.2021.01.005 8. Agostinis C., Balduit A., Mangogna A., Zito G. et al. Immunological basis of the endometriosis: the complement system as a potential therapeutic target. Front. Immunol. 2021;11:599117. DOI: 10.3389/ fimmu.2020.599117 9. Warwick C.A., Keyes A.L., Woodruff T.M., Usachev  Y.M. The complement cascade in the regulation of neuroinflammation, nociceptive sensitization, and pain. J. Biol. Chem. 2021;297(3):101085. DOI: 10.1016/j. jbc.2021.101085 10. Ярмолинская М.И., Беганова А.К., Ревенко А.С. Эндометриоз-ассоциированный болевой синд - ром и новые возможности терапии. Гинекология. 2022;24(6):444–50. Yarmolinskaya M.I., Beganova  A.K., Revenko A.S. Endometriosis-associated pain syndrome and new treatment options: a review. Gynecology 2022;24(6):444–50. (in Russian). DOI: 10.26442/20795696.2022.6.201975 11. Адамян Л.В., Андреева Е.Н. Эндометриоз и его глобаль- ное влияние на организм женщины. Проблемы репро- дукции. 2022;28(1):54–64. Adamyan L.V., Andreeva E.N. Endometriosis and its global impact on the woman’s body. Russian Journal of Human Reproduction. 2022;28(1):54–64. (in Russian). DOI: 10.17116/repro20222801154 12. Дубровина С.О., Берлим Ю.Д., Александрина А.Д., Вовкочина М.А. и др. Современные представления о диагностике и лечении эндометриоза. Акушерство и гинекология 2023;2:146–53. Dubrovina S.O., Berlim Y.D., Aleksandrina A.D., Vovkochina M.A. et al. Modern ideas about the diagnosis and treatment of endometriosis. Obstetrics and Gynecology 2023;2:146–53. (in Russian). DOI: 10.18565/aig.2023.43 Литература URL: https://journalgynecology.ru/statyi/vzaimosvyaz-sistemy- komplementa-s-recidivom-bolevogo-sindroma-posle-operativnogo- lecheniya-endometrioidnyh-kist-yaichnikov/ Статья на journalgynecology.ru