Níveis de CA-125, 17 β estradiol e progesterona no soro e no fluído peritoneal de mulheres com e sem endometriose pélvica

FACULDADE. DE ME.DICINA DE RIBEIRÃO PRETO UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO NÍVEIS DE CA-125 , 17 í3 :E.STRADIOL E PR.06:E.STERONA NO SORO E NO FLUIDO PERITONEAL DE MULHERES COM E SEM ENDOMETRIOSE PÉLVICA RIBEIRÃO PRITTO 1999 AMARAL, Vivian Ferreira do Níveis de CA-125, 17beta estradiol e progesterona em mulheres com e sem endometriose pélvica. Ribeirão Preto, 1999. 97 p. : il. ; 30cm Dissertação de Mestrado, apresentada à Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto/USP -Área de concentração: Tocoginecologia. Orientador: Moura, Marcos Dias de 1. Endometriose,2. Ca-125, 3. Laparoscopia FACULDADE DE MEDICINA DE RIBEIRÃO PRETO UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO NÍVEIS DE CA-125 , 17 � ESTRADIOL E PROGESTERONA NO SORO E NO FLUIDO PERITONEAL DE MULHERES COM E SEM ENDOMETRIOSE PÉLVICA Dissertação de Mestrado apresentada ao Departamento de Ginecologia e Obstetrícia da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo. Aluna - Vivian Ferreira do Amaral Orientador- Prof. Dr. Marcos Dias de Moura 1999 • • • lllTv /wmerrv &f-- uub fado-Cfa& � d � � � g- � � cw-mlll(J-&, tuJ1ffi /2o-ra, /la/ o-idcv � � {p diou:b coatraú:lcv /lfr 6-erco-& �.:,  meu,s,, jxd& falo--� � � e, bzcertâo-o-, mi, todo& O;f/ � � � {b�de,,lllLlL&IL/Tb� Afr V� irfftão- e, � de, � e, ea:em#o-de, � Jo-r- lUTbideai. � � Á g-� niinb� ite, � e, anwe, r;ae, � tam;o-- te� do-- nzetú co-rwfoio--�Cb�afu;e,tra6a/lw-_ Agradecimentos Ao Departamento de Tocoginecologia da Universidade Federal do Paraná pela minha formação profissional. Ao Departamento de Ginecologia e Obstetrícia da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto FMRP-USP pela realização desse trabalho. Ao Prof. Dr. Marcos Dias de Moura, pelas orientações e por fazer-me enxergar que a paciência e perserverança trazem sabedoria e vitória. Ao Prof.Dr. Marcos Felipe Silva de Sá, pela amizade e exemplo profissional. Aos Profs. Drs. Nelson Okano e Roberto Sales de Meirelles, pela amizade, e incentivo desde minha chegada a Ribeirão Preto. Ao Prof. Dr. Amaury Lelis Dai Fabbro, pela colaboração na análise estatística 'A Maria Bernadete Malerbo, pela colaboração e pela revisão das referências bibliográficas. 'A amiga Dra Márcia Mendonça Carneiro, pelo apoio nas horas difíceis desta trajetória trazendo-me a certeza de que tudo vale a pena. Áos colegas de pós - graduação, pelo convívio diário, principalmente Adriano, Marcelo, Dirlane, Evaldo e, em especial, Adriana Campolungo e Francisco José Cândido dos Reis, pela cooperação. Às funcionárias do Laboratório de Reprodução Humana, Maria Cristina, Maria Aparecida e Marilda pelo carinho e pela amizade diária, e, em especial à Maria Albina Bortolliero e Sandra Cavichiollo Viana, pela colaboração e apoio técnico. À secretária da pós graduação llza Alves Rezende Mazzocato pela dedicação, disponibilidade e solidariedade no decorrer desta conquista. Aos funcionários do Departamento de Ginecologia e Obstetrícia da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo pela colaboração durante esta caminhada, Claire Taís Montiani Scandar, Iara Maria Corrêa, Rosane Aparecida Cunha Casula, sra. Elettra Green e, em especial, Cláudia Helena Aprobato e Reinaldo Vicente Tavares, pela amizade e disponibilidade. Ao Prof.Dr.Francisco Mauad Filho pela amizade e oportunidades. Aos Profs. Dr.Hélio Angotti Carrara e Jurandyr Moreira de Andrade pelas colaborações. À CNPq, pelo auxílio recebido. AGRADECIMENTOS ESPECIAIS Ao mestre e amigo Prof.Dr. Laerte Justino de Oliveira, que tanto me incentivou e pela confiança em minha capacidade profissional. Ao Prof. Dr. Maurício Simões Abrão, por auxiliar em minha formação, pelo incentivo, amizade e oportunidades. Prof.Dr Rui Alberto Ferriani, pelo incentivo, orientações e contribuições primorosas em relação ao meu desenvolvimento científico. Prof .Dra Maria Matheus de Sala pela amizade, disponibilidade e incentivo em todos os momentos desta trajetória Homenagem v 'C,1 /Jlelf mJd, !i3yf.' Ç;);,. <f/tdr11' ,q:-erreiro/ d()· J&aarol. , ji'l./ldarlrr1· ela tb1ú1e,1•siclacle .7éa{:1Yt! a{·; .!::Ôl/'a/l(Í; é'.1-:t:/JljJlo r/.t,. rl/ç,miclar/e., /;11/1m/1rrlacft� <: '� Is, r;enrcdes s11cet.lem -se a11111J lhl' r/1r.li{)«fms. e, pela o·nlem /1((/lfnrl díM C()Úas,11- acen;o- i11telecl11al ele 1111m,i'c//ca J'e11dJ- JalN/11â-11i.t,- aH1111/II e 1/1a//e,1rí{)(;/ c/4,. 011/,1•as; e a e.slas fi le, /IO· ,reri JnfjNY ✓J· i1!le1Y:,1;re. e /IIJ· ela c:1111111/11�rck. aH1;jJele e 1/1;/JrN'ia aHMenHí--lo-, e l1Yr/ts/11ili-h- aoó:. self,f ,\'ffCC:,\;\'IJ/'C:S. 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Observamos em nosso estudo que os níveis de CA-125 no soro e no fluido peritoneal são mais elevados em graus mais avançados da endometriose. Encontramos também correlação estatisticamente significativa entre os níveis de CA-125 séricos e no fluido peritoneal de mulheres portadoras de endometriose pélvica. Os valores de 17 S estradiol, avaliados no soro e no Resumo fluido peritoneal, não apresentaram eficácia no diagnóstico da doença quando realizados nas duas fases do ciclo descritas acima. A progesterona sérica e no fluido peritoneal mostrou-se elevada em mulheres normais comparadas com as mulheres portadoras de endometriose pélvica. Essa diferença foi estatisticamente significante. Os sintomas da doença não revelaram correlação com os níveis laboratoriais de nenhum dos três possíveis marcadores. O melhor marcador da endometriose presente em graus mais avançados da doença foi o CA-125. Baseando-se na correlação encontrada entre os valores do CA-125, obtidos no soro e no fluido peritoneal, supõe-se que a dosagem sérica pode ser suficiente para a avaliação da doença, evitando-se assim um procedimento mais invasivo. 1 INTRODUÇÃO 2 Introdução A endometriose é caracterizada pela presença de tecido endometrial, composto por glândulas e/ou estroma, localizados fora do útero. A incidência em pacientes inférteis pode atingir de 10 a 25%, (HOUSTON et ai., 1988: WHEELER, 1992) aumentando a prevalência para 60 a 70% em casos de algia pélvica crônica (METZENGER & HANEY, 1989; KONINCKX, 1994). Pode estar presente entre 1 e 20% de mulheres assintomáticas (HOUSTON et ai., 1988; BARBIERI, 1990; WEST, 1990; KONINCKX, 1994). A primeira descrição de endometriose foi relatada por Von Rokitanski apud SCHENKEN (1992) após a observação de material de necrópsia. Em 1887, Pfannenstiel apud OLIVEIRA et ai. (1991) descreveu a doença localizada em septo retovaginal. Russel apud METZENGER & HANEY (1989) descreveu que a endometriose ovariana resultava de resquícios de células de Müller, enquanto que lwanoff apud SCHENKEN (1992) e, posteriormente, Meyer apud SCHENKEN (1992) sugeriram que a metaplasia do epitélio celômico dava origem à endometriose. A etiologia ainda é desconhecida, sendo aquela do fluxo retrógrado, descrita por SAMPSON 3 Introdução (1994), a mais aceita, atribuindo sua ocorrência ao regurgitamento de sangue menstrual através das trompas e o implante de células endometriais ao nível dos ovários e fundo de saco de Douglas. A teoria da disseminação hematogênica e linfática, proposta por Halban apud METZENGER & HANEY (1989) propõe a presença de focos de endometriose em órgãos distantes como pulmões e pleura, a partir do endométrio tópico, explicando, assim, a endometriose pulmonar, considerada uma entidade rara, porém, clinicamente bem definida. Pode-se encontrar fragmentos de tecido endometrial em gânglios e cicatriz umbilical, sugerindo mecanismo de implantação