Esposizione a inquinanti organoclorurati ed endometriosi: minireview

Endometriosi e inquinanti organici persistenti L ’endometriosi, colpisce circa il 10% delle donne in età fertile, ed è spesso associata a dismenorrea, do- lore pelvico cronico e/o infertilità. La sintomatologia dolorosa può essere grave e invalidante soprattutto quando sono presenti lesioni profonde (1). Inoltre le lesioni ed i suoi sintomi possono recidivare in oltre il 50% delle pazienti. I fattori che determinano la ten- denza alla recidiva non sono ben chiari; certamente pregressi interventi, lo stadio della malattia e la pre- senza di aderenze al primo intervento ne aumentano il rischio (2). L ’incidenza e la severità della patologia sono in continuo aumento (3,4). L ’eziopatogenesi dell’endometriosi è ancora poco chiara ma la malat- tia sembra avere una genesi multifattoriale; è proba- RIASSUNTO: Esposizione a inquinanti organoclorurati ed endo- metriosi: minireview. M.G. P ORPORA , S. R ESTA , E. F UGGETTA , R. B RUNELLI , G. PERRONE, F . D’ITRI, P . STORELLI, L. MANGANARO, E. DE FELIP L ’endometriosi è una patologia ginecologica caratterizzata dalla presenza di tessuto endometriale al di fuori della cavità uterina, più frequentemente nella pelvi. L ’eziopatogenesi di questa malattia non è ancora stata completamente chiarita. L ’endometriosi è probabilmente una patologia multifattoriale. Gli inquinanti ambientali organoclo- rurati persistenti (POPs), in particolare i policlorobifenili (PCBs), sembrano avere un ruolo nello sviluppo di questa patologia, anche se i risultati dei principali studi clinici sono spesso discordanti. Inoltre, non è chiaro il meccanismo con il quale queste sostanze possano in- fluenzare la comparsa e lo sviluppo dell’endometriosi. È possibile che i POPs facilitino l’impianto e la progressione della malattia interferen- do con l’omeostasi endocrina e/o attraverso il loro effetto sul sistema immunitario. Lo scopo di questa breve review è di riportare i dati dei principa- li studi presenti in letteratura, che hanno valutato se esiste una corre- lazione tra endometriosi ed esposizione a POPs. S UMMARY: Exposure to organochlorinated environmental pollutants and endometriosis: a mini literature review. M.G. P ORPORA , S. R ESTA , E. F UGGETTA , R. B RUNELLI , G. PERRONE, F . D’ITRI, P . STORELLI, L. MANGANARO, E. DE FELIP Endometriosis is a gynecological disease, which involves the growth of endometrial tissue outside the uterine cavity, commonly in the pelvic region. The etiology of the disease is unclear, but multiple factors may contribute to its pathogenesis. Environmental organochlorinated pol- lutants, particularly dioxins and polychlorinated biphenyls (PCBs), are thought to play a role in the development of this disease; however, the results of clinical trials are discordant, and it is not clear how the effect of exposure to these compounds is linked to endometriosis. Their effects on cytokines, immune system, hormones and growth factors are thought to increase the risk of endometriosis. The purpose of this review is to provide an overview of epidemio- logical studies, which have evaluated the relationship between en- dometriosis and exposure to persistent organochlorinated pollutants. KEY WORDS: Endometriosi - 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-diossina (TCDD) - Policlorobifenili (PCB) - Inquinanti Organici Persistenti - Pesticidi organo clorurati - Composti diossina-simili. Endometriosis - 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD) - Polychlorobiphenyls (PCBs) - Persistent Organic Pollutants - Organochlorinated pesticides - Dioxin-like compounds. 