Endometriosi: impatto sulla fertilità

Giorn. It. Ost. Gin. Vol. XXVII - n. 9 Settembre 2005 Endometriosi: impatto sulla fertilità C. NAPPI, G. BIFULCO, P. CIRILLO, M. GUIDA, G. CERROTA, M. BONIFACIO, D. CIRILLO, M. PELLICANO 328 L’endometriosi è una patologia ginecologica caratte- rizzata dalla presenza di tessuto endometriale all’ester- no della cavità uterina. Sebbene l’esatta prevalenza dell’endometriosi nella popolazione generale non sia conosciuta, essa rappresenta una patologia frequente tra le donne in età riproduttiva (1), venendo infatti riscontrata in una percentuale variabile dal 20 al 90% delle donne con dolore pelvico e/o infertilità (2, 3). È una delle patologie ginecologiche più controverse: infatti, nonostante il particolare interesse riservatole negli ultimi decenni dall’intera comunità scientifica e la notevole esperienza clinica acquisita in materia, resta un enigma da risolvere per le peculiari implicazioni fisiopa- tologiche. In particolare, complessa e fortemente dibat- tuta risulta la pur inequivocabile relazione esistente fra endometriosi ed infertilità (4). Se infatti è plausibile che nelle forme moderate/severe di endometriosi (stadio III e IV) la sterilità sia primariamente dovuta ad un fattore mecca- nico, ovvero alla sovversione della normale anatomia pelvica (es. alterazioni del rapporto tubo-ovarico, distorsione/ostruzione tubarica), non è ancora ben chiarita la ragione dell’incidenza di infertilità/subinfer- tilità nelle donne affette da endometriosi minima/lieve (stadio I e II), ovvero in assenza di aderenze e di lesioni endometriosiche gravi. Ad oggi, sembra che nessuno dei meccanismi ipotizzati, possa, da solo, spiegare in maniera esaustiva la sterilità nell’endometriosi e che, invece, essa riconosca un’etiologia multifattoriale. Ci siamo proposti pertanto, attraverso un’attenta rivisitazione della letteratura internazionale, di analizza- re i principali fattori eziologici che sembrerebbero mag- giormente implicati nel determinismo dell’infertilità nella patologia endometriosica. Alterazione della maturazione e/o dello sviluppo dell’ovocita? Diversi studi hanno dimostrato che, indipendente- mente dall’età della donna, stadi progressivamente ingravescenti di endometriosi si associano ad una ridot- ta riserva ovarica e ad un’aumentata richiesta di gona- dotropine (5-10). È ormai chiaro che la presenza di endometriomi ovarici riduce la responsività ovarica alle gonadotropine (9-11), ma ancora non è deducibile dai dati disponibili in letteratura se la riduzione della riserva ovarica sia una diretta conseguenza dell’endometriosi avanzata o rap- presenti, almeno in parte, una sequela iatrogena di un precedente intervento chirurgico (12). In secondo luogo, è stato suggerito che, in donne con endometriosi, alterazioni anche minime della follicologe- nesi e steroidogenesi ovarica, possono giocare un ruolo chiave nel determinare uno stato di subinfertilità/inferti- lità, causando una degenerazione qualitativa dell’ovocita. Alcuni studi (13-15) hanno infatti evidenziato una relazione fra endometriosi e una fase follicolare signifi- cativamente prolungata, associata ad una riduzione del tasso di crescita follicolare e ad una ridotta dimensione dei follicoli pre-ovulatori; sono documentate, anche, una riduzione della secrezione di estrogeni e di LH, alterazione delle concentrazioni sieriche pre-ovulatorie di estradiolo e picco dell’LH (16) e alterazione dei pat- terns di estradiolo e progesterone in fase luteale preco- ce. In donne infertili con e senza endometriosi (13, 16-20), lo stato ormonale del follicolo pre-ovulatorio è stato oggetto di numerosi studi che hanno valutato la capacità steroidogenetica delle cellule della granulosa dosando gli ormoni nel fluido follicolare di ovociti pre- levati in cicli di FIVET con e senza stimolazione gona- dotropica. Complessivamente, tali studi non sembrano evidenziare significative variazioni nelle concentrazioni degli steroidi in fase