THE PROBLEM OF THE "OPERATED UTERUS" IN MODERN CLINICAL PRACTICE (LITERATURE REVIEW)

of detecting a scar defect on the type of exam- ination. For example, the incidence of “scar failure” six months after caesarean section is 22.4% according to transvaginal ultrasound and 45.6% according to saline sonohysterography [2]. At the same time, the available literature mainly describes observations of scar defects after caesarean section. ISSN 2077-4214. Вісник проблем біології і медицини – 2024 – Вип. 3 (174) / Bulletin of problems in biology and medicine – 2024 – Issue 3 (174) 51 ОГЛЯДИ ЛІТЕРАТУРИ / LITERATURE REVIEWS In recent years, the frequency of caesarean sections has been increasing worldwide [3, 9]. According to NICE 2024, about 25-30% of women give birth by caesarean section [3, 9]. In Ukraine, the dynamics of the caesarean section rate is negative [6]. Over five years (2015-2020), there was a 26.3% increase in caesarean section rates. During the subsequent pregnancy, 15-23% of women with an “operated uterus” have indications for a repeat caesar - ean section, during which intraoperative complications increase five times compared to the first caesarean sec- tion [6]. Every year, there are more than 1.5 million ce - sarean deliveries. According to European countries, the frequency of caesarean section is 25% [10]. The rate of repeated cae- sarean section is over 91% [11]. The average caesarean section rate from 1990 to 2014 increased from 22.8% to 42.2% in Latin America and the Caribbean, from 18.5% to 32.6% in Oceania, from 11.2% to 25% in Europe, from 2.9% to 7.4% in Af - rica, from 22.3% to 32.2% in North America, from 3% in 1988 to 39% in 2008 in China, and by 34.9% in 2004 in China [12]. According to other researchers, the incidence of scar defects after caesarean section ranges from 24% to 84% and is more commonly diagnosed in the third trimester of pregnancy [13]. In 2014, a uterine scar defect after caesarean section was detected in 24-70% of cases, most often in the isth- mus area [13]. According to ultrasound, there is deformation and separation of the tissues of the lower uterine incision, accompanied by a process of chronic inflammation [14]. There is no unanimous opinion among scientists re- garding the mechanism of scar formation [15]. In non-pregnant women, the concept of “niche”, which was defined in 2019 by the Delphi international consensus and approved by European experts, is a tis- sue defect in the scar area with a depth of at least 2 mm after cesarean section, uterine rupture, perforation, etc. The “niche” is classified as “simple” and “complex” [16]. In the available scientific literature, the anatomical and functional failure of uterine tissues in the area of previous surgical injuries has different definitions, name- ly: uterine rupture/difference/”protrusion” of the scar, “incomplete uterine rupture with preserved integrity of the visceral peritoneum”, diverticulum, etc. There is no clear definition of this term in the English literature. The meanings of “complete” and “incomplete uterine rupture” remain [17]. Other literature sources define uterine scar defects after caesarean section as “scar failure,” “isthmoceles,” and “incomplete uterine scar.” Dr Morris proposed the term “cesarean scar defect” (CSD) in 1995 [16, 17, 18]. Among the numerous etiological factors of uterine tissue failure in the scar area and scar tissue itself, the initial state of the woman’s body, including the presence of extragenital pathology, endothelial dysfunction, hy - povitaminosis, microelements, etc., occupies a signifi - cant place [19]. Among somatic pathology, a prominent place is oc- cupied by diseases related to undifferentiated connec- tive tissue dysplasia. In addition to extragenital pathology, the etiological factors of uterine tissue failure in the scar area include gynaecological diseases, including infectious diseases, the interval (years, months) between pregnancies, ob - stetric situations (cervical dilatation in labour, duration of labour, number of hours of the water-free period, sur- gical techniques, the course of the postpartum period, etc.) [19, 20, 21], etc. It must be acknowledged that the “failure of the scar” of the pregnant uterus with the integrity of the visceral peritoneum and fetal bladder preserved is a histopathological (incomplete) rupture of the “operated uterus”, which has severe consequences for the mother and fetus. “Uterine rupture before labour (uterine scar separation before labour)” – ICD-10 (071.0) AM (Austra- lian modification) and others [16]. A scar on the uterus after a cesarean section, conser- vative myomectomy, perforation, etc., is a histologically altered tissue of the uterine wall (replacement of myo- metrial muscle fibres, visceral peritoneum, endometri- um with connective tissue) formed after its incision or damage. The condition of the scar tissue is assessed by hysterography, hysteroscopy, ultrasound examination, etc. Before pregnancy, the pathology has certain symp- toms [22]. A scar (cicatrix) is an area of connective tissue that replaces a defect in the uterine tissue after its incision or rupture, while mature smooth muscle tissue is in the “resting” phase of the cell cycle and has minimal proper- ties for proliferation and regeneration after its incision/ rupture. This fact explains that the healing process of the uterine tissue involves connective tissue and the stage-by-stage formation of a scar. The stages of scar tissue formation include the process of scar formation itself (angiogenesis, fibroblast migration and prolifera- tion, etc.) and remodelling (maturation, reorganisation of fibrous tissue, etc.). Disruption of these processes leads to disorganisation of connective tissue metabo - lism, granulomatous inflammation, and the inability to form a scar [4, 23] directly. Rupture of the uterus (ruptura uteri) is a traumatic injury to a woman’s reproductive organ during pregnan- cy or labour, which is one of the most severe obstetric pathologies, accompanied by the disability of the wom- an’s body, high maternal and perinatal mortality (figure 1, figure 2). In recent years, “uterine rupture with intact fetal bladder (ICD-10 Australian modification)” has been in - creasingly detected in clinical practice during repeated caesarean section [1, 14], etc. (figure 3). Scientists point out that thinning of the uterine scar is more common when the thickness of the myometri- um is less than 3 mm, and a large defect occurs when the thickness is less than 2.5 mm [1, 19]. Connective tissue is a group of tissues that develop from the mesenchyme and have many functions, includ- ing plastic. The plastic function is expressed in the active participation of connective tissue in the processes of complete regeneration/restitution and wound healing. The trophic function of connective tissue is directly related to its participation in metabolism and regulation of cell nutrition [24]. Connective tissue consists of fibroblasts and intercel- lular substance, which is also represented by fibres of collagen and elastin proteins. Collagen and elastin fibres ISSN 2077-4214. Вісник проблем біології і медицини – 2024 – Вип. 3 (174) / Bulletin of problems in biology and medicine – 2024 – Issue 3 (174) 52 ОГЛЯДИ ЛІТЕРАТУРИ / LITERATURE REVIEWS are built from proteins of the same name (collagen pro- tein, elastin protein) [24, 25]. All types of connective tissue are involved in the wound-healing process. However, the role of loose fi- brous connective tissue, whose intercellular substance contains collagen fibres, is particularly important. The latter are made of collagen protein, and elastic fibres are made of elastin protein. Functionally, collagen fibres provide the mechanical properties of connective tissue, while elastic fibres provide elasticity. Elastic fibres of connective tissue allow the organ to stretch and return to its original size [26]. Connective tissue consists of water, minerals, lipids, proteins, polysaccharides, etc. All cells of the loose con- nective tissue (fibroblasts, leukocytes, macrophages, tis- sue basophils, fatty, reticular, and others) are involved in the wound healing process, and each of them plays a different role. For example, fibroblasts are the main cells of fibrous connective tissue. The main function of macrophages is phagocytosis and participation in immune reactions (ac- quired and natural). Dense fibrous connective tissue is characterised by a high content of collagen fibres [27]. Connective tissue contains fibroblasts, an intercellu- lar substance, which is represented, among other things, by fibres of collagen and elastin proteins. Collagen and elastin fibres are built from the proteins of the same name (collagen protein, elastin protein) [24, 25]. According to the authors of [13], scar formation (scarring) is a process of reparative regeneration of uter- ine tissues. Scar formation is accompanied by tightening of the wound edges, which, to a certain extent, deforms the shape and tissues of the organ. The scar is formed by the formation of granulation tissue. The healing of the uterine wall tissue proceeds through complete regener- ation (restitution) when the incision site is replaced by smooth muscle fibres of the myometrium, with the heal- ing process occurring due to myocytes and its frequen- cy being 10%, or incomplete recovery (substitution), in which coarse bundles of connective tissue replace the damaged area with foci of hyalinisation. The latter can be provoked by inflammatory processes in the endome- trium. Full maturation of scar tissue occurs within two years. The literature presents a clinical classification of uter- ine scars, namely: “able” and “unable” scars. The charac- teristic of “able” scars is that the scar tissue is formed by fibres of the myometrium and is elastic and stretchable. “Unable” scars, on the contrary, are formed by underde- veloped connective tissue muscle fibres, which are in - elastic and tear during contraction [21]. Scar formation is accompanied by tightening of the wound edges, which deforms the shape of the organ and tissues. Before scar formation, granulation tissue is formed. Microscopically, scar tissue contains blood vessels, mast and plasma cells, and fibroblasts that produce collagen fibres. During the stages of scar “maturation”, the number of vessels and cellular elements decreases dramatically, and the mass of collagen fibres increases. A study of uterine scar formation [8] after a history of cesarean section showed that tissue repair processes in the area of the anterior uterine wall incision were char - acterised by substitution (incomplete regeneration) and compensatory hyperplasia of structural tissue elements. In 26.8% of pregnant women, a “high” level of uterine scar failure was detected. The scar tissue after caesarean section is described as “hypoechoic depressions” in the anterior wall of the uterus between the utero-bladder fold and the internal orifice [16]. The wound healing process involves several import - ant factors, including the state of connective tissue, oxi- dation and reduction processes in the body, etc., which play a prominent role. Disorders of connective tissue metabolic processes are closely related to imbalances in the metabolism of macro- and microelements and disorders in the synthesis of the main connective tis- sue proteins, namely collagen and elastin. Connective tissue metabolism involves the macronutrient calcium and trace elements magnesium, zinc, copper, and others [20]. Wound healing is a complex process with several stages (haemostasis, inflammation, proliferation, reor - ganisation). The process of haemostasis is accompanied by vasospasm and platelet adhesion. Inflammation is ac- companied by localised swelling, prevents infection and Figure 1 – Complete rupture of the operated uterus in a full-term pregnancy after surgery for uterine perforation during hysteroscopy. Photo. Figure 2 – Complete rupture of the operated uterus at 37 weeks of pregnancy after conservative myomectomy. Photo. ISSN 2077-4214. Вісник проблем біології і медицини – 2024 – Вип. 3 (174) / Bulletin of problems in biology and medicine – 2024 – Issue 3 (174) 53 ОГЛЯДИ ЛІТЕРАТУРИ / LITERATURE REVIEWS Figure 3 – Histopathological incomplete uterine rupture in a full-term pregnancy. Incomplete uterine rupture with intact fetal bladder. Photo. controls bleeding. The proliferative phase of healing is characterised by restoring the uterine wound with the help of new tissue containing collagen and extracellular matrix. Collagen is produced in the wound by fibroblasts. Fibroblasts are activated by macrophages, proliferate and migrate to the injury site, and synthesise collagen. The phases of wound healing (inflammation, regenera- tion, scar formation and reorganisation) include colla - genisation processes and an intensive increase in blood and lymphatic vessels. The bulk of collagen is formed during the regeneration phase. During the regeneration phase, the calcium ion content increases. In the healing and scar reorganisation phase, the amount of collagen does not increase, but it is restructured due to the cross- links between collagen fibres. Important for the wound healing process is the absence of infections, tight adhe- sion of the wound edges, absence of haematomas, etc. Wound failure (separation of the wound edges) is a se- vere complication of the healing process. It occurs in the early postoperative period (up to 7-10 days) when the scar is not yet strong enough to form. Clinically, there may be flatulence and increased intra-abdominal pres- sure [26]. New tissues are built, the wound shrinks due to myofibroblasts, and a new network of blood vessels is formed. The granulation tissue is pink in colour. The mat- uration (reorganisation) phase is characterised by com- plete wound closure with different types of collagen. During this phase, collagen is aligned along the tension line. Scientists [3], based on the results of clinical and ani- mal model histological studies, emphasised that the pro- cess of cellular wound healing in the uterus is complex and insufficiently understood. According to their data, the histological picture of uterine scar tissue is charac- terised by processes of smooth muscle tissue disorgan- isation, fibrotic altered areas with collagen fibres, and a small number of endometrial glands. The maturation of scar tissue is accompanied by a decrease in collagen content and the restoration of smooth muscle. Collagen plays an important role in the initial granulation tissue. In addition, uterine scar tissue has atrophic endometrial disorganisation and a high collagen stromal reaction. Diagnosis of the state of uterine tissue in the scar area includes transvaginal ultrasound, sonohysterogra- phy with saline infusion, magnetic resonance imaging, etc. [27]. It is advisable to describe the “niche” according to the VTS scoring system (niche volume, myometrial thick- ness over the scar area, etc.) [28]. Doppler examination is recommended for the differ- ential diagnosis of scar defects, haematomas, adenomy- osis, and other conditions [16]. Magnetic resonance imaging is a method that allows accurate visualisation of scarring defects, myometrial thickness, “niche” size and shape, haemorrhage, vascu- larity, polyps, etc. [28, 29]. Primary symptoms of the “niche” include postmen- strual bloody discharge and painful periods. Secondary symptoms include dyspareunia, chronic pelvic pain, abnormal genital discharge, unpleasant odour, and sec - ondary infertility. The differential diagnosis between the symptomatic and asymptomatic “niche” (the term CSDI – cesarean scar disorder) was published after the Delphi study, which was performed in 2023 by a group of doc - tors led by Klein Meuleman [23]. In 1995, H. Morris, in his paper ‘Surgical pathology of the lower uterine segment scar after cesarean section: is the scar the source of clinical symptoms”, was the first to report uterine tissue defects on CSDI from hysterectomy specimens. He found curvature and dilation of the lower uterine segment, stagnant endometrium and endome- trial polyps, lymphocytic infiltration, capillary dilation, iatrogenic adenomyosis, endometrial fragmentation and disintegration [20]. Isthmoceles has clinical manifestations, namely chronic pelvic pain, algodysmenorrhoea, dyspareunia, menstrual stasis, bleeding, etc [27]. The literature describes the cytotoxic effect of the trace element iron. According to the authors of [1], in the presence of a “niche” in the uterine cavity, menstru- al blood accumulates and haemoglobin breaks down. Excess iron can be toxic to the embryo and interfere with implantation. Infertility often occurs as a result of endo- metriosis and chronic endometritis [30]. One of the most severe complications of scar tissue failure after caesarean section is the implantation of the ovum into the scar area during subsequent pregnancies [16]. Diagnosis of this pathology is difficult, but 70% of pa- tients have symptoms typical of ectopic pregnancy. Ac - cording to the Order of the Ministry of Health of Ukraine of 24.09.22 No. 1730, “Ectopic Pregnancy” [31], such a pregnancy location is called ectopic (Pregnancy in the uterine scar after caesarean section). A defect in the postoperative scar can contribute to the occurrence of placenta accreta (placenta accreta, placenta increta, placenta percreta) [21]. The search for risk factors for the formation of isth- moceles showed that more than half of women (268 out of 409) had a defect in the scar area. The authors em - phasise uterine retroflexion, the number of caesarean sections, and the location of the incision on the uterus as risk factors for this pathology [5, 8]. ISSN 2077-4214. Вісник проблем біології і медицини – 2024 – Вип. 3 (174) / Bulletin of problems in biology and medicine – 2024 – Issue 3 (174) 54 ОГЛЯДИ ЛІТЕРАТУРИ / LITERATURE REVIEWS In 2018, Antila-Langsjo et al. published in the Ameri- can Journal of Obstetrics and Gynaecology the results of a prospective study at the Tampere University Hospital in Finland involving more than 400 patients after caesar- ean section [28]. According to the researchers, the inci - dence of isthmoceles was 22% according to transvaginal ultrasound and 46% according to sonohysteroscopy. The detected defects were triangular, oval, round, and total defects. After the first caesarean section, a scar defect was detected in 63%, the second – in 76%, and the third – in 88% [32]. In 2018, Pan et al. (a prospective Shanghai study of 514 women after CS) reported scar defects in 43% (223 of 514) of patients. The authors identified infection in labour as the leading cause of scar defect [33], low plate- let count, and high fibrinogen levels. Data are presented comparing the effectiveness of transvaginal intervention and hysteroscopic resection in the presence of a “niche” after cesarean section [14]. According to the authors’ study results [14], trans- vaginal restoration of uterine tissue in the area of the “scar”/”niche” after a history of cesarean section is more effective than hysteroscopic resection. The Journal “Caring for Women” (12.06.2018) pres- ents data from current research and recommendations of the American College of Obstetricians and Gynae- cologists on managing women with uterine scarring. Here is a quote: “Uterine scarring cannot be predicted in advance. In evidence-based medicine, there are no approaches to instrumental diagnostic methods before labour.” Scar homogeneity has certain clinical manifes- tations [20]. Studies of the placentas of fetuses of women with a history of caesarean section have shown that both “full” scars and pathological changes in the scar are associated with the activation of collagen formation. The authors consider collagen formation as a process of strengthen- ing the stromal framework [22]. Treatment of uterine scar failure before pregnancy has been actively discussed in the literature for many years [34]. Alpha-lipoic acid, collagen frameworks, stem cells, etc., have been shown to have positive results in healing uterine wounds in animals [3]. Positive results have been described in the case of the use of an intrauterine de- vice with levonorgestrel and the combined use of estro- gen and progesterone. Hormonal therapy is considered symptomatic and is mainly recommended for women who are not planning a pregnancy and have no contrain- dications [12, 27]. Surgical treatment before pregnancy includes hys- teroscopic resection of the uterus, which involves the elimination of fibrotic tissue from the defect area and resection of the upper and lower edges of the “niche” with electrocoagulation of its bottom [35, 36, 37]. There are references in the literature to positive

