{"paper_id":"6d845d40-0c6a-4327-8576-65402eed7623","body_text":"Endometriosi e inquinanti organici\npersistenti\nL ’endometriosi, colpisce circa il 10% delle donne\nin età fertile, ed è spesso associata a dismenorrea, do-\nlore pelvico cronico e/o infertilità. La sintomatologia\ndolorosa può essere grave e invalidante soprattutto\nquando sono presenti lesioni profonde (1). Inoltre le\nlesioni ed i suoi sintomi possono recidivare in oltre il\n50% delle pazienti. I fattori che determinano la ten-\ndenza alla recidiva non sono ben chiari; certamente\npregressi interventi, lo stadio della malattia e la pre-\nsenza di aderenze al primo intervento ne aumentano\nil rischio (2). L ’incidenza e la severità della patologia\nsono in continuo aumento (3,4). L ’eziopatogenesi\ndell’endometriosi è ancora poco chiara ma la malat-\ntia sembra avere una genesi multifattoriale; è proba-\nRIASSUNTO: Esposizione a inquinanti organoclorurati ed endo-\nmetriosi: minireview.\nM.G. P ORPORA ,  S. R ESTA ,  E. F UGGETTA ,  R. B RUNELLI ,\nG. PERRONE, F . D’ITRI, P . STORELLI, L. MANGANARO, E. DE FELIP\nL ’endometriosi è una patologia ginecologica caratterizzata dalla\npresenza di tessuto endometriale al di fuori della cavità uterina, più\nfrequentemente nella pelvi. L ’eziopatogenesi di questa malattia non è\nancora stata completamente chiarita. L ’endometriosi è probabilmente\nuna patologia multifattoriale. Gli inquinanti ambientali organoclo-\nrurati persistenti (POPs), in particolare i policlorobifenili (PCBs),\nsembrano avere un ruolo nello sviluppo di questa patologia, anche se i\nrisultati dei principali studi clinici sono spesso discordanti. Inoltre,\nnon è chiaro il meccanismo con il quale queste sostanze possano in-\nfluenzare la comparsa e lo sviluppo dell’endometriosi. È possibile che i\nPOPs facilitino l’impianto e la progressione della malattia interferen-\ndo con l’omeostasi endocrina e/o attraverso il loro effetto sul sistema\nimmunitario.\nLo scopo di questa breve review è di riportare i dati dei principa-\nli studi presenti in letteratura, che hanno valutato se esiste una corre-\nlazione tra endometriosi ed esposizione a POPs.\nS\nUMMARY: Exposure to organochlorinated environmental\npollutants and endometriosis: a mini literature review.\nM.G. P ORPORA ,  S. R ESTA ,  E. F UGGETTA ,  R. B RUNELLI ,\nG. PERRONE, F . D’ITRI, P . STORELLI, L. MANGANARO, E. DE FELIP\nEndometriosis is a gynecological disease, which involves the growth\nof endometrial tissue outside the uterine cavity, commonly in the pelvic\nregion. The etiology of the disease is unclear, but multiple factors may\ncontribute to its pathogenesis. Environmental organochlorinated pol-\nlutants, particularly dioxins and polychlorinated biphenyls (PCBs),\nare thought to play a role in the development of this disease; however,\nthe results of clinical trials are discordant, and it is not clear how the\neffect of exposure to these compounds is linked to endometriosis. Their\neffects on cytokines, immune system, hormones and growth factors are\nthought to increase the risk of endometriosis. \nThe purpose of this review is to provide an overview of epidemio-\nlogical studies, which have evaluated the relationship between en-\ndometriosis and exposure to persistent organochlorinated pollutants.\nKEY WORDS: Endometriosi - 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-diossina (TCDD) - Policlorobifenili (PCB) - Inquinanti Organici Persistenti -\nPesticidi organo clorurati - Composti diossina-simili.\nEndometriosis - 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD) - Polychlorobiphenyls (PCBs) - Persistent Organic\nPollutants - Organochlorinated pesticides - Dioxin-like compounds.