pre-ovulatoria: tuttavia è stato posto l’accento sul ruolo giocato nello sviluppo follico- lare dall’activina e dalle glicoproteine inibina A e B, marker non steroidei della funzione cellulare della gra- nulosa. Alcuni autori (7) hanno infatti dimostrato che, in cicli stimolati, la secrezione di inibina B è significati- vamente ridotta nelle donne con endometriosi rispetto ai controlli con sterilità tubarica e ciò comporterebbe Università degli Studi “Federico II” - Napoli Dipartimento di Ginecologia Ostetricia e Fisiopatologia della Riproduzione Umana © Copyright 2005, CIC Edizioni Internazionali, Roma un reclutamento di un numero minore di follicoli e/o un’alterata maturazione follicolare (Tab. 1). In cicli non stimolati altri autori (13) hanno riscontrato concentra- zioni più elevate di activina nel fluido follicolare in donne con endometriosi rispetto ai controlli, ma nessu- na differenza tra i gruppi per l’inibina. È stato inoltre ampiamente documentato che, oltre alle gonadotropine e agli ormoni steroidei, molte altre molecole ad azione autocrina e paracrina presenti nel liquido follicolare, quali fattori di crescita e citochine infiammatorie, influenzano la funzione ovarica. Il liqui- do follicolare rappresenta, infatti, un microambiente spe- cifico indispensabile per una corretta maturazione ovoci- taria durante la follicologenesi. Dunque, è verosimile che alterazioni del liquido folli- colare possano influenzare il processo di maturazione e la qualità dell’ovocita, e conseguentemente, la feconda- zione, lo sviluppo embrionale precoce e i tassi di gravi- danza. Studi recenti hanno infatti rilevato un aumento dei livelli di citochine infiammatorie come IL-1β, IL-8 (21) ed IL-6, nonché una riduzione del fattore di cresci- ta dell’endotelio vascolare (VEGF) nel liquido follicola- Endometriosi: impatto sulla fertilità 329 Modificata da Dokras et al., Fertil & Steril, 2000 TABELLA 1 - SECREZIONE DI INIBINA DURANTE STI- MOLAZIONE OVARICA IN DONNE CON ENDOMETRIOSI E CON STERILITÀ DA FATTORE TUBARICO. TABELLA 2 - INCIDENZA DI APOPTOSI NELLE CELLULE DELLA GRANULOSA IN PAZIENTI STERILI PER FAT- TORE TUBARICO (T), FATTORE MASCHILE (M), FAT- TORE IDIOPATICO (I), ED ENDOMETRIOSI (E). TABELLA 3 - METANALISI SULLA PROBABILITÀ DI GRAVIDANZA IN PAZIENTI CON ENDOMETRIOSI (TUTTI GLI STADI) VS. CONTROLLI STERILI PER FATTORE TUBARICO SOTTOPOSTE A FIVET. Modificata da Dokras et al., Fertil & Steril, 2000 Modificata da Dokras et al., Fertil & Steril, 2002 re di pazienti affette da endometriosi (22). Questi dati sembrerebbero quindi confermare l’ipotesi secondo la quale le citochine potrebbero rappresentare l’elemento di comunicazione fra il sistema immunitario e quello riproduttivo (23), influenzando processi essenziali della follicologenesi come l’angiogenesi, essenziale per la selezione del follicolo e la successiva crescita dello stesso in presenza di bassi livelli di FSH. Similmente, altri autori hanno evidenziato un incremento dei livelli del TNF-α nel liquido follicolare di pazienti endome- triosiche (21, 24), rafforzando l’ipotesi che l’attività oncogena di tale citochina possa interferire con la maturazione e la qualità dell’ovocita/embrione (25- 27). Inoltre, Abae et al. (28) hanno suggerito che livelli significativamente più elevati di endotelina-1, eviden- ziati nel liquido follicolare di donne con endometriosi di grado lieve/moderata, potrebbero esercitare un impatto negativo sulla follicologenesi, mediante una potente inibizione della steroidogenesi delle cellule della granulosa. Una ridotta qualità ovocitaria nelle donne con endometriosi sembrerebbe essere confermata dal numero più elevato di corpi apoptotici delle cellule della granulosa. Nakahara et al. (29) hanno dimostrato che una più alta incidenza di corpi apoptotici delle cel- lule della granulosa rappresenta un fattore predittivo di scarsa qualità degli ovociti e che le donne con endome- triosi presentano, per l’appunto, una più alta incidenza di tali corpi