{"paper_id":"422b1058-e917-4cb4-8c41-095b3dc90d15","body_text":"Giorn. It. Ost. Gin. Vol. XXVII - n. 9\nSettembre 2005\nEndometriosi: impatto sulla fertilità\nC. NAPPI, G. BIFULCO, P. CIRILLO, M. GUIDA, G. CERROTA, M. BONIFACIO, \nD. CIRILLO, M. PELLICANO\n328\nL’endometriosi è una patologia ginecologica caratte-\nrizzata dalla presenza di tessuto endometriale all’ester-\nno della cavità uterina. Sebbene l’esatta prevalenza\ndell’endometriosi nella popolazione generale non sia\nconosciuta, essa rappresenta una patologia frequente\ntra le donne in età riproduttiva (1), venendo infatti\nriscontrata in una percentuale variabile dal 20 al 90%\ndelle donne con dolore pelvico e/o infertilità (2, 3). È\nuna delle patologie ginecologiche più controverse:\ninfatti, nonostante il particolare interesse riservatole\nnegli ultimi decenni dall’intera comunità scientifica e la\nnotevole esperienza clinica acquisita in materia, resta un\nenigma da risolvere per le peculiari implicazioni fisiopa-\ntologiche. In particolare, complessa e fortemente dibat-\ntuta risulta la pur inequivocabile relazione esistente fra\nendometriosi ed infertilità (4). \nSe infatti è plausibile che nelle forme\nmoderate/severe di endometriosi (stadio III e IV) la\nsterilità sia primariamente dovuta ad un fattore mecca-\nnico, ovvero alla sovversione della normale anatomia\npelvica (es. alterazioni del rapporto tubo-ovarico,\ndistorsione/ostruzione tubarica), non è ancora ben\nchiarita la ragione dell’incidenza di infertilità/subinfer-\ntilità nelle donne affette da endometriosi minima/lieve\n(stadio I e II), ovvero in assenza di aderenze e di lesioni\nendometriosiche gravi. Ad oggi, sembra che nessuno\ndei meccanismi ipotizzati, possa, da solo, spiegare in\nmaniera esaustiva la sterilità nell’endometriosi e che,\ninvece, essa riconosca un’etiologia multifattoriale.\nCi siamo proposti pertanto, attraverso un’attenta\nrivisitazione della letteratura internazionale, di analizza-\nre i principali fattori eziologici che sembrerebbero mag-\ngiormente implicati nel determinismo dell’infertilità\nnella patologia endometriosica.\nAlterazione della maturazione \ne/o dello sviluppo dell’ovocita?\nDiversi studi hanno dimostrato che, indipendente-\nmente dall’età della donna, stadi progressivamente\ningravescenti di endometriosi si associano ad una ridot-\nta riserva ovarica e ad un’aumentata richiesta di gona-\ndotropine (5-10). \nÈ ormai chiaro che la presenza di endometriomi\novarici riduce la responsività ovarica alle gonadotropine\n(9-11), ma ancora non è deducibile dai dati disponibili\nin letteratura se la riduzione della riserva ovarica sia una\ndiretta conseguenza dell’endometriosi avanzata o rap-\npresenti, almeno in parte, una sequela iatrogena di un\nprecedente intervento chirurgico (12).\nIn secondo luogo, è stato suggerito che, in donne con\nendometriosi, alterazioni anche minime della follicologe-\nnesi e steroidogenesi ovarica, possono giocare un ruolo\nchiave nel determinare uno stato di subinfertilità/inferti-\nlità, causando una degenerazione qualitativa dell’ovocita. \nAlcuni studi (13-15) hanno infatti evidenziato una\nrelazione fra endometriosi e una fase follicolare signifi-\ncativamente prolungata, associata ad una riduzione del\ntasso di crescita follicolare e ad una ridotta dimensione\ndei follicoli pre-ovulatori; sono documentate, anche,\nuna riduzione della secrezione di estrogeni e di LH,\nalterazione delle concentrazioni sieriche pre-ovulatorie\ndi estradiolo e picco dell’LH (16) e alterazione dei pat-\nterns di estradiolo e progesterone in fase luteale preco-\nce.\nIn donne infertili con e senza endometriosi (13,\n16-20), lo stato ormonale del follicolo pre-ovulatorio è\nstato oggetto di numerosi studi che hanno valutato la\ncapacità steroidogenetica delle cellule della granulosa\ndosando gli ormoni nel fluido follicolare di ovociti pre-\nlevati in cicli di FIVET con e senza stimolazione gona-\ndotropica. Complessivamente, tali studi non sembrano\nevidenziare significative variazioni nelle concentrazioni\ndegli steroidi in fase pre-ovulatoria: tuttavia è stato\nposto l’accento sul ruolo giocato nello sviluppo follico-\nlare dall’activina e dalle glicoproteine inibina A e B,\nmarker non steroidei della funzione cellulare della gra-\nnulosa. Alcuni autori (7) hanno infatti dimostrato che,\nin cicli stimolati, la secrezione di inibina B è significati-\nvamente ridotta nelle donne con endometriosi rispetto\nai controlli con sterilità tubarica e ciò comporterebbe\nUniversità degli Studi “Federico II” - Napoli\nDipartimento di Ginecologia Ostetricia e Fisiopatologia \ndella Riproduzione Umana\n© Copyright 2005, CIC Edizioni Internazionali, Roma\n\nun reclutamento di un numero minore di follicoli e/o\nun’alterata maturazione follicolare (Tab. 1). In cicli non\nstimolati altri autori (13) hanno riscontrato concentra-\nzioni più elevate di activina nel fluido follicolare in\ndonne con endometriosi rispetto ai controlli, ma nessu-\nna differenza tra i gruppi per l’inibina.\nÈ stato inoltre ampiamente documentato che, oltre\nalle gonadotropine e agli ormoni steroidei, molte altre\nmolecole ad azione autocrina e paracrina presenti nel\nliquido follicolare, quali fattori di crescita e citochine\ninfiammatorie, influenzano la funzione ovarica. Il liqui-\ndo follicolare rappresenta, infatti, un microambiente spe-\ncifico indispensabile per una corretta maturazione ovoci-\ntaria durante la follicologenesi. \nDunque, è verosimile che alterazioni del liquido folli-\ncolare possano influenzare il processo di maturazione e\nla qualità dell’ovocita, e conseguentemente, la feconda-\nzione, lo sviluppo embrionale precoce e i tassi di gravi-\ndanza. Studi recenti hanno infatti rilevato un aumento\ndei livelli di citochine infiammatorie come IL-1β, IL-8\n(21) ed IL-6, nonché una riduzione del fattore di cresci-\nta dell’endotelio vascolare (VEGF) nel liquido follicola-\nEndometriosi: impatto sulla fertilità\n329\nModificata da Dokras et al., Fertil & Steril, 2000\nTABELLA 1 - SECREZIONE DI INIBINA DURANTE STI-\nMOLAZIONE OVARICA IN DONNE CON\nENDOMETRIOSI E CON STERILITÀ DA FATTORE\nTUBARICO.