1 “Sapienza” Università di Roma, Roma, Italia Dipartimento di Scienze Ginecologico-Ostetriche e Scienze Urologiche 2 “Sapienza” Università di Roma, Roma, Italia Dipartimento di Scienze Radiologiche, Oncologiche e Anatomopatologiche 3 Istituto Superiore di Sanità, Roma, Italia © Copyright 2012, CIC Edizioni Internazionali, Roma Esposizione a inquinanti organoclorurati ed endometriosi: minireview M.G. PORPORA1, S. RESTA1, E. FUGGETTA1, R. BRUNELLI1, G. PERRONE1, F. D’ITRI1, P. STORELLI1, L. MANGANARO2, E. DE FELIP3 Giorn. It. Ost. Gin. Vol. XXXIV - n. 5 Settembre-Ottobre 2012 527 bile, infatti, che fattori ormonali, immunologici, ge- netici e ambientali siano coinvolti nel causare la ma- lattia (5,6). La possibilità che l’esposizione agli inquinanti am- bientali contribuisca alla sua insorgenza e sviluppo è stato oggetto di dibattito scientifico da oltre vent’an- ni. Il primo composto che ha suscitato grande interes- se è il 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-diossina (TCDD) o “diossina”, sottoprodotto di alcuni processi di com- bustione ed incenerimento di rifiuti. Esso è il prototi- po di un gruppo di sostanze che hanno caratteristiche chimiche simili definiti Persistent Organic Poluttants (POPs) (7). I POPs sono un gruppo di inquinanti dif- fusi nell’ambiente tra i quali figurano pesticidi (DDT , aldrin, clordano,ecc.), prodotti di uso industriale [po- liclorobifenili (PCB), esaclorobenzene (HCB), poli- bromodifenileteri (PBDE)] e sottoprodotti di reazio- ni di combustione come le “diossine” [policlorodiben- zodiossine o PCDD) e policlorodibenzofurani (PCDF)]. I POPs sono tutti caratterizzati da elevata persistenza ambientale e biologica e da un’ampia gam- ma di effetti tossici. L ’esposizione della popolazione generale a questi composti è inevitabile: sono ubiqui- tari, molto stabili, estremamente persistenti nell’am- biente e nei sistemi biologici, capaci quindi di biocon- centrarsi negli organismi e di accumularsi nella catena alimentare. I POPs sono inquinanti che, una volta in- trodotti nell’ambiente, entrano nelle catene alimenta- ri e, in virtù della loro lipofilicità e persistenza, si ac- cumulano nella frazione lipidica degli organismi e au- mentano di concentrazione salendo di livello trofico. L ’esposizione alimentare rappresenta la maggiore fon- te (circa il 90%) di assunzione di questi inquinanti. Per questi motivi sono state intraprese numerose azio- ni normative, a livello comunitario e internazionale, per cercare di ridurre il loro impatto ambientale e sa- nitario. Questi composti possono interferire con il sistema endocrino (“interferenti endocrini”) e con il sistema immunitario, causando gravi patologie e ostacolando la normale funzione riproduttiva nell’uomo e negli animali. Gli interferenti endocrini (EDCs) sono com- posti che possono agire sul sistema endocrino e creare effetti dannosi sull’apparato genito-urinario, sul siste- ma nervoso e su quello immunitario, sia nella specie umana che negli animali. Queste sostanze possono mimare, ridurre o in alcuni casi bloccare completa- mente gli effetti degli ormoni endogeni. L ’ipotesi che l’esposizione ad inquinanti ambientali possa svolgere un ruolo nella eziologia della malattia è stato suggeri- to da Rier e collaboratori (8). Nello studio condotto sulle scimmie, cronicamente esposte a TCDD, è stato osservato un aumento dose-dipendente dell’incidenza e della gravità di endometriosi spontanea. Anche se fortemente criticato da alcuni scienziati (9,10) questo lavoro ha aperto nuove strade per ulteriori ricerche sulla relazione tra endometriosi e inquinanti ambien- tali. L ’associazione tra TCDD, diossine, PCB e endo- metriosi è stata studiata da numerosi ricercatori, dan- do risultati contrastanti (4,5,11-14). Nel 2002, Eske- nazi et al.