apoptotici in confronto a donne con altre cause di infertilità. Sembra inoltre che l’incidenza di corpi apoptotici aumenti con lo stadio AFS dell’endo- metriosi (9). Dal momento che alti livelli di corpi apop- totici correlano con una scarsa qualità degli ovociti, si potrebbe quindi concludere che la qualità degli ovociti decresce con l’aumentare dello stadio dell’endometriosi. Toya et al. (30) hanno confermato tali osservazioni, precisandole ulteriormente con il rilievo, mediante cito- metria a flusso, di un rallentamento del ciclo cellulare documentato da un maggiore numero di cellule della gra- nulosa in fase S rispetto a quelle in fase G2/M (Tab. 2). Altri eventi nucleari e citoplasmatici aberranti osser- vati, come un’alterata morfogenesi embrionale (31), una riduzione nel numero dei blastomeri ed un aumento dell’arresto embrionale in vitro (32), sembrano raffor- zare l’ipotesi che la riduzione dei tassi di fecondazione e di impianto rilevati con la FIVET in donne con endo- metriosi (16, 18, 32-34) possa dipendere primariamente da difetti dell’ovocita/embrione. Alterazioni nel liquido peritoneale La possibilità che sia lo sviluppo e la progressione della patologia endometriosica, che lo stato di subinfer- tilità/infertilità ad essa associato, possano dipendere da meccanismi immunologici aberranti, rappresenta la più recente ipotesi fisiopatogenetica per l’endometriosi. L’endometriosi si accompagna, infatti, ad una risposta infiammatoria locale capace di alterare la funzione delle cellule immunitarie presenti nell’ambiente peritoneale, potendo così interferire con i meccanismi riproduttivi. A sostegno di questa ipotesi, si pongono i numerosi studi effettuati nell’ultima decade, che hanno rilevato incrementi significativi nel numero e nel grado di attiva- zione delle popolazioni macrofagiche presenti nel liqui- do peritoneale (35). Muscato et al. (36) hanno dimostra- to, infatti, che i macrofagi peritoneali fagocitano lo sper- ma in vitro e che, in particolare, macrofagi provenienti C. Nappi e Coll. 330 TABELLA 5 - FIVET: CONFRONTO TRA DIFFERENTI STADI DI ENDOMETRIOSI. Risultati Stadio III-IV Stadio I-II P OR (95% CI) Tasso di gravidanza 13.84 21.12 <0.001 0.60 (.42-.87) Tasso di fertilizzazione 74.47 58.38 <0.001 1.11 (1.09-1.13) Tasso di impianto 10.23 11.31 0.003 0.93 (.89-.98) N. medio ovociti 6.70 8.19 <0.001 0.83 (.78-.87) Picco di E2 1447.74 5813.38 <0.001 N/A Modificata da Barnhart et al., Fertil & Steril, 2002 TABELLA 4 - OUTCOME COMPLESSIVO DEI PARAMETRI DI GRAVIDANZA E FERTILIZZAZIONE IN PAZIENTI CON O SENZA ENDOMETRIOSI (TUTTI GLI STADI) SOTTOPOSTE A FIVET. Endometriosi Controlli OR Tasso di 25.42 29.52 0.63 (0.51-0.77) gravidanza Tasso di 59.69 65.94 0.87 (0.85-0.88) fertilizzazione Tasso di 12.72 18.08 0.86 (0.85-0.88) impianto N. medio 7.81 7.30 0.92 (0.85-0.99) di ovociti Picco di E2 3545.04 4399.93 N/A N/A non valutabile Modificata da Barhart et al., Fertil & Steril, 2002 da donne affette da endometriosi sono più attivi di quelli presenti in controlli sani. In tal senso i macrofagi, seguendo il flusso del liquido peritoneale attraverso le tube sino a bagnare l’endometrio uterino, potrebbero esercitare direttamente effetti deleteri sugli spermatozoi e sulla loro interazione con l’oocita. I macrofagi sono inoltre responsabili della secrezione di un’enorme varietà di sostanze ad azione autocrina e paracrina – come citochine proinfiammatorie e fattori di cresci- ta – che potrebbero essere coinvolte sia nello sviluppo e nella progressione della malattia endometriosica che nel determinismo di uno stato di subinfertilità/infertilità. Documentati in letteratura sono, infatti, incrementi di numerose citochine nel liquido peritoneale (IL-1; IL-6; IL-8; RANTES; IFN- γ; TNF- α ; VEGF; MCP-1 e MIF) (31, 37-44) di pazienti endometriosiche infertili rispetto ai controlli. Ad oggi si ritiene che siano proprio queste piccole molecole ad azione pleiotropica a rappresentare il trait d’union fra il sistema