\nTABELLA 2 - INCIDENZA DI APOPTOSI NELLE CELLULE\nDELLA GRANULOSA IN PAZIENTI STERILI PER FAT-\nTORE TUBARICO (T), FATTORE MASCHILE (M), FAT-\nTORE IDIOPATICO (I), ED ENDOMETRIOSI (E).\nTABELLA 3 - METANALISI SULLA PROBABILITÀ DI GRAVIDANZA IN PAZIENTI CON ENDOMETRIOSI (TUTTI GLI\nSTADI) VS. CONTROLLI STERILI PER FATTORE TUBARICO SOTTOPOSTE A FIVET.\nModificata da Dokras et al., Fertil & Steril, 2000\nModificata da Dokras et al., Fertil & Steril, 2002\n\nre di pazienti affette da endometriosi (22). Questi dati\nsembrerebbero quindi confermare l’ipotesi secondo la\nquale le citochine potrebbero rappresentare l’elemento\ndi comunicazione fra il sistema immunitario e quello\nriproduttivo (23), influenzando processi essenziali\ndella follicologenesi come l’angiogenesi, essenziale per\nla selezione del follicolo e la successiva crescita dello\nstesso in presenza di bassi livelli di FSH. Similmente,\naltri autori hanno evidenziato un incremento dei livelli\ndel TNF-α nel liquido follicolare di pazienti endome-\ntriosiche (21, 24), rafforzando l’ipotesi che l’attività\noncogena di tale citochina possa interferire con la\nmaturazione e la qualità dell’ovocita/embrione (25-\n27). Inoltre, Abae et al. (28) hanno suggerito che livelli\nsignificativamente più elevati di endotelina-1, eviden-\nziati nel liquido follicolare di donne con endometriosi\ndi grado lieve/moderata, potrebbero esercitare un\nimpatto negativo sulla follicologenesi, mediante una\npotente inibizione della steroidogenesi delle cellule\ndella granulosa.\nUna ridotta qualità ovocitaria nelle donne con\nendometriosi sembrerebbe essere confermata dal\nnumero più elevato di corpi apoptotici delle cellule\ndella granulosa. Nakahara et al. (29) hanno dimostrato\nche una più alta incidenza di corpi apoptotici delle cel-\nlule della granulosa rappresenta un fattore predittivo di\nscarsa qualità degli ovociti e che le donne con endome-\ntriosi presentano, per l’appunto, una più alta incidenza\ndi tali corpi apoptotici in confronto a donne con altre\ncause di infertilità. Sembra inoltre che l’incidenza di\ncorpi apoptotici aumenti con lo stadio AFS dell’endo-\nmetriosi (9). Dal momento che alti livelli di corpi apop-\ntotici correlano con una scarsa qualità degli ovociti, si\npotrebbe quindi concludere che la qualità degli ovociti\ndecresce con l’aumentare dello stadio dell’endometriosi. \nToya et al. (30) hanno confermato tali osservazioni,\nprecisandole ulteriormente con il rilievo, mediante cito-\nmetria a flusso, di un rallentamento del ciclo cellulare\ndocumentato da un maggiore numero di cellule della gra-\nnulosa in fase S rispetto a quelle in fase G2/M (Tab. 2). \nAltri eventi nucleari e citoplasmatici aberranti osser-\nvati, come un’alterata morfogenesi embrionale (31), una\nriduzione nel numero dei blastomeri ed un aumento\ndell’arresto embrionale in vitro (32), sembrano raffor-\nzare l’ipotesi che la riduzione dei tassi di fecondazione e\ndi impianto rilevati con la FIVET in donne con endo-\nmetriosi (16, 18, 32-34) possa dipendere primariamente\nda difetti dell’ovocita/embrione.\nAlterazioni nel liquido peritoneale\nLa possibilità che sia lo sviluppo e la progressione\ndella patologia endometriosica, che lo stato di subinfer-\ntilità/infertilità ad essa associato, possano dipendere da\nmeccanismi immunologici aberranti, rappresenta la più\nrecente ipotesi fisiopatogenetica per l’endometriosi.\nL’endometriosi si accompagna, infatti, ad una risposta\ninfiammatoria locale capace di alterare la funzione delle\ncellule immunitarie presenti nell’ambiente peritoneale,\npotendo così interferire con i meccanismi riproduttivi.\nA sostegno di questa ipotesi, si pongono i numerosi\nstudi effettuati nell’ultima decade, che hanno rilevato\nincrementi significativi nel numero e nel grado di attiva-\nzione delle popolazioni macrofagiche presenti nel liqui-\ndo peritoneale (35). Muscato et al. (36) hanno dimostra-\nto, infatti, che i macrofagi peritoneali fagocitano lo sper-\nma in vitro e che, in particolare, macrofagi provenienti\nC. Nappi e Coll.\n330\nTABELLA 5 - FIVET: CONFRONTO TRA DIFFERENTI\nSTADI DI ENDOMETRIOSI.\nRisultati Stadio III-IV Stadio I-II P OR (95% CI)\nTasso di \ngravidanza 13.84 21.12 <0.001 0.60 (.42-.87)\nTasso di \nfertilizzazione 74.47 58.38 <0.001 1.11 (1.09-1.13)\nTasso di \nimpianto 10.23 11.31 0.003 0.93 (.89-.98)\nN. medio \novociti 6.70 8.19 <0.001 0.83 (.78-.87)\nPicco di E2 1447.74 5813.38 <0.001 N/A\nModificata da Barnhart et al., Fertil & Steril, 2002\nTABELLA 4 - OUTCOME COMPLESSIVO DEI PARAMETRI\nDI GRAVIDANZA E FERTILIZZAZIONE IN PAZIENTI\nCON O SENZA ENDOMETRIOSI (TUTTI GLI STADI)\nSOTTOPOSTE A FIVET.\nEndometriosi Controlli OR\nTasso di 25.42 29.52 0.63 (0.51-0.77)\ngravidanza\nTasso di 59.69 65.94 0.87 (0.85-0.88)\nfertilizzazione\nTasso di 12.72 18.08 0.86 (0.85-0.88)\nimpianto\nN. medio 7.81 7.30 0.92 (0.85-0.99)\ndi ovociti\nPicco di E2 3545.04 4399.93 N/A\nN/A non valutabile\nModificata da Barhart et al., Fertil & Steril, 2002\n\nda donne affette da endometriosi sono più attivi di\nquelli presenti in controlli sani. In tal senso i macrofagi,\nseguendo il flusso del liquido peritoneale attraverso le\ntube sino a bagnare l’endometrio uterino, potrebbero\nesercitare direttamente effetti deleteri sugli spermatozoi\ne sulla loro interazione con l’oocita. I macrofagi sono\ninoltre responsabili della secrezione di un’enorme\nvarietà di sostanze ad azione autocrina e paracrina\n– come citochine proinfiammatorie e fattori di cresci-\nta – che potrebbero essere coinvolte sia nello sviluppo e\nnella progressione della malattia endometriosica che nel\ndeterminismo di uno stato di subinfertilità/infertilità.\nDocumentati in letteratura sono, infatti, incrementi di\nnumerose citochine nel liquido peritoneale (IL-1; IL-6;\nIL-8; RANTES; IFN- γ; TNF- α ; VEGF; MCP-1 e\nMIF) (31, 37-44) di pazienti endometriosiche infertili\nrispetto ai controlli.\nAd oggi si ritiene che siano proprio queste piccole\nmolecole ad azione pleiotropica a rappresentare il trait\nd’union fra il sistema immune e quello riproduttivo,\nautomantenendo il processo infiammatorio intraperito-\nneale e stimolando contemporaneamente la prolifera-\nzione e la neoangiogenesi del tessuto endometriale\nectopico (45). I macrofagi costituiscono la sorgente\nprincipale di citochine presenti nel liquido peritoneale,\ntuttavia è noto che queste vengano prodotte anche da\nlinfociti, cellule mesoteliali peritoneali (46) e cellule\nendometriali di impianti ectopici (39, 41).