(15) hanno valutato il ruolo della TCDD nello sviluppo di endometriosi nelle donne di Seveso che sono state esposte a massive quantità di questa so- stanza nel luglio del 1976, quando un’esplosione chi- mica ha disperso grandi quantità di TCDD nell’am- biente. I ricercatori non hanno trovato un’associazione significativa tra la presenza di endometriosi e le con- centrazioni di TCDD nel siero, ma solo un lieve au- mento della patologia (15). Alcuni studi successivi hanno confermato l’ipotesi che l’endometriosi sia lega- ta alla esposizione ad alcuni PCBs (4,5,13) mentre al- tri studi non confermano tale nesso (14,16,17). Heilier et al. (13) hanno osservato una correlazione tra l’endometriosi e aumento delle concentrazioni di diossina e PCB diossina-simili. Lo studio, condotto su donne con endometriosi peritoneale e/o profonda, ha rilevato livelli sierici maggiori di TEQ nei casi rispetto ai controlli. Tsukino et al. (14), invece, hanno trovato che le pazienti con endometriosi avevano livelli più bassi di TEQ, rispetto ai controlli. Nello studio di Tsukino,(14) tuttavia, erano state incluse nel gruppo di controllo anche pazienti con stadio I di endometrio- si e donne infertili, mentre il gruppo di controllo nel- lo studio di Heilier (13) era costituito solo da donne sane senza infertilità o endometriosi. Queste differen- ze nella selezione dei gruppi di controllo probabilmen- te contribuiscono ad ottenere risultati differenti. Molti studi hanno investigato sui possibili mecca- nismi implicati nella relazione tra endometriosi e l’e- sposizione a diossine e DL-PCB. Questi composti si legano al recettore arilico (AhR), espresso sia sull’endo- metrio che sulle cellule immunitarie, provocando la stessa attività tossicologica. L ’affinità di legame e la po- tenza tossica di ogni composto è espresso in relazione alla sostanza più tossica del gruppo (il TCDD), defini- to come il fattore di tossicità equivalente (TEF). La concentrazione di una miscela di congeneri è espressa in equivalenti di tossicità (TEQ), moltiplicando la concentrazione analitica di ogni composto dal suo TEF . Il TEQ di ogni singolo congenere viene poi som- mato per ottenere il totale TEQ, che caratterizza la tos- sicità globale della miscela. I meccanismi coinvolti negli effetti dannosi di tali composti sulla riproduzione sono ancora in corso di valutazione. Il recettore arilico (AhR) media la mag- gior parte degli effetti tossici delle “diossine” sulle fun- zioni cellulari, e attiva diversi geni tra cui il citocromo P450. L ’esposizione ad agonisti AhR può determinare un processo simil-infiammatorio a livello dell’endo- 528 M.G. Porpora e Coll. metrio (18). Bruner-T ran et al. (12,19), hanno dimo- strato che la TCDD innesca una risposta simil-infiam- matoria come il modello di interazione cellula-cellula nell’endometrio umano, che interferisce con la capa- cità del progesterone di sopprimere la metalloprotei- nasi di matrice (MMP) espressa nelle cellule epiteliali e stromali. Il progesterone durante la fase secretiva del ciclo mestruale determina una down-regulation della MMP dell’endometrio, in modo che lo sfaldamento dell’endometrio non si verifichi prima delle mestrua- zioni. In riferimento alla patogenesi più accreditata del ruolo del reflusso di fluido mestruale nella cavità peri- toneale durante la mestruazione, è probabile che in cir- costanze normali il tessuto endometriale venga elimi- nato dal sistema immunitario. Numerosi studi dimo- strano che processi simil-infiammatori provocati da sostanze tossiche diossina-simili possono interferire con la normale fisiologia dell’endometrio e del sistema immunitario. Questa condizione può consentire la persistenza e lo sviluppo del tessuto endometriale al- l’interno della cavità peritoneale (12,19). Nei nostri studi abbiamo trovato un’associazione significativa tra l’aumento dei livelli di alcuni PCB e la presenza di endometriosi, mentre non abbiamo trova- to alcuna differenza tra le concentrazioni nel sangue di sostanze diossina-simili (PCDD, PCDF e dei 12 PCB diossina-simili) nelle donne con diverse fasi della ma- lattia (4,5). In uno studio sul rapporto tra POPs e si- stema immunitario nelle donne con endometriosi, ab- biamo osservato che livelli elevati di alcuni PCBs e del p,p DDE sono associati al alterazioni