immune e quello riproduttivo, automantenendo il processo infiammatorio intraperito- neale e stimolando contemporaneamente la prolifera- zione e la neoangiogenesi del tessuto endometriale ectopico (45). I macrofagi costituiscono la sorgente principale di citochine presenti nel liquido peritoneale, tuttavia è noto che queste vengano prodotte anche da linfociti, cellule mesoteliali peritoneali (46) e cellule endometriali di impianti ectopici (39, 41). Evidenze altrettanto convincenti circa l’etiologia immunologica della sterilità nell’endometriosi derivano, Endometriosi: impatto sulla fertilità 331 Fig. 1 - Il ruolo del fluido peritoneale e delle citochine nella fisiopatologia dell’infertilità associata all’endometriosi. TABELLA 6 - CICLI ICSI IN PAZIENTI CON E SENZA ENDOMETRIOSI. Modificata da Minguez et al., Hum Reprod, 1997 Modificata da Harada et al., Fertil & Steril, 2001 Endometriosi No endometriosi inoltre, dai numerosi studi che hanno rilevato un’inci- denza abnormemente incrementata di autoanticorpi, organo-specifici (anti-endometrio, anti-ovaio e anti- embrione) e/o diretti contro componenti cellulari (fosfolipidi, istoni, polinucleotidi) in pazienti infertili affette da endometriosi rispetto ai controlli (47-48). Macrofagi attivati, citochine, fattori di crescita ed autoanticorpi in elevate concentrazioni rappresentereb- bero dunque le componenti abnormi che, veicolate dal liquido peritoneale di pazienti endometriosiche, interfe- rirebbero con le diverse fasi del meccanismo riprodutti- vo. Il liquido peritoneale bagna infatti le ovaie e le tube interferendo con l’ovulazione, con la captazione dell’ovocita e con la stessa motilità tubarica. In uno stu- dio recentissimo effettuato su campioni di epitelio tubarico umano provenienti da pazienti fertili, incubati per 24 h con liquido peritoneale di pazienti endome- triosiche (49) è stata infatti osservata una riduzione significativa della frequenza del battito ciliare tubarico rispetto ai controlli. Inoltre, uno studio altrettanto recente condotto da Matsushima et al. (50) ha confer- mato l’azione infiammatoria esercitata dal liquido peri- toneale nell’ambiente tubarico, rilevando un aumento notevole del numero di macrofagi, alcuni dei quali ric- chi di emosiderina fagocitata, in campioni di epitelio tubarico provenienti da pazienti endometriosiche. Il liquido peritoneale diffonde attraverso le tube sin nella cavità uterina potendo in tal modo influenzare sia i gameti maschili liberi nel liquido stesso dopo il rappor- to sessuale che la loro interazione con l’ovocita. Molti studi hanno confermato tali ipotesi, dimostrando che il liquido peritoneale di donne affette da endometriosi interferisce con la motilità spermatica (51-52), con la reazione acromiale (53) e con l’interazione gametica (54). Il ruolo del fluido peritoneale e delle citochine nella fisiopatologia dell’infertilità associata ad endome- triosi è stato schematizzato nella Figura 1. Molto interessante, a questo proposito, è il saggio di penetrazione su criceti condotto da Aeby et al. (55), nel quale gli autori hanno dimostrato che il numero medio di ovociti penetrati dagli spermatozoi incubati con liquido peritoneale di donne endometriosiche risulta significativamente ridotto rispetto ai controlli. A risultati totalmente o parzialmente contrastanti giungono invece gli studi di altri autori, che sembrano mettere in discussione la possibilità che il liquido perito- neale di pazienti endometriosiche possa interferire in qualsivoglia maniera con la funzione riproduttiva: Sharma et al. (56) non hanno evidenziato alcuna diffe- renza significativa nella motilità spermatica o in altre caratteristiche funzionali del liquido seminale incubato con liquido peritoneale di pazienti endometriosiche; Oral et al. (57) negano che alterazioni della motilità spermatica, peraltro rilevate in campioni incubati con liquido peritoneale proveniente da donne affette da endometriosi moderata/severa, possano essere