\nEvidenze altrettanto convincenti circa l’etiologia\nimmunologica della sterilità nell’endometriosi derivano,\nEndometriosi: impatto sulla fertilità\n331\nFig. 1 - Il ruolo del fluido peritoneale e delle citochine nella fisiopatologia dell’infertilità associata all’endometriosi.\nTABELLA 6 - CICLI ICSI IN PAZIENTI CON E SENZA ENDOMETRIOSI.\nModificata da Minguez et al., Hum Reprod, 1997\nModificata da Harada et al., Fertil & Steril, 2001\nEndometriosi No endometriosi\n\ninoltre, dai numerosi studi che hanno rilevato un’inci-\ndenza abnormemente incrementata di autoanticorpi,\norgano-specifici (anti-endometrio, anti-ovaio e anti-\nembrione) e/o diretti contro componenti cellulari\n(fosfolipidi, istoni, polinucleotidi) in pazienti infertili\naffette da endometriosi rispetto ai controlli (47-48).\nMacrofagi attivati, citochine, fattori di crescita ed\nautoanticorpi in elevate concentrazioni rappresentereb-\nbero dunque le componenti abnormi che, veicolate dal\nliquido peritoneale di pazienti endometriosiche, interfe-\nrirebbero con le diverse fasi del meccanismo riprodutti-\nvo. Il liquido peritoneale bagna infatti le ovaie e le tube\ninterferendo con l’ovulazione, con la captazione\ndell’ovocita e con la stessa motilità tubarica. In uno stu-\ndio recentissimo effettuato su campioni di epitelio\ntubarico umano provenienti da pazienti fertili, incubati\nper 24 h con liquido peritoneale di pazienti endome-\ntriosiche (49) è stata infatti osservata una riduzione\nsignificativa della frequenza del battito ciliare tubarico\nrispetto ai controlli. Inoltre, uno studio altrettanto\nrecente condotto da Matsushima et al. (50) ha confer-\nmato l’azione infiammatoria esercitata dal liquido peri-\ntoneale nell’ambiente tubarico, rilevando un aumento\nnotevole del numero di macrofagi, alcuni dei quali ric-\nchi di emosiderina fagocitata, in campioni di epitelio\ntubarico provenienti da pazienti endometriosiche.\nIl liquido peritoneale diffonde attraverso le tube sin\nnella cavità uterina potendo in tal modo influenzare sia i\ngameti maschili liberi nel liquido stesso dopo il rappor-\nto sessuale che la loro interazione con l’ovocita. Molti\nstudi hanno confermato tali ipotesi, dimostrando che il\nliquido peritoneale di donne affette da endometriosi\ninterferisce con la motilità spermatica (51-52), con la\nreazione acromiale (53) e con l’interazione gametica\n(54). Il ruolo del fluido peritoneale e delle citochine\nnella fisiopatologia dell’infertilità associata ad endome-\ntriosi è stato schematizzato nella Figura 1.\nMolto interessante, a questo proposito, è il saggio di\npenetrazione su criceti condotto da Aeby et al. (55), nel\nquale gli autori hanno dimostrato che il numero medio\ndi ovociti penetrati dagli spermatozoi incubati con\nliquido peritoneale di donne endometriosiche risulta\nsignificativamente ridotto rispetto ai controlli. \nA risultati totalmente o parzialmente contrastanti\ngiungono invece gli studi di altri autori, che sembrano\nmettere in discussione la possibilità che il liquido perito-\nneale di pazienti endometriosiche possa interferire in\nqualsivoglia maniera con la funzione riproduttiva:\nSharma et al. (56) non hanno evidenziato alcuna diffe-\nrenza significativa nella motilità spermatica o in altre\ncaratteristiche funzionali del liquido seminale incubato\ncon liquido peritoneale di pazienti endometriosiche;\nOral et al. (57) negano che alterazioni della motilità\nspermatica, peraltro rilevate in campioni incubati con\nliquido peritoneale proveniente da donne affette da\nendometriosi moderata/severa, possano essere presen-\nti anche in caso di quadri minimi/lievi di malattia; infi-\nne, Szczepanska et al. (58) non hanno osservato alcuna\ndifferenza significativa nei livelli di anticorpi anti-zona\nlegante o anti-sperma presenti nel liquido peritoneale di\npazienti endometriosiche infertili rispetto a quelle fertili\no a controlli sani. Studi molto recenti hanno poi dimo-\nstrato che il liquido peritoneale di pazienti endometrio-\nsiche può esercitare effetti deleteri anche sulla matura-\nzione, (59, 60) sull’impianto dell’embrione (61, 62) e\nsulla recettività uterina (63), giustificando in tal modo la\nriduzione nei tassi di gravidanza e l’aumentata inciden-\nza di aborti precoci rilevati in queste pazienti. \nLo studio di Taketani et al. (37) sembra confermare\nquesta ipotesi dimostrando che un trattamento medico\ndell’endometriosi a base di danazolo o analoghi del\nGnRH è efficace nel minimizzare l’embriotossicità del\nliquido peritoneale attraverso una riduzione significati-\nva dei livelli di IL-1 e TNF-α. \nSimilmente, lo studio di Harada et al. (39), ha dimo-\nstrato che l’aggiunta di IL-6 ricombinante al mezzo di\ncoltura sopprime la formazione della blastocisti di\nembrioni di topo, suggerendo, in tal modo, che alti livel-\nli di IL-6 nel liquido peritoneale di pazienti con endo-\nmetriosi possano contribuire all’infertilità influenzando\nnegativamente lo sviluppo embrionale. \nFra le sostanze prodotte dai macrofagi peritoneali di\ndonne affette da endometriosi e potenzialmente respon-\nsabili di un’alterazione della capacità riproduttiva di que-\nste donne, un ruolo di primo piano spetta inoltre\nall’ossido nitrico (NO) (64). L’NO è un radicale libero\nallo stato gassoso, liposolubile, prodotto dalla reazione\nenzimatica di conversione della L-arginina in L-citrullina\nad opera dell’enzima Ossido Nitrico Sintasi (NOS).