Patologie mestruali e contraccezione: principi di personalizzazione della scelta terapeutica

L’Endocrinologo(2022)23:503–512 https://doi.org/10.1007/s40619-022-01155-9 RASSEGNA Patologiemestrualiecontraccezione:principidipersonalizzazione dellasceltaterapeutica AlessandraGraziottin1,2,3 ·AngelaCuccarollo4 ·MassimoP.Franchi3 ·StefanoUccella3 Accettato:23maggio2022/Pubblicatoonline:18ottobre2022 ©TheAuthor(s)2022 Sommario Le patologie mestruali sono un problema di salute che affligge dal 5 all’80% delle donne, a seconda della specifica patologia considerata e dei diversi studi. Sono rappresentate da alterazioni del ciclo mestruale (alterazioni del ritmo, della quantità e della durata e dismenorrea) e disturbi extra-uterini correlati alla mestruazione, fra i quali rientrano anche le patologie in- fiammatorie e autoimmunitarie con esacerbazione catameniale. La contraccezione ormonale offre alle donne non solo un importante strumento per evitare gravidanze indesiderate, ma anche un’efficace opzione terapeutica nel trattamento delle patologie mestruali. I contraccettivi ormonali si dividono in metodi a breve durata d’azione (SARCs), quali contraccettivo orale estroprogestinico (COC), contraccettivo orale progestinico (POP), anello vaginale estroprogestinico e cerotto transder- mico estroprogestinico, e metodi a lunga durata d’azione (LARCs), quali dispositivi intrauterini medicati al progesterone e impianto sottocutaneo. La combinazione dell’estrogeno e del progestinico in essi contenuto, nonché i differenti dosaggi e le vie di somministrazione, devono essere tenuti in considerazione nella personalizzazione del trattamento, sia al fine di fornire a ogni donna la terapia più adeguata alle sue necessità e ai suoi disturbi, sia in funzione delle specifiche controindi- cazioni. In questa rassegna analizziamo brevemente le diverse patologie mestruali, proponiamo una panoramica dei diversi contraccettivi ormonali a oggi disponibili sul mercato e riassumiamo le controindicazioni al loro utilizzo. Parolechiave Contraccezione ormonale · Patologie mestruali · Alterazioni del ciclo mestruale · Estrogeni · Progestinici · Estroprogestinici Introduzione Le patologie mestruali sono crescentemente diagnosticate nelle donne. La “normalizzazione” dei disturbi mestruali nei decenni passati ha purtroppo portato, da un lato, le donne a riferire poco al medico i disturbi mestruali, a meno che non si tratti di un ciclo francamente emorragico e, dall’altro, i medici a dedicare ancora una modesta attenzione diagnosti- ca e terapeutica ai disturbi stessi. Di conseguenza, una parte importante della popolazione femminile convive con alte- razioni del ciclo mestruale, che sono spesso la punta del- l’iceberg di disendocrinie più importanti e che comporta- no, comunque, comorbilità significative e persistenti, se non tempestivamente diagnosticate e trattate. I disturbi mestruali possono avere due eziologie princi- pali: 1) disfunzionali/disendocrine, correlate a disturbi del- l’asse ipotalamo-ipofisi-ovaie, a volte in risonanza con pa- tologie di tipo tiroideo e/o di altre ghiandole endocrine; e 2) organiche, dovute a fibromatosi uterina, polipi endometriali e/o cervicali, iperplasie endometriali, tumori endometriali o ovarici. Questa rassegna si focalizza sui disturbi mestruali di tipo disfunzionale e sulle opportunità terapeutiche offerte dalla contraccezione ormonale, la quale offre alla donna una ri- sposta pragmatica ai suoi disturbi garantendo, al contempo, una perfetta efficacia contraccettiva. Due sono le indicazioni principali della contraccezione Proposto da A. Graziottin. /LetterA. Graziottin [email protected] 1 Centro di Ginecologia, Ospedale San Raffaele Resnati, Milano, Italia 2 Fondazione Alessandra Graziottin per la cura del dolore nella donna Onlus, Milano, Italia 3 Dipartimento di Scienze Chirurgiche Odontostomatologiche e Materno-infantili, Università di Verona, Verona, Italia 4 Scuola di Specializzazione in Ginecologia e Ostetricia, Università di Verona, Verona, Italia 504 L’Endocrinologo(2022)23:503–512 ormonale come opzione terapeutica: 1) le patologie me- struali (alterazioni del ritmo, della durata e della quantità, nonché dismenorrea); e 2) le patologie extra-mestruali con esacerbazione catameniale. La scelta del contraccettivo deve essere condivisa con la donna, tenendo in considerazione: - da un lato, le indicazioni terapeutiche e le possibili con- troindicazioni; - dall’altro, le preferenze della donna in termini di via di somministrazione, regime terapeutico e caratteristiche del contraccettivo, che il medico dovrebbe sempre aver cura di spiegare. Lepatologiemestruali I disturbi mestruali sono rappresentati da: - alterazioni del ciclo mestruale, in termini