presen- ti anche in caso di quadri minimi/lievi di malattia; infi- ne, Szczepanska et al. (58) non hanno osservato alcuna differenza significativa nei livelli di anticorpi anti-zona legante o anti-sperma presenti nel liquido peritoneale di pazienti endometriosiche infertili rispetto a quelle fertili o a controlli sani. Studi molto recenti hanno poi dimo- strato che il liquido peritoneale di pazienti endometrio- siche può esercitare effetti deleteri anche sulla matura- zione, (59, 60) sull’impianto dell’embrione (61, 62) e sulla recettività uterina (63), giustificando in tal modo la riduzione nei tassi di gravidanza e l’aumentata inciden- za di aborti precoci rilevati in queste pazienti. Lo studio di Taketani et al. (37) sembra confermare questa ipotesi dimostrando che un trattamento medico dell’endometriosi a base di danazolo o analoghi del GnRH è efficace nel minimizzare l’embriotossicità del liquido peritoneale attraverso una riduzione significati- va dei livelli di IL-1 e TNF-α. Similmente, lo studio di Harada et al. (39), ha dimo- strato che l’aggiunta di IL-6 ricombinante al mezzo di coltura sopprime la formazione della blastocisti di embrioni di topo, suggerendo, in tal modo, che alti livel- li di IL-6 nel liquido peritoneale di pazienti con endo- metriosi possano contribuire all’infertilità influenzando negativamente lo sviluppo embrionale. Fra le sostanze prodotte dai macrofagi peritoneali di donne affette da endometriosi e potenzialmente respon- sabili di un’alterazione della capacità riproduttiva di que- ste donne, un ruolo di primo piano spetta inoltre all’ossido nitrico (NO) (64). L’NO è un radicale libero allo stato gassoso, liposolubile, prodotto dalla reazione enzimatica di conversione della L-arginina in L-citrullina ad opera dell’enzima Ossido Nitrico Sintasi (NOS). L’isoforma inducibile della NOS (NOS2) è la forma predominante nei fagociti mononucleati (monociti e macrofagi), ed è quella che produce le più elevate quan- tità di NO; le isoforme costitutive (NOS1, neurale e NOS3, endoteliale) producono invece più ridotte quan- tità di NO. L’NO, a basse concentrazioni, è implicato in numerosi processi fisiologici quali il mantenimento del tono della muscolatura liscia, la neurotrasmissione, la modulazione dell’apoptosi. Elevati livelli di NO sono invece importanti mediatori dell’attività antitumorale ed antimicrobica ed esercitano un’azione proinfiammatoria in numerosi stati patologici. È stato inoltre dimostrato recentemente che l’NO può influenzare in numerosi modi anche il sistema riproduttivo. Sembra infatti che, a basse concentrazioni esso eserciti una funzione sostan- zialmente positiva sulla funzionalità spermatica (poten- ziamento della motilità, della capacitazione, nonché della capacità legante la zona pellucida degli spermato- zoi), sulla funzionalità ovarica, sul trasporto (rilassamen- to della muscolatura tubarica) e sull’impianto. Al contrario, elevate concentrazioni di NO sareb- bero responsabili dell’inibizione della motilità, della respirazione e del trasporto degli spermatozoi ed inol- C. Nappi e Coll. 332 tre eserciterebbero effetti tossici sia sull’oocita che sull’embrione. Alterazione della fertilizzazione Come già osservato, le alterazioni dello sviluppo e/o della maturazione dell’ovocita e le alterazioni del fluido peritoneale osservate in pazienti endometriosi- che potrebbero influenzare negativamente la capacità di fecondazione e di impianto dello stesso. L’interazione ovocita-spermatozoo in donne con endometriosi è stata oggetto di numerosi studi: Yao et al. (65) hanno dimostrato che alterazioni quali-quantitative di natura non steroidea del liquido follicolare presenti in diverse condizioni richiedenti poi una FIVET, possono eserci- tare un effetto inibitorio sulla capacità degli spermato- zoi di legare la zona pellucida, interferendo così critica- mente con il processo di fecondazione. Tale effetto non sarebbe mediato da alterazioni della reazione acroso- miale, della