pós-cirúrgico, descrito por GRUENHALL, em 1942, após a observação de implantes endometrióticos localizados em cicatrizes cirúrgicas de laparotomias ou episiotomias. A teoria da metaplasia celômica, descrita por Meyer apud WITZ & SCHENKEN (1997) refere irritação crônica sobre o epitélio celômico, transformando células pluripotentes em tecido endometrial, sem que haja refluxo endometrial, diferenciando-se o endotélio celômico em elementos müllerianos do endométrio. Acredita-se na possibilidade de que a endometriose seja uma doença auto-imune, pois fatores imunológicos estão envolvidos em sua fisiopatologia (DMOWSKI et al.;1995; MARTINEZ ROMAN et ai.; 1997; PAL et ai.; 1998). A endometriose é estrogênio-dependente, predispondo ao risco de reativar focos da doença em pacientes tratadas com reposição hormonal (BADAWY et ai., 1984; METZENGER & HANEY, 1989). Também existe a 4 Introdução possibilidade de componente hereditário da doença com maior incidência em parentes de primeiro grau (LAMB et ai., 1986). Alguns autores sugerem a predominância da endometriose na raça amarela (MIYASAWA et ai., 1976; NAGATA, 1989), enquanto outros acreditam haver predominância na raça negra ( CHATMAN et ai., 1976). WOODWORTH et ai. (1995) sugeriram que as alterações imunológicas, envolvendo o terceiro componente do Complemento (C3), existentes em mulheres ruivas, poderiam ser predisponentes da doença. ABRÃO et ai. (1995) encontraram maior prevalência na raça branca, enquanto que HOUSTON et ai. (1988) e KIRSHON et ai. (1989) não observaram diferença de prevalência entre as diversas raças. A endometriose parece ocorrer mais freqüentemente em nulíparas. O exercício físico e o tabagismo podem prevenir a doença devido à associação com a diminuição do estrogênio endógeno (CRAMER et ai., 1986; SCHOEMBAUM, 1986). A gravidez precoce e as gestações sucessivas, também, parecem prevenir o desenvolvimento da doença. Há relatos de endometriose em anomalias congênitas obstrutivas ( estenose ou atresia cervical, agenesia de vagina ou hímen imperfurado) em adolescentes. É pouco freqüente antes da menarca e após a menopausa, sendo rara em mulheres amenorréicas (CRAMER et ai., 1986). A histogênese da endometriose é apresentada na Figura 1. FATORES GENÉTICOS FATORES ENDÓCRINOS l DESENVOLVIMENTO METAPLÁSICO PROGRESSIVA, INVASIVA 5 Introdução FATORES IMUNOLÓGICOS FATORES MECÂNICOS DISSEMINADA EM LINFÁTICO E VASOS SANGUÍNEOS Figura 1 - Histogênese da endometriose Os sintomas da doença apresentam de forma variável, sendo, entretanto, a algia pélvica, a dispareunia e a infertilidade a tríade típica mais freqüentemente encontrada. A algia pélvica geralmente é cíclica e progressiva, podendo piorar no período pré-menstrual, persistindo após o término do fluxo, acompanhada ou não de dor lombar. A algia pélvica pode persistir durante o período intermenstrual, principalmente se houver comprometimento ovariano. A presença de dispareunia pode estar relacionada à presença de focos, originando espessamento nos ligamentos Uuiwz,, f!Ter-reira, do--JÚnaral 6 Introdução uterossacros e fundo de saco de Douglas, além de retroversão uterina fixa. A manifestação clínica não é proporcional à gravidade da doença. O principal mecanismo envolvido parece ser a liberação de prostaglandinas e interleucinas, com conseqüente aumento da pressão intra-uterina, ocasionando a dor (PITTAWAY et ai., 1990). Há relatos de que ciclos menores do que 27 dias de intervalo e duração superior a 7 dias resultam em risco duas vezes maior para endometriose. Também são descritos casos de menorragias e spottings pré­ menstruais (CRAMER et ai., 1986). A infertilidade pode ser devida a fatores mecânicos relacionados à motilidade tubária inadequada em função de fibrose e processos aderenciais, além de comprometimento ovariano (WEELER, 1989; DMOWSKI et ai., 1998). Há também deficiência na captação ovular pela fímbria e ainda, no seu transporte em mulheres com endometriose pélvica (HALME et al.,1982; INOUE, 1992; PAL et al.,1998). KONINCKX et ai. (1980) encontraram em mulheres com endometriose pélvica concentração de progesterona no fluido peritoneal muito inferior às obtidas em pacientes ovulatórias. Altas concentrações de progesterona em fluido peritoneal normal podem dificultar a implantação, a sobrevida e a proliferação celular das células endometriais regurgitadas da cavidade uterina (LESORGEN, 1984). Ainda há controvérsias se a endometriose é a principal causadora da infertilidade ou se é secundária ao processo inflamatório presente no fluido 7 Introdução peritoneal dessas pacientes (KONINCKX, 1994). Focos mínimos de endometriose podem alterar a função tubária em virtude do aumento das prostaglandinas, principalmente as E2 e F 2a, presentes em altas concentrações no fluido peritoneal (MORCOS et ai., 1985). Os macrófagos presentes geralmente estão mais ativos e em maior número e, portanto, com maior capacidade de fagocitar espermatozóides, além de promover diminuição na capacidade de penetração do espermatozóide no oócito (SOLDAT et ai., 1989). A presença de macrófagos em altas concentrações no fluido peritoneal de pacientes com endometriose é relevante quando comparado com pacientes inférteis sem causa aparente ou pacientes normais (HALME et ai., 1982; HANEY et ai., 1984; BADAWY et ai., 1984). Esses macrófagos possuem maior ativação e capacidade de fagocitose, prejudicando a sobrevida, a motilidade e o transporte dos espermatozóides, quando comparado a pacientes normais. Ainda há aumento dos níveis de interleucina 1 (IL-1) e do fator de crescimento dos macrófagos, originando meio hostil e prejudicando o transporte dos gametas e a captação de oócitos pelas fímbrias, reduzindo a taxa de fertilização, além de promover toxicidade aos embriões desde suas fases iniciais, prejudicando, assim, sua sobrevivência (HALME et ai., 1982; MORCOS et ai., 1985; FAKIH et ai., 1987; SOLDAT et ai., 1989). Apesar dessa alteração no nível do fluido peritoneal, ainda não se sabe se esse fenômeno é o principal responsável pela diminuição da fertilidade em pacientes com endometriose pélvica. 8 Introdução A presença de fator auto-imune como causa de infertilidade em pacientes com endometriose tem sido alvo de muita discussão por acreditar­ se que a presença de auto-anticorpos esteja mais relacionado ao insucesso quanto à implantação, fertilização e conseqüentemente gravidez nos ciclos induzidos, independente do estadiamento da endometriose (DMOWSKI et ai., 1995; ARICI et ai., 1996). Também pode ocorrer disfunção ovulatória em 10% dessas pacientes devido à alteração das prostaglandinas e outras substâncias presentes no tecido endometrial, originadas a partir de alterações de secreção de gonadotrofinas, principalmente na primeira fase do ciclo menstrual (SOULES et al.,1976; LESORGEN et al.,1984). Encontra-se, eventualmente, níveis elevados de prolactina em estágios mais leves da doença. Diversos estudos relatam interferência com o desenvolvimento da gestação, com alteração da clivagem e do desenvolvimento embrionário, com conseqüente elevação do risco de abortamentos espontâneos (THOMAS, 1991 ). DMOWSKI et ai. em 1995 realizaram um estudo caracterizando pacientes portadoras de endometriose como auto-anticorpos positivos e negativos após análise de 20 anticorpos diferentes. Após indução do ciclo para fertilização in vitro (FIV), observaram 80% de taxa de gravidez independente do estadiamento da endometriose. Esse estudo, porém, obteve algumas críticas devido ao uso de corticóide prévio a FIV. PAL et ai. (1998) avaliaram pacientes com endometriose mínima/leve e moderada/severa durante os ciclos de FIV e