{"paper_id":"5767bd3e-6313-44db-8792-3faf0583c0b6","body_text":"L’Endocrinologo(2022)23:503–512\nhttps://doi.org/10.1007/s40619-022-01155-9\nRASSEGNA\nPatologiemestrualiecontraccezione:principidipersonalizzazione\ndellasceltaterapeutica\nAlessandraGraziottin1,2,3 ·AngelaCuccarollo4 ·MassimoP.Franchi3 ·StefanoUccella3\nAccettato:23maggio2022/Pubblicatoonline:18ottobre2022\n©TheAuthor(s)2022\nSommario\nLe patologie mestruali sono un problema di salute che affligge dal 5 all’80% delle donne, a seconda della specifica patologia\nconsiderata e dei diversi studi. Sono rappresentate da alterazioni del ciclo mestruale (alterazioni del ritmo, della quantità e\ndella durata e dismenorrea) e disturbi extra-uterini correlati alla mestruazione, fra i quali rientrano anche le patologie in-\nfiammatorie e autoimmunitarie con esacerbazione catameniale. La contraccezione ormonale offre alle donne non solo un\nimportante strumento per evitare gravidanze indesiderate, ma anche un’efficace opzione terapeutica nel trattamento delle\npatologie mestruali. I contraccettivi ormonali si dividono in metodi a breve durata d’azione (SARCs), quali contraccettivo\norale estroprogestinico (COC), contraccettivo orale progestinico (POP), anello vaginale estroprogestinico e cerotto transder-\nmico estroprogestinico, e metodi a lunga durata d’azione (LARCs), quali dispositivi intrauterini medicati al progesterone\ne impianto sottocutaneo. La combinazione dell’estrogeno e del progestinico in essi contenuto, nonché i differenti dosaggi\ne le vie di somministrazione, devono essere tenuti in considerazione nella personalizzazione del trattamento, sia al fine di\nfornire a ogni donna la terapia più adeguata alle sue necessità e ai suoi disturbi, sia in funzione delle specifiche controindi-\ncazioni. In questa rassegna analizziamo brevemente le diverse patologie mestruali, proponiamo una panoramica dei diversi\ncontraccettivi ormonali a oggi disponibili sul mercato e riassumiamo le controindicazioni al loro utilizzo.\nParolechiave Contraccezione ormonale · Patologie mestruali · Alterazioni del ciclo mestruale · Estrogeni · Progestinici ·\nEstroprogestinici\nIntroduzione\nLe patologie mestruali sono crescentemente diagnosticate\nnelle donne. La “normalizzazione” dei disturbi mestruali nei\ndecenni passati ha purtroppo portato, da un lato, le donne a\nriferire poco al medico i disturbi mestruali, a meno che non\nsi tratti di un ciclo francamente emorragico e, dall’altro, i\nmedici a dedicare ancora una modesta attenzione diagnosti-\nca e terapeutica ai disturbi stessi. Di conseguenza, una parte\nimportante della popolazione femminile convive con alte-\nrazioni del ciclo mestruale, che sono spesso la punta del-\nl’iceberg di disendocrinie più importanti e che comporta-\nno, comunque, comorbilità significative e persistenti, se non\ntempestivamente diagnosticate e trattate.\nI disturbi mestruali possono avere due eziologie princi-\npali: 1) disfunzionali/disendocrine, correlate a disturbi del-\nl’asse ipotalamo-ipofisi-ovaie, a volte in risonanza con pa-\ntologie di tipo tiroideo e/o di altre ghiandole endocrine; e 2)\norganiche, dovute a fibromatosi uterina, polipi endometriali\ne/o cervicali, iperplasie endometriali, tumori endometriali o\novarici.\nQuesta rassegna si focalizza sui disturbi mestruali di tipo\ndisfunzionale e sulle opportunità terapeutiche offerte dalla\ncontraccezione ormonale, la quale offre alla donna una ri-\nsposta pragmatica ai suoi disturbi garantendo, al contempo,\nuna perfetta efficacia contraccettiva.\nDue sono le indicazioni principali della contraccezione\nProposto da A. Graziottin.\n/LetterA. Graziottin\ndirezione@studiograziottin.it\n1 Centro di Ginecologia, Ospedale San Raffaele Resnati, Milano,\nItalia\n2 Fondazione Alessandra Graziottin per la cura del dolore nella\ndonna Onlus, Milano, Italia\n3 Dipartimento di Scienze Chirurgiche Odontostomatologiche e\nMaterno-infantili, Università di Verona, Verona, Italia\n4 Scuola di Specializzazione in Ginecologia e Ostetricia, Università\ndi Verona, Verona, Italia\n\n504 L’Endocrinologo(2022)23:503–512\normonale come opzione terapeutica: 1) le patologie me-\nstruali (alterazioni del ritmo, della durata e della quantità,\nnonché dismenorrea); e 2) le patologie extra-mestruali con\nesacerbazione catameniale.\nLa scelta del contraccettivo deve essere condivisa con la\ndonna, tenendo in considerazione:\n- da un lato, le indicazioni terapeutiche e le possibili con-\ntroindicazioni;\n- dall’altro, le preferenze della donna in termini di via di\nsomministrazione, regime terapeutico e caratteristiche del\ncontraccettivo, che il medico dovrebbe sempre aver cura\ndi spiegare.