\n1 “Sapienza” Università di Roma, Roma, Italia \nDipartimento di Scienze Ginecologico-Ostetriche e Scienze Urologiche\n2 “Sapienza” Università di Roma, Roma, Italia \nDipartimento di Scienze Radiologiche, Oncologiche e Anatomopatologiche\n3 Istituto Superiore di Sanità, Roma, Italia\n© Copyright 2012, CIC  Edizioni Internazionali, Roma\nEsposizione a inquinanti organoclorurati ed endometriosi: minireview\nM.G. PORPORA1, S. RESTA1, E. FUGGETTA1, R. BRUNELLI1, G. PERRONE1, F. D’ITRI1, \nP. STORELLI1, L. MANGANARO2, E. DE FELIP3\nGiorn. It. Ost. Gin. Vol. XXXIV - n. 5\nSettembre-Ottobre 2012\n527\n\nbile, infatti, che fattori ormonali, immunologici, ge-\nnetici e ambientali siano coinvolti nel causare la ma-\nlattia (5,6).\nLa possibilità che l’esposizione agli inquinanti am-\nbientali contribuisca alla sua insorgenza e sviluppo è\nstato oggetto di dibattito scientifico da oltre vent’an-\nni. Il primo composto che ha suscitato grande interes-\nse è il 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-diossina (TCDD)\no “diossina”, sottoprodotto di alcuni processi di com-\nbustione ed incenerimento di rifiuti. Esso è il prototi-\npo di un gruppo di sostanze che hanno caratteristiche\nchimiche simili definiti Persistent Organic Poluttants\n(POPs) (7). I POPs sono un gruppo di inquinanti dif-\nfusi nell’ambiente tra i quali figurano pesticidi (DDT ,\naldrin, clordano,ecc.), prodotti di uso industriale [po-\nliclorobifenili (PCB), esaclorobenzene (HCB), poli-\nbromodifenileteri (PBDE)] e sottoprodotti di reazio-\nni di combustione come le “diossine” [policlorodiben-\nzodiossine o PCDD) e policlorodibenzofurani\n(PCDF)]. I POPs sono tutti caratterizzati da elevata\npersistenza ambientale e biologica e da un’ampia gam-\nma di effetti tossici. L ’esposizione della popolazione\ngenerale a questi composti è inevitabile: sono ubiqui-\ntari, molto stabili, estremamente persistenti nell’am-\nbiente e nei sistemi biologici, capaci quindi di biocon-\ncentrarsi negli organismi e di accumularsi nella catena\nalimentare. I POPs sono inquinanti che, una volta in-\ntrodotti nell’ambiente, entrano nelle catene alimenta-\nri e, in virtù della loro lipofilicità e persistenza, si ac-\ncumulano nella frazione lipidica degli organismi e au-\nmentano di concentrazione salendo di livello trofico.\nL ’esposizione alimentare rappresenta la maggiore fon-\nte (circa il 90%) di assunzione di questi inquinanti.\nPer questi motivi sono state intraprese numerose azio-\nni normative, a livello comunitario e internazionale,\nper cercare di ridurre il loro impatto ambientale e sa-\nnitario. \nQuesti composti possono interferire con il sistema\nendocrino (“interferenti endocrini”) e con il sistema\nimmunitario, causando gravi patologie e ostacolando\nla normale funzione riproduttiva nell’uomo e negli\nanimali. Gli interferenti endocrini (EDCs) sono com-\nposti che possono agire sul sistema endocrino e creare\neffetti dannosi sull’apparato genito-urinario, sul siste-\nma nervoso e su quello immunitario, sia nella specie\numana che negli animali. Queste sostanze possono\nmimare, ridurre o in alcuni casi bloccare completa-\nmente gli effetti degli ormoni endogeni. L ’ipotesi che\nl’esposizione ad inquinanti ambientali possa svolgere\nun ruolo nella eziologia della malattia è stato suggeri-\nto da Rier e collaboratori (8). Nello studio condotto\nsulle scimmie, cronicamente esposte a TCDD, è stato\nosservato un aumento dose-dipendente dell’incidenza\ne della gravità di endometriosi spontanea. Anche se\nfortemente criticato da alcuni scienziati (9,10) questo\nlavoro ha aperto nuove strade per ulteriori ricerche\nsulla relazione tra endometriosi e inquinanti ambien-\ntali.\nL ’associazione tra TCDD, diossine, PCB e endo-\nmetriosi è stata studiata da numerosi ricercatori, dan-\ndo risultati contrastanti (4,5,11-14). Nel 2002, Eske-\nnazi et al.(15) hanno valutato il ruolo della TCDD\nnello sviluppo di endometriosi nelle donne di Seveso\nche sono state esposte a massive quantità di questa so-\nstanza nel luglio del 1976, quando un’esplosione chi-\nmica ha disperso grandi quantità di TCDD nell’am-\nbiente. I ricercatori non hanno trovato un’associazione\nsignificativa tra la presenza di endometriosi e le con-\ncentrazioni di TCDD nel siero, ma solo un lieve au-\nmento della patologia (15). Alcuni studi successivi\nhanno confermato l’ipotesi che l’endometriosi sia lega-\nta alla esposizione ad alcuni PCBs (4,5,13) mentre al-\ntri studi non confermano tale nesso (14,16,17).