concluíram que a endometriose 9 Introdução severa, na ausência de fator masculino, promove alteração biológica que interfere na união dos gametas possivelmente compensada pela FIV. Comparando-se as taxas de implantação, gravidez e abortamento entre os dois grupos, entretanto, não houve diferença estatisticamente significativa. ARICI et ai. (1996) obtiveram melhores respostas nos ciclos de FIV em estágios mais graves da doença. Atualmente existem diversos exames complementares auxiliares no diagnóstico da endometriose. Dentre os exames complementares, salientam-se a ultra-sonografia tradicional ou tridimensional que são métodos de grande valia na presença de cistos endometrióticos. A dopplervelocimetria avalia o índice de resistência os quais geralmente encontram-se baixos ao redor de cistos, além do índice de pulsatilidade das artérias uterinas e ovarianas também alterados na presença de cistos (ALEEM et al.,1995; GUERRIERO et al.,1996, 1998; ALCAZAR et al.,1997). A tomografia computadorizada e a ressonância nuclear magnética não têm apresentado melhores resultados do que a ultra-sonografia (KINKEL, 1999). As avaliações da doença realizadas pelos exames mencionados revela taxas de falso-negativo principalmente na vigência de implantes mais superficiais e em graus mais leves de acometimento da doença (BONILLA­ MUSSOLES & MARTINES-MOLINA, 1995) A laparoscopia ainda persiste como o método mais fidedigno do diagnóstico, através da visualização direta da doença, acompanhada por avaliação histológica das lesões características. As lesões podem aparecer 10 Introdução nos ovários ou peritôneo pélvico, contendo material sanguinolento, áreas violáceas, marrom e preto. Podem ser encontradas lesões vermelho vivo e branco nacarado, além de aderências a órgãos adjacentes de caráter mais denso, comparadas às causadas por processos inflamatórios. Microscopicamente, a endometriose é revelada por glândulas endometriais típicas e estrema, eritrócitos, deposição de hemossiderina e macrófagos, além de tecido conjuntivo fibroso, contendo células inflamatórias. Focos inativos podem apresentar hemossiderina, calcificações e vasos. Focos não característicos, onde, durante a investigação, podem causar dúvida do diagnóstico, também devem ser biopsiadas (BROGEENS & DONNEZ, 1992). A presença de endometriose infiltrativa é conhecida desde a constatação de que mulheres com nódulos de endometriose em septo retovaginal, com ou sem comprometimento intestinal poderiam apresentar dor pélvica e dispareunia. Baseado nisso, estudos recentes constata-se a preocupação em observar a profundidade das lesões de endometriose, principalmente se presentes no fundo de saco de Douglas e particularmente no septo retovaginal. KONINCKX & MARTIN (1992), avaliando esses fatos, questionaram se a endometriose infiltrativa seria conseqüência de infiltração da doença, retração local ou metaplasia do tecido do septo retovaginal, transformando em tecido similar ao endometrial, que denominaram adenomiose externa. Observaram que a profundidade de invasão da endometriose pélvica seria significativamente maior em mulheres com dor Vwicm, 5:TeM•eiMh ck Ánzaral 11 Introdução pélvica do que naquelas com infertilidade. A profundidade de invasão foi proporcionalmente maior em pacientes mais velhas, além da lesão infiltrativa não refletir o escore estabelecido pela AMERICAN SOCIETY FOR REPRODUCTIVE MEDICINE (1995). Dessa forma, sugeriu-se a classificação da endometriose, segundo características infiltrativas, divididas em três formas diferentes. A tipo I é caracterizada pela infiltração da endometriose no fundo de saco de Douglas; a tipo li corresponde à doença peritoneal e possui retração intestinal sobre ela e a tipo Ili aparece no fundo de saco de Douglas como a ponta de um iceberg. É a chamada adenomiose externa, onde a endometriose se desenvolve na musculatura lisa do septo retovaginal. Além do diagnóstico, baseado na visualização direta da lesão e posterior avaliação histológica, a necessidade de exames menos invasivos como auxiliadores no diagnóstico e potencialmente prognósticos inspirou o estudo de possíveis marcadores da doença. O primeiro a ser estudado foi o antígeno carcinogênico denominado CA-125. A primeira descrição deste marcador foi realizada por BAST et ai. (1981 ), após imunizar células de ratas com cistoadenocarcinoma seroso de ovário humano. A partir disso, originou-se o OC-125, anticorpo monoclonal, que reconhece no CA-125 um determinante antigênico. O CA-125 é uma glicoproteína produzida no epitélio celômico durante o desenvolvimento embrionário (KABAWAT et al.,1983). Em tecidos fetais o CA-125 já foi detectado em epitélio mülleriano, âmnion e epitélio umbilical e 12 Introdução superfície de epitelial serosa como pleura, peritônio e pericárdio, mas não em superfície ovariana (BAST et ai., 1981; KABAWAT et ai., 1983; JAGER et ai., 1987). Em tecidos adultos tem sido detectado em epitélios de origem celômica normais e neoplásicos como endométrio, endocérvice, células epiteliais das tubas de Fallópio e células cancerosas epiteliais de ovário. O primeiro estudo desse marcador em pacientes com endometriose foi realizado por NILOFF et ai. (1984) que encontraram níveis séricos elevados. A elevação desse marcador em mulheres com endometriose ocorre devido à sua presença em maior concentração no endométrio ectópico comparado ao tópico. Esse aumento também é devido à reação inflamatória que ocasiona alteração da permeabilidade endotelial com conseqüente chegada desse marcador à circulação (BARBIERI , 1986; Me BEAN & BRUMSTEAD, 1993). Avaliando a dosagem de marcadores como o CA 125, KONINCKX & MARTIN (1992) concluíram que a doença superficial gera aumento maior nesse marcador no fluido peritoneal, em contraste com a doença profunda, cujos valores de CA 125 seriam maiores no sangue e menores no fluido peritoneal. Alguns autores (BARBIERI et ai., 1986; FEDELE et ai., 1988) mostraram níveis séricos significativamente mais elevados do CA-125 em casos de doença avançada, e por isso, indicam a laparoscopia somente com a elevação do CA-125 sérico acompanhado de algia pélvica. Quando usado para avaliação de resposta terapêutica, valores inferiores a 16 U/ml ou quedas maiores do que 40% dos valores anteriormente mensurados 13 Introdução confirmariam essa boa resposta. É um marcador tumoral controverso, pois, fatores como presença de menstruação, fase pré-ovulatória, miomatose uterina e infecções pélvicas podem elevar seus valores em dosagens séricas. O estímulo suprafisiológico do ovário com gonadotrofinas exógenas também alteram o seu valor (JAGER et ai., 1987; ZWEERS et ai., 1990; MUYLDERMANS et ai., 1995). ABRÃO et ai. (1997) avaliaram a dosagem sérica do CA-125, das proteínas C reativa e amilóide A e dos anticorpos anticardiolipina durante a fase menstrual e folicular precoce. Constataram que o CA-125 foi o marcador que revelou níveis mais elevados em pacientes com endometriose avançada quando dosados durante a fase menstrual. PITTAWAY & FAYEZ (1987) não aconselharam a dosagem de CA-125 durante a menstruação em razão de resultados falso-positivos. Ao contrário, MASAHASHI (1988) realiza a dosagem durante a menstruação com a finalidade de identificar os casos iniciais, constatando que fora da menstruação o CA-125 tende a aparecer somente em estádios avançados. Por outro lado, O'SHAUGERNESSY et ai. (1993) concluíram que há alteração significativa da dosagem durante a menstruação, fase folicular e fase lútea, com aumento da sensibilidade na fase folicular e na menstruação, principalmente nos estádios iniciais da endometriose. FEDELE et ai. (1988) foram