\nLepatologiemestruali\nI disturbi mestruali sono rappresentati da:\n- alterazioni del ciclo mestruale, in termini di ritmo, durata\ne quantità, nonché dolore mestruale (dismenorrea);\n- disturbi extra-uterini associati alla mestruazione, che in-\ncludono le patologie catameniali.\nPer ottimizzare la conversazione sulle diverse opzioni te-\nrapeutiche verranno prima brevemente descritte, in modo\nstrutturato, le principali patologie mestruali.\nAlterazionidelciclomestruale\nDal punto di vista clinico il ciclo mestruale è descritto da tre\nparametri principali [1]:\n- ritmo: intervallo tra il primo giorno di una mestruazione e\nil primo giorno della successiva, definito normale fra 26 e\n32 giorni (29 ± 3 giorni);\n- durata: numero di giorni in cui è presente il sanguinamen-\nto, normale fra 4 e 6 giorni (5 ± 1 giorni);\n- quantità: volume complessivo di sangue perso nel cor-\nso di una mestruazione, definito normale se di circa 40\nmL/ciclo.\nCiascuno di questi parametri può deviare rispetto alla\nnorma, andando a caratterizzare una patologia mestruale.\nComplessivamente dal 5 al 35% circa delle donne soffre\ndi irregolarità mestruali a seconda degli studi, con una va-\nriabilità che dipende da età, BMI, stato di salute, grado\ndi istruzione, occupazione e stato socioeconomico, nonché\nprovenienza geografica della popolazione in studio [2–6].\nUno studio cinese pubblicato nel 2021 da Mao e collabo-\nratori ha analizzato i cicli mestruali di 156.055 donne di età\ncompresa fra i 14 e i 44 anni e ha rilevato una prevalenza di\nirregolarità mestruali, definita come una variabilità fra i cicli\nsuperiore a 7–9 giorni, pari al 36,41% [7].\nPer quanto riguarda il ritmo, si parla di:\n- oligomenorrea: cicli mestruali con intervallo superiore a\n35 giorni o un numero di cicli/anno compreso fra 4 e 9\n[8, 9];\n- polimenorrea: cicli mestruali con intervallo inferiore a 21\ngiorni [1];\n- amenorrea: assenza del ciclo mestruale, che può essere:\n1. primaria, ossia la mancata comparsa del ciclo mestrua-\nle;\n2. secondaria, ossia l’interruzione del ciclo mestruale\nprecedentemente presente per un periodo di più di 3\nmesi in pazienti con ciclo precedentemente regolare\nper ritmo, o per più di 6 mesi in pazienti con ciclo in\nprecedenza irregolare [8].\nPer quanto riguarda la quantità e la durata, si parla di:\n- ipomenorrea, se il flusso è inferiore a 20 mL;\n- ipermenorrea, se il flusso è superiore a 80 mL, quanti-\nficabile nella pratica clinica quotidiana come la necessi-\ntà di cambiare più di 5 assorbenti o tamponi al giorno\n[1, 10, 11];\n- menorragia, se il flusso mestruale ha carattere emorragi-\nco;\n- metrorragia, se si ha una perdita ematica abbondante\nnell’intervallo intermestruale;\n- menometrorragia, se il flusso, oltre ad avere carattere\nemorragico, persiste anche nel normale intervallo fra le\nmestruazioni.\nDall’imponente mole di dati dello studio cinese sopra-\ncitato è emerso che l’8,2% delle donne soffriva di ipome-\nnorrea, il 17,72% di ipermenorrea, il 4,07% di amenorrea\nsecondaria [7].\nFacendo riferimento alla popolazione italiana, da una\nsurvey condotta nel 2021 da Alessandra Graziottin e col-\nlaboratori tramite il sito web VediamociChiara, e alla qua-\nle hanno partecipato 6739 donne, è emerso che il 20%\ndelle donne italiane cambia più di 5 assorbenti o tamponi\nal giorno, manifestando quindi cicli con caratteristiche di\nipermenorrea [12].\nVa ricordato che cicli abbondanti si associano a disme-\nnorrea con un OR di 4,73 [ 13]. Pertanto, se una paziente\nsi presenta lamentando dismenorrea, va sempre indagata la\nquantità e la durata del flusso mestruale.\nCicli abbondanti si associano, inoltre, ad anemia side-\nropenica, che a sua volta correla con un aumento del ri-\nschio di depressione [ 14, 15]. Più in generale, studi anche\nrecenti hanno evidenziato una correlazione bidirezionale fra\nirregolarità mestruali e sintomi depressivi [16, 17].\nÈ quindi evidente quanto il ciclo mestruale irregolare e, in\nparticolare, il ciclo mestruale abbondante possano presenta-\nre importanti comorbilità, che minano la salute della donna\na molteplici livelli.\nLo studio cinese citato rilevava una prevalenza di san-\nguinamenti uterini anomali in età fertile, ossia di perdi-\nte ematiche irregolari intermestruali, circa del 20% [ 7].\n\nL’Endocrinologo(2022)23:503–512 505\nI sanguinamenti uterini anomali ( abnormal uterine blee-\nding, AUB) in pazienti in età fertile non gravide sono stati\nclassificati in base all’eziopatogenesi dalla Federazione In-\nternazionale di Ginecologia e Ostetricia (FIGO), coniando\nl’acronimo PALM-COEIN (Polyp, Adenomyosis, Leiomyo-\nma, Malignancy and Hyperplasia; Coagulopathy, Ovulato-\nry dysfunction, Endometrial, Iatrogenic, Not yet classified )\n[18].