after laparoscopic plastic surgery, transvagi- nal metroplasty, and others [29]. Preventive measures should be divided into stages, namely, before pregnancy and during pregnancy. However, both stages should in - clude the stabilisation of connective tissue metabolism as a component of the initial state of a woman’s body. The latter is explained by the role of connective tissue in the wound-healing process. Redox processes are carried out with the participa - tion of macro- and microelements, vitamins of group B, D, C, and others. That is why it is important to use macro- and microelements such as calcium, magnesium, zinc, copper, and vitamins B, D, C, etc., at the stage of pregnancy planning after determining their baseline level, taking into account a personalised approach to the management of each individual patient. Disorders in the metabolism of the macronutrient calcium in the body are called calcification. The process of calcification is based on calcium deposition in cells or intercellular substances, such as mitochondria, collagen, and elastic fibres. Calcification can be systemic, local and metastatic, dystrophic, and metabolic. Dystrophic calcifi- cation affects scarred tissues. A balanced metabolism of calcium, magnesium, copper, zinc, and other macro- and microelements influences the metabolism of connective tissue [13]. The mechanism of influence of magnesium deficien- cy on connective tissue metabolism is to increase the degradation of collagen, elastic fibres, and polysaccha- ride hyaluron filaments [12]. The relationship between connective tissue metabo- lism and the trace element magnesium is in the inactiva- tion of elastases, activation of matrix metalloproteinas- es, destabilisation of tRNA, etc [22]. In addition to the balanced metabolism of macro- and microelements, the indicators of connective tissue metabolism include the assessment of the expression levels of connective tissue metabolites, namely glycos- aminoglycans, which are the calcification matrix of the main substance [8]. The issue of preventing the occurrence of uterine tis- sue “failure” in the scar area remains controversial. However, among the etiological factors involved in tissue regeneration, scar formation and adhesion forma- tion are individual characteristics of connective tissue metabolism and the content and balanced metabolism of macro- and microelements. Determination of their content in blood, urine, and tissues provides informa- tion about the metabolic activity of connective tissue and the prognosis of the formation of connective tissue structures, especially elastic fibres and collagen forma- tion [12]. Scar tissue is characterised by lower elasticity and strength than muscle tissue, which poses a risk of uter - ine rupture at the border between scar tissue and mus- cle tissue during pregnancy, labour, and caesarean sec - tion [12]. Conclusions. Thus, the increase in the frequency of uterine sur - gery over the years, and therefore, the anatomical and functional failure of uterine tissues in clinical practice during pregnancy after surgery (caesarean section, con- servative myomectomy, perforations during hysteros- copy, reconstructive surgery, etc.) and uterine rupture with the onset of labour explains the clinical need for an in-depth study of this issue to improve the provision of medical care. It is an axiom that prevention of uterine rupture be- gins at the stage of pregnancy planning. That is why every pregnancy should be planned, es- pecially for women who have undergone uterine sur - gery. It is important to visit a doctor promptly to prepare for pregnancy planning, to study, if the relevant docu - ISSN 2077-4214. Вісник проблем біології і медицини – 2024 – Вип. 3 (174) / Bulletin of problems in biology and medicine – 2024 – Issue 3 (174) 55 ОГЛЯДИ ЛІТЕРАТУРИ / LITERATURE REVIEWS ments are available, such issues as assessment of the patient’s somatic condition, connective tissue metabo - lism, the period after caesarean section, indications for surgery, surgical technique, suture material, the course of the postoperative period, etc. In clinical practice, when performing a repeat caesar- ean section in case of uterine scar “failure” / incomplete uterine rupture according to the Australian modification (these are clinical cases when during a caesarean sec - tion, the uterine muscle layer in the area of the postop - erative scar is completely/partially absent in the wound, there is only a sheet of visceral peritoneum and mem - branes under which amniotic fluid and the anterior part of the fetus are visualised), technical difficulties arise in restoring the integrity of the uterine wall. In most cases, there is no bleeding from the edges of such a wound. It is most difficult to join the edges of a wound on the uterus when the edges of the wound are of different thickness- es; for example, the upper edge is up to 1.5-2.0 cm thick, and the lower edge is up to 0.1 cm thick. The hermetic restoration of the integrity of the uterine wall presents technical difficulties. Complete restoration of the uterine wall in the area of incision/trauma is essential to prevent defects. It is essential to define the stages of such operations, prevent additional uterine tissue ruptures and rupture of adjacent organs, etc. The technique of surgery for uterine rupture after hysteroscopy also has its own peculiarities. In the daily work of a doctor, timely diagnosis of this pathology at the stage before pregnancy planning is essential. Detection of signs of “operated uterus syn- drome” before pregnancy makes it possible to deter - mine and implement personalised not only preventive/ therapeutic measures but also a likely safe time for plan- ning pregnancy and features of gestational periods by trimester, the timing and method of labour, etc. Prospects for further research. Study of preventive measures for the occurrence of defective healing of the uterine wound after surgery. DOI 10.29254/2077-4214-2024-3-174-50-63 УДК 618.14–089–06(048.8) Міщенко В. П., Міщенко В. В. ПРОБЛЕМА «ОПЕРОВАНОЇ МАТКИ» У СУЧАСНІЙ КЛІНІЧНІЙ ПРАКТИЦІ (ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ) Одеський національний медичний університет (м. Одеса, Україна) [email protected] Проблема «оперованої матки» у сучасній клінічній практиці полягає у виникненні «неспроможності» рубця на матці, частота якого за даними різних авторів складає від 19% до 84%. Ускладнення анатомо– функціональної неспроможності тканин матки до і під час вагітності пояснює клінічну необхідність поглибленого вивчення цього питання. Профілактика виникнення дефекту загоєння рани матки після хірургічних операцій розпочинається до планування вагітності та безпосередньо під час хірургічних втручань. Активно обговорюються питання профілактики виникнення дефектів загоєння рани матки, в тому числі медикаментозної. Клінічне значення має оцінка вихідного стану організму жінки, особливо з наявністю рубця/рубців на матці після попередніх хірургічних операцій. У ході виконання повторного кесаревого розтину нерідко діагностується дефект (повний, частковий) рубця на матці, що може бути причиною. технічних складностей з відновленням цілісності стінки матки. Повноцінне відновлення стінки матки у ділянці розрізу/травми є запобіганням виникнення дефектів. Важливим є визначення етапів таких операцій, профілактики додаткових розривів тканин матки та розривів суміжних органів. Техніка операції при розриві матки після гістероскопії, консервативної міомектомії має свої особливості. Виявлення клінічних, апаратних ознак «оперованої матки» до вагітності дає можливість визначення та проведення персоніфікованих не лише профілактичних/терапевтичних заходів, але і ймовірно безпечного терміну для планування вагітності та особливостей ведення гестаційних періодів за триместрами, терміну і методу родорозв’язання. Kлючові слова: оперована матка, сучасна клінічна практика, огляд літератури. Звʼязок публікації з плановими науково-дослід- ними роботами. Робота є фрагментом НДР «Новітні лікувально–ді- агностичні та профілактичні підходи при захворюван- нях репродуктивної системи жінки та вагітності висо- кого ризику», номер державної реєстрації 012201370. Вступ. Актуальність теми анатомо-функціональної не - повноцінності тканин матки після хірургічних опе - рацій для організму жінки після перенесених попе - редніх хірургічних операцій до та під час вагітності, в пологах зростає за роками у сучасній клінічній прак- тиці в усіх країн