os primeiros a dosar esta substância no fluido peritoneal sem encontrar diferenças significativas comparadas com a avaliação sérica, pelo fato da cavidade peritoneal não representar compartimento estável e bem 14 Introdução definido. A melhor época para a realização de sua dosagem tem sido alvo de discórdia. O tratamento da endometriose deve ser individualizado de acordo com a extensão da doença, sintomatologia, idade e desejo ou não de gestação. Pode ser clínico ou cirúrgico pela laparoscopia ou laparotomia. O tratamento clínico hormonal visa inibir a produção de gonadotrofinas, anulando a esteroidogênese, com conseqüente liquefação, necrose e absorção dos implantes. Pode ser realizado com a administração de estrogênios e progestogênios (pílula anticoncepcional), progestogênio sintético ou análogos de GnRH. Dentre essas opções, os análogos do GnRH são os que oferecem melhores resultados. Segundo revisões de literatura, a taxa de concepção varia de 30 a 52% após o tratamento com GnRHa (BROSENS et ai., 1994; DMOWSKI et ai., 1995). A fertilização in vitro (FIV) é um método de grande valia para o tratamento da infertilidade. A endometriose tem efeito negativo nos resultados de FIV principalmente no que se refere a seu estágio do que a doença em si (BROSENS et ai., 1994; DMOWSKI et ai., 1995). TUMMON et ai. (1998) correlacionaram as taxas de insucesso quanto à gravidade ao maior tempo da doença. Alguns autores acreditam que os estágios I e li da endometriose associado à infertilidade, parecem ter o mesmo resultado na FIV, independente de tratamento prévio, enquanto que em estádios Ili e IV a terapia medicamentosa ou cirúrgica prévia à FIV parecem contribuir 15 Introdução positivamente para as taxas de gravidez (DMOWSKI et ai., 1995; ARICI et ai., 1996). A identificação dos diferentes tipos de endometriose faz-se necessário para a escolha do melhor tratamento, evitando-se as possíveis recidivas da doença. A necessidade de um método diagnóstico da endometriose eficaz e pouco invasivo inspirou-nos a realizar este estudo. 2 OBJETIVO 17 Objetivo O objetivo deste trabalho é avaliar os níveis de CA-125, 17 � estradiol e progesterona no soro e no fluido peritoneal de mulheres com e sem endometriose pélvica. 3 CASUÍSTICA E MÉTODOS 19 Casuística e métodos A. CASUÍSTICA Foram selecionadas 52 mulheres atendidas nos ambulatórios da Clínica Ginecológica do Departamento de Ginecologia, Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo (HC-FMRP), no período de fevereiro de 1997 a agosto de 1998. Todas as mulheres selecionadas foram informadas dos procedimentos a serem realizados e deram sua permissão, cientes do sigilo de sua identidade, segundo orientação da Comissão de Normas Éticas e Regulamentares dessa instituição. As mulheres foram divididas em dois grupos. O primeiro, denominado Grupo A, foi composto de 35 mulheres portadoras de endometriose pélvica, diagnosticada por laparoscopia por indicação clínica (infertilidade e algia pélvica) e comprovada por biópsia. O segundo grupo, denominado Grupo B (Grupo controle), foi representado por 17 mulheres 20 Casuística e métodos sem endometriose pélvica submetidas a laqueadura tubária bilateral e atendidas no setor de planejamento familiar. Critérios de inclusão A.1 Grupo A ♦ ausência de qualquer tratamento clínico prévio à laparoscopia, no período de, no mínimo, 6 meses + ausência de tratamento clínico ou cirúrgico da endometriose + ausência de outras patologias clínicas ou ginecológicas associadas à endometriose + diagnóstico de endometriose pélvica comprovado por biópsia ♦ presença de fluido peritoneal em cavidade abdominal durante a laparoscopia ♦ idade superior a 18 anos e inferior a 40 anos. A.2 Grupo B (controle) + ausência de endometriose pélvica no momento da laparoscopia + ausência de patologias ginecológicas ♦ ausência de dor pélvica na forma de dismenorréia ou algia pélvica crônica 21 Casuística e métodos + presença de fluido peritoneal em cavidade abdominal durante a laparoscopia. A.3 CARACTERIZAÇÃO DA AMOSTRA A idade das mulheres portadoras de endometriose pélvica variou de 18 a 39 anos, com média de 29,2±5,6 anos. A idade das mulheres do Grupo B variaram de 27 a 38 anos, com média de 34,0±3,2 anos (Figura 2). Verificando-se a distribuição racial, observou-se que, no Grupo A, 27 mulheres (77, 1 %) eram da raça branca e 8 da raça negra (22,8%), enquanto que no Grupo B 13 mulheres (37, 1 %) eram da raça branca e 4 (11,4%) da raça negra. Apesar da predominância da raça branca, não houve significância estatística. (p=0.48) (Figura 3). Quanto ao estado civil das mulheres com endometriose, 8 (22,8%) eram solteiras, 25 (35%) eram casadas e 2 (5, 7%) divorciadas. No grupo controle, 15 (88,2%) mulheres eram casadas e 2 (11,8%) mulheres, separadas. 22 Casuística e métodos 15 � .. � -= 10 � ■ Grupo A"O o □ Grupo B.. � 5 e -:s o 18-20 21-25 26-30 31-35 36-40 Idade (anos) pacientes Figura 2 - Distribuição da faixa etária em mulheres portadoras de endometriose pélvica (Grupo A) e pacientes controle (Grupo B) 25 li BRANCA "' □ NEGRA� 20 .. � -= 15 e � 10 � 5 -:s o ENDOMETRIOSE CONTROLE Figura 3 - Distribuição, em relação à raça, entre mulheres com endometriose pélvica (Grupo A) e pacientes controle (Grupo B) v-ttJlll/v g:-el'ffl/'(// clo-Ánzm<ai 23 Casuística e métodos B.MÉTODOS B.1 CLASSIFICAÇÃO DA DOR PÉLVICA DA ASRM (1993) Em mulheres com queixa de algia pélvica utilizou-se a classificação da dor pélvica da American Society for Reproductive Medicine, 1993, modificada conforme ilustração da Figura 4. A intensidade da dor foi dividida em: (A) leve, (B) moderada e (C) intensa. A duração da dismenorréia foi estabelecida em: ( ) 1 ° dia da menstruação, ( ) 1 °, 2 °, dias da menstruação e ( ) todos os dias da menstruação. Na figura anatômica, desenhada abaixo, era traçado o local da dor descrita pela paciente e a área mais intensa era marcada com um X. (A) leve (B) moderada (C) intensa Duração: ( ) 1 ° dia ( ) 1 ° e 2° dias ( ) todos os dias Figura 4 - Avaliação da algia pélvica em pacientes portadoras de endometriose pélvica conforme localização e graus de acometimento 24 Casuística e métodos 8.2 COLETA DE SANGUE E FLUIDO PERITONEAL Foi coletado sangue e fluido peritoneal de todas as integrantes do Grupo de estudo (A) e controle (B) para determinação de CA-125, 17� estradiol e progesterona no soro e no fluido peritoneal. As amostras de sangue foram coletadas após jejum de 8 horas durante a menstruação (1º, 2°, ou 3° dia do ciclo menstrual) conforme ilustrado na Figura 5. Após garroteamento a quatro centímetros da prega do cotovelo, foram coletados por vacutaíner 15 mi de sangue e depositados em tubo de ensaio seco, identificado e colocado em repouso durante um período de 30 minutos a 2 horas ou até que houvesse a coagulação do sangue. Após esse período, a centrifugação era realizada a 2 500 rpm, (1 900xg) durante 1 O minutos de acordo com a padronização técnica do laboratório de Reprodução Humana. Em seguida, o sobrenadante foi pipetado e aliquotado em tubos de ensaios secos e estocados a -20ºC. As amostras de fluido peritoneal foram obtidas durante a laparoscopia realizada durante a fase folicular do ciclo menstrual. As pacientes eram levadas para a sala de cirurgia, submetidas á anestesia geral e colocadas em posição semiginecológica. Realizava-se a anti-sepsia, colocação de campos cirúrgicos estéreis e introdução de material ginecológico específico, via vaginal, para procedimento laparoscópico. A seguir a agulha de Veres era introduzida por incisão infra-umbilical e a cavidade abdominal insuflada com 2 a 3 litros de CO2_ Após inserção do trocar e