\nInfine, il 77,65% delle donne coinvolte nello studio di\nMao e colleghi soffriva di dismenorrea, percentuale che in\nstudi precedenti era stata stimata fra il 51 e l’80% [7, 19, 20].\nFra le donne che soffrivano di dismenorrea più del 40% pre-\nsentava dismenorrea da moderata a severa, ma solo il 9,44%\ndel totale assumeva farmaci o si recava all’ospedale per tro-\nvare una soluzione al proprio sintomo [ 7]. La proporzione\ndi pazienti dismenorroiche e la severità dei sintomi appariva\nmaggiore fra le ragazze di età inferiore a 18 anni [7]. Questi\ndati fanno emergere con chiarezza come la dismenorrea sia\nun problema di salute primario nella popolazione femminile,\ne ancor più nella popolazione femminile di giovane età, che\nrisulta tuttavia troppo spesso misconosciuto e sottotrattato.\nDisturbiextra-uteriniassociatiallamestruazione\nFra le patologie mestruali in senso lato rientrano anche tutti\ni disturbi extra-uterini non direttamente riguardanti il flusso\nmestruale, ma che trovano nella ciclicità ormonale e, specifi-\ncamente, nella fluttuazione premestruale di estradiolo e pro-\ngesterone, un fattore trigger di esacerbazione. Tali patologie\nincludono: la sindrome premestruale e il disturbo disforico\ndella fase luteale tardiva, la cefalea catameniale, l’epilessia\ncatameniale, le patologie toraciche catameniali (pneumoto-\nrace, emotorace ed emottisi) [ 21], nonché i peggioramen-\nti catameniali delle più disparate patologie infiammatorie e\nautoimmuni. Fra queste ricordiamo: l’asma allergica, la sin-\ndrome dell’intestino irritabile, la sindrome della vescica do-\nlorosa, la vulvodinia e il dolore pelvico-cronico, l’artrite reu-\nmatoide, il lupus eritematoso sistemico, la sclerosi multipla\ne la fibromialgia.\nIl denominatore comune della vulnerabilità catameniale\ndi patologie così diverse è l’iperreattività del sistema im-\nmunitario. Un ruolo particolare è giocato dei mastociti, che\nvengono iperattivati nelle situazioni di infiammazione croni-\nca. I mastociti presentano recettori per gli ormoni sessuali e\nfisiologicamente degranulano quando il livello di estradiolo\ne progesterone cade prima della mestruazione [22]. A livello\ndello strato basale dell’endometrio la degranulazione sincro-\nna dei mastociti e di altre cellule del sistema immunitario,\nattivata dalla caduta dei livelli di estradiolo e progesterone,\nè responsabile del distacco a stampo dell’endometrio stes-\nso, che si traduce nell’epifenomeno mestruale [23]. Quando,\nperò, i mastociti sono iperattivi in altri distretti a causa di\npatologie infiammatorie e/o autoimmuni, presentano anche\nin tali sedi la medesima risposta immuno-endocrina, libe-\nrando grandi quantità di citochine pro-infiammatorie e cau-\nsando specifici peggioramenti catameniali della patologia\nd’organo o sistemica già presente.\nI sintomi catameniali, clamorosi nella mestruazione\nspontanea, persistono, seppur attenuati, nella settimana che\ntradizionalmente costituiva l’intervallo libero da ormoni fra\nun blister contraccettivo e il successivo. All’introduzione\ndella pillola come metodo anticoncezionale l’intervallo me-\nstruale è stato considerato indispensabile perché la compar-\nsa del sanguinamento potesse rassicurare la donna di non\nessere in gravidanza. Oggi le donne sono però ben con-\nsapevoli della sicurezza anticoncezionale della contracce-\nzione ormonale: rinunciano, quindi, volentieri alla pseudo-\nmestruazione in cambio di un netto guadagno sul fronte\ndella salute.\nCon questa prospettiva assume particolare significato\nla modulazione dell’intervallo libero da ormoni ( Hormone\nFree Interval, HFI), ossia i giorni nei quali mensilmente non\nviene assunta la contraccezione orale e si verifica il san-\nguinamento da sospensione. Tradizionalmente, come detto,\nquesto intervallo era di 7 giorni, ma si è visto come una\nsua riduzione a 4 o 2 giorni (o, ancor più, la sua comple-\nta eliminazione) possa ridurre significativamente i sintomi\ncatameniali e le esacerbazioni catameniali delle patologie\ninfiammatorie e autoimmuni, grazie al mantenimento di li-\nvelli ormonali stabili [24]. Per una trattazione dettagliata di\ntali aspetti si rimanda alla lettura delle Rassegne dal tito-\nlo Estrogeni e infiammazione , recentemente pubblicata su\nquesta Rivista, e Estrogeni, infiammazione e comorbilità,i n\nprogramma per la pubblicazione.\nLacontraccezioneormonale\nLa contraccezione ormonale, reversibile per sua natura, si\narticola in:\n- metodi a breve durata d’azione ( Short Acting Reversi-\nble Contraceptives, SARCs), che richiedono assunzione\ngiornaliera, settimanale o mensile;\n- metodi a lunga durata d’azione, che durano dai 3 ai 6 anni\n(Long Acting Reversible Contraceptives, LARCs).