світу [1]. Мета дослідження. Визначення профілактичних заходів виникнення дефекту загоєння рани матки після хірургічних опе - рацій. Основна частина. Зріст частота негативних наслідків «оперованої матки» для організму жінки до вагітності, під час ва- гітності та її плода/дитини має пояснення невпинним зростанням хірургічних операцій на матці в репро- дуктивному віці. Після перенесених хірургічних операцій на матці до вагітності (консервативна міомектомія, рекон- структивні операції, перфорація під час виконання гістероскопії та інші), під час вагітності (кесарів роз - ISSN 2077-4214. Вісник проблем біології і медицини – 2024 – Вип. 3 (174) / Bulletin of problems in biology and medicine – 2024 – Issue 3 (174) 56 ОГЛЯДИ ЛІТЕРАТУРИ / LITERATURE REVIEWS тин первинний, повторний) нерідко виникає таке ускладнення, як дефектне загоєння рубця, що у біль- шості випадків має певні симптоми, характерні для терміну, у якому було діагностовано цю патологію. За даними літератури [2], рубцевозмінені ткани - ни матки, деформація форми матки після хірургічних операцій, в тому числі кесаревого розтину, можуть сприяти виникненню гінекологічної патології (пору- шення менструального циклу, диспареунія, тазова біль та інші) та серйозних ускладнень у наступних вагітностях [3], а саме: ектопічна вагітність у ділян - ці рубця, прирощення плаценти (placenta increta, placenta accrete, placenta percreta ), неповний розрив матки та інші. Рубцевозмінені тканини матки після хірургічних операцій (кесарів розтин, міомектомія, метропластика, септопластика тощо) можуть розри- ватися в наступних вагітностях [4]. При цьому, клініч- ний перебіг цих станів під час вагітності може бути асимптомним, з мало виразною симптоматикою, та болями. В систематичному огляді літератури з питань «за- гоєння рани матки після кесаревого розтину» авторів [3], підтверджено серйозні наслідки для організ- му жінки, а саме: розрив матки з цілим плодовим міхуром і без, наступна вагітність у ділянці рубця, «ніша» з симптомним перебігом, прирощення пла- центи та інші. «Захворюваність матки» після перенесених хірур- гічних інтервенцій та наслідки «оперованої матки» для організму матері і плода передбачив в 1961 році австралійський вчений Л. О. Пойдевін [5]. Понад 60 років тому, за даними науковців, в клі - нічній практиці статистично доведено зростання час- тоти хірургічних операцій на матці, в тому числі кеса- ревого розтину, частота якого невпинно зростає [6]. Зростає частота консервативних міомектомій у жінок репродуктивного віку, реконструктивних операцій за роками [7], перфорації матки під час виконання гіс- тероскопії та інші операції, після яких може виникати анатомо – функціональна неспроможність тканин матки у ділянці рубця [8]. Частота консервативної мі- омектомії збільшилась у 3 рази [6]. Частота зустрічальності «неспроможності рубця на матці» після кесаревого розтину складає в серед- ньому від 19% до 84%. Автори пояснюють ці цифри «асимптомним» перебігом патології та підкреслюють складність діагностики і залежність достовірності ме- тода виявлення дефекту рубця від виду дослідження. Наприклад, частота «неспроможності рубця» через пів року після кесаревого розтину складає 22,4% за даними трансвагінального ультразвукового дослі - дження, 45,6% – соногістерографії з фізіологічним розчином [2]. При цьому, в доступній літературі пе - реважно описані спостереження дефекту рубця після операції кесаревого розтину. Останніми роками частота операції кесаревого розтину зростає у всьому світі [3, 9]. За даними NICE 2024 року, близько 25-30% жінок народжують шляхом кесаревого розтину [3, 9]. В Україні динаміка частоти кесаревого розтину є негативною [6]. За п’ять років (2015-2020 рр.) від - булося зростання кесаревого розтину на 26,3%. При наступній вагітності у 15-23% жінок з «оперованою маткою» виникають показання до повторного кеса - ревого розтину під час якого інтраопераційні усклад- нення зростають у 5 разів порівняно з першим кеса - ревим розтином [6]. Щорічно розродження шляхом кесаревого розтину складає понад 1,5 мільйонів ви - падків. За даними Європейських країн частота кесарево- го розтину становить 25% [10]. Частота повторного кесаревого розтину сягає понад 91% [11]. Середні показники частоти кесаревого розтину з 1990 по 2014 рік зросли з 22,8% до 42,2% в Латинській Америці та Карибському басейні, з 18,5% до 32,6% – в Океанії, з 11,2% до 25% – в Європі, з 2,9% до 7,4% – в Африці, з 22,3% до 32,2% – в Північній Америці, з 3% у 1988 році до 39% у 2008 році у та – на 34,9% у 2004 році Китаї [12]. За даними інших науковців, частота дефекту рубця після кесаревого розтину становить від 24% до 84% і частіше діагностується у третьому триместрі ва- гітності [13]. В 2014 році дефект рубця на матці після кесарево- го розтину було виявлено у межах 24-70% випадків і найчастіше у ділянці перешийка [13]. За даними ультразвукового дослідження відбува- ється деформація та розходження тканин нижнього розрізу матки, які супроводжуються процесом хро - нічного запалення [14]. Не існує одностайної думки науковців стосовно безпосередньо механізму утворення дефекту рубця [15]. У невагітних жінок поняття «ніша», яке було визна- чено в 2019 році міжнародним консенсусом «Delphi» та затверджено Європейськими експертами – це де- фект тканин у ділянці рубця глибиною не менше 2 мм після кесаревого розриту, розриву матки, перфорації тощо. «Нішу» класифікують, як «просту» і «складну» [16]. У доступній науковій літературі, анатомо-функці - ональна неспроможність тканин матки у ділянці по- передніх хірургічних травм має різні визначення, а саме: розрив матки/розходження/«заяння» рубця, «неповний розрив матки при збереженій цілісності листка вісцеральної очеревини», дивертикул тощо. В англійській літературі немає чіткого визначен - ня цього терміну. Залишається значення «повного» і «неповного розриву матки» [17]. В інших літературних джерелах подані такі визна- чення дефекту рубця на матці після кесаревого роз - тину: «неспроможність рубця», «істмоцелє», «непов- ноцінний рубець на матці». Термін «дефект рубця після кесаревого розтину – Cеsarean Scar Defect» (CSD) був запропонований в 1995 році лікарем Моррісом [16, 17, 18]. Серед численних етіологічних чинників виникнен- ня неспроможності тканин матки у ділянці рубця та безпосередньо тканин рубця, значне місце посідає вихідний стан організму жінки, в тому числі наявність екстрагенітальної патології, ендотеліальної дисфунк- ції, гіповітаміноз, мікроелементоз тощо [19]. Серед соматичної патології видне місце посіда- ють захворювання, що відносяться до недиферен - ційованої дисплазії сполучної тканини. До етіологічних чинників неспроможності тканин матки у ділянці рубця окрім екстрагенітальної пато- логії відносять гінекологічні захворювання, в тому числі інфекційного генезу, інтервал (роки, місяці) між вагітностями, акушерські ситуації (розкриття шийки ISSN 2077-4214. Вісник проблем біології і медицини – 2024 – Вип. 3 (174) / Bulletin of problems in biology and medicine – 2024 – Issue 3 (174) 57 ОГЛЯДИ ЛІТЕРАТУРИ / LITERATURE REVIEWS матки в пологах, тривалість пологів, кількість годин безводного періоду, техніки операції, перебіг після- пологового періоду тощо) [19, 20, 21], тощо. Треба визнати, що «неспроможність рубця» ва- гітної матки зі збереженою цілісністю вісцеральної очеревини і плодового міхура – це гістопатичний (не- повний) розрив «оперованої матки», що має тяжкі наслідки для організму матері і плода. «Розрив матки до початку пологів (розходження рубця на матці до початку пологів)» – МКХ-10 (071.0) АМ (австралійська модифікація) та інші [16]. Рубець на матці після кесаревого розтину, консер- вативної міомектомії, перфорації тощо представляє собою гістологічно змінені тканини маткової стін- ки (заміщення м’язових волокон міометрію, тканин вісцеральної очеревини, ендометрію сполучною тканиною), що сформувалася після її розрізу, пошко- дження. Оцінюють стан рубцевої тканини шляхом гіс- терографії, гістероскопії, ультразвокового досліджен- ня тощо. До вагітності патологія має певні симптоми [22]. Рубець (сісаtrix) представляє собою ділянку спо- лучної тканини, що замінює дефект тканин матки після її розрізу, розриву, а зріла гладком’язова ткани- на перебуває в фазі «спокою» клітинного циклу і во- лодіє мінімальними властивостями до проліферації і регенерації після її розрізу/розриву. Цей факт пояс- нює, що процес загоєння тканин матки відбувається за участі сполучної тканини і етапного формування рубця. Етапи формування рубцевої тканини вклю- чають процес безпосередньо формування рубця (ангіогенез, міграцію і проліферацію фібробластів тощо) та ремоделювання (дозрівання, реорганізація фіброзної тканини тощо). Порушення цих процесів призводить до дезорганізації метаболізму сполучної тканини, гранульозоматозного запалення, неспро - можності безпосередньо формування рубця [4, 23]. Розрив матки (ruptura uteri) – це травматичне ушкодження репродуктивного органу жінки під час вагітності або пологів, яке є одним із надзвичайно тяжких акушерських патологій, що супроводжується інвалідизацією організму жінки, високою материн - ською та перинатальною смертністю (рисунок 1, ри- сунок 2). Останніми роками в клінічній практиці все часті- ше під час повторного кесаревого розтину виявля- ється «розрив матки при цілому плодовому міхурі за МКХ–10 австралійська модифікація» [1, 14], тощо (рисунок 3). Науковці вказують, що витончення рубця на матці частіше відбувається у разі товщини міометрія менше 3 мм, великий дефект – при товщині менше 2,5 мм [1, 19]. Сполучна тканина – це група тканин які розвива- ються із мезенхіми та мають багато функцій, в тому числі пластичну. Пластична функція виражається в активній участі сполучної тканини в процесах повної регенерації/реституції, загоєнні ран. Трофічна функція сполучної тканини безпосеред- ньо