motilità o della vitalità degli spermatozoi, ma dall’azione, attraverso un meccanismo ancora igno- to, di due glicoproteine presenti nel liquido follicolare che interferirebbero con l’interazione fra gameti. Partendo dallo studio di Yao, Qiao et al. (66) hanno dimostrato che gli spermatozoi incubati con liquido follicolare di pazienti con endometriosi presentano una capacità legante la zona pellucida inferiore rispetto agli spermatozoi incubati con liquido follicolare di donne affette da infertilità tubarica. Suggestioni analoghe sono deducibili dallo studio condotto da Aeby et al. (55), nel quale spermatozoi incubati col liquido peritoneale di donne con endometriosi mostravano minore capacità fecondante nei saggi di penetrazione in uova di criceto prive di zona legante. Per valutare la capacità fecondan- te di ovociti di donne con endometriosi si sono con- frontate tali donne con pazienti affetti da sterilità tuba- rica o di altra natura, in cicli di fertilizzazione in vitro. I risultati sono stati piuttosto controversi, in quanto alcuni autori (16, 18, 67-69) hanno mostrato ridotti tassi di fertilizzazione nelle donne con endometriosi, mentre altri (33-34, 70) non hanno rilevato tale associazione negativa. Per definire l’impatto dell’endometriosi sui parametri riproduttivi, chiarendone anche le basi fisio- patologiche, viene suggerita da Simòn et al. (33) l’ado- zione di programmi di ovodonazione seguiti da FIVET. Tale metodica ha, infatti, il vantaggio di evidenziare l’impatto dei singoli fattori nel determinare uno stato di subinfertilità associato alle forme lievi di endometriosi. L’autore nel suo studio osserva gli esiti della FIVET in due gruppi di pazienti (ciascuno valutato rispetto a con- trolli sani) dei quali il primo, costituito da donne endo- metriosiche riceventi ovociti da donatori sani, l’altro composto da donne sane riceventi ovociti da pazienti endometriosiche. I risultati dello studio non evidenzia- vano, comunque, alcuna differenza significativa fra i due gruppi, suggerendo perciò che una potenziale, ignota anomalia dell’interazione embrione-endometrio sia alla base dello stato di subinfertilità associato all’endometriosi. Alterazione dell’impianto Numerose evidenze suggeriscono che lo stato di infertilità associato alla patologia endometriosica possa dipendere, almeno in parte, da alterazioni nell’impianto dell’embrione (16, 22, 33-34). Tuttavia, resta ancora da chiarire quale sia l’impatto relativo dei molti fattori potenzialmente implicati nel determinismo di tale disfunzione: ovvero se sia predo- minante il ruolo dei difetti uterini intrinseci e/o dei cofattori estrinseci (es. liquido peritoneale) o se, invece, un difetto di impianto non rappresenti altro che un ulte- riore esito di un ovocita di scarsa qualità. Alcuni autori, fautori della prima ipotesi, hanno sot- tolineato che, alla base del deficit d’impianto nelle pazienti endometriosiche, vi sia uno stato di sub-recetti- vità endometriale evidenziabile dall’analisi di markers molecolari specifici. Taylor et al. (71) hanno infatti associato l’infertilità nell’endometriosi, alla ridotta espressione di due geni, HOXA 10 ed HOXA 11, codificanti per fattori di tra- scrizione endometriali, essenziali per lo sviluppo e l’impianto dell’embrione, la cui espressione è regolata dagli steroidi ovarici e dalla relaxina. Lessey et al. (72-73) hanno invece ipotizzato che la disfunzione uterina nell’endometriosi sia dovuta princi- palmente alla ridotta espressione, fino alla totale assen- za, di una (α v β3) delle tre integrine specifiche della fase di massima recettività uterina o “finestra di impianto”. Altri autori (74) tuttavia non hanno evidenziato alcuna differenza nel pattern di espressione dell’integri- na α v β3 in pazienti con e senza endometriosi. Sulla stessa linea di ricerca sono orientati anche alcu- ni studiosi cinesi (75), che hanno osservato un’espres- sione significativamente ridotta della trofinina endome- triale in fase