di ritmo, durata e quantità, nonché dolore mestruale (dismenorrea); - disturbi extra-uterini associati alla mestruazione, che in- cludono le patologie catameniali. Per ottimizzare la conversazione sulle diverse opzioni te- rapeutiche verranno prima brevemente descritte, in modo strutturato, le principali patologie mestruali. Alterazionidelciclomestruale Dal punto di vista clinico il ciclo mestruale è descritto da tre parametri principali [1]: - ritmo: intervallo tra il primo giorno di una mestruazione e il primo giorno della successiva, definito normale fra 26 e 32 giorni (29 ± 3 giorni); - durata: numero di giorni in cui è presente il sanguinamen- to, normale fra 4 e 6 giorni (5 ± 1 giorni); - quantità: volume complessivo di sangue perso nel cor- so di una mestruazione, definito normale se di circa 40 mL/ciclo. Ciascuno di questi parametri può deviare rispetto alla norma, andando a caratterizzare una patologia mestruale. Complessivamente dal 5 al 35% circa delle donne soffre di irregolarità mestruali a seconda degli studi, con una va- riabilità che dipende da età, BMI, stato di salute, grado di istruzione, occupazione e stato socioeconomico, nonché provenienza geografica della popolazione in studio [2–6]. Uno studio cinese pubblicato nel 2021 da Mao e collabo- ratori ha analizzato i cicli mestruali di 156.055 donne di età compresa fra i 14 e i 44 anni e ha rilevato una prevalenza di irregolarità mestruali, definita come una variabilità fra i cicli superiore a 7–9 giorni, pari al 36,41% [7]. Per quanto riguarda il ritmo, si parla di: - oligomenorrea: cicli mestruali con intervallo superiore a 35 giorni o un numero di cicli/anno compreso fra 4 e 9 [8, 9]; - polimenorrea: cicli mestruali con intervallo inferiore a 21 giorni [1]; - amenorrea: assenza del ciclo mestruale, che può essere: 1. primaria, ossia la mancata comparsa del ciclo mestrua- le; 2. secondaria, ossia l’interruzione del ciclo mestruale precedentemente presente per un periodo di più di 3 mesi in pazienti con ciclo precedentemente regolare per ritmo, o per più di 6 mesi in pazienti con ciclo in precedenza irregolare [8]. Per quanto riguarda la quantità e la durata, si parla di: - ipomenorrea, se il flusso è inferiore a 20 mL; - ipermenorrea, se il flusso è superiore a 80 mL, quanti- ficabile nella pratica clinica quotidiana come la necessi- tà di cambiare più di 5 assorbenti o tamponi al giorno [1, 10, 11]; - menorragia, se il flusso mestruale ha carattere emorragi- co; - metrorragia, se si ha una perdita ematica abbondante nell’intervallo intermestruale; - menometrorragia, se il flusso, oltre ad avere carattere emorragico, persiste anche nel normale intervallo fra le mestruazioni. Dall’imponente mole di dati dello studio cinese sopra- citato è emerso che l’8,2% delle donne soffriva di ipome- norrea, il 17,72% di ipermenorrea, il 4,07% di amenorrea secondaria [7]. Facendo riferimento alla popolazione italiana, da una survey condotta nel 2021 da Alessandra Graziottin e col- laboratori tramite il sito web VediamociChiara, e alla qua- le hanno partecipato 6739 donne, è emerso che il 20% delle donne italiane cambia più di 5 assorbenti o tamponi al giorno, manifestando quindi cicli con caratteristiche di ipermenorrea [12]. Va ricordato che cicli abbondanti si associano a disme- norrea con un OR di 4,73 [ 13]. Pertanto, se una paziente si presenta lamentando dismenorrea, va sempre indagata la quantità e la durata del flusso mestruale. Cicli abbondanti si associano, inoltre, ad anemia side- ropenica, che a sua volta correla con un aumento del ri- schio di depressione [ 14, 15]. Più in generale, studi anche recenti hanno evidenziato una correlazione bidirezionale fra irregolarità mestruali e sintomi depressivi [16, 17]. È quindi evidente quanto il ciclo mestruale irregolare e, in particolare, il ciclo mestruale abbondante possano presenta- re importanti comorbilità, che minano la salute della donna a molteplici livelli. Lo studio cinese citato rilevava una prevalenza di san- guinamenti uterini anomali in età fertile, ossia di perdi- te ematiche irregolari intermestruali, circa del 20% [ 7]. L’Endocrinologo(2022)23:503–512 505 I sanguinamenti uterini anomali ( abnormal uterine blee- ding, AUB) in pazienti in età fertile non gravide sono stati classificati in base all’eziopatogenesi dalla Federazione In- ternazionale di Ginecologia e Ostetricia (FIGO), coniando l’acronimo PALM-COEIN (Polyp, Adenomyosis, Leiomyo- ma, Malignancy and Hyperplasia; Coagulopathy, Ovulato- ry dysfunction, Endometrial, Iatrogenic, Not yet classified ) [18]. Infine, il 77,65% delle donne coinvolte nello studio di Mao e colleghi soffriva di dismenorrea, percentuale che in studi precedenti era stata stimata fra il 51 e l’80% [7, 