\nNel testo a seguire verranno indicati solo i nomi dei\nprincipi attivi. È disponibile in allegato una tavola sinot-\ntica contenente i nomi commerciali dei farmaci citati, per\nsemplificare l’utilizzo clinico delle informazioni presentate.\nI LARCs comprendono:\n- i dispositivi intrauterini (IUD) medicati con progestinico\nlevonorgestrel (LNG), di durata triennale, quinquennale o\nsessennale;\n- l’impianto sottocutaneo contenente etonogestrel (ETN),\ndi durata triennale;\n\n506 L’Endocrinologo(2022)23:503–512\nBox1 BMI ed efficacia contraccettiva\nConsiderato il crescente aumento di pazienti sovrappeso e obese, il clinico deve interrogarsi circa l’efficacia e la sicurezza contraccettiva di\nciascun metodo in relazione al BMI della donna.\nLe evidenze disponibili suggeriscono che l’efficacia dei dispositivi intrauterini, dell’impianto sottocutaneo e della POP non sia influenzata\ndal BMI e che tali metodi anticoncezionali siano sicuri in pazienti sovrappeso e obese [27, 28].\nPer quanto riguarda i contraccettivi ormonali combinati, la maggior parte delle evidenze indica che l’efficacia non è condizionata dal BMI\nper quanto riguarda le formulazioni orali e l’anello vaginale [ 27], mentre un limitato numero di evidenze suggerisce una possibile riduzione\ndell’efficacia del cerotto transdermico in pazienti con peso superiore a 90 chilogrammi [27].\nAd ogni modo, in caso di assunzione di terapia estroprogestinica, la donna dovrebbe essere informata che il rischio di trombosi aumenta\nall’aumentare del BMI e che, nel caso di BMI ≥35, i rischi generalmente superano i benefici [27].\nPer quanto riguarda la contraccezione d’emergenza la spirale al rame è il metodo più efficace e non risulta influenzata dal BMI. La con-\ntraccezione d’emergenza per via orale può, viceversa, risultare meno efficace in relazione al peso e al BMI. In particolare, levonorgestrel\n1,5 mg in monosomministrazione può essere meno efficace in donne con BMI >26 o peso >70 kg. È stata suggerita la possibilità di rad-\ndoppiare la dose, assumendo 3 mg in monosomministrazione, ma le evidenze scientifiche non sono conclusive. Ulipristal acetato 30 mg in\nmonosomministrazione può avere ridotta efficacia in donne con BMI >3 0op e s o>85 kg [27].\nBisogna inoltre avvertire la donna che l’utilizzo di farmaci utilizzati talvolta per il trattamento dell’obesità, che inducono diarrea e/o vomito\n(es. orlistat, lassativi, ecc.), e la chirurgia bariatrica malassorbitiva, possono ridurre l’efficacia dei contraccettivi orali, mentre non sembr ano\navere effetto sui contraccettivi non orali [27].\n- le iniezioni di medrossiprogesterone acetato ogni 12 set-\ntimane, off-label in Italia.\nI dispositivi intrauterini medicati con levonorgestrel di\ndurata quinquennale trovano indicazione terapeutica in pa-\nzienti con cicli menometrorragici, diversamente dagli al-\ntri disponibili in commercio che hanno mera indicazione\ncontraccettiva.\nDal foglio illustrativo, l’impianto sottocutaneo all’etono-\ngestrel è indicato per donne di età compresa tra i 18 e i\n40 anni. La donna deve essere avvertita che potrebbe os-\nservare cambiamenti del flusso mestruale in termini di fre-\nquenza (assente, meno o più frequente, o continuo), intensità\n(ridotta o raramente aumentata) e/o durata.\nI SARCs comprendono la pillola combinata estro-pro-\ngestinica (Combined Oral Contraceptive , COC), la pillola\ncon solo progestinico ( Progesterone Only Pill ,P O P ) ,l ’ a -\nnello vaginale estro-progestinico (etonogestrel/etinilestra-\ndiolo a vari dosaggi) e il cerotto transdermico con estro-\nprogestinico (norelgestromina 6 mg/etinilestradiolo 600 µg).\nLa via di somministrazione del contraccettivo ne condi-\nziona l’assorbimento. L’assorbimento dei contraccettivi or-\nmonali per via orale dipende dalla rapidità del passaggio in-\ntestinale, risultando ridotta in pazienti con alvo diarroico o\nalterno. Inoltre nell’assorbimento intestinale gioca un ruo-\nlo fondamentale l’estroboloma [ 21, 25, 26]. La via orale è\nquindi la più vulnerabile a fluttuazioni dei livelli plasmatici\ndegli ormoni contenuti nella contraccezione ormonale: tut-\ntavia, nessuno dei foglietti illustrativi di questi farmaci fa\nriferimento a tale evenienza. Le vie transdermica e transva-\nginale, by-passando il circolo enteroepatico, permettono il\nmantenimento di livelli plasmatici più costanti.\nL’indice di Pearl è la misura dell’efficacia di un meto-\ndo contraccettivo, ossia il numero di gravidanze insorte du-\nrante l’utilizzo del metodo. Esiste un’importante discrepan-\nza tra l’efficacia teorica rilevata negli studi (99,1–99,9%) e\nl’efficacia reale della terapia estroprogestinica orale (95%),\ngiustificata non solo da possibili dimenticanze di assunzio-\nne, ma anche da altri fattori che possono influire sui livelli\nplasmatici dei principi attivi, quali: limitazioni all’assorbi-\nmento intestinale dovute ad alvo diarroico o vomito (spon-\ntanei o auto-indotti), influenza del BMI (Box 1), contempo-\nranea assunzione di altri farmaci o di fitoterapici, ridotto as-\nsorbimento intestinale e minore riassorbimento nel circolo\nenteroepatico per alterazioni dell’estroboloma, la parte del\nmicrobioma che metabolizza gli estrogeni.