medio-luteale sia di donne infertili per endometriosi che per causa inspiegata. Essi hanno per- ciò suggerito che una simile alterazione molecolare a livello uterino possa determinare uno stato di infertilità attraverso un’interferenza ai meccanismi di impianto. Particolarmente interessante appare il recente stu- dio effettuato su linee cellulari trasformate di epitelio uterino da Fiscus et al. (76); essi hanno postulato che la morte apoptotica delle cellule epiteliali uterine rivesta un ruolo di importanza cruciale nella fisiologia del ciclo mestruale e nell’impianto dell’embrione durante le fasi precoci della gravidanza. I tassi apoptotici abnormi osservati in cellule endometriali di pazienti endometrio- siche potrebbero dunque fornire la premessa fisiopato- logica della dismenorrea e dell’infertilità associate a tale patologia. Come premesso, la ridotta capacità di impianto dell’embrione potrebbe tuttavia dipendere semplicemente da una degenerazione qualitativa dell’ovocita/embrione. Endometriosi: impatto sulla fertilità 333 A questo proposito, abbiamo già accennato agli studi effettuati su cicli di ovodonazione da Simòn et al. (33) e confermati da Diaz et al. (77) che non hanno evidenziato nessuna differenza nei tassi di gravidanza e di impianto fra pazienti con e senza endometriosi che ricevevano ovociti provenienti da donne sane, mentre ridotti tassi di impianto venivano riscontrati quando gli ovociti provenivano da donne con endometriosi. Conclusioni analoghe sono deducibili anche dal lavoro di Sung et al. (78) che ha ulteriormente minimiz- zato l’impatto del fattore uterino nel determinismo dello stato di subinfertilità/infertilità, non rilevando alcuna differenza nei tassi di impianto anche quando le pazienti endometriosiche riceventi ovociti da donatrici sane venivano suddivise per stadio di malattia. Particolarmente interessante risulta infine lo studio di Martinucci et al. (79). in cui si è impiegata la blastoci- sti per valutare il tasso di impianto nelle pazienti endo- metriosiche, dal momento che la qualità della blastocisti trasferita non varia quanto quella dell’embrione in III giornata. Tale studio non ha rilevato differenze significative nel tasso di impianto e nel tasso di gravidanza tra le pazienti con e senza endometriosi. In conclusione si può affermare che nelle donne con endometriosi è presente una lieve alterazione dell’impianto. Resta tuttavia ancora da chiarire con pre- cisione se tale disfunzione sia legata ad una ridotta qua- lità dell’ovocita/embrione e/o ad alterazioni della recettività endometriale. Terapia medica Il trattamento medico si basa sul concetto che è indispensabile determinare uno stato di ipoestrogeni- smo che comporta l’atrofia dell’endometrio sia eutopi- co che ectopico e l’insorgenza di amenorrea. I farmaci utilizzati a tale scopo sono gli agonisti e gli antagonisti del GnRH, il danazolo, i progestenici, gli antiprogestinici (RU486), gli inibitori della aromatasi, e gli estroprogestinici. Non vi sono prove che la terapia medica ormonale sia efficace nel correggere l’infertilità associata ad endometriosi. Tutte le terapie mediche ormonali oggi disponibili possiedono anche una potente attività contraccettiva, per cui non sono utilizzabili quando vi sia contempora- neamente la necessità di trattare la condizione di inferti- lità. Comunque, dal momento che nessuna di queste terapie può eradicare i foci endometriosici, si riscontra un’elevata frequenza di recidive dopo terapia medica. Da una metanalisi degli studi sulla terapia medica della sterilità associata ad endometriosi (80), emerge da un lato una ridotta efficacia, in termini di gravidanze, della terapia rispetto ai controlli non trattati, dall’altro anche un significativo prolungamento dei tempi neces- sari all’ottenimento di una gravidanza. Terapia chirurgica La chirurgia conservativa è indicata non solo per la risoluzione della sintomatologia algica ma anche per incrementare la fertilità. Il trattamento