19, 20]. Fra le donne che soffrivano di dismenorrea più del 40% pre- sentava dismenorrea da moderata a severa, ma solo il 9,44% del totale assumeva farmaci o si recava all’ospedale per tro- vare una soluzione al proprio sintomo [ 7]. La proporzione di pazienti dismenorroiche e la severità dei sintomi appariva maggiore fra le ragazze di età inferiore a 18 anni [7]. Questi dati fanno emergere con chiarezza come la dismenorrea sia un problema di salute primario nella popolazione femminile, e ancor più nella popolazione femminile di giovane età, che risulta tuttavia troppo spesso misconosciuto e sottotrattato. Disturbiextra-uteriniassociatiallamestruazione Fra le patologie mestruali in senso lato rientrano anche tutti i disturbi extra-uterini non direttamente riguardanti il flusso mestruale, ma che trovano nella ciclicità ormonale e, specifi- camente, nella fluttuazione premestruale di estradiolo e pro- gesterone, un fattore trigger di esacerbazione. Tali patologie includono: la sindrome premestruale e il disturbo disforico della fase luteale tardiva, la cefalea catameniale, l’epilessia catameniale, le patologie toraciche catameniali (pneumoto- race, emotorace ed emottisi) [ 21], nonché i peggioramen- ti catameniali delle più disparate patologie infiammatorie e autoimmuni. Fra queste ricordiamo: l’asma allergica, la sin- drome dell’intestino irritabile, la sindrome della vescica do- lorosa, la vulvodinia e il dolore pelvico-cronico, l’artrite reu- matoide, il lupus eritematoso sistemico, la sclerosi multipla e la fibromialgia. Il denominatore comune della vulnerabilità catameniale di patologie così diverse è l’iperreattività del sistema im- munitario. Un ruolo particolare è giocato dei mastociti, che vengono iperattivati nelle situazioni di infiammazione croni- ca. I mastociti presentano recettori per gli ormoni sessuali e fisiologicamente degranulano quando il livello di estradiolo e progesterone cade prima della mestruazione [22]. A livello dello strato basale dell’endometrio la degranulazione sincro- na dei mastociti e di altre cellule del sistema immunitario, attivata dalla caduta dei livelli di estradiolo e progesterone, è responsabile del distacco a stampo dell’endometrio stes- so, che si traduce nell’epifenomeno mestruale [23]. Quando, però, i mastociti sono iperattivi in altri distretti a causa di patologie infiammatorie e/o autoimmuni, presentano anche in tali sedi la medesima risposta immuno-endocrina, libe- rando grandi quantità di citochine pro-infiammatorie e cau- sando specifici peggioramenti catameniali della patologia d’organo o sistemica già presente. I sintomi catameniali, clamorosi nella mestruazione spontanea, persistono, seppur attenuati, nella settimana che tradizionalmente costituiva l’intervallo libero da ormoni fra un blister contraccettivo e il successivo. All’introduzione della pillola come metodo anticoncezionale l’intervallo me- struale è stato considerato indispensabile perché la compar- sa del sanguinamento potesse rassicurare la donna di non essere in gravidanza. Oggi le donne sono però ben con- sapevoli della sicurezza anticoncezionale della contracce- zione ormonale: rinunciano, quindi, volentieri alla pseudo- mestruazione in cambio di un netto guadagno sul fronte della salute. Con questa prospettiva assume particolare significato la modulazione dell’intervallo libero da ormoni ( Hormone Free Interval, HFI), ossia i giorni nei quali mensilmente non viene assunta la contraccezione orale e si verifica il san- guinamento da sospensione. Tradizionalmente, come detto, questo intervallo era di 7 giorni, ma si è visto come una sua riduzione a 4 o 2 giorni (o, ancor più, la sua comple- ta eliminazione) possa ridurre significativamente i sintomi catameniali e le esacerbazioni catameniali delle patologie infiammatorie e autoimmuni, grazie al mantenimento di li- velli ormonali stabili [24]. Per una trattazione dettagliata di tali aspetti si rimanda alla lettura delle Rassegne dal tito- lo Estrogeni e infiammazione , recentemente pubblicata su questa Rivista, e Estrogeni, infiammazione e comorbilità,i n programma per la pubblicazione. Lacontraccezioneormonale La contraccezione ormonale, reversibile per sua natura, si articola in: - metodi a breve durata d’azione ( Short Acting Reversi- ble Contraceptives, SARCs), che richiedono assunzione giornaliera, settimanale o mensile; - metodi a lunga durata d’azione, che durano dai 3 ai 6 anni (Long Acting Reversible Contraceptives, LARCs). Nel testo a seguire verranno indicati solo i nomi dei principi attivi. È disponibile in allegato una tavola sinot- tica contenente i nomi commerciali dei farmaci citati, per semplificare l’utilizzo clinico delle informazioni presentate. I LARCs comprendono: - i dispositivi intrauterini (IUD) medicati con progestinico levonorgestrel (LNG), di durata triennale, quinquennale o sessennale; - l’impianto sottocutaneo contenente etonogestrel (ETN), di durata triennale; 506 L’Endocrinologo(2022)23:503–512 Box1 BMI ed efficacia contraccettiva Considerato il crescente aumento di pazienti sovrappeso e obese, il clinico deve interrogarsi circa l’efficacia e la sicurezza contraccettiva di ciascun metodo in relazione al BMI della donna. Le evidenze disponibili suggeriscono che l’efficacia dei dispositivi intrauterini, dell’impianto sottocutaneo e della POP non sia influenzata dal BMI e che tali metodi anticoncezionali siano sicuri in pazienti sovrappeso e obese [27, 28]. Per quanto riguarda i contraccettivi ormonali combinati, la maggior parte delle evidenze indica che l’efficacia non è condizionata dal BMI per quanto riguarda le formulazioni orali e l’anello vaginale [ 27], mentre un limitato numero di evidenze suggerisce una possibile riduzione dell’efficacia del cerotto transdermico in pazienti con peso superiore a 90 chilogrammi [27]. Ad ogni modo, in caso di assunzione di terapia estroprogestinica, la donna dovrebbe essere informata che il rischio di trombosi aumenta all’aumentare del BMI e che, nel caso di BMI ≥35, i rischi generalmente superano i benefici [27]. Per quanto riguarda la contraccezione d’emergenza la spirale al rame è il metodo più efficace e non risulta influenzata dal BMI. La con- traccezione d’emergenza per via orale può, viceversa, risultare meno efficace in relazione al peso e al BMI. In particolare, levonorgestrel 1,5 mg in monosomministrazione può essere meno efficace in donne con BMI >26 o peso >70 kg. È stata suggerita la possibilità di rad- doppiare la dose, assumendo 3 mg in monosomministrazione, ma le evidenze scientifiche non sono conclusive. Ulipristal acetato 30 mg in monosomministrazione può avere ridotta efficacia in donne con BMI >3 0op e s o>85 kg [27]. Bisogna inoltre avvertire la donna che l’utilizzo di farmaci utilizzati talvolta per il trattamento dell’obesità, che inducono diarrea e/o vomito (es. orlistat, lassativi, ecc.), e la chirurgia bariatrica malassorbitiva, possono ridurre l’efficacia dei contraccettivi orali, mentre non sembr ano avere effetto sui contraccettivi non orali [27]. - le iniezioni di medrossiprogesterone acetato ogni 12 set- timane, off-label in Italia. I dispositivi intrauterini medicati con levonorgestrel di durata quinquennale trovano indicazione terapeutica in pa- zienti con cicli menometrorragici, diversamente dagli al- tri disponibili in commercio che hanno mera indicazione contraccettiva. Dal foglio illustrativo, l’impianto sottocutaneo all’etono- gestrel è indicato per donne di età compresa tra i 18 e i 40 anni. La donna deve essere avvertita che potrebbe os- servare cambiamenti del flusso mestruale in termini di fre- quenza (assente, meno o più frequente, o continuo), intensità (ridotta o raramente aumentata) e/o durata. I SARCs comprendono la pillola combinata estro-pro- gestinica (Combined Oral Contraceptive , COC), la pillola con solo progestinico ( Progesterone Only Pill ,P O P ) ,l ’ a - nello vaginale estro-progestinico (etonogestrel/etinilestra- diolo a vari dosaggi) e il cerotto transdermico con estro- progestinico (norelgestromina 6 mg/etinilestradiolo 600 µg). La via di somministrazione del contraccettivo ne condi- ziona l’assorbimento. L’assorbimento dei contraccettivi or- monali per via orale dipende dalla rapidità del passaggio in- testinale, risultando ridotta in pazienti con alvo diarroico o alterno. Inoltre nell’assorbimento intestinale gioca un ruo- lo fondamentale l’estroboloma [ 21, 25, 26]. La via orale è quindi la più vulnerabile a fluttuazioni dei livelli plasmatici degli ormoni contenuti nella contraccezione ormonale: tut- tavia, nessuno dei foglietti illustrativi di questi farmaci fa riferimento a tale evenienza. Le vie transdermica e transva- ginale, by-passando il circolo enteroepatico, permettono il mantenimento di livelli plasmatici più costanti. L’indice di Pearl è la misura dell’efficacia di un meto- do contraccettivo, ossia il numero di gravidanze insorte du- rante l’utilizzo del metodo. Esiste un’importante discrepan- za tra l’efficacia teorica rilevata negli studi (99,1–99,9%) e l’efficacia reale della terapia estroprogestinica orale (95%), giustificata non solo da possibili dimenticanze di assunzio- ne, ma anche da altri fattori che possono influire sui livelli plasmatici dei principi attivi, quali: limitazioni all’assorbi- mento intestinale dovute ad alvo diarroico o vomito (spon- tanei o auto-indotti), influenza del BMI (Box 1), contempo- ranea assunzione di altri farmaci o di fitoterapici, ridotto