пов’язана з участю в обміні речовин, в регуляції живлення клітин [24]. Сполучна тканина складається із фібробластів і міжклітинної речовини, яка представлена і волокна- ми з білків колагену й еластину. Колагенові і еласти- нові волокна побудовані із одноіменних білків (білок колагену, білок еластину) [24, 25]. Усі види сполучної тканини приймають участь у процесі загоєння ран. Та особливе значення має роль пухкої волокнистої сполучної тканини, міжклітинна речовина якої містить колагенові волокна. Останні побудовані із білка колагену, а еластичні – із білка еластину. Функціонально колагенові волокна забез - печують механічні властивості сполучної тканини, еластичні – пружності. Еластичні волокна сполучної тканини дають можливість органу розтягуватись і по- вертатись до вихідних розмірів [26]. Сполучна тканина складається з води, мінераль- них речовин, ліпідів, білків, полісахаридів тощо. Усі клітини пухкої сполучної тканини (фібробласти, лей - коцити, макрофаги, тканинні базофіли, жирові, рети- кулярні та інші) приймають участь у процесі загоєння ран і кожна із них виконує свою роль. Так, фібробласти – це основні клітини волокнистої сполучної тканини. Основна функція макрофагів – це фагоцитоз і участь у реакціях імунітету (набутого, природнього). Щільна волокниста сполучна тканина Рисунок 1 – Повний розрив оперованої матки при доношеній вагітності після перенесеної хірургічної операції з приводу перфорації матки під час виконання гістероскопії. Фото. Рисунок 2 – Повний розрив оперованої матки у термін 37 тижнів вагітності після перенесеної консервативної міомектомії. Фото. ISSN 2077-4214. Вісник проблем біології і медицини – 2024 – Вип. 3 (174) / Bulletin of problems in biology and medicine – 2024 – Issue 3 (174) 58 ОГЛЯДИ ЛІТЕРАТУРИ / LITERATURE REVIEWS характеризується високим вмістом колагенових во- локон [27]. Сполучна тканина містить фібробласти, міжклі - тинну речовину, яка представлена, в тому числі, і во- локнами з білків колагену й еластину. Колагенові та еластинові волокна побудовані із однойменних біл- ків (білок колагену, білок еластину) [24, 25]. За даними авторів [13], процес утворення рубця (рубцювання) – це процес репаративної регенерації тканин матки. Утворення рубця супроводжується стягуванням країв рани, що в певній мірі деформує форму і тканини органу. Формування рубця відбува- ється утворенням грануляційної тканини. Загоєння тканин стінки матки перебігає шляхом повноцінної регенерації (реституції), коли ділянка розрізу замі - щується гладком’язовими волокнами міометрія, при цьому процес загоєння відбувається завдяки міоци- там і частота її складає 10%, або неповноцінного від - новлення (субституції), при якій пошкоджена ділянка заміщується грубими пучками сполучної тканини з осередками гіалінізації. Останнє можуть провокува- ти запальні процеси в ендометрії. Повне дозрівання рубцевої тканини відбувається впродовж 2 років. В літературі представлена клінічна класифікація рубців на матці, а саме: «спроможні» та «неспро - можні» рубці. Характеристика «спроможних» рубців полягає в тому, що тканини рубця утворені волок- нами міометрія і є еластичними, піддаються роз - тягуванню. «Неспроможні» рубці навпаки утворені недорозвиненими сполучнотканинними м’язовими волокнами, малоеластичними, що розриваються при скороченні [21]. Утворення рубця супроводжується стягуванням країв рани, що деформує форму органу і тканин. Перед формуванням рубця відбувається про- цес утворення грануляційної тканини. Мікроскопічно тканини рубця містять судини, тучні і плазматичні клі- тини, фібробласти, які продукують колагенові волок- на. За етапами «дозрівання» рубця, різко зменшуєть- ся кількість судин, клітинних елементів, збільшується маса колагенових волокон. Рисунок 3 – Гістопатичний неповний розрив матки при доноше- ній вагітності. Неповний розрив матки при цілому плодовому міхурі. Фото. Вивчення питання формування рубця на матці [8] після перенесеного кесаревого розтину в анамне - зі довело, що репаративні процеси тканин у ділянці розрізу передньої стінки матки перебігали по типу процесу субстиції (неповної регенерації) та компен - саторної гіперплазії структурних елементів тканин. У 26,8% вагітних виявлено «високий» рівень неспро - можності рубця на матці. Тканини рубця після кесаревого розтину опису - ють, як «гіпоехогенні заглибини» в передній стінці матки між матково-сечоміхуровою складкою і вну - трішнім зівом [16]. Процес загоєння рани включає ряд важливих фак- торів, серед яких видне місце посідають: стан сполуч- ної тканини, окисно-відновних процесів в організмі тощо. Порушення метаболічних процесів сполучної тканини тісно пов’язані з дисбалансом обміну макро- , мікроелементів, порушеннями синтезу головних білків сполучної тканини, а саме колагену та еласти- ну. Метаболізм сполучної тканини перебігає за уча - сті макроелемента кальцію, мікроелементів магнію, цинку, міді та інших [20]. Загоєння ран – це процес складний, який пере - бігає в декілька етапів (гемостаз, запалення, пролі - ферація, реорганізація). Процес гемостазу супро- воджується спазмом судин, адгезією тромбоцитів. Запалення супроводжується локалізованим набря- ком, запобігає інфікуванню та контролює кровотечу. Проліферативна фаза загоєння характеризується від- новленням рани матки за допомогою нової тканини, яка містить колаген та позаклітинний матрикс. У рані відбувається утворення колагену фібробластами. Фі - бробласти активуються макрофагами, проліферують і мігрують до місця ушкодження, синтезують колаген. Фази загоєння рани (запалення, регенерації, утво- рення й реорганізації рубця) включають процеси ко- лагенізації, інтенсивного збільшення кількості крово- носних і лімфатичних судин. Основна маса колагену утворюється в фазі регенерації. У фазі регенерації збільшується вміст іоні кальцію. У фазі загоєння і ре- організації рубця кількість колагену не збільшується, а відбувається його перебудова за рахунок попереч - них зв’язків між волокнами колагену. Важливим для процесу загоєння рани є відсутність інфекцій, щільне прилягання країв рани, відсутність гематом тощо. Не- спроможність рани (розходження країв рани) є тяж- ким ускладненням процесу загоєння. Відбувається в ранньому післяопераційному періоді (до 7-10 днів), коли рубець на стадії формування ще не зміцнів. Клі- нічно може мати місце метеоризм, підвищення вну - трішньочеревного тиску [26]. Будуються нові тканини, рана стискається завдяки міофібробластів, утворюється нова мережа кровоно- сних судин. Грануляційна тканина має рожевий колір. Фаза дозрівання (реорганізації) характеризується повним закриттям рани колагеном різних типів. У цю фазу колаген вирівнюється по лінії натягу. Науковці [3] за результатами клінічних і тварин- них модельних гістологічних досліджень акценту - вали увагу на тому, що процес клітинного загоєння рани на матці є складним і недостатньо вивченим. За їх даними гістологічна картина тканин рубця на матці характеризується процесами дезорганізації гладко-м’язової тканини, фіброзно зміненими ділян- ками з колагеновими волокнами, малою кількістю ISSN 2077-4214. Вісник проблем біології і медицини – 2024 – Вип. 3 (174) / Bulletin of problems in biology and medicine – 2024 – Issue 3 (174) 59 ОГЛЯДИ ЛІТЕРАТУРИ / LITERATURE REVIEWS ендометріальних залоз. Дозрівання рубцевої ткани - ни супроводжується зменшенням вмісту колагену, відновленням гладкої мускулатури. Колаген відіграє важливу роль у початковій грануляційній тканині. Окрім цього, рубцеві тканини матки мають атрофічну дезорганізацію ендометрія, високо колагенову стро - мальну реакцію. Діагностика стану тканин матки у ділянці рубця включає трансвагінальне ультразвукове досліджен - ня, соногістерографію з інфузією фізіологічного роз - чину, магнітно–резонансну томографію тощо [27]. «Нішу» доцільно описувати згідно системі оцін- ки VTS (об’єм ніші, товщину міометрія над ділянкою рубця тощо) [28]. Доплерівське дослідження рекомендується вико- ристовувати для диференційної діагностики дефектів рубця та гематом, аденоміозу тощо [16]. Магнітно-резонансна томографія є методом, який дозволяє точну візуалізацію рубцевих дефектів, тов- щину міометрія, розміри «ніші» та її форму, кровови- ливи, хід судин, наявність поліпів тощо [28, 29]. До первинних симптомів «ніші» відносять, пост - менструальні кров’янисті виділення, болючі місячні. До вторинних симптомів віднесено диспареунію, хронічний тазовий біль, аномальні виділення із ста- тевих шляхів, неприємний запах, вторинне безплід - дя. Диференційна діагностика між симптоматичною і безсимптомною «нішею» (термін CSDI – розлад рубця після кесаревого розтину) було опубліковано після дослідження Delphi, яке було виконано в 2023 році групою лікарів під керівництвом Кляйном Ме - улеманом [23]. В 1995 році Х. Морріс у роботі «Хірургічна патоло- гія рубця нижнього сегменту матки після кесаревого розтину: чи є рубець джерелом клінічних симптомів» першим повідомив про дефекти тканин матки на СSDІ із зразків гістероектомії. Він виявив викривлення та розширення нижнього сегменту матки, застійний ендометрій та поліпи ендометрія, лімфоцитарну ін- фільтрацію, розширення капілярів, ятрогенний аде- номіоз, фрагментацію та розпад ендометрію [20]. Істмоцеле має клінічні прояви, а саме: хронічний тазовий біль, альгодисменорею, диспареунію, застій менструальної крові, кровотечі тощо [27]. В літературі описано цитотоксичний ефект мікро - елемента заліза. За даними авторів [1], за наявності «ніші» в порожнині матки накопичується менстру- альна кров, відбувається розпад гемоглобіну. Над- лишок заліза може бути токсичним для ембріона і перешкоджати процесу імплантації. Нерідко вини - кає безпліддя у наслідок ендометріозу, хронічного ендометриту [30]. Одним із найбільш тяжких ускладнень неспро - можності тканин рубця після кесаревого розтину є імплантація плодового