della funziona- lità delle natural killer (NK ) (20). I risultati, spesso contrastanti, ottenuti nei diversi studi possono essere la conseguenza di differenze nei gruppi di controllo, dai metodi utilizzati per l’analisi delle sostanze, del tipo di congeneri studiati e dai test statistici utilizzati. La selezione del gruppo di controllo è una possibi- le fonte di errore in uno studio epidemiologico. Le donne che vivono nella stessa zona devono essere re- clutate sia come casi che come controlli, in modo che entrambi i gruppi siano stati esposti in modo analogo agli organoclorurati. Lo sviluppo di endometriosi co- me fattore di co-morbidità nelle donne infertili può confondere l’interpretazione dei risultati arruolando soggetti infertili senza la malattia come controlli (14). Un’altra potenziale fonte di errore è il metodo utilizza- to per escludere la presenza di endometriosi nei con- trolli, la laparoscopica rimane l’unico strumento dia- gnostico affidabile per valutare la presenza o l’assenza della malattia. Nei due studi che hanno rilevato un legame tra l’e- sposizione a PCB e endometriosi, la laparoscopia è sta- ta eseguita in entrambi i gruppi per confermare o escludere la presenza della malattia (5,21). L ’allattamento è una importante via di escrezione dei PCB, che porta ad una significativa riduzione del carico corporeo di composti organoclorurati. Per evita- re il fattore confondente dell’allattamento al seno, so- lo le donne nullipare o che non abbiano mai allattato devono essere arruolate (5,22). Inoltre, anche il tipo di endometriosi può influen- zare i risultati. Heilier et al. (13) hanno trovato che le concentrazioni di PCB e composti diossina-simili nel siero sono stati associati a un rischio significativamen- te maggiore di sviluppare noduli del setto retto-vagina- le, mentre il rischio di sviluppare l’endometriosi peri- toneale non è risultato statisticamente significativo. Gli Autori hanno quindi suggerito che gli organoclo- rurati possono causare lo sviluppo di endometriosi profonda. Gli studi futuri dovrebbero prendere in con- siderazione l’endometriosi peritoneale e i noduli di en- dometriosi profonda come entità distinte, al fine di va- lutare il possibile contributo eziologico degli organo- clorurati. Esiste un’ampia letteratura sull’interazione tra fattori genetici ed ambientali nel determinismo di diverse condizioni patologiche. Fattori genetici e am- bientali possono contribuire alla insorgenza e alla pro- gressione dell’endometriosi. È stato analizzato il ruolo della presenza di mutazioni di alcuni geni, quali quel- li responsabili della detossificazione come la glutatione transferasi (GST), come fattore di rischio per endome- triosi sia da soli che in associazione con l’esposizione a PCBs. Vichi, et al. (6) hanno dimostrato che i poli- morfismi GST di per sé non aumentano il rischio di sviluppare l’endometriosi. T uttavia, una interazione gene-ambiente è stata osservata per GSTP1 e genotipi GSTM1 null modulando l’effetto dei PCBs. Sono in corso studi volti a valutare se l’esposizione in utero, nell’infanzia e durante la pubertà possa au- mentare il rischio di sviluppare l’endometriosi nell’età adulta. In conclusione, gli studi eseguiti supportano l’ipo- tesi che l’esposizione ad inquinanti organoclorurati possa favorire la comparsa di endometriosi. I meccani- smi coinvolti, tuttavia, non sono ancora chiari. Essi possono agire come sostanze tossiche del sistema im- munitario e/o interferenti endocrini, interferendo con la sintesi degli estrogeni e/o con le risposte progestero- ne-dipendenti. Sono necessari ulteriori studi sia nel- l’uomo che negli animali per identificare i meccanismi con i quali queste sostanze tossiche favoriscano lo svi- luppo di endometriosi. 529 Esposizione a inquinanti organoclorurati ed endometriosi: minireview 530 M.G. Porpora e Coll. 1. 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