\nL’isoforma inducibile della NOS (NOS2) è la forma\npredominante nei fagociti mononucleati (monociti e\nmacrofagi), ed è quella che produce le più elevate quan-\ntità di NO; le isoforme costitutive (NOS1, neurale e\nNOS3, endoteliale) producono invece più ridotte quan-\ntità di NO. L’NO, a basse concentrazioni, è implicato in\nnumerosi processi fisiologici quali il mantenimento del\ntono della muscolatura liscia, la neurotrasmissione, la\nmodulazione dell’apoptosi. Elevati livelli di NO sono\ninvece importanti mediatori dell’attività antitumorale ed\nantimicrobica ed esercitano un’azione proinfiammatoria\nin numerosi stati patologici. È stato inoltre dimostrato\nrecentemente che l’NO può influenzare in numerosi\nmodi anche il sistema riproduttivo. Sembra infatti che, a\nbasse concentrazioni esso eserciti una funzione sostan-\nzialmente positiva sulla funzionalità spermatica (poten-\nziamento della motilità, della capacitazione, nonché\ndella capacità legante la zona pellucida degli spermato-\nzoi), sulla funzionalità ovarica, sul trasporto (rilassamen-\nto della muscolatura tubarica) e sull’impianto. \nAl contrario, elevate concentrazioni di NO sareb-\nbero responsabili dell’inibizione della motilità, della\nrespirazione e del trasporto degli spermatozoi ed inol-\nC. Nappi e Coll.\n332\n\ntre eserciterebbero effetti tossici sia sull’oocita che\nsull’embrione.\nAlterazione della fertilizzazione\nCome già osservato, le alterazioni dello sviluppo\ne/o della maturazione dell’ovocita e le alterazioni del\nfluido peritoneale osservate in pazienti endometriosi-\nche potrebbero influenzare negativamente la capacità di\nfecondazione e di impianto dello stesso. L’interazione\novocita-spermatozoo in donne con endometriosi è\nstata oggetto di numerosi studi: Yao et al. (65) hanno\ndimostrato che alterazioni quali-quantitative di natura\nnon steroidea del liquido follicolare presenti in diverse\ncondizioni richiedenti poi una FIVET, possono eserci-\ntare un effetto inibitorio sulla capacità degli spermato-\nzoi di legare la zona pellucida, interferendo così critica-\nmente con il processo di fecondazione. Tale effetto non\nsarebbe mediato da alterazioni della reazione acroso-\nmiale, della motilità o della vitalità degli spermatozoi,\nma dall’azione, attraverso un meccanismo ancora igno-\nto, di due glicoproteine presenti nel liquido follicolare\nche interferirebbero con l’interazione fra gameti.\nPartendo dallo studio di Yao, Qiao et al. (66) hanno\ndimostrato che gli spermatozoi incubati con liquido\nfollicolare di pazienti con endometriosi presentano una\ncapacità legante la zona pellucida inferiore rispetto agli\nspermatozoi incubati con liquido follicolare di donne\naffette da infertilità tubarica. Suggestioni analoghe sono\ndeducibili dallo studio condotto da Aeby et al. (55), nel\nquale spermatozoi incubati col liquido peritoneale di\ndonne con endometriosi mostravano minore capacità\nfecondante nei saggi di penetrazione in uova di criceto\nprive di zona legante. Per valutare la capacità fecondan-\nte di ovociti di donne con endometriosi si sono con-\nfrontate tali donne con pazienti affetti da sterilità tuba-\nrica o di altra natura, in cicli di fertilizzazione in vitro. \nI risultati sono stati piuttosto controversi, in quanto\nalcuni autori (16, 18, 67-69) hanno mostrato ridotti tassi\ndi fertilizzazione nelle donne con endometriosi, mentre\naltri (33-34, 70) non hanno rilevato tale associazione\nnegativa. Per definire l’impatto dell’endometriosi sui\nparametri riproduttivi, chiarendone anche le basi fisio-\npatologiche, viene suggerita da Simòn et al. (33) l’ado-\nzione di programmi di ovodonazione seguiti da FIVET.\nTale metodica ha, infatti, il vantaggio di evidenziare\nl’impatto dei singoli fattori nel determinare uno stato di\nsubinfertilità associato alle forme lievi di endometriosi.\nL’autore nel suo studio osserva gli esiti della FIVET in\ndue gruppi di pazienti (ciascuno valutato rispetto a con-\ntrolli sani) dei quali il primo, costituito da donne endo-\nmetriosiche riceventi ovociti da donatori sani, l’altro\ncomposto da donne sane riceventi ovociti da pazienti\nendometriosiche. I risultati dello studio non evidenzia-\nvano, comunque, alcuna differenza significativa fra i\ndue gruppi, suggerendo perciò che una potenziale,\nignota anomalia dell’interazione embrione-endometrio\nsia alla base dello stato di subinfertilità associato\nall’endometriosi.\nAlterazione dell’impianto\nNumerose evidenze suggeriscono che lo stato di\ninfertilità associato alla patologia endometriosica possa\ndipendere, almeno in parte, da alterazioni nell’impianto\ndell’embrione (16, 22, 33-34). \nTuttavia, resta ancora da chiarire quale sia l’impatto\nrelativo dei molti fattori potenzialmente implicati nel\ndeterminismo di tale disfunzione: ovvero se sia predo-\nminante il ruolo dei difetti uterini intrinseci e/o dei\ncofattori estrinseci (es. liquido peritoneale) o se, invece,\nun difetto di impianto non rappresenti altro che un ulte-\nriore esito di un ovocita di scarsa qualità.\nAlcuni autori, fautori della prima ipotesi, hanno sot-\ntolineato che, alla base del deficit d’impianto nelle\npazienti endometriosiche, vi sia uno stato di sub-recetti-\nvità endometriale evidenziabile dall’analisi di markers\nmolecolari specifici. \nTaylor et al. (71) hanno infatti associato l’infertilità\nnell’endometriosi, alla ridotta espressione di due geni,\nHOXA 10 ed HOXA 11, codificanti per fattori di tra-\nscrizione endometriali, essenziali per lo sviluppo e\nl’impianto dell’embrione, la cui espressione è regolata\ndagli steroidi ovarici e dalla relaxina. \nLessey et al. (72-73) hanno invece ipotizzato che la\ndisfunzione uterina nell’endometriosi sia dovuta princi-\npalmente alla ridotta espressione, fino alla totale assen-\nza, di una (α\nv β3) delle tre integrine specifiche della fase\ndi massima recettività uterina o “finestra di impianto”. \nAltri autori (74) tuttavia non hanno evidenziato\nalcuna differenza nel pattern di espressione dell’integri-\nna α\nv β3 in pazienti con e senza endometriosi.