subseqüentemente da 25 Casuística e métodos ótica, realizávamos o inventário da cavidade abdominal. Dois trocars adicionais eram introduzidos nas fossas ilíacas direita e esquerda após pequena incisão, realizada na ausência de alterações vasculares ou tumorais. Após visualização da cavidade, o útero era tracionado e o fluido peritoneal aspirado do espaço uterovesical anterior e fundo de saco posterior, com cânula específica. Não houve nenhuma instilação de líquido em cavidade abdominal. O fluido peritoneal era centrifugado e estocado da mesma forma que o soro. Grupo A Grupo B Menstruação t CA-125,E2,P4 (SG) Menstruação t CA-125,E2,P4 (SG) Lapa rosco pia t CA-125,E2,P4 (FP) ' Laparoscop1a t CA-125,E2,P4 (FP) Figura 5 - Esquema de coleta de sangue (SG) e de fluido peritoneal (FP) para dosagem de CA-125,17 p estradiol (E2) e progesterona (P4) em mulheres do Grupo A e do Grupo B 26 Casuística e métodos B.3 - ESTADIAMENTO DA ENDOMETRIOSE PÉLVICA DA ASRM (1997) Nas mulheres com endometriose pélvica, a doença era estadiada em quatro graus diferentes de acordo com a Classificação da American Society for Reproductive Medicine, revisada em 1996 (Figura 6). Em seguida, biopsiávamos fragmentos de lesões características, os quais eram submetidos à avaliação histológica posteriormente. No Grupo B, a laqueadura tubária bilateral, via laparoscópica, foi realizada pela técnica do anel de YON somente após a coleta do fluido peritoneal. O fluido era aspirado antes de qualquer procedimento para evitar a presença de sangue e era centrifugado e estocado a -20°C. 27 Casuística e métodos l (mínima) 1-5Estágio Estágio Estágio Estágio II (leve) 6-15 o ,o o '� o .:; 6 � f: III (moderada) IV (grave) El\1I)ffi,fiITRI0SE Superficial Profunda D superficial Profunda E superficial Profunda OBUTER<\ÇÃO DO FUNDO DE SACO POSTERIOR ADERÊNCL 40 <lcm 1 2 1 4 1 4 3cm 2 4 4 6 2 4 16 2 4 16 20 Parcial 1 Completa 4 1 40 1/3 - 2/3 Envolvidos > '113 EovoMdos 2 4 8 16 2 4 8 16 2 4 8* 16 2 4 8* 16 *Se as fímbrias tubáreas estiverem totalmente envolvidas por aderências, mude o escore para 16. Porcentagem de implantes • Lesões Vermelhas (lesões claras, vermelhas, rosadas, em chama, vesículas) • Lesões Brancas ( brancas,amareladas,marrons,defeito peritoneais) • Lesões Pretas (pretas,depósito de hemossiderina e azuis) Endometriose adicional: ________ _ Patologias associadas:. _______ _ E Usar cm caso de trompas D E Usar em caso de trompas D � -;)À Figura 6 - Classificação da endometriose pélvica segundo critérios da ASRM (1996) 28 Casuística e métodos 8.4 BIÓPSIA As lesões sugestivas de endometriose pélvica eram biopsiadas via laparoscópica com material específico, conforme ilustrado nas Figuras 7 e 8. A seguir, o material era imerso em formol e analisado para confirmação diagnóstica, ou seja, a presença, entre outros de glândulas e/ou estremas endometriais. Figura 7 - Lesão típica ( pigmentada), representada em A e outra atípica (não pigmentada), representada em B, ambas sugestivas de endometriose pélvica Figura 8 - Biópsia de lesão sugestiva de endometriose pélvica, via laparoscópica. Nota-se retração cicatricial em peritônio vesicouterino v-WfD/l/ !Yert'f:UYv áo- .Ánztud 29 Casuística e métodos 8.5 ANÁLISE LABORATORIAL Realizada no Laboratório de Reprodução Humana do Departamento de Ginecologia e Obstetrícia (FMRP-USP). CA-125 O CA-125 foi mensurado com o kit da DIAGNOSTIC PRODUCTS CORPORATION (DPC), IMMULITE System, Los Angeles, CA pelo método de quimioluminescência, realizado em duplicata. Para validação dos resultados obtidos, utilizou-se amostra padrão de média 10,7 U/mL, dosada 20 vezes em um mesmo ensaio, obtendo-se erro intra-ensaio de 3,8%. A sensibilidade mensurada pelo sistema automatizado foi de 0,2 U/ml. Todas as amostras foram dosadas com um mesmo kit em único ensaio. 17 J3 ESTRADIOL O 17 p estradiol foi dosado com kit da DIAGNOSTIC PRODUCTS CORPORATION (DPC), IMMULITE System, Los Angeles, CA pelo método de quimioluminescência, realizado em duplicata. O erro intra-ensaio foi de 7,2%, avaliado a partir da análise por 20 vezes de uma amostra no valor de 132,2 pg/ml. A sensibilidade mensurada pelo sistema automatizado foi de Vwirm, fFert'ell'a/ do-, .Á.nuud 30 Casuística e métodos 12 pg/ml. Todas as amostras foram dosadas com um mesmo kit em único ensaio. PROGESTERONA A progesterona foi dosada com o kit da DIAGNOSTIC PRODUCTS CORPORATION (DPC),IMMULITE System, Los Angeles, CA pelo método de quimioluminescência em duplicata. O erro intra-ensaio foi de 5%, avaliado a partir da análise por 20 vezes de amostra no valor de 22,0 ng/ml. A sensibilidade mensurada pelo sistema automatizado foi de 0,2 ng/ml. Todas as amostras foram dosadas com um mesmo kit em único ensaio. B.6 ANÁLISE ESTATÍSTICA Foram utilizados os testes de Kruskal Wallis para variáveis não paramétricas, Anova na presença de duas ou mais variáveis e Fisher quando a proporção esperada foi menor do que cinco. Os dados foram analisados utilizando o programa STATA, sendo aceita significância para p<0.05. 4 RESULTADOS Vw1mv ?Terrt:llYI/ do-- .AnuuYzi 32 Resultados 4 DADOS GERAIS As principais queixas referidas pelas 35 mulheres, portadoras de endometriose pélvica, foram a dismenorréia (91,0%), a infertilidade (71,4% ) e a dispareunia (57, 1 %). Os principais sintomas estão representadas na Tabela 1. Tabela 1- Principais sintomas referidos pelas mulheres portadoras de endometriose (Grupo A). Algumas mulheres referiam mais de um sintoma. Sintomas Nº de pacientes % Dismenorréia 32 91,0 Infertilidade 25 71,4 Dispareunia 20 57, 1 Dor do meio 19 54,2 Algia pélvica crônica 16 45,7 Sinusorragia 2 5,6 Alteração intestinal cíclica 2 5,6 Alteração urinária cíclica 1 2,8 vtOt/J/1/ g-� do- .Amarai 33 Resultados A idade média da menarca nas mulheres do Grupo A (12,7±1,4 anos) foi mais elevada do que nas mulheres do Grupo B (11,7±0,6 anos) (p=0.01) (Tabela 2). Vinte e cinco mulheres do Grupo A apresentaram tipo sangüíneo O positivo enquanto que apenas 7 mulheres do Grupo B apresentavam esse tipo, sendo essa diferença estatisticamente significativa (p=0.012). Os demais tipos sangüíneos não tiveram maior prevalência em qualquer dos grupos (Tabela 2). Também não houve predominância de irregularidade menstrual entre os dois grupos (A e B), sendo que a maioria das mulheres tinha ciclos menstruais regulares (Tabela 2). Tabela 2 - Distribuição da idade da menarca, tipagem sangüínea e regularidade do ciclo menstrual nas mulheres do Grupo A e Grupo B Menarca Tipagem sanguínea A+ g+ AB + o + o- Ciclos menstruais Regulares Irregulares GRUPO A 12,7±1,4 5 1 2 25 2 24 11 GRUPO B 11,7±0,6 7 1 1 7 1 14 3 p 0.01 NS NS NS 0.012 NS NS NS v{,{)W/l/ g-� do-.