яйця у ділянку рубця при на- ступних вагітностях [16]. Діагностика цієї патології складна, проте у 70% пацієнток з’являються симптоми, характерні для по- заматкової вагітності. Згідно даних Наказу МОЗУ від 24.09.22 р. №1730 «Ектопічна вагітність» [31], така локалізація вагітності називається ектопічною (Вагіт - ність у рубці на матці після кесаревого розтину). Дефект післяопераційного рубця може спри - яти виникненню патології прикріплення плаценти (placenta accreta, placenta increta, placenta percreta) [21]. Пошуки факторів ризику утворення істмоцеле до- вели, що більш ніж у половини жінок (268 із 409) ви - явлено дефект у ділянці рубця. Автори наголошують на ретрофлексії матки, кількості кесаревих розтинів, локалізації розрізу на матці, як факторів ризику цієї патології [5, 8]. В 2018 році Antila-Langsjo et al. у журналі American Journal of Obstetrics and Gynaecology опублікували ре- зультати проспективного дослідження в університет- ській клініці Тампере у Фінляндії за участю понад 400 пацієнток після кесаревого розтину [28]. За даними науковців, істмоцеле становило 22% за даними тран- свагінального ультразвукового дослідження, та 46% – соногістероскопії. Виявлені дефекти мали форму трикутника, овалу, круглу та тотальні дефекти. Після першого кесаревого розтину дефект рубця було ви - явлено у 63%, другого – у 76%, третього – у 88% [32]. В 2018 році Pan et al. (проспективне Шанхайське дослідження pа участі 514 жінок після КР навели дані дефекту рубця у 43% (223 із 514) пацієнток. Ос- новною причиною дефекту рубця автори визначили інфекцію в родах [33], малу кількість тромбоцитів, високий рівень фібриногену. Наведені дані порів - няння ефективності трансвагінального втручання та гістероскопічної резекції за наявності «ніші» після пе- ренесеного кесаревого розтину [14]. За даними результатів дослідження авторів [14], трансвагінальне відновлення тканин матки у ділянці «рубця»/ «ніші» після кесаревого розтину в анамне - зі є більш ефективним порівняно з гістероскопічною резекцією. В Журналі «З турботою про Жінку» (12.06.2018) представлено дані сучасних досліджень і рекомен- дацій Американського коледжу акушерів–гінеколо - гів щодо ведення жінок з рубцем на матці. Наведено цитату: «Розрив матки по рубцю неможливо прогно- зувати заздалегідь. В доказовій медицині не існує підходів до інструментальних методів діагностики до пологів». Одноріднісь рубця має певні клінічні про- яви [20]. Дослідження плацент плодів жінок з кесаревим розтином в анамнезі показали, як при «повноцін- ному» рубцю, так і при патологічних його змінах є наявність активації колагеноутворення. Автори роз - цінюють колагеноутворення, як процес укріплення стромального каркасу [22]. Лікування неспроможності рубця на матці до вагітності активно обговорюється в літературі впро- довж багатьох років [34]. Позитивні результати для загоєння рани матки на тваринах мали альфа-ліпоєва кислота, колагено - ві каркаси, стовбурові клітини тощо [3]. Описані по- зитивні результати у разі застосування внутрішньо- маткової спіралі з левоноргестрелом, комплексне застосування препаратів естрогенів і прогестерону. Г ормональна терапія розглядається як симптоматич- на і переважно жінкам, які не плануватимуть вагіт - ність і не мають протипоказань [12, 27]. Хірургічне лікування до вагітності включає гісте- роскопічну резекцію істмоцелє, що передбачає елімі- націю фібрознозміненої тканини із ділянки дефекту, резекція верхнього і нижнього країв «ніши» з елек- трокоагуляцією її дна [35, 36, 37]. ISSN 2077-4214. Вісник проблем біології і медицини – 2024 – Вип. 3 (174) / Bulletin of problems in biology and medicine – 2024 – Issue 3 (174) 60 ОГЛЯДИ ЛІТЕРАТУРИ / LITERATURE REVIEWS

/ Література 1. Risager JK, Uldjerg N, Clavind J. Cesarean scar thickness in non–pregnant women as a risk factor for uterine rupture. The Journal of Maternal–Fetal & Neonatal Medicine. 2022;35:389-394. DOI: 10.1080/146058.2020.119065. 2. Barger BT, Brar H, Oshiro B, Smithson S. Third trimester asymptomatic uterine rupture with ballooning of fetal membranes, case report. Research square. 2024. DOI: https://doi.org/10.21203/rs.3.rs–4254492/v1. В літературі є посилання на позитивні результа- ти після лапароскопічної пластики, трансвагінальної метропластики та інші [29]. Профілактичні заходи доцільно розмежовувати поетапно, а саме: до вагіт - ності, під час вагітності. Проте, обидва етапи мають включати стабілізацію метаболізму сполучної ткани - ни, як складову вихідного стану організму жінки. Ос- таннє знаходить пояснення у значенні ролі сполучної тканини у процесі загоєння ран. Окисно відновні процеси перебігають за участі макро-, мікроелементів, вітамінів групи В, D, С та інших. Саме тому важливим є профілактичне/тера- певтичне застосування на етапі планування вагітно- сті таких макро-, мікроелементів як кальцій, магній, цинк, мідь та вітамінів групи В, D, С тощо після визна- чення їх вихідного рівня, враховуючи персоніфікова- ний підхід до тактики ведення кожної окремої паці - єнтки. Порушення процесу обміну макроелемента каль- цію в організмі називають кальцинозом. В основі процесу кальцинозу є осідання кальцію у клітинах або міжклітинних речовинах. Наприклад в мітохон- дріях, колагенових, еластичних волокнах. Кальци - ноз за формою може бути системним, локальним та метастатичним, дистрофічним, метаболічним. Дис - трофічному звапнінню піддаються рубцевозмінені тканини. На метаболізм сполучної тканини впливає збалансований обмін кальцію, магнію, міді, цинку та інших макро-, мікроелементів [13]. Механізм впливу дефіциту мікроелементу магнію на метаболізм сполучної тканини полягає у посилен- ні деградації колагенових, еластичних волокон, полі- сахаридних ниток гіалурону [12]. Взаємозв’язок між метаболізмом сполучної тка- нини і мікроелементом магнієм полягає у інактивації еластаз, активації матричних металопроіназ, дестабі- лізації тРНК та інше [22]. Серед показників оцінки стану метаболізму спо- лучної тканини окрім збалансованого обміну макро-, мікроелементів є оцінка рівнів експресії метаболітів сполучної тканини, а саме глікозаміногліканів, які є матрицею звапніння основної речовини [8]. Питання профілактики виникнення «неспромож- ності» тканин матки у ділянці рубця залишаються дискусійними. Проте, серед етіологічних чинників, що беруть участь у регенерації тканин, формуванні рубця, спай- коутворенні, є індивідуальні особливості метаболіз - му сполучної тканини, вміст і збалансований обмін макро-, мікроелементів. Визначення їх вмісту в крові, сечі, тканинах надає інформацію про метаболічну ак- тивність сполучної тканини та прогноз формування сполучнотканинних структур, особливо еластичних волокон, колагеноутворення [12]. Рубцева тканина характеризується меншою елас- тичністю і міцністю порівняно з м’язовою, що ста- новить ризик розриву матки на межі рубцевої та м’язової тканин під час вагітності, пологів, операції кесаревого розтину [12]. Висновки. Таким чином, зростання за роками частоти хірур- гічних операцій на матці, а отже і анатомо-функціо - нальної неспроможності тканин матки у клінічній практиці під час вагітності після перенесених хірур- гічних операцій (кесарів розтин, консервативна міо - мектомія, перфорації під час виконання гістероскопії, реконструктивні операції тощо) та розривів матки з початком пологової діяльності пояснює клінічну не - обхідність поглибленого вивчення цього питання з метою вдосконалення надання медичної допомоги. Аксіомою є те, що профілактика розриву матки розпочинається на етапі планування вагітності. Саме тому, кожна вагітність має бути планованою і особливо у жінок, які перенесли хірургічні втручан - ня на матці. Важливим є своєчасне звернення до лікаря з метою підготовки до планування вагітності, вивчення, за наявності відповідних документів, таких питань, як оцінка: соматичного стану пацієнтки, мета- болізму сполучної тканини, терміну після кесаревого розтину, показів до операції, техніки виконання, шов- ного матеріалу, перебігу післяопераційного періоду тощо. В клінічній практиці під час виконання повторного кесаревого розтину у разі «неспроможності» рубця на матці/неповного розриву матки за австралій - ською модифікацією (це клінічні випадки, коли під час операції кесаревого розтину в рані повністю/ча- стково відсутній м’язовий шар матки у ділянці після- операційного рубця, є лише листок вісцеральної оче- ревини і плодові оболонки під якими візуалізуються навколоплідні води та передлегла частина плода) ви- никають технічні складності з відновленням цілісно - сті стінки матки. У більшості випадків відсутня крово- теча із країв такої рани. Найбільш складно з’єднувати краї рани на матці, коли краї рани різної товщини, наприклад: верхній край має товщину до 1,5-2,0 см, а нижній – до 0,1 см. Герметичне відновлення цілісно- сті стінки матки представляє технічні складності. Повноцінне відновлення стінки матки у ділянці розрізу/травми є запобіганням виникнення дефектів. Важливим є визначення етапів таких операцій, профілактики додаткових розривів тканин матки та розривів суміжних органів тощо. Техніка операції при розриві матки після гісте- роскопії також має свої особливості. В повсякденній роботі лікаря надзвичайно важ- ливим є своєчасна діагностика цієї патології на етапі саме до планування вагітності. Виявлення ознак «синдрому оперованої матки» до вагітності дає мож- ливість визначення та проведення персоніфікованих не лише профілактичних/терапевтичних заходів, але і ймовірно безпечного терміну для планування вагіт- ності та особливостей ведення гестаційних періодів за триместрами, терміну і методу родорозв’язання тощо. Перспективи подальших досліджень. Вивчення профілактичних заходів виникнення де- фектного загоєння рани матки після хірургічних опе - рацій. ISSN 2077-4214. Вісник проблем біології і медицини – 2024 – Вип. 3 (174) / Bulletin of problems in biology and medicine – 2024 – Issue 3 (174) 61 ОГЛЯДИ ЛІТЕРАТУРИ / LITERATURE REVIEWS 3. Debra E, Capmas P, Maudor C, Chavatt–Palmer P. Uterine wound healing after caesarean section: A systematic review. European Journal of Obstetrics Gynecology and Reproductive Biology. 