\nSulla stessa linea di ricerca sono orientati anche alcu-\nni studiosi cinesi (75), che hanno osservato un’espres-\nsione significativamente ridotta della trofinina endome-\ntriale in fase medio-luteale sia di donne infertili per\nendometriosi che per causa inspiegata. Essi hanno per-\nciò suggerito che una simile alterazione molecolare a\nlivello uterino possa determinare uno stato di infertilità\nattraverso un’interferenza ai meccanismi di impianto. \nParticolarmente interessante appare il recente stu-\ndio effettuato su linee cellulari trasformate di epitelio\nuterino da Fiscus et al. (76); essi hanno postulato che la\nmorte apoptotica delle cellule epiteliali uterine rivesta\nun ruolo di importanza cruciale nella fisiologia del ciclo\nmestruale e nell’impianto dell’embrione durante le fasi\nprecoci della gravidanza. I tassi apoptotici abnormi\nosservati in cellule endometriali di pazienti endometrio-\nsiche potrebbero dunque fornire la premessa fisiopato-\nlogica della dismenorrea e dell’infertilità associate a tale\npatologia. Come premesso, la ridotta capacità di\nimpianto dell’embrione potrebbe tuttavia dipendere\nsemplicemente da una degenerazione qualitativa\ndell’ovocita/embrione. \nEndometriosi: impatto sulla fertilità\n333\n\nA questo proposito, abbiamo già accennato agli\nstudi effettuati su cicli di ovodonazione da Simòn et\nal. (33) e confermati da Diaz et al. (77) che non hanno\nevidenziato nessuna differenza nei tassi di gravidanza e\ndi impianto fra pazienti con e senza endometriosi che\nricevevano ovociti provenienti da donne sane, mentre\nridotti tassi di impianto venivano riscontrati quando gli\novociti provenivano da donne con endometriosi. \nConclusioni analoghe sono deducibili anche dal\nlavoro di Sung et al. (78) che ha ulteriormente minimiz-\nzato l’impatto del fattore uterino nel determinismo\ndello stato di subinfertilità/infertilità, non rilevando\nalcuna differenza nei tassi di impianto anche quando le\npazienti endometriosiche riceventi ovociti da donatrici\nsane venivano suddivise per stadio di malattia.\nParticolarmente interessante risulta infine lo studio\ndi Martinucci et al. (79). in cui si è impiegata la blastoci-\nsti per valutare il tasso di impianto nelle pazienti endo-\nmetriosiche, dal momento che la qualità della blastocisti\ntrasferita non varia quanto quella dell’embrione in III\ngiornata. \nTale studio non ha rilevato differenze significative\nnel tasso di impianto e nel tasso di gravidanza tra le\npazienti con e senza endometriosi. \nIn conclusione si può affermare che nelle donne\ncon endometriosi è presente una lieve alterazione\ndell’impianto. Resta tuttavia ancora da chiarire con pre-\ncisione se tale disfunzione sia legata ad una ridotta qua-\nlità dell’ovocita/embrione e/o ad alterazioni della\nrecettività endometriale.\nTerapia medica\nIl trattamento medico si basa sul concetto che è\nindispensabile determinare uno stato di ipoestrogeni-\nsmo che comporta l’atrofia dell’endometrio sia eutopi-\nco che ectopico e l’insorgenza di amenorrea.\nI farmaci utilizzati a tale scopo sono gli agonisti e gli\nantagonisti del GnRH, il danazolo, i progestenici, gli\nantiprogestinici (RU486), gli inibitori della aromatasi, e\ngli estroprogestinici. Non vi sono prove che la terapia\nmedica ormonale sia efficace nel correggere l’infertilità\nassociata ad endometriosi. \nTutte le terapie mediche ormonali oggi disponibili\npossiedono anche una potente attività contraccettiva,\nper cui non sono utilizzabili quando vi sia contempora-\nneamente la necessità di trattare la condizione di inferti-\nlità. \nComunque, dal momento che nessuna di queste\nterapie può eradicare i foci endometriosici, si riscontra\nun’elevata frequenza di recidive dopo terapia medica. \nDa una metanalisi degli studi sulla terapia medica\ndella sterilità associata ad endometriosi (80), emerge da\nun lato una ridotta efficacia, in termini di gravidanze,\ndella terapia rispetto ai controlli non trattati, dall’altro\nanche un significativo prolungamento dei tempi neces-\nsari all’ottenimento di una gravidanza. \nTerapia chirurgica \nLa chirurgia conservativa è indicata non solo per la\nrisoluzione della sintomatologia algica ma anche per\nincrementare la fertilità. Il trattamento chirurgico si è\ndimostrato utile soprattutto negli stadi avanzati (III e\nIV), allorquando consente di ripristinare la normale\nanatomia tuboovarica, e rappresenta il trattamento di\nscelta iniziale sia per le pazienti desiderose di prole sia\nper le pazienti con algie pelviche croniche. Risultati\ncomparabili sono stati ottenuti sia con laparoscopia e\nsia con laparotomia. Il trattamento chirurgico degli\nstadi inziali dell’endometriosi per migliorare la fertilità è\ninvece ancora controverso, sebbene diversi studi sugge-\nriscano l’efficacia dell’approccio laparoscopico\nnell’incrementare i tassi di gravidanza. Molto interes-\nsanti sono i dati di 2 studi prospettici randomizzati,\nquello del Gruppo Canadese (81) e quello del Gruppo\nItaliano per lo Studio dell’Endometriosi (82). Gli studi\nsi differenziano per numerosità di pazienti (maggiore\nnello studio canadese) e nelle conclusioni. Le probabi-\nlità di gravidanza in donne con endometriosi\nminima/lieve sono risultate maggiori dopo laparosco-\npia operativa nello studio canadese, mentre non vi sono\ndifferenze nello studio italiano. \nEndometriosi e tecniche \ndi riproduzione assistita \nL’induzione della ovulazione multipla, associata o\nmeno alla inseminazione intrauterina, è frequentemen-\nte adoperata nel trattamento dell’infertilità. Numerosi\nstudi hanno confrontato diverse tecniche di insemina-\nzione e differenti protocolli o farmaci di induzione\ndell’ovulazione in soggetti con endometriosi stadio I e\nII. L’uso del clomifene e ancor di più quello delle gona-\ndotropine, specialmente se associato ad inseminazione\nintrauterina, ha consentito di ottenere un tasso com-\nplessivo di fecondità maggiore rispetto ai controlli non\ntrattati (83).\nAllo scopo di chiarire se l’endometriosi influenzi o\nmeno i risultati della FIVET, Barnhart et al. (84) hanno\ncondotto una meta-analisi in cui sono stati inclusi 22\nstudi per un totale di 2.377 cicli FIVET in donne con\nendometriosi e 4.383 cicli FIVET in controlli senza\nendometriosi. I risultati hanno evidenziato che com-\nplessivamente le donne con endometriosi che si sotto-\npongono a FIVET hanno un 19% in meno di probabi-\nlità di concepimento rispetto ai controlli (Tab. 3). \nIn particolare, gli autori di tale studio hanno riporta-\nto tassi di fertilizzazione, di impianto e di gravidanza\nsignificativamente più bassi nelle pazienti affette da\nendometriosi rispetto ai controlli (84). Sembra, inoltre,\nC. Nappi e Coll.