Ánull'al 34 Resultados 4.1 AVALIAÇÃO DO CA-125 SÉRICO E NO FLUIDO PERITONEAL Os níveis de CA-125 séricos nas mulheres com endometriose pélvica (Grupo A) variaram de 8,3 a 115,3 U/mL, sendo a média encontrada de 39, 1±45,8 U/mL. Nas mulheres do grupo controle (Grupo B) os valores do CA-125 sérico foram significativamente menores (p=0.005) apresentando uma variação de 2,7 a 25,0 U/ml e uma média de 10,5±5,9 U/mL (Tabela 3 e Figura 9). No fluido peritoneal o valor mínimo do CA-125 obtido em mulheres com endometriose pélvica (Grupo A) foi de 268,0 U/ml e o máximo foi de 7 615,0 U/mL, sendo a média de 1 469,4±1 350,4 U/ml. Em mulheres do grupo controle (Grupo B) os níveis de CA-125 no fluido peritoneal foram significativamente menores do que no Grupo A (p=0.028), sendo o valor mínimo de 221,0 U/mL e o máximo de 2 345,0 U/ml com média de 888,7±784,3 U/mL (p=0.028) (Tabela 3 e Figura 9). Tabela 3 - Valores médios do CA-125 sérico e no fluido peritoneal nas mulheres dos Grupos A e B Soro CA-125 (U/ml) Fluido peritoneal Grupo A (n=35) 39,1±45,8 1 469,4±1 350,4 Grupo B (n=17) 10,5±5,9 888,7±784,3 p 0.005 0.028 - Vtuituv f!7ãY'tvYu du-hnaral 1600 1400 1200 1000 800 600 400 200 o Soro b 1469,48 ■ Grupo A ■ Grupo B b 888,76 Fluido Peritoneal 35 Resultados Figura 9 - Níveis do CA-125 no soro e no fluido peritoneal de mulheres portadoras de endometriose pélvica (Grupo A) e mulheres controle (Grupo B) a= p< 0,005 b= p< 0,028 Ao compararmos os valores do CA-125, obtidos no soro e no fluido peritoneal, observamos haver correlação entre os mesmos. O coeficiente de correlação (r) foi de 0,4880 e o coeficiente de determinação (r2) foi 0,2381. Ao aplicarmos o teste para a tendência à inclinação, o resultado foi estatisticamente significante (p=0.002). Observamos então a tendência linear de nossas amostras com a equação: Y=14,293 + 0,01831X onde observam-se 9 36 Resultados amostras acima da linha, 26 amostras abaixo da linha e 14 amostras no mesmo nível (Figura 10). A tendência linear de nossas amostras não foi estatisticamente signific ante (p=0,49) como pode ser observado na Figura 1 O. 200· 150 C) CJ) i.n 100- 50- I] @ !] D 5.000 CA-125-FP o Figura 10 - Correlação dos níveis em U/ml de CA-125 séricos (CA-125-SG) e no fluido peritoneal (CA-125-FP) de mulheres portadoras de endometriose pélvica (Grupo A) 37 Resultados Comparando-se os níveis do CA-125 sérico de mulheres portadoras de endometriose pélvica com o estadiamento da doença, observou-se que a média foi de 8,3±4, 1 U/ml em mulheres com endometriose mínima (grau 1), 14,8±8,0 U/ml em casos de endometriose leve (grau li), 37,8±37,9 U/ml em casos de endometriose moderada (grau Ili) e 115,3±35,4 U/ml em estádio severo da doença (grau IV). Observa-se diferença estatística entre os níveis séricos do CA-125 nos diferentes estádios da doença (p=0.0001) (Tabela 4 e Figura 11). Ao correlacionarmos os níveis de CA-125 no fluido peritoneal de mulheres com endometriose pélvica e o estadiamento observamos que a média deste marcador foi de 808,7±505,5 U/ml no estágio Id a doença, 981,6±547,7 U/mL no estágio li, foi de 1 554,3±871,8 U/mL no estágio Ili e 2 817,0±2 553,6 U/mL em estágio IV (Tabela 4 e Figura 12). Observa-se diferença estatística entre os níveis do CA-125 no fluido peritoneal nos diferentes estádios da endometriose (p=0.03). O volume de fluido peritoneal, correlacionado aos estágios da endometriose propostos pela ASRM (1997) demonstraram que, quanto mais avançada a doença, menor o volume de fluido peritoneal presente à laparoscopia. Encontraram-se volumes de fluido peritoneal entre 1 O e 15 mi em estágio I da doença, volumes entre 7,5 e 12,0 mL em estágio li, volumes entre 5 e 10 mi em estágio Ili e volumes entre 5 e 8 mi em estágio IV (Tabela 4). 38 Resultados Tabela 4- Níveis médios de CA-125 sérico e no fluido peritoneal e o estadiamento da endometriose (Grupo A) e variação do volume de fluido peritoneal comparado ao estadiamento da doença ESTADIAMENTO CA-125 sérico* CA-125 -fluido peritoneal** Volume de fluido peritoneal li 111 IV (U/ml) 8,3±4,1 14,8±8,0 37,8±37,9 115,3±35,4 (U/ml) 808, 75±505,5 981,6±547,7 1 554,3±871,8 2 817,0±2 553,6 (ml) 10,0-15,0 7,5-12,0 5,0-10,0 5,0-8,0 Avaliação intergrupos: *p=0.0001 e **p=0.03 (valor de corte do CA-125 = 16 U/ml). 115,3 120 p=0,001 100 ] □ Estadio 1 80 li Estadio li 'º 60 l!J Estadio III 40 □ Estadio IV u 20 Estadiamento Figura 11- Níveis de CA-125 sérico e estadiamento da endometriose pélvica (Grupo A) Vwituu 2T er1'eÜ'a, do--Jún{U'{l,i 3000 2500 I 2ººº on 1500M � 1000 soo 0-1'-1'---- Estadiamento 2817 39 Resultados □ Estadio 1 ■ Estadio li Ili Estadio Ili l!I Estadio IV Figura 12- Níveis de CA-125 no fluido peritoneal e estadiamento da endometriose pélvica (Grupo A) Considerando-se no Grupo A apenas as mulheres com queixas de dismenorréia não encontramos significância estatística nos níveis de CA-125 no soro (média de 36,3±45,SU/ml) e no fluido peritoneal (média de 1 425, 1± 1 399,3U/ml). As lesões sugestivas de endometriose, visualizadas durante a laparoscopia, foram divididas em: típicas ou pigmentadas (pretas) sugestivas de doença crônica e atípicas ou não pigmentadas sugestivas de doença ativa. Ao correlacionarmos essas lesões (típicas e atípicas) com os níveis de CA-125 séricos e no fluido peritoneal não encontramos significância estatística (Tabela 5). 40 Resultados Tabela 5 - Correlação entre os níveis de CA-125 sérico e no fluido peritoneal e o tipo de lesão endometriótica, visualizada à laparoscopia: típica ou pigmentada (preta) e atípica ou não pigmentada (vermelha) Tipo de lesão CA-125 ATÍPICA TÍPICA p (U/ml) (N=16) (N=19) Sérico 22,5±25,7 53,0±54,4 NS* Fluido peritoneal 1 627,2±1704,3 1 282, 1±760,8 NS* * não-significante Não houve correlação entre a presença de dismenorréia em mulheres do Grupo A e a presença de implantes endometrióticos não pigmentados (lesões vermelhas), visualizados durante a laparoscopia. Esses implantes sugerem maior atividade da doença e conseqüente aument o no mecanismo de prostaglandinas. A presença de algia pélvica crônica não demonstrou correlação com o estadiamento proposto pela ASRM (1997) nem com a localização e características de implantes endometr ióticos. 41 Resultados 4.2 AVALIAÇÃO DO 17[3 ESTRADIOL (E2) E DA PROGESTERONA (P4) Avaliando-se os níveis de 17p estradiol no soro de mulheres com endometriose pélvica (Grupo A), observamos variação de 23,7 a 544,0 pg/ml com média de 128,4±138,8 pg/ml. Nas mulheres do grupo controle (Grupo B), observamos variação de 20,5 pg/ml com média de 107,8±124,9 pg/ml. Não houve diferença estatística entre os dois grupos (Tabela 6 e Figura 13). Os níveis de 17� estradiol no fluido peritoneal de mulheres com endometriose pélvica (Grupo A) variaram de 20,6 a 540,0 pg/ml, com média de 163,4±148,3 pg/ml, enquanto que no Grupo B a variação dos níveis 17� estradiol foi de 29,4 a 860,0 pg/ml, média de 275,8±237, 1 pg/ml. Essas diferenças não foram estatisticamente significantes (Tabela 6 e Figura 13). Os níveis de progesterona sérica das mulheres do Grupo A variaram de 0,3 a 22,3 ng/ml, com média de 2,9±5,6 ng/ml enquanto que a variação dos níveis de progesterona em mulheres do Grupo B foram de O, 7 a 41, 1 ng/ml, média de 8,7±15,1 ng/ml. Os níveis de progesterona sérica no Grupo A foram significativamente menores do que no Grupo B (p=0.01) (Tabela 6 e Figura 14). No fluido peritoneal das mulheres do Grupo A, observamos uma variação dos valores de progesterona de 0,6 a 61,5 ng/ml, com média de 5,7±12,5 ng/ml, enquanto que, em mulheres do Grupo B, a variação foi de 0,6 a 106,0 ng/ml, com média de 27,4±35,0 ng/ml. Os níveis de progesterona, observados no fluido peritoneal do Grupo A foram Vwiun, !?TerreúYz, dr .