\nComposizionedeicontraccettiviormonali:\ncomponenteestrogenica\nLa componente estrogenica dei contraccettivi combinati è\nscelta fra uno dei seguenti principi attivi:\n- etinilestradiolo (EE);\n- estradiolo (E2) o estradiolo valerato (E2V), sostanzial-\nmente identici dal punto di vista farmacocinetico e far-\nmacodinamico, nonché dell’impiego clinico;\n- estetrolo (E4).\nL’etinilestradiolo ha rappresentato per oltre 50 anni l’u-\nnica opzione disponibile. Solo nel 2009 sono state introdotte\nin commercio pillole a base di estradiolo e, successivamen-\nte, di estradiolo valerato, che hanno dimostrato di avere mi-\nnor impatto sull’assetto emocoagulativo rispetto all’etinile-\nstradiolo [29, 30]. L’estradiolo, venendo riconosciuto come\nestrogeno naturale, contrariamente all’etinilestradiolo, vie-\nne catabolizzato nel fegato a estrone (E1) ed estriolo (E3).\nInoltre, ha un minor impatto sulla pressione arteriosa, dal\nmomento che rispetto all’etinilestradiolo induce una minor\nsintesi epatica di angiotensinogeno [31].\nL’aumento dei livelli circolanti di Sex Hormone Binding\nGlobulin (SHBG) indotto dall’assunzione di etinilestradio-\nlo è significativamente maggiore rispetto a quanto si osser-\n\nL’Endocrinologo(2022)23:503–512 507\nva con estradiolo valerato. SHBG lega il testosterone, sot-\ntraendolo al legame con i recettori degli androgeni. Un suo\naumento porta, quindi, a una serie di effetti da “carenza an-\ndrogenica”, fra cui la riduzione del desiderio sessuale. Tale\ndifferenza è stata inizialmente notata in uno studio di con-\nfronto condotto in Germania fra terapia con etinilestradio-\nlo/levonorgestrel versus estradiolo valerato/dienogest [ 30].\nVa notato, tuttavia, che la minor inibizione della libido con\nquest’ultima combinazione farmacologica non è ascrivibi-\nle unicamente al minor incremento dei livelli plasmatici di\nSHBG, ma anche a:\n- minor effetto antagonista del dienogest rispetto al levo-\nnorgestrel nei confronti dell’estradiolo a livello vaginale;\n- importante riduzione della sintomatologia catameniale,\ncon miglioramento del benessere generale della donna,\ngrazie alla formulazione 26 + 2 (26 giorni di terapia +\n2 giorni di placebo) rispetto alla somministrazione di 21\ngiorni (+ eventualmente 7 di placebo) che caratterizza le\npillole a base di etinilestradiolo/levonorgestrel;\n- riduzione della quantità dei flussi mestruali (tenuto conto\nche estradiolo valerato/dienogest è l’unica combinazione\nin commercio esplicitamente approvata per il trattamen-\nto del flusso mestruale abbondante in pazienti che desi-\nderino contraccezione orale) con conseguente riduzione\ndel rischio di anemia che, come noto, si associa a di-\nsturbi depressivi, causa a loro volta di calo del desiderio\nsessuale.\nNel 2021 è stata approvata la commercializzazione in\nItalia di una pillola a base di estetrolo monoidrato 14,2\nmg e drospirenone 3 mg per compressa. L’azione anti-\nproliferativa selettiva sul tessuto mammario espletata dal-\nl’estetrolo rende l’utilizzo di tale ormone di grande inte-\nresse sia per la contraccezione sia per la terapia ormonale\nsostitutiva.\nPer maggiori dettagli in merito alle caratteristiche speci-\nfiche dei diversi estrogeni si rimanda alla già citata Rassegna\ndal titolo Estrogeni e infiammazione.\nComposizionedeicontraccettiviormonali:\ncomponenteprogestinica\nI progestinici rappresentano l’unico principio attivo nella\nPOP, come pure nelle spirali medicate al progesterone e\nnell’impianto sottocutaneo, mentre sono combinati ai di-\nversi estrogeni nelle diverse formulazioni di contraccettivi\ncombinati (COC).\nLa scelta del progestinico dovrebbe tenere conto di:\n- origine dei diversi progestinici. Essi possono derivare da:\n• progesterone naturale (P): sono i pregnani, a 21 atomi\ndi carbonio;\n• 19-nortestosterone, con 19 atomi di carbonio: oltre al-\nl’affinità per il recettore progestinico mostrano varia\nattività agonista verso il recettore androgenico, con\neffetto protettivo sulla libido;\n• spironolattone e suoi derivati (drospirenone): progesti-\nnici con spiccata attività anti-mineralcorticoide e anti-\nandrogenica che, quindi, rappresentano la prima scelta\nterapeutica in caso di iperandrogenismo;\n- modulazione della sintesi epatica di SHBG, in sinergia\ncon il tipo di estrogeno [32];\n- affinità di legame con SHBG: maggiore è l’affinità di le-\ngame, maggiore è la capacità del progestinico di scalzare\nil testosterone dal legame con la globulina, aumentandone\nla quota libera (ad esempio, il levonorgestrel ha una for-\nte affinità di legame con SHGB e risulta pertanto il gold\nstandard nella tutela della sessualità, mentre risulta con-\ntroindicato nel trattamento di quadri iperandrogenici quali\nacne e irsutismo) [32];\n- dosi efficaci per:\n• inibizione dell’ovulazione,\n• trasformazione dell’endometrio da proliferativo a se-\ncretivo;\n- indice uterotopico: rapporto fra le dosi efficaci appena\ncitate, espresso in percentuale.