\n334\n\nche gli effetti negativi dell’endometriosi sui parametri di\ngravidanza valutati, siano tanto più elevati quanto più\navanzato è lo stadio della malattia, mentre un trend\nopposto viene evidenziato per il tasso di fertilizzazione\n(Tabb. 4-5). Tale inaspettata associazione fra un quadro\npatologico più severo ed un più elevato tasso di fecon-\ndazione, viene ricondotta dall’autore alla presenza, nelle\nforme più gravi di endometriosi, di lesioni “spente”\novvero prive di ghiandole endometriali attive. Dunque,\nsarebbe la componente secernente degli impianti “atti-\nvi”, tipica dei quadri lieve/moderati di endometriosi, ad\ninterferire negativamente con la qualità dell’ovocita e,\nconseguentemente, con la sua fertilizzazione. \nAltrettanto interessante è stata l’ampia analisi retro-\nspettiva condotta da Minguez et al. (6) su cicli ICSI (ese-\nguiti per severo fattore maschile) effettuati in donne con\nendometriosi e in controlli sani; tale procedura di ferti-\nlizzazione in vitro permette di eliminare uno dei bias\npotenzialmente in grado di condizionare gli esiti della\ntecnica FIVET e cioè la compresenza, in donne con ste-\nrilità da endometriosi, di un fattore maschile di steri-\nlità/infertilità. Tale studio non ha rilevato alcuna diffe-\nrenza nei parametri riproduttivi (tasso di fertilità, tasso\ndi gravidanza, tasso di impianto) fra i due gruppi, confi-\ngurando così l’ICSI come tecnica in grado di risolvere i\nproblemi di fertilizzazione in donne selezionate affette\nda endometriosi (Tab. 6). \nEndometriosi: impatto sulla fertilità\n335\nBibliografia\n1. ORAL E., OLIVE D.L., ARICI A.: The peritoneal environment\nin endometriosis. Hum Reprod Update 2:385-98, 1996.\n2. FARQUHAR C.M.: Extracts from the “clinical evidence”.\nEndometriosis. Br Med J, 320:1149-52, 2000.\n3. KONINCKX P.R., MEULEMAN C., DEMEYERE S.,\nLESAFFRE E., CORNILLIE F.J.: Suggestive evidence that pelvic\nendometriosis is a progressive disease, whereas deeply infiltrating endo-\nmetriosis is associated with pelvic pain. Fertil Steril, 55:759-65,\n1991.\n4. WHEELER J.M.: Epidemiology of endometriosis associated\ninfertility. J Reprod Med, 34:41-6, 1989.\n5. CHANG M.Y., CHIANG C.H., HSIEH T.T., SOONG\nY.K., HSU K.H.: The influence of endometriosis on the success of\ngamete intrafallopian transfer (GIFT). J Assist Reprod Genet, 14:\n76-82,1997.\n6. MINGUEZ Y., RUBIO C., BERNAL A., GAITAN P.,\nREMOHI, SIMON J. et al.: The impact of endometriosis in couplet\nundergoing intracytoplasmatic sperm injection because of male infertility.\nHum Reprod, 12: 2282-5,1997.\n7. DOKRAS A., HABANA A., GERARDO J., JONES E.:\nSecretion of inhibin B during ovarian stimulation is decreased in inferti-\nle women with endometriosis. Fertil Steril, 74: 35-40, 2000.\n8. HOCK D.L., SHARAFI K., DAGOSTINO L.,\nKENUNANN E., SEIFER D.B.: Contribution of diminished\novarian reserve to hypofertility associated with endometriosis. J Reprod\nMed, 46: 7-10, 2001.\n9. NAKAHARA K., SAITO H., SAITO T., ITO M., OHTA\nN., TAKAHASHI T., et al.: Ovarian fecundity in patients with\nendometriosis can be estimated by the incidence of apoptotic bodies.\nFertil Steril, 69: 931-5, 1998.\n10. YANUSHPOLSKY E., BEST C.L., JACKSON K.V.,\nCLARKE R.N., BARBIERI R.L., HORNSTEIN M.D.:\nEffects of endometriomas on oocyte quality, embryo quality, and pre-\ngnancy rates in in vitro fertilization cycles: a prospective, case-controlled\nstudy. J Assist Reprod Genet, 15: 193-7, 1998.\n11. AL-AZEMI M., BEMAL A.L., STEELE J., GRAM-\nSBERGEN I., BARLOW D., KENNEDY S.: Ovarian respon-\nse to repeated controlled stimulation in in vitro fertilization cycles in\npatients with ovarian endometriosis. Hum Reprod, 15: 72-5, 2000.\n12. MAHUTTE N.G., ARICI A.: New advances in the understanding\nof endometriosis related infertility. J Reprod Immunol, 55: 73-83,\n2002.\n13. CAHILL D.J., WARDLE P.G., MAILE L.A. et al.: Pituitary-\novarian dysfunction as a cause for endometriosis-associated and unex-\nplained infertility. Hum Reprod 10: 3142-6, 1995.\n14. CAHILL D.J., WARDLE P.G., HARLOW C.R.: Effect of pro-\ngesteron therapy on follicular development, related hormone levels, and\nfertilization in vitro in unstimulated cycles in unexplained and endome-\ntriosis-associated infertility. Hum Reprod,  11: 647-650, 1996.\n15. CAHILL D.J., WARDLE P.G., MAILE L.A. et al. Ovarian\ndysfunction in endometriosis-associated and unexplained infertility. J\nAssist Reprod Genet, 14: 554-7, 1997.\n16. CAHILL D.J., HULL M.G.: Pituitary-ovarian dysfunction and\nendometriosis. Hum Reprod Update, 1: 56-66, 2000.\n17. AKANDE A.V., ASSELIN J., KEAY S.D., CAHILL D.J.,\nMUTTUKRISHNA S., GROME N.P. et al.: Inhibin A, inhi-\nbin B and activin A in follicular fluid of infertile women with tubal\ndamage, unexplained infertility and endometriosis. Am J Reprod\nImmunol, 43: 61-9, 2000.\n18. HARLOW C.R., CAHILL D.J., MAILE L.A., TALBOT\nW.M., MEARS J., WARDLE P.G. et al.: Reduced preovulatory\ngranulosa cell steroidogenesis in women with endometriosis. J Clin\nEndocrinol Metab, 81: 426-9, 1996.\n19. PELLICER A., ALBERT C., MERCADER A. et al.: The fol-\nlicular endocrine environment in stimulated cycles of women with endo-\nmetriosis: steroid levels and embryo quality . Fertil Steril, 69: 1135-\n41, 1998.\n20. BURNS W.N., SCHENKEN R.S.: Pathophysiology of endome-\ntriosis-associated infertility. Clin Obstet Gynecol, 42: 586-610,\n1999.\n21. CARLBERG M., NEJATY J., FROYSA B., GUAN Y.,\nSODER O., BERGQVIST A.: Elevated expression of tumor\nnecrosis factor alpha in cultured granulose cells from women with endo-\nmetriosis. Hum Reprod, 15: 1250-5, 2000.\n22. PELLICER A., ALBERT C., MERCADER A., BONILLA-\nMUSOLES F., REMOHI J., SIMON C.: The follicular and\nendocrine environment in women with endometriosis: local and systemic\ncytokine production. Fertil Steril, 70: 425-31, 1998.\n23. BEN-RAFAEL Z., ORVIETO R.: Cytokines-involvment in\nreproduction. Fertil Steril, 58:1093-9, 1992.\n24. LEE K.S., JOO B.S., NA Y.J., YOON M.S., CHOI O.H.,\nKIM W.W.: Relationships between concentrations of tumor necrosis\n\nfactor alpha and nitric oxide in follicular fluid and oocyte quality. J\nAssist Reprod Genet, 17: 222-8, 2000.\n25. ADASHI E.Y., RESNICK C.E., PACKMAN J.N.,\nHURWITZ A., PAYNE D.W.: Cytokine-mediated regulation of\novarian function: Tumor necrosis factor α inhibits gonadotropin-suppor-\nted progesterone accumulation by differentiating and luteinized murine\ngranulosa cells. Am J Obstet Gynecol, 162: 889-94, 1990.