as- sorbimento intestinale e minore riassorbimento nel circolo enteroepatico per alterazioni dell’estroboloma, la parte del microbioma che metabolizza gli estrogeni. Composizionedeicontraccettiviormonali: componenteestrogenica La componente estrogenica dei contraccettivi combinati è scelta fra uno dei seguenti principi attivi: - etinilestradiolo (EE); - estradiolo (E2) o estradiolo valerato (E2V), sostanzial- mente identici dal punto di vista farmacocinetico e far- macodinamico, nonché dell’impiego clinico; - estetrolo (E4). L’etinilestradiolo ha rappresentato per oltre 50 anni l’u- nica opzione disponibile. Solo nel 2009 sono state introdotte in commercio pillole a base di estradiolo e, successivamen- te, di estradiolo valerato, che hanno dimostrato di avere mi- nor impatto sull’assetto emocoagulativo rispetto all’etinile- stradiolo [29, 30]. L’estradiolo, venendo riconosciuto come estrogeno naturale, contrariamente all’etinilestradiolo, vie- ne catabolizzato nel fegato a estrone (E1) ed estriolo (E3). Inoltre, ha un minor impatto sulla pressione arteriosa, dal momento che rispetto all’etinilestradiolo induce una minor sintesi epatica di angiotensinogeno [31]. L’aumento dei livelli circolanti di Sex Hormone Binding Globulin (SHBG) indotto dall’assunzione di etinilestradio- lo è significativamente maggiore rispetto a quanto si osser- L’Endocrinologo(2022)23:503–512 507 va con estradiolo valerato. SHBG lega il testosterone, sot- traendolo al legame con i recettori degli androgeni. Un suo aumento porta, quindi, a una serie di effetti da “carenza an- drogenica”, fra cui la riduzione del desiderio sessuale. Tale differenza è stata inizialmente notata in uno studio di con- fronto condotto in Germania fra terapia con etinilestradio- lo/levonorgestrel versus estradiolo valerato/dienogest [ 30]. Va notato, tuttavia, che la minor inibizione della libido con quest’ultima combinazione farmacologica non è ascrivibi- le unicamente al minor incremento dei livelli plasmatici di SHBG, ma anche a: - minor effetto antagonista del dienogest rispetto al levo- norgestrel nei confronti dell’estradiolo a livello vaginale; - importante riduzione della sintomatologia catameniale, con miglioramento del benessere generale della donna, grazie alla formulazione 26 + 2 (26 giorni di terapia + 2 giorni di placebo) rispetto alla somministrazione di 21 giorni (+ eventualmente 7 di placebo) che caratterizza le pillole a base di etinilestradiolo/levonorgestrel; - riduzione della quantità dei flussi mestruali (tenuto conto che estradiolo valerato/dienogest è l’unica combinazione in commercio esplicitamente approvata per il trattamen- to del flusso mestruale abbondante in pazienti che desi- derino contraccezione orale) con conseguente riduzione del rischio di anemia che, come noto, si associa a di- sturbi depressivi, causa a loro volta di calo del desiderio sessuale. Nel 2021 è stata approvata la commercializzazione in Italia di una pillola a base di estetrolo monoidrato 14,2 mg e drospirenone 3 mg per compressa. L’azione anti- proliferativa selettiva sul tessuto mammario espletata dal- l’estetrolo rende l’utilizzo di tale ormone di grande inte- resse sia per la contraccezione sia per la terapia ormonale sostitutiva. Per maggiori dettagli in merito alle caratteristiche speci- fiche dei diversi estrogeni si rimanda alla già citata Rassegna dal titolo Estrogeni e infiammazione. Composizionedeicontraccettiviormonali: componenteprogestinica I progestinici rappresentano l’unico principio attivo nella POP, come pure nelle spirali medicate al progesterone e nell’impianto sottocutaneo, mentre sono combinati ai di- versi estrogeni nelle diverse formulazioni di contraccettivi combinati (COC). La scelta del progestinico dovrebbe tenere conto di: - origine dei diversi progestinici. Essi possono derivare da: • progesterone naturale (P): sono i pregnani, a 21 atomi di carbonio; • 19-nortestosterone, con 19 atomi di carbonio: oltre al- l’affinità per il recettore progestinico mostrano varia attività agonista verso il recettore androgenico, con effetto protettivo sulla libido; • spironolattone e suoi derivati (drospirenone): progesti- nici con spiccata attività anti-mineralcorticoide e anti- androgenica che, quindi, rappresentano la prima scelta terapeutica in caso di iperandrogenismo; - modulazione della sintesi epatica di SHBG, in sinergia con il tipo di estrogeno [32]; - affinità di legame con SHBG: maggiore è l’affinità di le- game, maggiore è la capacità del progestinico di scalzare il testosterone dal legame con la globulina, aumentandone la quota libera (ad esempio, il levonorgestrel ha una for- te affinità di legame con SHGB e risulta pertanto il gold standard nella tutela della sessualità, mentre