\nUn contraccettivo unicamente progestinico, per essere af-\nfidabile, dovrà contenere una molecola con bassa dose di ini-\nbizione dell’ovulazione. Fondamentale risulta, invece, la do-\nse di trasformazione nel caso in cui sia necessario un buon\ncontrollo endometriale, quindi in pazienti in cui la terapia\nprogestinica o estroprogestinica sia utilizzata per controllare\nmenometrorragie.\nAi fini della personalizzazione della terapia contraccetti-\nva ormonale (Box 2) è essenziale notare che tutti i progesti-\nnici legano i recettori del progesterone, mentre si differen-\nziano fra loro per la specificità del legame ai recettori degli\nestrogeni, degli androgeni, dei glucocorticoidi e dei mine-\nralcorticoidi (Tabella1). Inoltre, nel legame a tali recettori la\nspecifica molecola può avere funzione agonista, antagonista\no neutra.\nAd esempio, se ci troviamo dinnanzi a una paziente con\niperandrogenismo (clinico o biochimico), come può essere\nuna paziente con sindrome dell’ovaio policistico, risulta par-\nticolarmente appropriato scegliere un progestinico con spic-\ncata attività anti-androgenica. Il progestinico con il massimo\neffetto antagonista sui recettori androgenici è il ciproterone\nacetato (CPA), seguito dal dienogest (DNG, 40% dell’attivi-\ntà del CPA), dal drospirenone (DRSP, 30% dell’attività del\nCPA) e dal clormadinone acetato (CMA, 20% dell’attività\ndel CPA) [33].\n\n508 L’Endocrinologo(2022)23:503–512\nBox2 Principi di personalizzazione della terapia contraccettiva combinata\n- Tipo di estrogeno (etinilestradiolo, estradiolo, estradiolo valerato, estrone)\n- Dosaggio dell’estrogeno, da valutarsi in base a:\n• peso della paziente;\n• assunzione concomitante di altre terapie (ad esempio farmaci per l’epilessia, che possano accelerarne il metabolismo, o farmaci che\npossono rallentarne il metabolismo)\n- Tipo e dosaggio del progestinico\n- Via di somministrazione:\n• via orale che, come detto, è influenzata dalla velocità del transito intestinale, dal vomito, dalle interazioni con l’estroboloma, dal\nmetabolismo epatico di primo passaggio;\n• via transdermica, che può essere influenzata dal peso superiore a 90 kg o può risultare poco confortevole in pazienti che pratichino intensa\nattività sportiva;\n• via transvaginale.\nSi noti che il primo segnale di inadeguatezza dei dosaggi ormonali plasmatici per un’efficace contraccezione è rappresentato dallo spotting\n(dall’inglese to spot, macchiare). In caso di spotting andrebbe, pertanto, utilizzato un altro metodo anticoncezionale (solitamente il condom)\nfino al termine della confezione e durante l’intervallo.\nTabella1 Caratteristiche dei progestinici: affinità di legame per i recet-\ntori del progesterone (PR), degli androgeni (AR), dei glucocorticoidi\n(GR) e dei mineralcorticoidi (MR); dose di inibizione dell’ovulazio-\nne; dose di trasformazione; indice uterotopico [ 36]. Modificato da A.\nCuccarollo. +, agonista; -, antagonista\nPR AR GR MR Dose di inibizione\ndell’ovulazione in\nmg/die per os\nDose di\ntrasformazione\nin mg/die\nIndice\nuterotopico\nProgesterone (P) 50 (+) 0 10 (+) 100 (-) 300 150 7,1%\nClormadinone acetato (CMA) 67 (+) 5 (- -) 8 (+) 0 1,5–2,0 0,7–1,1 6,7–7,5%\nCiproterone acetato (CPA) 90 (+) 6 (- -) 8 (+) 8 1 0,7 5%\nNomegestrolo acetato (NOMAc) 125 (+) 6 6 0 5 3,6 5%\nDrospirenone (DRSP) 35 (+) 65 (- -) 6 230 (- -) 2 1,9 4%\nLevonorgestrel (LNG) 150 (+) 45 (+) 1 75 0,05 0,2 0,8%\nDesogestrel (DSG) 150 (+) 20 14 0 0,06 0,07 3%\nEtonogestrel (ETN)\nGestodene (GSD) 90 (+) 85 27 (+) 290 (-) 0,03 0,1 1%\nDienogest (DNG) 5 (+) 10 (- -) 1 0 1 0,2 16,7%\nControindicazioniallaterapia\nestro-progestinicaeprogestinica\nNel 1996 la WHO ha promulgato un documento dal tito-\nlo Medical eligibility criteria (MEC) for contraceptive use,\ngiunto nel 2015 alla sua quinta edizione [ 34]. I MEC del-\nla WHO sono stati adattati da alcune Società Scientifiche\nnazionali, come la società inglese (UK-MEC) e la società\nstatunitense (US-MEC) [14, 35].\nIn Italia, la Fondazione Confalonieri Ragonese ha pub-\nblicato nell’agosto 2019 le Raccomandazioni sull’utilizzo\nappropriato della contraccezione ormonale, che confronta-\nno e riassumono le controindicazioni precedentemente evi-\ndenziate dai MEC e da UK-MEC e US-MEC (Tabella 2)\n[36].