\nHeilier et al. (13) hanno osservato una correlazione\ntra l’endometriosi e aumento delle concentrazioni di\ndiossina e PCB diossina-simili. Lo studio, condotto su\ndonne con endometriosi peritoneale e/o profonda, ha\nrilevato livelli sierici maggiori di TEQ nei casi rispetto\nai controlli. Tsukino et al. (14), invece, hanno trovato\nche le pazienti con endometriosi avevano livelli più\nbassi di TEQ, rispetto ai controlli. Nello studio di\nTsukino,(14) tuttavia, erano state incluse nel gruppo\ndi controllo anche pazienti con stadio I di endometrio-\nsi e donne infertili, mentre il gruppo di controllo nel-\nlo studio di Heilier (13) era costituito solo da donne\nsane senza infertilità o endometriosi. Queste differen-\nze nella selezione dei gruppi di controllo probabilmen-\nte contribuiscono ad ottenere risultati differenti.\nMolti studi hanno investigato sui possibili mecca-\nnismi implicati nella relazione tra endometriosi e l’e-\nsposizione a diossine e DL-PCB. Questi composti si\nlegano al recettore arilico (AhR), espresso sia sull’endo-\nmetrio che sulle cellule immunitarie, provocando la\nstessa attività tossicologica. L ’affinità di legame e la po-\ntenza tossica di ogni composto è espresso in relazione\nalla sostanza più tossica del gruppo (il TCDD), defini-\nto come il fattore di tossicità equivalente (TEF). La\nconcentrazione di una miscela di congeneri è espressa\nin equivalenti di tossicità (TEQ), moltiplicando la\nconcentrazione analitica di ogni composto dal suo\nTEF . Il TEQ di ogni singolo congenere viene poi som-\nmato per ottenere il totale TEQ, che caratterizza la tos-\nsicità globale della miscela. \nI meccanismi coinvolti negli effetti dannosi di tali\ncomposti sulla riproduzione sono ancora in corso di\nvalutazione. Il recettore arilico (AhR) media la mag-\ngior parte degli effetti tossici delle “diossine” sulle fun-\nzioni cellulari, e attiva diversi geni tra cui il citocromo\nP450. L ’esposizione ad agonisti AhR può determinare\nun processo simil-infiammatorio a livello dell’endo-\n528\nM.G. Porpora e Coll.\n\nmetrio (18). Bruner-T ran et al. (12,19), hanno dimo-\nstrato che la TCDD innesca una risposta simil-infiam-\nmatoria come il modello di interazione cellula-cellula\nnell’endometrio umano, che interferisce con la capa-\ncità del progesterone di sopprimere la metalloprotei-\nnasi di matrice (MMP) espressa nelle cellule epiteliali\ne stromali. Il progesterone durante la fase secretiva del\nciclo mestruale determina una down-regulation della\nMMP dell’endometrio, in modo che lo sfaldamento\ndell’endometrio non si verifichi prima delle mestrua-\nzioni. \nIn riferimento alla patogenesi più accreditata del\nruolo del reflusso di fluido mestruale nella cavità peri-\ntoneale durante la mestruazione, è probabile che in cir-\ncostanze normali il tessuto endometriale venga elimi-\nnato dal sistema immunitario. Numerosi studi dimo-\nstrano che processi simil-infiammatori provocati da\nsostanze tossiche diossina-simili possono interferire\ncon la normale fisiologia dell’endometrio e del sistema\nimmunitario. Questa condizione può consentire la\npersistenza e lo sviluppo del tessuto endometriale al-\nl’interno della cavità peritoneale (12,19). \nNei nostri studi abbiamo trovato un’associazione\nsignificativa tra l’aumento dei livelli di alcuni PCB e la\npresenza di endometriosi, mentre non abbiamo trova-\nto alcuna differenza tra le concentrazioni nel sangue di\nsostanze diossina-simili (PCDD, PCDF e dei 12 PCB\ndiossina-simili) nelle donne con diverse fasi della ma-\nlattia (4,5). In uno studio sul rapporto tra POPs e si-\nstema immunitario nelle donne con endometriosi, ab-\nbiamo osservato che livelli elevati di alcuni PCBs e del\np,p DDE sono associati al alterazioni della funziona-\nlità delle natural killer (NK  ) (20).