ÃmaMt/ 42 Resultados significativamente menores do que no Grupo B (p=0.00042) (Tabela 6 e Figura 14). Tabela 6 - Valores médios do 17� estradiol (E2) e da progesterona (P4) no soro e no fluido peritoneal das mulheres do grupo A e B Hormônio Grupo A Grupo B p 17 � estradiol sérico (pg/ml) 128,4±138,8 107,8±124,9 NS 17 � estradiol no fluido peritoneal (pg/ml) 163,4±148,3 275,8±237, 1 NS Progesterona sérica (ng/ml) 2,9±5,6 8,7±15,1 0.01 Progesterona no fluido peritoneal(ng/ml) 5,7±12,5 27,4±35,0 0.00042 400 350 300 - 250 200 150 100 50 o li Grupo A ■ Grupo B NS 275,88 178 estradiol sérico 178 estradiol no FP 43 Resultados Figura 13 - Níveis de 17 � estradiol séricos e no fluido peritoneal (FP) das mulheres com endometriose pélvica (Grupo A) e mulheres controle (Grupo B) 40 35 30 Ê 25 e1 20 ,s 15 10 5 o a Progesterona sérica b Progesterona FP b Grupo A □ Grupo 8 Figura 14 - Níveis de progesterona sérica e no fluido peritoneal (FP) de mulheres do Grupo A e do Grupo B a=0.01 b=0.00042 5 DISCUSSÃO 45 Discussão A endometriose ainda persiste como patologia enigmática pelas diversas formas e manifestações que a compõem. Desde as últimas décadas tem-se observado aumento na incidência dessa moléstia na população geral (JANSEN & RUSSEL, 1986; REDWINE, 1987a; MARTIN et ai., 1989). KONINCKX (1994) descreveu a endometriose superficial como fenômeno habitual e normal na vida da mulher e o desenvolvimento e evolução dessa doença ocorreriam, em algumas mulheres, mediante alterações imunológicas. A evolução da videolaparoscopia tem oferecido mudança importante em relação à endometriose. As principais vantagens da sua aplicação visam permitir o diagnóstico e tratamento mais conservador, melhor observação macroscópica das lesões endometrióticas e conseqüentemente melhor avaliação da doença (WILLIAMS & PRATT, 1977; MARTIN et ai., 1989; BARBOSA, 1998). Permanece ainda sem resposta a partir de que estágio a endometriose começa a ser considerada doença, manifestando sintomas e necessitando de terapêutica adequada (BROSENS, 1997). 46 Discussão Atualmente acredita-se que a endometriose superficial é condição fisiológica e intermitente da mulher no menacme, enquanto que a evolução da doença, caracterizada como endometriose profunda, e os cistos ovarianos endometrióticos seriam abordados como doença verdadeira (VERCELLINI et ai., 1996; KONINCKX, 1994, 1998). A presença da doença em mulheres assintomáticas e sem a visualização de seus implantes durante o procedimento cirúrgico foram descritas por MURPHY et ai. (1986) e NISOLLE & DONNEZ (1997). Esses autores biopsiaram peritônio considerado normal durante o ato operatório e observaram resultados compatíveis com a doença, sugerindo, assim, incidência mais elevada da endometriose do que se supõe. A especificidade dos métodos diagnósticos disponíveis em relação à severidade da doença e escolha terapêutica inspiram novos estudos, rotineiramente. As divergências persistem, envolvendo a história natural da endometriose, a sua sintomatologia, extensão , localização e estadiamento da doença (JANSEN & RUSSEL, 1986; REDWINE et ai., 1987; HOUSTON et ai., 1988; FEDELE et ai., 1992; EVERS, 1998; BATT, 1999). Considerando as múltiplas teorias sobre a etiopatogenia da doença, aliados à diversidade de comportamento, NISOLLE & DONNEZ (1997) propuseram a subdivisão da endometriose em três formas que podem coexistir. A endometriose peritoneal, partindo-se do princípio de que a regurgitação tubária de fragmentos endometriais seria o fator inicial desse 47 Discussão processo, ao chegarem no peritônio, essas células se implantariam nesse local. Como conseqüência imediata, haveria neovascularização local, proliferação e migração celular, originando as chamadas lesões vermelhas. A seguir, o processo inflamatório e a fibrose decorrentes determinariam a formação das lesões negras. Subseqüentemente, as glândulas e/ou estrema residuais, subperitoneais originariam as lesões brancas, cicatriciais. A segunda forma proposta seria a endometriose ovariana, embora haja controvérsias sobre a gênese dos cistos endometrióticos. A terceira forma seria a endometriose de septo retovaginal: também denominada adenomiose externa e muitas vezes surge como a ponta de um iceberg na visualização do fundo de saco de Douglas. Sendo assim, originar-se-ia de remanescentes müllerianos existentes naquela musculatura, que se transformariam em glândulas e/ou estrema, formando nódulos locais . Essas diferentes formas da doença apresentam comportamento clínico variado (ABRÃO et al.,1998, KONINCKX, 1998). Em nosso estudo não obtivemos nenhum caso de endometriose de septo retovaginal, apenas as peritoniais e ovarianas. Os principais fatores epidemiológicos referidos em alguns estudos se assemelham aos encontrados em nossa avaliação (BARBIERI, 1990; MATORRAS et ai., 1995; ABRÃO et ai., 1995). O desenvolvimento progressivo da endometriose, nos diversos locais da pelve, com o passar dos anos inspirou REDWINE (1987a) a avaliar a disseminação da doença entre grupos com faixa etária variando de 16 a 52 anos. Não encontrou 48 Discussão acometimento da doença em mulheres de idade mais avançada, mas observou maior incidência em nulíparas. Ao verificarmos a faixa etária das mulheres selecionadas para o nosso estudo, observamos variação de 18 a 39 anos. A não correlação da intensidade da algia pélvica, localização e extensão da doença continua sem resposta. A incidência de algia pélvica, principalmente a dismenorréia em mulheres portadoras de endometriose, associada à infertilidade e à dispareunia compõem a tríade característica da doença. A severidade da doença e a intensidade dos sintomas apresentados pelas mulheres com essa moléstia é motivo de controvérsias (BUTTRAM, 1979; PERPER et ai., 1995; MATORRAS et ai., 1996; SCENKEN, 1992; VERCELLINI et ai., 1996; BATT, 1999). Em nosso estudo observamos a presença de dismenorréia como a principal sintomatologia, algia pélvica crônica e dor no meio do ciclo (91,0%, 45,0% e 54,2%, respectivamente). Apenas 2 mulheres (5,6%) relataram episódio de sinusorragia, 2 mulheres apresentaram alteração intestinal cíclica (5,6%) e 1 apresentou alteração urinária cíclica (2,8%). A presença de qualquer desses sintomas acima mencionados não teve correlação com a severidade da doença nem presença de determinadas lesões. FEDELE et ai. (1992), após avaliação da intensidade e extensão da algia pélvica, utilizando dois esquemas graduados por escores, constataram que a intensidade dos sintomas independe do estadiamento e dos implantes 'Uvimv ETCMeira/ do- .Anuvai 49 Discussão endometrióticos. KON I NCKX et ai. ( 1991) encontraram correlação entre as lesões infiltrativas profundas e a algia pélvica. BUTTRAM (1979) encontrou pouca correlação entre a intensidade da dismenorréia e dispareunia e a gravidade da doença, enquanto que FEDELE et ai. (1990) não encontraram correlação entre a tríade dismenorréia, algia pélvica e dispareunia com a presença das diversas lesões endometrióticas nem com o estadiamento da doença (ASRM, 1997). Em 1992, FEDELE et ai. realizaram estudo abrangente observando a algia pélvica entre pacientes com endometriose e controles. Constatou que a intensidade da dor era maior em estádios mais avançados (Ili e IV) do que em estádios I e li, embora sem significância estatística em relação à severidade dos sintomas comparados ao grupo controle. A única significância encontrada foi em relação à bilateralidade dos cistos endometrióticos e a dismenorréia. PERPER et ai. (1995) encontraram correlação entre a dismenorréia e a presença de diversos implantes, enquanto que BROSENS et ai (1994) não encontraram relação entre o estadiamento e o número de implantes endometrióticos, pois, na vigência de endometriose grau 1 (mínima), pode-se encontrar única ou diversas lesões atípicas disseminadas ou implantes não ativos. Em nosso estudo também não encontramos correlação entre o número dos implantes endometrióticos e a intensidade da algia pélvica ou dismenorréia e o estadiamento da endometriose da ASRM (1997). BROSENS et ai (1994) observaram que em 93% dos cistos endometrióticos típicos há acúmulo de debris menstruais nos cistos de inclusão ovarianos, VWf,(U// if errwYZ- do-Ánuual 50 Discussão resultando em progressiva invaginação do córtex ovariano. Em 1996, DONNEZ et ai. postularam que a metaplasia celômica nos cistos de inclusão ovariano seria responsável pelo aparecimento da doença naquele local, baseados no potencial metaplásico do epitélio celômico pélvico, demonstrado nas