risulta con- troindicato nel trattamento di quadri iperandrogenici quali acne e irsutismo) [32]; - dosi efficaci per: • inibizione dell’ovulazione, • trasformazione dell’endometrio da proliferativo a se- cretivo; - indice uterotopico: rapporto fra le dosi efficaci appena citate, espresso in percentuale. Un contraccettivo unicamente progestinico, per essere af- fidabile, dovrà contenere una molecola con bassa dose di ini- bizione dell’ovulazione. Fondamentale risulta, invece, la do- se di trasformazione nel caso in cui sia necessario un buon controllo endometriale, quindi in pazienti in cui la terapia progestinica o estroprogestinica sia utilizzata per controllare menometrorragie. Ai fini della personalizzazione della terapia contraccetti- va ormonale (Box 2) è essenziale notare che tutti i progesti- nici legano i recettori del progesterone, mentre si differen- ziano fra loro per la specificità del legame ai recettori degli estrogeni, degli androgeni, dei glucocorticoidi e dei mine- ralcorticoidi (Tabella1). Inoltre, nel legame a tali recettori la specifica molecola può avere funzione agonista, antagonista o neutra. Ad esempio, se ci troviamo dinnanzi a una paziente con iperandrogenismo (clinico o biochimico), come può essere una paziente con sindrome dell’ovaio policistico, risulta par- ticolarmente appropriato scegliere un progestinico con spic- cata attività anti-androgenica. Il progestinico con il massimo effetto antagonista sui recettori androgenici è il ciproterone acetato (CPA), seguito dal dienogest (DNG, 40% dell’attivi- tà del CPA), dal drospirenone (DRSP, 30% dell’attività del CPA) e dal clormadinone acetato (CMA, 20% dell’attività del CPA) [33]. 508 L’Endocrinologo(2022)23:503–512 Box2 Principi di personalizzazione della terapia contraccettiva combinata - Tipo di estrogeno (etinilestradiolo, estradiolo, estradiolo valerato, estrone) - Dosaggio dell’estrogeno, da valutarsi in base a: • peso della paziente; • assunzione concomitante di altre terapie (ad esempio farmaci per l’epilessia, che possano accelerarne il metabolismo, o farmaci che possono rallentarne il metabolismo) - Tipo e dosaggio del progestinico - Via di somministrazione: • via orale che, come detto, è influenzata dalla velocità del transito intestinale, dal vomito, dalle interazioni con l’estroboloma, dal metabolismo epatico di primo passaggio; • via transdermica, che può essere influenzata dal peso superiore a 90 kg o può risultare poco confortevole in pazienti che pratichino intensa attività sportiva; • via transvaginale. Si noti che il primo segnale di inadeguatezza dei dosaggi ormonali plasmatici per un’efficace contraccezione è rappresentato dallo spotting (dall’inglese to spot, macchiare). In caso di spotting andrebbe, pertanto, utilizzato un altro metodo anticoncezionale (solitamente il condom) fino al termine della confezione e durante l’intervallo. Tabella1 Caratteristiche dei progestinici: affinità di legame per i recet- tori del progesterone (PR), degli androgeni (AR), dei glucocorticoidi (GR) e dei mineralcorticoidi (MR); dose di inibizione dell’ovulazio- ne; dose di trasformazione; indice uterotopico [ 36]. Modificato da A. Cuccarollo. +, agonista; -, antagonista PR AR GR MR Dose di inibizione dell’ovulazione in mg/die per os Dose di trasformazione in mg/die Indice uterotopico Progesterone (P) 50 (+) 0 10 (+) 100 (-) 300 150 7,1% Clormadinone acetato (CMA) 67 (+) 5 (- -) 8 (+) 0 1,5–2,0 0,7–1,1 6,7–7,5% Ciproterone acetato (CPA) 90 (+) 6 (- -) 8 (+) 8 1 0,7 5% Nomegestrolo acetato (NOMAc) 125 (+) 6 6 0 5 3,6 5% Drospirenone (DRSP) 35 (+) 65 (- -) 6 230 (- -) 2 1,9 4% Levonorgestrel (LNG) 150 (+) 45 (+) 1 75 0,05 0,2 0,8% Desogestrel (DSG) 150 (+) 20 14 0 0,06 0,07 3% Etonogestrel (ETN) Gestodene (GSD) 90 (+) 85 27 (+) 290 (-) 0,03 0,1 1% Dienogest (DNG) 5 (+) 10 (- -) 1 0 1 0,2 16,7% Controindicazioniallaterapia estro-progestinicaeprogestinica Nel 1996 la WHO ha promulgato un documento dal tito- lo Medical eligibility criteria (MEC) for contraceptive use, giunto nel 2015 alla sua quinta edizione [ 34]. I MEC del- la WHO sono stati adattati da alcune Società Scientifiche nazionali, come la società inglese (UK-MEC) e la società statunitense (US-MEC) [14, 35]. In Italia, la Fondazione Confalonieri Ragonese ha pub- blicato nell’agosto 2019 le Raccomandazioni sull’utilizzo appropriato della contraccezione ormonale, che confronta- no e riassumono le controindicazioni precedentemente evi- denziate dai MEC e da UK-MEC e US-MEC (Tabella 2) [36]. Oltre a quanto elencato in Tabella2, va ricordato che l’as- sunzione della terapia estro-progestinica deve essere sospesa almeno quattro settimane prima di un intervento chirurgico maggiore programmato. In ogni donna che richieda