\nI risultati, spesso contrastanti, ottenuti nei diversi\nstudi possono essere la conseguenza di differenze nei\ngruppi di controllo, dai metodi utilizzati per l’analisi\ndelle sostanze, del tipo di congeneri studiati e dai test\nstatistici utilizzati.\nLa selezione del gruppo di controllo è una possibi-\nle fonte di errore in uno studio epidemiologico. Le\ndonne che vivono nella stessa zona devono essere re-\nclutate sia come casi che come controlli, in modo che\nentrambi i gruppi siano stati esposti in modo analogo\nagli organoclorurati. Lo sviluppo di endometriosi co-\nme fattore di co-morbidità nelle donne infertili può\nconfondere l’interpretazione dei risultati arruolando\nsoggetti infertili senza la malattia come controlli (14).\nUn’altra potenziale fonte di errore è il metodo utilizza-\nto per escludere la presenza di endometriosi nei con-\ntrolli, la laparoscopica rimane l’unico strumento dia-\ngnostico affidabile per valutare la presenza o l’assenza\ndella malattia.\nNei due studi che hanno rilevato un legame tra l’e-\nsposizione a PCB e endometriosi, la laparoscopia è sta-\nta eseguita in entrambi i gruppi per confermare o\nescludere la presenza della malattia (5,21).\nL ’allattamento è una importante via di escrezione\ndei PCB, che porta ad una significativa riduzione del\ncarico corporeo di composti organoclorurati. Per evita-\nre il fattore confondente dell’allattamento al seno, so-\nlo le donne nullipare o che non abbiano mai allattato\ndevono essere arruolate (5,22).\nInoltre, anche il tipo di endometriosi può influen-\nzare i risultati. Heilier et al. (13) hanno trovato che le\nconcentrazioni di PCB e composti diossina-simili nel\nsiero sono stati associati a un rischio significativamen-\nte maggiore di sviluppare noduli del setto retto-vagina-\nle, mentre il rischio di sviluppare l’endometriosi peri-\ntoneale non è risultato statisticamente significativo.\nGli Autori hanno quindi suggerito che gli organoclo-\nrurati possono causare lo sviluppo di endometriosi\nprofonda. Gli studi futuri dovrebbero prendere in con-\nsiderazione l’endometriosi peritoneale e i noduli di en-\ndometriosi profonda come entità distinte, al fine di va-\nlutare il possibile contributo eziologico degli organo-\nclorurati. Esiste un’ampia letteratura sull’interazione\ntra fattori genetici ed ambientali nel determinismo di\ndiverse condizioni patologiche. Fattori genetici e am-\nbientali possono contribuire alla insorgenza e alla pro-\ngressione dell’endometriosi. È stato analizzato il ruolo\ndella presenza di mutazioni di alcuni geni, quali quel-\nli responsabili della detossificazione come la glutatione\ntransferasi (GST), come fattore di rischio per endome-\ntriosi sia da soli che in associazione con l’esposizione a\nPCBs. Vichi, et al. (6) hanno dimostrato che i poli-\nmorfismi GST di per sé non aumentano il rischio di\nsviluppare l’endometriosi. T uttavia, una interazione\ngene-ambiente è stata osservata per GSTP1 e genotipi\nGSTM1 null modulando l’effetto dei PCBs.\nSono in corso studi volti a valutare se l’esposizione\nin utero, nell’infanzia e durante la pubertà possa au-\nmentare il rischio di sviluppare l’endometriosi nell’età\nadulta.\nIn conclusione, gli studi eseguiti supportano l’ipo-\ntesi che l’esposizione ad inquinanti organoclorurati\npossa favorire la comparsa di endometriosi. I meccani-\nsmi coinvolti, tuttavia, non sono ancora chiari. Essi\npossono agire come sostanze tossiche del sistema im-\nmunitario e/o interferenti endocrini, interferendo con\nla sintesi degli estrogeni e/o con le risposte progestero-\nne-dipendenti. Sono necessari ulteriori studi sia nel-\nl’uomo che negli animali per identificare i meccanismi\ncon i quali queste sostanze tossiche favoriscano lo svi-\nluppo di endometriosi.\n529\nEsposizione a inquinanti organoclorurati ed endometriosi: minireview\n\n530\nM.G. Porpora e Coll.\n1. 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