\n26. ROBY K.F., TERRANOVA P.F.: Tumor necrosis factor alpha\nalters follicular steroidogenesis in vitro. Endocrinology, 123: 2952-4,\n1988.\n27. ZOLTI M., MEIROM R., SHEMESH M., WALLACH D.,\nMASHIACH S., SHORE L.: Granulosa cells as source and target\norgan for tumor necrosis factor-\nα. FEBS Lett 261: 253-5, 1990.\n28. ABAE M., GLASSBERG M., MAJERCIK M.H., YOSHIDA\nH., VESTAL R., PUETT D.: Immunoreactive endothelin-1 concen-\ntrations in follicular fluid of women with and without endometriosis\nundergoing in vitro fertilization- embryo transfer. Fertil Steril, 61:\n1083-7, 1994.\n29. NAKAHARA K., SAITO H., SAITO T., ITO M., OHTA\nN., TAKAHASHI T. et al.: The incidence of apoptotic bodies in\nmembrane granulosa can predict prognosis of ova from patients participa-\nting in vitro fertilization programs. Fertil Steril, 68: 312-7, 1997.\n30. TOYA M., SAITO H., OHTA N., SAITO T., KANEKO T.,\nHIROI M.: Moderate and severe endometriosis is associated with alte-\nrations in the cell cycle of granulosa cells in patients undergoing in vitro\nfertilization and embryo transfer. Fertil Steril, 73: 344-50, 2000.\n31. BRIZEK C.L., SCHLAFF S., PELLEGRINI V.A., FRANK\nJ.B., WORRILOW K.C.: Increased incidence of aberrant morpholo-\ngical phenotypes in human embryogenesis- an association with endome-\ntriosis. J Assist Reprod Genet, 12: 106-12, 1995.\n32. PELLICER A., OLIVEIRA N., RUIZ A., REMOHI J.,\nSIMON C.: Exploring the mechanism(s) of endometriosis-related infer-\ntility: an analysis of embryo development and implantation in assisted\nreproduction. Hum Reprod, 10 (Suppl. 2) 91-7, 1995.\n33. SIMON C., GUTIERREZ A., VIDAL A., DE LOS\nSANTOS M.J., TARIN J.J., REMOHI J. et al.: Outcome of\npatients with endometriosis in assisted reproduction: results from in-vitro\nfertilization and oocyte donation. Hum Reprod, 9: 725-9, 1994.\n34. ARICI A., ORAL E., BUKULMEZ O., DULEBA A.,\nOLIVE D.L., JONES E.E.: The effect of endometriosis in implanta-\ntion: results from the Yale University in vitro fertilization and embryo\ntransfer program. Fertil Steril, 65: 603-7, 1996.\n35. JHA P., FAROOQ A., AGARWAL N., BUCKSHEE K.: In\nvitro sperm phagocytosis by human peritoneal macrophages in endome-\ntriosis-associated infertility . Am J Reprod Immunol, 36: 235-7,\n1996.\n36. MUSCATO J.J., HANEY A.F., WEINBERG J.B.: Sperm pha-\ngocytosis by human peritoneal macrophages: a possible cause of infertility\nin endometriosis. Am J Obstet Gynecol, 144: 503-10, 1982.\n37. TAKETANI Y., KUO T.M., MIZUNO M.: Comparison of\ncytokine levels and embryo toxicity in peritoneal fluid in infertile women\nwith untreated or treated endometriosis. Am J Obstet Gynecol, 167:\n265-70, 1992.\n38. KEENAN J.A., CHEN T.T., CHADWELL N.L., TORRY\nD.S., CAUDLE M.R.: Interferon-gamma and interleukin-6 in peri-\ntoneal fluid and macrophage conditioned media of women with endome-\ntriosis. Am J Reprod Immunol, 32: 180-3, 1994.\n39. HARADA T., YOSHIOKA H., YOSHIDA S., IWABE T.,\nONOHARA Y., TANIKAWA M. et al.: Increased interleukin-6\nlevels in peritoneal fluid of infertile patients with active endometriosis.\nAm J Obstet Gynecol, 176: 593-7, 1997.\n40. RYAN I.P., TSENG J.F., SCHRIOCK E.D., KHORRAM\nO., LANDERS D.V., TAYLOR R.N.: Interleukin-8 concentra-\ntions are elevated in peritoneal fluid of women with endometriosis. Fertil\nSteril, 63: 929-32, 1995.\n41. IWABE T., HARADA T., TSUDO T., TANIKAWA M.,\nONOHARA Y., TERAKAWA N.: Pathogenetic significance of\nincreased levels of interleukin-8 in peritoneal fluid of patients with endo-\nmetriosis. Fertil Steril, 69: 924-30, 1998.\n42. KHORRAM O., TAYLOR R.N., RYAN I.P., SCHALL T.J.,\nLANDERS D.V.: Peritoneal fluid concentrations of the cytokine\nRANTES correlate with the severity of endometriosis. Am J Obstet\nGynecol, 169: 1545-49, 1993.\n43. RONG R., RAMACHANDRAN S., SANTANAM N.,\nMURPHY A., PARTHASARATHY S.: Induction of monocyte\nchemotactic protein-1 in peritoneal mesothelial and endometrial cells by\noxidized low-density lipoprotein and peritoneal fluid from women with\nendometriosis. Fertil Steril, 78: 843-8, 2002.\n44. KATS R., COLLETTE T., METZ C.N., AKOUM A.:\nMarked elevation of macrophage migration inhibitory factor in the peri-\ntoneal fluid of women with endometriosis. Fertil Steril, 78: 69-76,\n2002.\n45. HARADA T., IWABE T., TERAKAWA N.: Role of cytokines\nin endometriosis. Fertil Steril, 76: 1-10, 2001.\n46. TABIBZADEH S., SANTHANAM V., SEHGEL P.B.,\nMAY L.T.: Cytokine-induced production of IFN-\nβ2 by freshly explan-\nted human endometrial stromal cells. Modulation by estradiol-17 β. J\nImmunol, 142: 3134-9, 1989.\n47. PILLAI S., RUST P.F., HOWARD L.: Effects of antibodies to\ntransferring and alpha 2HS glycoprotein on in vitro sperm motion:\nimplications in infertility associated with endometriosis. Am J Reprod\nImmunol, 39: 235-42, 1998.\n48. MATHUR S.P.: Autoimmunity in endometriosis: relevance to inferti-\nlity. Am J Reprod Immunol, 44: 89-95, 2000.\n49. LYONS R.A., DJAHANBAKHCH O., SARIDOGAN E.,\nNAFTALIN A., MAHMOOD T., WEEKES A. et al.:\nPeritoneal fluid, endometriosis, and ciliary beat frequency in the human\nfallopian tube. Lancet, 360: 1221-2, 2000.\n50. MATSUSHIMA T., KASEKI H., ISHIHARA K., ARAKI\nT.: Assessment of fallopian tube cytology for the diagnosis of endometrio-\nsis and hydrosalpinx. J Nippon Med Sch; 69: 445-50, 2002.\n51. CURTIS P., JACKSON A.E.: Adverse effect on sperm movement\ncharacteristics in women with minimal and mild endometriosis. Br J\nObstet Gynecol, 100: 165-9, 1993.\n52. DRUDY L., LEWIS S.E.M., KINSELLA C.B., HARRISON\nR.F., THOMPSON W.: The influence of peritoneal fluid from\npatients with minimal stage or treated endometriosis on sperm motility\nparameters using computer assisted semen analysis. Hum Reprod, 9:\n2418-23, 1994.\n53. ARUMUGAM K.: Endometriosis and infertility: raised iron concen-\ntration in peritoneal fluid and its effect on the acrosome reaction. Hum\nReprod, 9: 1153-7, 1994.\n54. CODDINGTON C.S., OEHNINGER S., CUNNINGHAM\nD.S., HANSEN K., SUELDO C.E., HODGEN G.D.:\nPeritoneal fluid from patients with endometriosis decreases sperm binding\nto the zona pellucida in the hemizona assay: a preliminary report. Fertil\nSteril. 