contraccezione ormonale van- no indagati eventuali fattori di rischio, in particolare: pre- gressi episodio trombotici o familiarità per tromboembo- lismo, trombofilie note, diabete mellito di tipo I, fumo, emicrania con aura (Box 3). In sintesi, i benefici, sia contraccettivi che extra-contrac- cettivi, legati all’uso di COC superano significativamente, nella maggior parte delle donne, le preoccupazioni legate all’aumentato rischio tromboembolico. L’AIFA ha pubbli- cato a gennaio 2019 una Nota informativa importante sui contraccettivi ormonali combinati , contenente precisazioni in merito al rischio tromboembolico. Tale nota è corredata da una lista di controllo che andrebbe utilizzata al momen- to della prescrizione e di ciascun successivo controllo per valutare il rischio tromboembolico. Per quanto riguarda i contraccettivi con solo progestinico le controindicazioni sono elencate in Tabella 3 e 4, secon- do il medesimo sistema di classificazione del rischio visto sopra. L’Endocrinologo(2022)23:503–512 509 Tabella 2 Controindicazioni all’uso della terapia estroprogestinica [36]. Modificato da A. Cuccarollo. 2, casi in cui la COC può general- mente essere usata; 3, casi in cui la COC non è raccomandata, salvo situazioni in cui non siano disponibili metodi alternativi e la gravidan- za costituisca un rischio per la salute della donna; 4, casi in cui la COC è assolutamente controindicata. Viene fatto un distinguo fra l’inizio della terapia estroprogestinica (I ) e la sua continuazione ( C), nei casi in cui il fattore di rischio insorga o venga rilevato quando l’assunzione è già in atto WHO MEC (2015) US-MEC (2016) UK-MEC (2016) Ipertensione arteriosa ≥160/100 mmHg o con danno d’organo 4 4 4 Cardiopatia ischemica/dilatativa, valvulopatia complicata 4 4 4 Stroke in atto o pregresso 4 4 4 TVP o EP (in atto o pregressa o in terapia anticoagulante) 4 4 4 Mutazioni trombofiliche note 4 4 4 Diabete, da più di 20 anni o con compromissione d’organo 3–4 3–4 3 Fumo >15 sigarette/die in donne di età >35 anni 3–4 4 4 Multipli fattori di rischio cardiovascolare 3–4 3–4 3 Emicrania con aura 4 4 3–4 Emicrania senza aura in donne >35 anni 3I 4C 2 ? 2I 3C Chirurgia maggiore con immobilizzazione prolungata 4 4 4 Neoplasia mammaria maligna attuale o pregressa <5 anni 4 4 4 Neoplasia epatica maligna, adenoma o epatocarcinoma 4 4 4 Epatite virale acuta 3-4I 2C 3-4I 2 C 3I 2C Cirrosi epatica scompensata 4 4 4 Trapianto d’organo complicato 4 3 LES con Ab antifosfolipidi + o sconosciuti 4 4 4 Allattamento <6 settimane dal parto 4 2–3 4 <21 giorni dal parto 3–4 4 3–4 Neoplasia endometriale 4I 2C 4I 2C 4I 2C Box3 Emicrania e cefalea catameniale Il mal di testa è un sintomo molto comune, che solo raramente sottende una patologia severa. La cefalea catameniale include tutte le forme temporalmente correlate con il flusso mestruale, precedendolo di poco o verificandosi in contemporanea, a causa del crollo dei livelli estroge- nici [21]. Pertanto, la cefalea catameniale rappresenta indicazione terapeutica per la contraccezione ormonale, ancor più se con breve o nullo Hormone Free Interval. Al contrario l’emicrania con aura, e l’emicrania senz’aura in pazienti di età superiore a 35 anni, è una controindicazione assoluta all’assunzione di terapia estro-progestinica dal momento che è un fattore di aumentato rischio per stroke. Tabella3 Controindicazioni all’uso della terapia contraccettiva solo progestinica orale [36]. Modificato da A. Cuccarollo. *Solo per la continuazione, se l’emicrania con sintomi focali esordisce durante l’utilizzo del contraccettivo; per le donne affette da emicrania con aura l’inizio di una contraccezione con solo progestinico è in classe 2 Classe di rischio Tromboembolie in atto 3 Cardiopatia ischemica/stroke 3C LES con Ab antifosfolipidi + 3 Emicrania con aura 3C* Tumori della mammella 3–4 Diabete con vascolopatia o danno d’organo 3 (solo per MAP) Ipertensione arteriosa 3 (solo per MAP) Cirrosi scompensata 3 Adenoma epatocellulare o epatoma 3 Sanguinamenti vaginali ndd 3 (solo per MSP e impianti) In caso di anamnesi familiare positiva per eventi trombo- embolici non vi è controindicazione all’uso di contraccezio- ne progestinica. Inoltre, per quanto riguarda le spirali me- dicate al progesterone, la prevalente azione locale rende il 510 L’Endocrinologo(2022)23:503–512 Tabella4 Controindicazioni all’uso dei dispositivi intrauterini medicati al progesterone [36]. Modificato da A. Cuccarollo Classe di rischio Sepsi post-partum 4 Aborto settico 4 Mola vescicolare con b-HCG persistentemente elevato 4I 2C PID 4I 2C Cervicite purulenta o infezione da chlamydia 4I 2C Schistosomiasi pelvica 4I 2C Sanguinamento vaginale ndd 4I 2C Neoplasia della portio o dell’endometrio 4I 