2024;296:83-90. DOI: . 4. Moritti L, Stalfort I, Barker TH, Abebayehu D. The interplag of fibroblasts, the extracellular matrix, and inflammation in scar formation. J Biol Chem. 2022;298(2):101530. 5. Balalau OD, Bacalbasa N, Balalau C, Negrei C, Galatewanu B, Ghinghina O, et al. The correlation between histopathological and ultrasound findings regarding Cesarean section scar: a three–year survey study. J Mind Med Sci. 2019;6(1):141-149. 6. Ministerstvo okhorony zdorovʼya Ukrayiny. Unifikovanyy klinichnyy protokol pervynnoyi, vtorynnoyi (spetsializovanoyi) ta tretynnoyi (vysokospetsializovanoyi) medychnoyi dopomohy «Kesariv roztyn». Kyyiv: MOZ Ukrayiny; 2021. 37 s. [in Ukrainian]. 7. Agarwal SK, Chapron C, Giudice LC, Laufer MR. Clinical diagnosis of endometriosis: a call to action. Am J Obstet Cynecol. 2019;220:e351-e354. 8. Zhelezov DM, Savenko TO. Formuvannya rubtsya na mattsi ta ekspresiya spetsyfichnykh bilkiv spoluchnoyi tkanyny. Akusherstvo ta hinekolohiya. 2020;1:132-136. DOI: https://doi.org/10.11603/24116–4944.2020.1.11498. [in Ukrainian]. 9. Chen YY, Tsai CC, Kung F-T, Lan K-Ch, Ou Y-Ch. Association between hysteroscopic findings of previous cesarean delivery scar defects and abnormal uterine bleeding. Taiwar. J Obstet Gynecol. 2019;458:541-544. DOI: 10.1016/j.tjog.2019.05.020. 10. Gkegkes ID, Psomiadou V, Minis E, Iavazzo C. Robot–assisted laparoscopic repair of cesarean scar defect: a systematic review of clinical evidence. J Robot Surg. 2022;16(6):138-142. 11. Doselda E, Gal P, Calda P. Association between deficient cesarean delivery scar and cesarean scar syndrome. J Clin Ultrasound. 2020;48(9):513-584. 12. Donnez O. Cesarean scar disorder: Management and repair. Best Practice Research Clinical Obstetrics Gynaecology. 2023;90:102398. DOI: https://doi.org/10/1016/J/bpobgyn.2023.102398. 13. Wei H, Dan F, Jianru L. Clinical analysis of scarred uterus patients with uterine rupture during pregnancy. Chin J Obstet Gynecol Pediatr (Electron Ed). 2020;6(4):423-429. DOI: 10.3877/cma.j.issn.1673–5250.2020.04.008. 14. Xia W, Wang X, Wang Y, Tian Y, He Ch, Zhu Ch, et al. Comparative effectiveness of transvaginal repair vs. hysteroscopic resection in patients with symptomatic uterine niche. Front Surg. 2023;10:1019237. DOI: 10.3389/fsurg.2023.1019237. 15. Glavind J, Forman A, Johansen MJ, Uldbjerg N, Hvidman L, Bor IP. Niche development after closure of caesarean uterotomy by conventional double–suture or modified single–suture technique (NICUM): A randomized trial. Reproductive, Female and Child Health. 2023;2(3):124–132. DOI: https://doi.org/10.1002/rfc2.39. 16. Jordans IM, Leeuw R, Stegwee SI, Amso N. A practical guideline for examining a uterine niche using ultrasonography in non–pregnant women: a modified Delphi method amongst European experts. Ultrasound Obstet Gynecol. 2019;53:107-115. DOI: 10.1002/uog.19049. 17. Huang L, Zhao L, Shi H. Clinical efficacy of combined hysteroscopic and laparoscopic surgery and reversible ligation of the uterine artery for excision and repair of uterine scar in patients with type II and III cesarean scar pregnancy. Med. Sci Monit. 2020;26:e924076. DOI: 10.12659/MSM.924076. 18. Vitale SG, Ludwin A, Vilos GA, Torok P, Tesarik J, Vitagliano A, et al. From Hysteroscopy to Laparoendoscopic surgery: what is the best surgical approach for symptomatic isthmocele? A systematic review and meta-іnflysis. Arch Gynecol Obstet. 2020;301(1):33-52. DOI: 10.1007/s00404–020–05438–0. 19. Schnabel A, Bächer A-S, Endreß E, Leichtl S, Köninger A. Uterus rupture. Frauenheilkunde up2date. 2022;16(05):425-440. DOI: 10.1055/ a–1768–2472. 20. Kovyda NR, Honcharuk NP. Doslidzhennya perfuziyi sudyn matky pry nespromozhnosti rubtsya na mattsi pislya kesarevoho roztynu. Reproduktyvne zdorovya zhinky. 2020;5(45):21-23. DOI: https://doi.org/ 10.30841/2708–8731.5.2021.224488. [in Ukrainian]. 21. Kyrychenko MM, Amro AT. Spromozhnistʹ/nespromozhnistʹ rubtsya na mattsi pislya operatsiyi kesariv roztyn. Zbirnyk tez dopovidey naukovo-praktychnoyi konferentsiyi z mizhnarodnoyu uchastyu molodykh vchenykh ta studentiv Aktualʹni pytannya suchasnoyi medytsyny i farmatsiyi; 2019 Trav 13-17; Zaporizhzhya. Zaporizhzhya: ZDMU; 2019. s. 59-60. Dostupno: htth://dspace.zsmu.edu.ua/ handle/123456789/9712. [in Ukrainian]. 22. Scanes CG, Dridi S, editors. Sturkie’s Avian Physiology. 7th ed. London: Academic Press; 2022. Chapter 23, Skeletal muscle; p. 565-589. DOI: https://doi.org/10.1016/B978–0–12–819770–7.00024–4. 23. Meuleman SK, Muryi A, Van den Bosch Th, Donnez O. Definition and Criteria for Diagnosing Cesarean Scar Disorder. JAMA. 2023;6(3):e235321. DOI: 10.1001/iamanetworkopen.2023.5321. 24. Nezhat C, Grace L, Soleimannjad R, Razavi GM. Cesarean scar defect: what it and how should it be treated? Surgical Technigues. 2019;28(4):32-53. 25. Piersma B, Bank RA. Cоllagen cross-linking mediated by lysyl hydroxylase 2: an enzymatic battlefield to combat fibrosis. Essays in diochemistry. 2019;63(3):377-378. DOI: https://doi.org/10.1042/EBC20180051. 26. Peskova V, Kacerovsky M. Cesarean scar defect – manifestation, diagnostics, treatment. Ceska Gynecol. 2020;85(4):282-287. 27. Donnez O. Cesarean scar defects: management of an iatrogenic pathology whose prevalence has dramaticallv increased. Fertil Steril. 2020;113(4):704-716. 28. Ludwin F, Martins WP, Ludwin I. Evaluation of uterine niche by three-dimensional sonohysterography and volumentric guantification: technigues and scoring classification system. Ultrasound obstet Gynecol. 2019;53(1):139-143. 29. Chen H, Wang H, Zhou J, Xiong Y, Wang X. Vaginal repair of cesarean section scar diverticula diagnosed in nonpregnant women. J Minium Invasive Gynecol. 2019;26(3):526-534. DOI: 10.1016/j.mig.2019.06.012. 30. Zondervan KT, Becker CM, Missmer SA. Endometriosis. N Engl J Med. 2020;382:1244-1256. 31. Ministerstvo okhorony zdorovʼya Ukrayiny. Nakaz MOZ №1730 Standarty medychnoyi dopomohy «Ektopichna vahitnistʹ». Kyyiv: MOZ Ukrayiny; 2022. 27 s. [in Ukrainian]. 32. Nitahara K, Fujita Y, Magarifuchi N, Taniguchi S, Shmamoto T. Maternal characterіstics and neonatal outcomes of emergency repeat caesarean deliveries due to early-term spontaneous labour onset. Aust NZ J Obstet Gynaecol. 2021;61(1):48-54. DOI: 10.1111/ajo.13225. 33. Pan H, Zeng M, Xu T, Li D, Mol BWJ, Zhang J, et al. The prevalence and risk predictors of cesarean scar defect at 6 weeks postpartum in Shanghai, China: A prospective cohort study. Acta Obstet Gynecol Scand. 2019;98(4):413-422. DOI: 10.1111/aogs.13505. 34. Vikhareva O, Rickle GS, Lavesson T, Nedopekina E, Brandell K, Salvesen KA. Hysterotomy level at Cesarean section and occurrence of large scar defects: a randomized single–blid trial. Ultrasound Obstet Gynecol. 2019;53:438-442. DOI: 10.1002/uog.20184. 35. Kremer TG, Ghiorzi IB, Dibi RP. Isthmocele: an overview of diagnosis and treatment. Rev Assoc Med Bras. 2019;65(5):714-721. 36. Shapira M, Mashiach R, Meller N, Watad H , Baron A, Bouaziz J, et al. Clinical success rate of extensive hysteroscopic cesarean scar defect excision and correlation to histologic findings. J Minim Invasive Gynecol. 2020;27(1):129-134. DOI: 10.1016/j.jmig.2019.03.001. 37. Yang J, Zhang J, Shi Y, Shui J, Oian H. Trird-Trimester Spontaneus Uterine Rupture Afte Ultrasound-Guided High-Intensity Focused Ultrasound Therapy. Maternal-Fetal Medicine. 2024;6(1):57-59. ПРОБЛЕМА «ОПЕРОВАНОЇ МАТКИ» У СУЧАСНІЙ КЛІНІЧНІЙ ПРАКТИЦІ (ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ) Міщенко В. П., Міщенко В. В. Резюме. У сучасні клінічній практиці постійно зростає частота «оперованої матки», що представляє певну проблему, як до так і підчас вагітності. Частота зустрічальності «неспроможності» рубця на матці складає від 19% до 84%. Частота операції кесаревого розтину зросла на 26,3%, а частота повторного кесаревого розтину сягає понад 91%. Частота дефекту рубця після кесарева розтину становить від 24% до 84%. ISSN 2077-4214. Вісник проблем біології і медицини – 2024 – Вип. 3 (174) / Bulletin of problems in biology and medicine – 2024 – Issue 3 (174) 62 ОГЛЯДИ ЛІТЕРАТУРИ / LITERATURE REVIEWS Рубцевозмінені тканини матки після кесаревого розтину можуть сприяти виникненню серйозних усклад- нень у наступних вагітностях. До етіологічних чинників дефектного загоєння рани матки після хірургічних опе- рацій, «неспроможності» тканин матки у ділянці рубця окрім екстрагенітальної патології відносять гінеколо - гічні захворювання, інтервал між вагітностями, акушерські ситуації та інші. Етапи формування рубцевої тканини включають ангіогенез, міграцію і проліферацію фібробластів, дозрі - вання, реорганізацію фіброзної тканин. Повне дозрівання рубцевої тканини відбувається впродовж 2 років. Дефект рубця на матці після кесаревого розтину визначають, як «істмоцелє», «ніша». Діагностика стану тканин матки у ділянці рубця включає трансвагінальне ультразвукове дослідження, соногістерографію з інфу- зією фізіологічного розчину, магнітно-резонансну томографію. Сполучна тканина відіграє важлива роль у процесі загоєння ран матки. Метаболізм сполучної тканини залежний від збалансованого обміну макро-, мікроелементів та окисно-відновних процесів. Окисно-відновні процеси перебігають за участі макро-, мікроелементів, вітамінів групи В, D, С та інших. Саме тому важливим є профілактичне/терапевтичне застосування на етапі планування вагітності та за три- местрами гестції таких макро –, мікроелементів як кальцій, магній, цинк, мідь та вітамінів групи В, D, С тощо