\nOltre a quanto elencato in Tabella2, va ricordato che l’as-\nsunzione della terapia estro-progestinica deve essere sospesa\nalmeno quattro settimane prima di un intervento chirurgico\nmaggiore programmato.\nIn ogni donna che richieda contraccezione ormonale van-\nno indagati eventuali fattori di rischio, in particolare: pre-\ngressi episodio trombotici o familiarità per tromboembo-\nlismo, trombofilie note, diabete mellito di tipo I, fumo,\nemicrania con aura (Box 3).\nIn sintesi, i benefici, sia contraccettivi che extra-contrac-\ncettivi, legati all’uso di COC superano significativamente,\nnella maggior parte delle donne, le preoccupazioni legate\nall’aumentato rischio tromboembolico. L’AIFA ha pubbli-\ncato a gennaio 2019 una Nota informativa importante sui\ncontraccettivi ormonali combinati , contenente precisazioni\nin merito al rischio tromboembolico. Tale nota è corredata\nda una lista di controllo che andrebbe utilizzata al momen-\nto della prescrizione e di ciascun successivo controllo per\nvalutare il rischio tromboembolico.\nPer quanto riguarda i contraccettivi con solo progestinico\nle controindicazioni sono elencate in Tabella 3 e 4, secon-\ndo il medesimo sistema di classificazione del rischio visto\nsopra.\n\nL’Endocrinologo(2022)23:503–512 509\nTabella 2 Controindicazioni all’uso della terapia estroprogestinica\n[36]. Modificato da A. Cuccarollo. 2, casi in cui la COC può general-\nmente essere usata; 3, casi in cui la COC non è raccomandata, salvo\nsituazioni in cui non siano disponibili metodi alternativi e la gravidan-\nza costituisca un rischio per la salute della donna; 4, casi in cui la COC\nè assolutamente controindicata. Viene fatto un distinguo fra l’inizio\ndella terapia estroprogestinica (I ) e la sua continuazione ( C), nei casi\nin cui il fattore di rischio insorga o venga rilevato quando l’assunzione\nè già in atto\nWHO MEC (2015) US-MEC (2016) UK-MEC (2016)\nIpertensione arteriosa ≥160/100 mmHg o con danno d’organo 4 4 4\nCardiopatia ischemica/dilatativa, valvulopatia complicata 4 4 4\nStroke in atto o pregresso 4 4 4\nTVP o EP (in atto o pregressa o in terapia anticoagulante) 4 4 4\nMutazioni trombofiliche note 4 4 4\nDiabete, da più di 20 anni o con compromissione d’organo 3–4 3–4 3\nFumo >15 sigarette/die in donne di età >35 anni 3–4 4 4\nMultipli fattori di rischio cardiovascolare 3–4 3–4 3\nEmicrania con aura 4 4 3–4\nEmicrania senza aura in donne >35 anni 3I 4C 2 ? 2I 3C\nChirurgia maggiore con immobilizzazione prolungata 4 4 4\nNeoplasia mammaria maligna attuale o pregressa <5 anni 4 4 4\nNeoplasia epatica maligna, adenoma o epatocarcinoma 4 4 4\nEpatite virale acuta 3-4I 2C 3-4I 2 C 3I 2C\nCirrosi epatica scompensata 4 4 4\nTrapianto d’organo complicato 4 3\nLES con Ab antifosfolipidi + o sconosciuti 4 4 4\nAllattamento <6 settimane dal parto 4 2–3 4\n<21 giorni dal parto 3–4 4 3–4\nNeoplasia endometriale 4I 2C 4I 2C 4I 2C\nBox3 Emicrania e cefalea catameniale\nIl mal di testa è un sintomo molto comune, che solo raramente sottende una patologia severa. La cefalea catameniale include tutte le forme\ntemporalmente correlate con il flusso mestruale, precedendolo di poco o verificandosi in contemporanea, a causa del crollo dei livelli estroge-\nnici [21]. Pertanto, la cefalea catameniale rappresenta indicazione terapeutica per la contraccezione ormonale, ancor più se con breve o nullo\nHormone Free Interval.\nAl contrario l’emicrania con aura, e l’emicrania senz’aura in pazienti di età superiore a 35 anni, è una controindicazione assoluta\nall’assunzione di terapia estro-progestinica dal momento che è un fattore di aumentato rischio per stroke.\nTabella3 Controindicazioni\nall’uso della terapia\ncontraccettiva solo progestinica\norale [36]. Modificato da A.\nCuccarollo. *Solo per la\ncontinuazione, se l’emicrania\ncon sintomi focali esordisce\ndurante l’utilizzo del\ncontraccettivo; per le donne\naffette da emicrania con aura\nl’inizio di una contraccezione\ncon solo progestinico è in\nclasse 2\nClasse di rischio\nTromboembolie in atto 3\nCardiopatia ischemica/stroke 3C\nLES con Ab antifosfolipidi + 3\nEmicrania con aura 3C*\nTumori della mammella 3–4\nDiabete con vascolopatia o danno d’organo 3 (solo per MAP)\nIpertensione arteriosa 3 (solo per MAP)\nCirrosi scompensata 3\nAdenoma epatocellulare o epatoma 3\nSanguinamenti vaginali ndd 3 (solo per MSP e impianti)\nIn caso di anamnesi familiare positiva per eventi trombo-\nembolici non vi è controindicazione all’uso di contraccezio-\nne progestinica. Inoltre, per quanto riguarda le spirali me-\ndicate al progesterone, la prevalente azione locale rende il\n\n510 L’Endocrinologo(2022)23:503–512\nTabella4 