chirurgico si è dimostrato utile soprattutto negli stadi avanzati (III e IV), allorquando consente di ripristinare la normale anatomia tuboovarica, e rappresenta il trattamento di scelta iniziale sia per le pazienti desiderose di prole sia per le pazienti con algie pelviche croniche. Risultati comparabili sono stati ottenuti sia con laparoscopia e sia con laparotomia. Il trattamento chirurgico degli stadi inziali dell’endometriosi per migliorare la fertilità è invece ancora controverso, sebbene diversi studi sugge- riscano l’efficacia dell’approccio laparoscopico nell’incrementare i tassi di gravidanza. Molto interes- santi sono i dati di 2 studi prospettici randomizzati, quello del Gruppo Canadese (81) e quello del Gruppo Italiano per lo Studio dell’Endometriosi (82). Gli studi si differenziano per numerosità di pazienti (maggiore nello studio canadese) e nelle conclusioni. Le probabi- lità di gravidanza in donne con endometriosi minima/lieve sono risultate maggiori dopo laparosco- pia operativa nello studio canadese, mentre non vi sono differenze nello studio italiano. Endometriosi e tecniche di riproduzione assistita L’induzione della ovulazione multipla, associata o meno alla inseminazione intrauterina, è frequentemen- te adoperata nel trattamento dell’infertilità. Numerosi studi hanno confrontato diverse tecniche di insemina- zione e differenti protocolli o farmaci di induzione dell’ovulazione in soggetti con endometriosi stadio I e II. L’uso del clomifene e ancor di più quello delle gona- dotropine, specialmente se associato ad inseminazione intrauterina, ha consentito di ottenere un tasso com- plessivo di fecondità maggiore rispetto ai controlli non trattati (83). Allo scopo di chiarire se l’endometriosi influenzi o meno i risultati della FIVET, Barnhart et al. (84) hanno condotto una meta-analisi in cui sono stati inclusi 22 studi per un totale di 2.377 cicli FIVET in donne con endometriosi e 4.383 cicli FIVET in controlli senza endometriosi. I risultati hanno evidenziato che com- plessivamente le donne con endometriosi che si sotto- pongono a FIVET hanno un 19% in meno di probabi- lità di concepimento rispetto ai controlli (Tab. 3). In particolare, gli autori di tale studio hanno riporta- to tassi di fertilizzazione, di impianto e di gravidanza significativamente più bassi nelle pazienti affette da endometriosi rispetto ai controlli (84). Sembra, inoltre, C. Nappi e Coll. 334 che gli effetti negativi dell’endometriosi sui parametri di gravidanza valutati, siano tanto più elevati quanto più avanzato è lo stadio della malattia, mentre un trend opposto viene evidenziato per il tasso di fertilizzazione (Tabb. 4-5). Tale inaspettata associazione fra un quadro patologico più severo ed un più elevato tasso di fecon- dazione, viene ricondotta dall’autore alla presenza, nelle forme più gravi di endometriosi, di lesioni “spente” ovvero prive di ghiandole endometriali attive. Dunque, sarebbe la componente secernente degli impianti “atti- vi”, tipica dei quadri lieve/moderati di endometriosi, ad interferire negativamente con la qualità dell’ovocita e, conseguentemente, con la sua fertilizzazione. Altrettanto interessante è stata l’ampia analisi retro- spettiva condotta da Minguez et al. (6) su cicli ICSI (ese- guiti per severo fattore maschile) effettuati in donne con endometriosi e in controlli sani; tale procedura di ferti- lizzazione in vitro permette di eliminare uno dei bias potenzialmente in grado di condizionare gli esiti della tecnica FIVET e cioè la compresenza, in donne con ste- rilità da endometriosi, di un fattore maschile di steri- lità/infertilità. Tale studio non ha rilevato alcuna diffe- renza nei parametri riproduttivi (tasso di fertilità, tasso di gravidanza, tasso di impianto) fra i due gruppi, confi- gurando così l’ICSI come tecnica in grado di risolvere i problemi di fertilizzazione in donne selezionate affette da endometriosi (Tab. 6). 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