після визначення їх вихідного рівня, враховуючи персоніфікований підхід до тактики ведення кожної окремої пацієнтки. Зростання за роками частоти хірургічних операцій на матці, а отже і анатомо–функціональної неспромож- ності тканин матки у клінічній практиці під час вагітності після перенесених хірургічних операцій (кесарів роз- тин, консервативна міомектомія, перфорації під час виконання гістероскопії, реконструктивні операції тощо) та розривів матки з початком пологової діяльності, пояснює клінічну необхідність поглибленого вивчення цього питання з метою вдосконалення надання медичної допомоги. Кожна вагітність має бути планованою і особливо у жінок, які перенесли хірургічні втручання на матці. Важливим є заохочення своєчасного звернення пацієнток до лікаря з метою підготовки до планування вагіт- ності. Важливим є оцінка соматичного стану пацієнтки, метаболізму сполучної тканини, терміну після кесарево- го розтину, показів до операції, техніки виконання, шовного матеріалу, перебігу післяопераційного періоду тощо. В клінічній практиці під час виконання повторного кесаревого розтину у разі «неспроможності» рубця на матці нерідко виникають технічні складності з відновленням цілісності стінки матки. У більшості випадків відсутня кровотеча із країв такої рани. Найбільш складно з’єднувати краї рани на матці, коли краї рани різної товщини. Герметичне відновлення цілісності стінки матки представляє технічні складності. Повноцінне від - новлення стінки матки у ділянці розрізу/травми є запобіганням виникнення дефектів. Важливим є визначен- ня етапів таких операцій, профілактики додаткових розривів тканин матки та розривів суміжних органів тощо. Техніка операції при розриві матки після гістероскопії також має свої особливості. В повсякденній роботі лікаря надзвичайно важливим є своєчасна діагностика цієї патології на етапі саме до планування вагітності. Своєчасна діагностика негативних наслідків «оперованої матки» до вагітності дає можливість визначення та проведення персоніфікованих не лише профілактичних/терапевтичних заходів, але і ймовірно безпечного терміну для планування вагітності та особливостей ведення гестаційних періодів за триместрами, терміну і методу родорозв’язання тощо. Ключові слова: оперована матка, сучасна клінічна практика, огляд літератури. THE PROBLEM OF THE «OPERATED UTERUS» IN MODERN CLINICAL PRACTICE (LITERATURE REVIEW) Mishchenko V. P ., Mishchenko V. V. Abstract. In modern clinical practice, the frequency of «operated uterus» is constantly increasing, which represents a certain problem, both before and during pregnancy. The incidence of «failure» of the scar on the uterus ranges from 19% to 84%. The cesarean section rate increased by 26.3%, and the repeat cesarean section rate reached more than 91%. The frequency of scar defect after caesarean section ranges from 24% to 84%. Scarred uterine tissues after cesarean section can contribute to serious complications in subsequent pregnancies. In addition to extragenital pathology, the etiological factors of defective healing of uterine wounds after surgical operations, «failure» of uterine tissues in the area of the scar include gynecological diseases, the interval between pregnancies, obstetric situations, and others. The stages of scar tissue formation include angiogenesis, migration and proliferation of fibroblasts, maturation, and reorganization of fibrous tissue. Complete maturation of scar tissue occurs within 2 years. A scar defect on the uterus after cesarean section is defined as «isthmocele», «niche». Diagnosis of the condition of the uterine tissues in the area of the scar includes transvaginal ultrasound examination, sonohysterography with saline infusion, and magnetic resonance imaging. Connective tissue plays an important role in the healing process of uterine wounds. The metabolism of connective tissue depends on the balanced exchange of macro- and microelements and redox processes. Redox processes take place with the participation of macro- and microelements, vitamins of group B, D, C and others. That is why preventive/therapeutic use of such macro- and microelements as calcium, magnesium, zinc, copper and vitamins of groups B, D, C, etc. after determining their initial level, taking into account a personalized approach to management tactics, is important at the stage of pregnancy planning and during the trimesters of pregnancy each individual patient. The increase over the years in the frequency of surgical operations on the uterus, and therefore in the anatomical and functional failure of uterine tissues in clinical practice during pregnancy after undergone surgical operations ISSN 2077-4214. Вісник проблем біології і медицини – 2024 – Вип. 3 (174) / Bulletin of problems in biology and medicine – 2024 – Issue 3 (174) 63 ОГЛЯДИ ЛІТЕРАТУРИ / LITERATURE REVIEWS DOI 10.29254/2077-4214-2024-3-174-63-70 UDC 612.014.46:546.48:616-085:577.161.546.41 Ostrovska S. S., Dyudun A. D., Shevchenko I. F., Agarkov S. F., Fedchenko M. P., Rodionov V. K., Bashta I. G. CALCIUM AS AN EXOGENOUS FOOD SUPPLEMENT IN CADMIUM-INDUCED STRESS European Medical University (Dnipro, Ukraine) [email protected] Heavy metal cadmium (Cd) toxicity is a real problem in industrialised and predominantly rapidly industrialised countries due to the steady pace of industrial activity, one of the primary sources of pollution that has been steadily increasing over the decades. Changes caused by Cd lead to pathological changes in many organ systems of living organisms. The metal accumulation in tissues causes disturbances in haematological and biochemical parameters and damage to the liver, kidneys, bones, nervous tissue, etc. Understanding how Cd affects living systems allows us to develop new ways to protect organisms from its toxicity. This review focuses on calcium (Ca) and its compounds, which can be used as an exogenous food supplement to protect organisms from Cd-induced stress due to its chemi- cal similarity to Ca. It was shown that Ca-based additives have great potential for producing rice grains with low Cd content. Assessment of the protective effect of Ca on the skeleton against bone damage is useful in assessing the health risks associated with Cd. Ca exposure is able to restore the Cd-inhibited autophagy flux and reduce Cd-induced (cesarean section, conservative myomectomy, perforations during hysteroscopy, reconstructive operations, etc.) and uterine ruptures with the onset obstetric activity, explains the clinical need for an in-depth study of this issue in order to improve the provision of medical care. Every pregnancy should be planned and especially for women who have undergone surgical interventions on the uterus. It is important to encourage patients to consult a doctor in a timely manner in order to prepare for pregnancy planning. It is important to assess the patient’s somatic condition, the metabolism of connective tissue, the period after cesarean section, indications for surgery, the technique of execution, suture material, the course of the postoperative period, etc. In clinical practice, during repeated cesarean sections in the case of «failure» of the uterine scar, technical difficulties often arise with the restoration of the integrity of the uterine wall. In most cases, there is no bleeding from the edges of such a wound. It is most difficult to connect the edges of the wound on the uterus when the edges of the wound are of different thickness. Hermetic restoration of the integrity of the uterine wall presents technical difficulties. Full restoration of the uterine wall in the area of the incision/trauma is the prevention of defects. It is important to determine the stages of such operations, prevention of additional ruptures of uterine tissues and ruptures of adjacent organs, etc. The technique of surgery for rupture of the uterus after hysteroscopy also has its own characteristics. In the daily work of a doctor, timely diagnosis of this pathology at the stage before pregnancy planning is extremely important. Timely diagnosis of the negative consequences of the «operated uterus» before pregnancy makes it possible to determine and carry out personalized not only preventive/therapeutic measures, but also a probably safe term for pregnancy planning and features of managing gestational periods by trimesters, term and

of delivery, etc. Key words: operated uterus, modern clinical practice, literature review. ORCID and contributionship / ORCID кожного автора та їх внесок до статті: Mishchenko V. P .: https://orcid.org/0000-0002-0183-3931 DЕF Mishchenko V. V.: http://orcid.org/0000-0002-5951-3463 АВC Conflict of interest / Конфлікт інтересів: The authors of the article confirm that they have no conflict of interest. / Автори статті підтверджують відсут- ність конфлікту інтересів. ________________________________________________________________ Corresponding author / Адреса для кореспонденції Mishchenko Vasyl Vasylovych / Міщенко Василь Васильович Odesa National Medical University / Одеський національний медичний університет Ukraine, 65023, Odesa, 2 Valikhovskyi Ave. / Адреса: Україна, 65023, м. Одеса, пров. Валіховський 2 Tel.: 0677496758 / Тел.: 0677496758 E-mail: [email protected] ________________________________________________________________ A – Work concept and design, B – Data collection and analysis, C – Responsibility for statistical analysis, D – Writing the article, E – Critical review, F – Final approval of the article / A – концепція роботи та дизайн, В – збір та аналіз даних, С – відповідальність за статичний аналіз, D – на- писання статті, Е – критичний огляд, F – остаточне затвердження статті. Received 14.03.2024 / Стаття надійшла 14.03.2024 року Accepted 20.08.2024 / Стаття прийнята до друку 20.08.2024 року