Controindicazioni\nall’uso dei dispositivi\nintrauterini medicati al\nprogesterone [36]. Modificato\nda A. Cuccarollo\nClasse di rischio\nSepsi post-partum 4\nAborto settico 4\nMola vescicolare con b-HCG persistentemente elevato 4I 2C\nPID 4I 2C\nCervicite purulenta o infezione da chlamydia 4I 2C\nSchistosomiasi pelvica 4I 2C\nSanguinamento vaginale ndd 4I 2C\nNeoplasia della portio o dell’endometrio 4I 2C\nNeoplasia mammaria 4\nTabella5 Criteri medici di eleggibilità inglesi (UK-MEC) per la contraccezione in base al BMI della donna [27]. Modificato da A. Cuccarollo\nBMI BMI è il solo fattore\ndi rischio\nBMI + altri fattori di\nrischio cardiovascolare\nStoria di chirurgia\nbariatrica\nCOC, anello vaginale, cerotto\ntransdermico (estro-progestinici)\n30–34 2 3 2\n≥35 3 3 3\nPOP ≥30 1 2 1\nImpianto al progesterone ≥30 1 2 1\nSpirale medicata al Levonorgestrel ≥30 1 2 1\nSpirale al rame ≥30 1 1 1\nBox4 Valutazione medica per la prescrizione della terapia contraccettiva:tips and tricks\n- Raccogliere un’accurata anamnesi personale e familiare per individuare l’esistenza di controindicazioni\n- In assenza di fattori di rischio personali o familiari NON vi è indicazione a eseguire esami ematochimici preliminari alla prescrizione di\nterapia contraccettiva. Lo screening emocoagulativo è invece indicato qualora si desideri prescrivere terapia estroprogestinica a una paziente\ncon familiarità per eventi tromboembolici\n- Valutare la presenza di fattori di rischio: età >35 anni, obesità, abitudine al fumo, consumo di alcol o di sostanze stupefacenti\n- Misurare la pressione arteriosa per escludere ipertensione misconosciuta\n- Porre attenzione al peso della paziente, sia come fattore di rischio sia per la valutazione dell’adeguatezza della dose ormonale\n- Escludere la presenza di sanguinamenti uterini anomali (AUB) non indagati\n- Prima di inserire un dispositivo intrauterino escludere fattori di rischio infettivi e malformazioni uterine\n- Valutare, alla prima visita e alle successive, comportamenti a rischio messi in atto dalla paziente, ma non sempre facilmente rilevabili, quali:\nutilizzo smodato e non clinicamente indicato di lassativi (accelerazione del transito intestinale con riduzione dell’efficacia contraccettiva)\no diuretici (disidratazione con rischio trombotico da policitemia); assunzione di fitoterapici che possono interferire con il metabolismo\normonale; disturbi alimentari; ecc.\nrischio di trombosi venosa profonda estremamente basso.\nTornando alla relazione fra terapia contraccettiva e BMI\nessa si gioca non solo in relazione all’efficacia, come trattato\nnel Box 1, ma anche in relazione alla sicurezza, secondo i\ncriteri di eleggibilità riportati in Tabella 5.\nNel Box 4 sono elencati i principali aspetti ai quali pre-\nstare attenzione al momento della prescrizione di terapia\ncontraccettiva ormonale.\nConclusioni\nIn questa Rassegna si sono analizzate le varie formulazioni\ndi contraccezione ormonale ad oggi disponibili sul mercato,\nprestando attenzione alle specifiche controindicazioni.\nDal punto di vista terapeutico la contraccezione ormonale\ngioca un ruolo importante nelle patologie mestruali propria-\nmente dette regolarizzando ritmo, durata e quantità del ciclo\nmestruale.\nInoltre, la contraccezione ormonale può essere utilizzata\nnella terapia delle patologie extra-uterine correlate alla me-\nstruazione, nonché dei disordini infiammatori e autoimmu-\nnitari con esacerbazione o progressione catameniale.\nInformazioni Supplementari La versione online contiene materia-\nle supplementare disponibile su https://doi.org/10.1007/s40619-022-\n01155-9.\nFundingNote Open access funding provided by Università degli Studi\ndi Verona within the CRUI-CARE Agreement.\n\nL’Endocrinologo(2022)23:503–512 511\nDichiarazionietiche\nConflittodiinteresse Gli autori Alessandra Graziottin, Angela Cucca-\nrollo, Massimo P. Franchi e Stefano Uccella dichiarano di non avere\nconflitti di interesse.\nConsenso informato Lo studio presentato in questo articolo non ha\nrichiesto sperimentazione umana.\nStudi sugli animaliGli autori di questo articolo non hanno eseguito\nstudi sugli animali.\nOpenAccess This article is licensed under a Creative Commons Attri-\nbution 4.0 International License, which permits use, sharing, adapta-\ntion, distribution and reproduction in any medium or format, as long\nas you give appropriate credit to the original author(s) and the source,\nprovide a link to the Creative Commons licence, and indicate if chan-\nges were made. The images or other third party material in this article\nare included in the article’s Creative Commons licence, unless indica-\nted otherwise in a credit line to the material. 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