2C Neoplasia mammaria 4 Tabella5 Criteri medici di eleggibilità inglesi (UK-MEC) per la contraccezione in base al BMI della donna [27]. Modificato da A. Cuccarollo BMI BMI è il solo fattore di rischio BMI + altri fattori di rischio cardiovascolare Storia di chirurgia bariatrica COC, anello vaginale, cerotto transdermico (estro-progestinici) 30–34 2 3 2 ≥35 3 3 3 POP ≥30 1 2 1 Impianto al progesterone ≥30 1 2 1 Spirale medicata al Levonorgestrel ≥30 1 2 1 Spirale al rame ≥30 1 1 1 Box4 Valutazione medica per la prescrizione della terapia contraccettiva:tips and tricks - Raccogliere un’accurata anamnesi personale e familiare per individuare l’esistenza di controindicazioni - In assenza di fattori di rischio personali o familiari NON vi è indicazione a eseguire esami ematochimici preliminari alla prescrizione di terapia contraccettiva. Lo screening emocoagulativo è invece indicato qualora si desideri prescrivere terapia estroprogestinica a una paziente con familiarità per eventi tromboembolici - Valutare la presenza di fattori di rischio: età >35 anni, obesità, abitudine al fumo, consumo di alcol o di sostanze stupefacenti - Misurare la pressione arteriosa per escludere ipertensione misconosciuta - Porre attenzione al peso della paziente, sia come fattore di rischio sia per la valutazione dell’adeguatezza della dose ormonale - Escludere la presenza di sanguinamenti uterini anomali (AUB) non indagati - Prima di inserire un dispositivo intrauterino escludere fattori di rischio infettivi e malformazioni uterine - Valutare, alla prima visita e alle successive, comportamenti a rischio messi in atto dalla paziente, ma non sempre facilmente rilevabili, quali: utilizzo smodato e non clinicamente indicato di lassativi (accelerazione del transito intestinale con riduzione dell’efficacia contraccettiva) o diuretici (disidratazione con rischio trombotico da policitemia); assunzione di fitoterapici che possono interferire con il metabolismo ormonale; disturbi alimentari; ecc. rischio di trombosi venosa profonda estremamente basso. Tornando alla relazione fra terapia contraccettiva e BMI essa si gioca non solo in relazione all’efficacia, come trattato nel Box 1, ma anche in relazione alla sicurezza, secondo i criteri di eleggibilità riportati in Tabella 5. Nel Box 4 sono elencati i principali aspetti ai quali pre- stare attenzione al momento della prescrizione di terapia contraccettiva ormonale. Conclusioni In questa Rassegna si sono analizzate le varie formulazioni di contraccezione ormonale ad oggi disponibili sul mercato, prestando attenzione alle specifiche controindicazioni. Dal punto di vista terapeutico la contraccezione ormonale gioca un ruolo importante nelle patologie mestruali propria- mente dette regolarizzando ritmo, durata e quantità del ciclo mestruale. Inoltre, la contraccezione ormonale può essere utilizzata nella terapia delle patologie extra-uterine correlate alla me- struazione, nonché dei disordini infiammatori e autoimmu- nitari con esacerbazione o progressione catameniale. Informazioni Supplementari La versione online contiene materia- le supplementare disponibile su https://doi.org/10.1007/s40619-022- 01155-9. FundingNote Open access funding provided by Università degli Studi di Verona within the CRUI-CARE Agreement. L’Endocrinologo(2022)23:503–512 511 Dichiarazionietiche Conflittodiinteresse Gli autori Alessandra Graziottin, Angela Cucca- rollo, Massimo P. Franchi e Stefano Uccella dichiarano di non avere conflitti di interesse. Consenso informato Lo studio presentato in questo articolo non ha richiesto sperimentazione umana. Studi sugli animaliGli autori di questo articolo non hanno eseguito studi sugli animali. OpenAccess This article is licensed under a Creative Commons Attri- bution 4.0 International License, which permits use, sharing, adapta- tion, distribution and reproduction in any medium or format, as long as you give appropriate credit to the original author(s) and the source, provide a link to the Creative Commons licence, and indicate if chan- ges were made. The images or other third party material in this article are included in the article’s Creative Commons licence, unless indica- ted otherwise in a credit line to the material. If material is not included in the article’s Creative Commons licence and your intended use is not permitted by statutory regulation or exceeds the permitted use, you will need to obtain permission directly from the copyright holder. To view a copy of this licence, visit http://creativecommons.org/licenses/by/4. 0/. Bibliografia 1. Dei M, Bruni V (2016) Guida Alla Ginecologia Dell’infanzia e Dell’adolescenza. Officina Editoriale Oltrarno, Firenza 2. 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