57: 783-6, 1992.\n55. AEBY T.C., HUANG T., NAKAYAMA R.T.: The effect of\nperitoneal fluid from patients with endometriosis on human sperm func-\ntion in vitro. Am J Obstet Gynecol, 174: 1779-83, 1996.\n56. SHARMA R.K., WANG Y., FALCONE T., GOLDBERG J.,\nAGARWAL A.: Effect of peritoneal fluid from endometriosis patients\non sperm motion characteristics and acrosome reaction. Int J Fertil\nWomens Med, 44: 31-7, 1999.\nC. Nappi e Coll.\n336\n\n57. ORAL E., ARICI A., OLIVE D.L., HUSZAR G.: Peritoneal\nfluid from women with moderate or severe endometriosis inhibits sperm\nmotility: the role of seminal fluid components. Fertil Steril, 66: 787-\n92, 1996a.\n58. SZCZEPANSKA M., SKRZYPCZAK J., KAMIENICZNA\nM., KURPISZ M.: Antizona and antisperm antibodies in women\nwith endometriosis and/or infertility. Fertil Steril, 75: 97-105, 2001.\n59. DAMEWOOD M.D., HESLA J.S., SCHLAFF W.D. et al.:\nEffect of serum from patients with minimal to mild endometriosis on\nmouse embryo development in vitro. Fertil Steril, 54: 917-20, 2001.\n60. CAMEO M., FONTANA V., CAMEO A.P., BARATA M.\net al.: Similar embryotoxic effects of sera from infertile patients and exo-\ngenous interferon-gamma on long-term in-vitro development of mouse\nembryos. Hum Reprod, 14: 959-63, 1998.\n61. CALHAZ-JORGE C., COSTA A.P., BARATA M. et al.:\nTumor necrosis factor alpha concentrations in the peritoneal fluid of\ninfertile women with minimal or mild endometriosis are lower in patients\nwith red lesions only than in patients without red lesions. Hum\nReprod, 15: 1256-60, 2000.\n62. GOMEZ-TORRES M.J., ACIEN P., CAMPOS A.,\nVELASCO I.: Embryotoxicity of peritoneal fluid in women with\nendometriosis, Its relation with cytokines and lymphocyte populations.\nHum Reprod, 17: 777-81, 2002.\n63. ILLERA M.J., LINGUEN J., STEWART C.L., CULLINAN\nE., RUMAN J., LESSEY B.A.: Effect of peritoneal fluid from\nwomen with endometriosis on implantation in mouse model. Fertil\nSteril, 74:41-8, 2000.\n64. OSBORN B.H., HANEY A.F., MISUKONIS M.A.,\nWEINBERG J.R.: Inducible nitric oxide synthase expression by peri-\ntoneal macrophages in endometriosis-associated infertility . Fertil Steril,\n77:46-51, 2002.\n65. YAO Y.Q., YEUNG W.S.B, Ho P.C.: Human folicular fluids\ninhibits the binding of human spermatozoa to zona pellucida in vitro.\nHum Reprod, 11: 2674-80, 1996.\n66. QIAO J., YEUNG W.S., YAO Y.Q., Ho P.C.: The effects of fol-\nlicular fluid from patients with different indications for IVF treatment\non the binding of human spermatozoa to the zona pellucida. Hum\nReprod, 13: 128-31, 1998.\n67. HULL M.G.R., WILLIAMS J.A.C., RAY B., McLAUGHLIN\nE.A., AKANDE V.A., FORD W.C.L.: The contribution of subtle\noocyte or sperm dysfunction affecting fertilization in endometriosis-asso-\nciated or unexplained infertility: a controlled comparison with tubal\ninfertility and use of donor spermatozoa. Hum Reprod, 13: 1825-30,\n1998.\n68. BERGENDAL A., NAFFAH S., NAGY C., BERGQVIST\nA., SJOBLOM P., HILLENSJO T.: Outcome of IVF in patients\nwith endometriosis in comparison with tubal factor infertility. J Assist\nReprod Genet, 15: 530-4, 1998.\n69. AZEM F., LESSING J.B., GEVA E., SHAKAR A.,\nLERNER-GEVA L., YOVEL I. et al.: Patients with stage III\nand IV endometriosis have a poorer outcome of in-vitro fertilization-\nembryo transfer than patients with tubal infertility. Fertil Steril, 72:\n1107-9, 1999.\n70. GERBER S., PARASCHOS T., ATKINSON G.,\nMARGARA R., WINSTON R.M.L.: Results of IVF in patients\nwith endometriosis: the severity of the disease does not affect outcome, or\nthe incidence of miscarriage. Hum Reprod, 10: 1507-11, 1995.\n71. TAYLOR H.S., BAGOT C., KARDANA A., OLIVE D.,\nARICI A.: HOX gene expression is altered in the endometrium of\nwomen with endometriosis. Hum Reprod, 14: 1328-31, 1999.\n72. LESSEY B.A., CASTELBAUM A.J., SAWIN S.W., BUCK\nC.A., SCHINNAR R., BILKER W., STROM B.L.: Aberrant\nintegrin expression in the endometrium of women with endometriosis. J\nClin Endocrinol Metab, 79: 643-9, 1994.\n73. LESSEY B.A.: Implantation defects in infertile women with endome-\ntriosis. Ann N Y Acad Sci, 955: 265-80, 2002.\n74. HII L.L., ROGERS P.A.: Endometrial vascular and glandular\nexpression of integrin \nαvβ3 in women with and without endometriosis.\nHum Reprod, 13: 1030-5, 1998.\n75. WANG H.Y., XING F.Q., CHEN S.L.: Expression of trophinin\nin the cycling endometrium and its association with infertility. Di Yi\nJun Yi Da Xue Xue Bao, 22: 539-41, 2002.\n76. FISCUS R.R., LEUNG C.P., YUEN J.P., CHAN H.C.:\nQuantification of apoptotic DNA fragmentation in a transformed ute-\nrin epithelial cell line, HRE-H9, using capillary electrophoresis with\nlaser-induced fluorescence detector (CE-LIF). Cell Biol Int, 25:\n1007-11, 2001.\n77. DIAZ L., NAVARRO J., BLASCO L., SIMON C.,\nPELLICER A., REMOHI J.: Impact of stage III-IV endometriosis\non recipients of sibling oocytes: matched case-control study . Fertil Steril,\n74: 31-4, 2000.\n78. SUNG L., MUKHERJEE T., TAKESHIGE T., BUSTILLO\nM., COPPERMAN A.B.: Endometriosis is not detrimental to\nembryo implantation in oocyte recipients. J Assist Reprod Genet, 14:\n152-6, 1997.\n79. MARTINUCCI S.M., HARRIS D., SCOTT T., WEISS R.M.:\nThe effect of endometriosis on implantation rates in blastocyst ART\ncycles. Fertil Steril, S12 (suppl. 1) 77, 2002. \n80. HARRISON R.F., BARRY-KINSELLA C.: Efficacy of\nmetroxyprogesterone treatment in infertile women with endometriosis: a\nprospective, randomized, placebo-controlled-study. Fertil Steril, 74: 24-\n30, 2000.\n81. MARCOUX S., MAEUX R., BERUBE S.: Laparoscopic surgery\nin infertile women with minimal or mild endometriosis. N Engl J\nMed., 337: 217-22, 1997.\n82. GRUPPO ITALIANO PER LO STUDIO DELL’ENDO-\nMETRIOSI: Relationship between stage, site and morfological charac-\nteristics of pell endometriosis and pain. Hum Reprod, 16: 2668-71,\n2001\n83. THE PRACTICE COMITTEE OF THE AMERICAN\nSOCIETY FOR REPRODUCTIVE MEDICINE:\nEndometriosis and Infertility. Fertil Steril, 81: 1441-6, 2004.\n84. BARNHART K., DUNSMOOR-SU R., COUTIFARIS C.:\nEffects of endometriosis on in vitro fertilization. Fertil Steril, 77:\n1148-55, 2002.\nEndometriosi: impatto sulla fertilità\n337","source_license":"CC0","license_restricted":false}