teorias etiopatogênicas dos tumores epiteliais de ovário. Teorias à parte, o comportamento da doença que se desenvolve exclusivamente nesse local tem características sabidamente distintas da peritoneal ou de septo retovaginal (ABRÃO et ai., 1998). Os diferentes tipos de implante podem sugerir estágios diferentes da doença associados a fisiopatologias diferentes (FEDELE, 1990; VERCELLINI et ai., 1996; NISOLLE et al.,1993). As fases do ciclo menstrual mais fidedignas em relação à visualização de implantes parecem estar na fase folicular e na fase lútea precoces (KONINCKX et ai., 1991; REDWINE et ai., 1987a; MUZII et ai., 1997). Supõe-se que as lesões vermelhas caracterizam a atividade da doença e possuem maior produção de prostaglandina e, portanto, mais dor (REDWINE, 1987b; VERNON et ai., 1986; VERCELLINI et ai., 1996). Em nosso estudo não pudemos constatar essa afirmativa pois ao avaliarmos a presença das lesões vermelhas ou ativas, comparadas à presença da dor, esse dado não foi estatisticamente significante. A coloração dos implantes refletem os achados hemorrágicos, vasculares, hemopigmentados e fibrose (BROSENS, 1997). As lesões pretas e brancas têm sido representadas como evolução da lesão vermelha, caracterizando assim um estágio mais crônico da doença além da reação inflamatória local, 51 Discussão após sangramento recorrente e conseqüente fibrose. Diversos estudos sugerem que, com o passar dos anos, ocorre um decréscimo na incidência de lesões não pigmentadas, principalmente as vermelhas (REDWINE, 1987b; NISOLLE et ai., 1993; BROSENS et ai., 1994). A importância de um marcador da doença inspira muitos estudos. Dentre eles, o CA-125, glicoproteína de alto peso molecular (>20 000 Da) de origem epitelial e encontrado em células normais, tem sido o mais fidedigno marcador da doença (KABAWAT et ai., 1983; KONINCKX & MARTIN, 1992; BARBIERI et ai., 1986; PITTAWAY et ai., 1995; ABRÃO et ai., 1997; IMAI et ai., 1998, BARBOSA, 1998). As lesões endometrióticas também têm sua origem embriológica no epitélio celômico, justificando a investigação do marcador na vigência da endometriose (BARBIERI et ai., 1986). Em mulheres normais, o CA-125 pode ser encontrado no endométrio e na presença de irritação peritoneal (MUYLDERMANS et ai., 1995). A presença do CA-125 na circulação sangüínea, em níveis bastante elevados na vigência de cisto ovariano endometriótico (doença endometriótica) e/ou endometriose com infiltração profunda ,sugere que esse antígeno passe para a circulação a partir das células endometriais de pacientes com endometriose (BARBIERI et ai., 1986; MUYLDERMANS et ai., 1995; PITTAWAY et ai., 1995). A liberação do CA-125 no nível do endométrio, atingiria a circulação hematogênica e linfática via peritonial a partir da menstruação retrógrada, possibilitando o contato com as reações inflamatórias locais e liberando assim o CA-125 celômico (MUYLDERMANS cpw«l/v g:-eMe(/Yl, do-ÁmmYtl 52 Discussão et ai., 1995; BON et ai., 1999). Outra maneira de justificar o aumento do CA- 125 no sangue seria seu acesso à cavidade abdominal pelo refluxo tubário resultando em absorção pelos linfáticos peritoniais (APLIN et ai., 1994; BON et ai., 1999). Entre os supostos mecanismos, ainda persistem as dúvidas em relação ao real mecanismo de liberação do CA-125 na circulação, pois a menstruação retrógrada ainda é controversa e na pós-menopausa os níveis desse marcador sofrem alteração, relembrando, assim, a utilização do mesmo no diagnóstico de câncer de ovário (BRUMSTED et ai., 1990; APLIN et ai., 1994; BON et ai., 1999). Considerando-se a endometriose mínima como um fato normal e intermitente em muitas mulheres, a realização do CA-125 na suspeita da endometriose nos traria a possibilidade de diferenciar os graus mais elevados da doença, acompanhados de algia pélvica da doença inicial. As concentrações de CA-125 em mulheres portadoras de endometriose pélvica, classificadas como mínima e leve, atingem valores abaixo de 35 U/ml que seria o valor de corte para carcinoma de ovário (BAST et al.,1983; NILOFF et ai., 1984; LAMBERT, 1987; JACOBS & BAST, 1989). Em mulheres com endometriose moderada e severa níveis séricos <35 U/ml encontraram uma sensibilidade desse marcador de O . a 93% (MORETUZZO et al.,1988; TAKAHASHI et al.,1988). A sensibilidade e especificidade de uma amostra dependem do corte utilizado e as baixas concentrações aumentam a sensibilidade, mas diminuem a especificidade. Os índices de corte do CA-125 são variáveis devido às variáveis de Vwiaa, .<Yerreva, cio- .Áouud 53 Discussão especificidade e sensibilidade. O corte de 16 U/ml têm demonstrado considerável sensibilidade e especificidade em pacientes portadoras de endometriose (PITTAWAY & FAYEZ, 1987; GURGAN et al.,1990; PITTAWAY et ai., 1995; ABRÃO et ai., 1997; BARBOSA, 1998). Em nosso estudo, a partir desse corte, obtivemos sensibilidade de 54,3% e especificidade de 88,2%, concordando, portanto, com os achados da literatura. As concentrações séricas do CA-125 também podem se elevar em gestações precoces e na vigência de doença inflamatória pélvica (NILOFF et ai., 1984) além de 10-52% em mulheres com patologias malignas sem causa ginecológica (JACOBS & BAST, 1989). A melhor fase do ciclo para análise sérica é um fato controverso. ZWEERS et ai. (1990) não encontraram variações cíclicas do marcador durante as fases folicular, intermediária, periovulatória e lútea média. LANZONE et ai. (1990) estudaram esse marcador com amostras diárias de mulheres ciclando regularmente e não observaram alterações significativas. GROVER et ai. (1992) em estudo de 574 mulheres, submetidas a avaliações séricas do CA-125 semanalmente, também não observaram alterações significativas. ABRÃO et ai. (1997) avaliaram os níveis de CA-125 li, Proteína C Reativa (PCR) e Proteína sérica amilóide A (SAA) e anticorpos anticardiolipina (aCL), durante as fases menstrual e folicular precoce, constatando elevação significativa dos níveis de CA-125 durante a menstruação e proporcional à severidade da doença. Os níveis mais elevados do CA-125, durante a f ase lútea, são justificados pela maior 54 Discussão liberação do mesmo pelo endométrio durante essa fase (BON et ai., 1999), permanecendo aumentados durante todo o período menstrual (PITTAWAY & FAYEZ, 1987; MASAHASHI et ai., 1988; GROVER et ai., 1992; O'SHAUGHNESSY et ai., 1993; MOL et ai., 1998). Os altos níveis de CA- 125 correlacionam-se com o tempo de duração do sangramento menstrual e persiste apenas um dia após o término do mesmo, sugerindo que o CA-125 tenha vida média de aproximadamente 24 horas (MASAHASHI et al.,1988; MUYILDERMANS et ai., 1995). IMAI et ai. (1998) avaliaram os níveis de CA- 125, CA-72-4 e CA-19-9 durante as diversas fases do ciclo menstrual durante meses e observaram que seus níveis, durante a fase lútea e pré­ menstrual, tendem a normalizar com exceção do CA-125 que ainda mantém seus valores acima da normalidade (>35 U/ml). A melhor fase relatada por eles, para avaliar o CA-125, foi a menstrual concordando, assim, com o estudo realizado por ABRÃO et ai. (1998). O CA-125 de nova geração, devido à inclusão de mais um anticorpo monoclonal de captura, parece ter maior sensibilidade e especificidade (HORNSTEIN et ai., 1992; COLACURCI et ai., 1996; KONINCKX et ai., 1996; ABRÃO et ai., 1997; IMAI et ai., 1998; MOL et ai., 1998; BARBOSA et ai., 1998). Em nosso estudo, ao avaliarmos os níveis do CA-125 séricos, observamos que os valores médios desse marcador, em mulheres portadoras de endometriose pélvica (Grupo A) foram de 39, 1±45,8 U/ml e em mulheres normais (Grupo B) foram de 10,5±5,9 U/ml (p=0.005). Ao compararmos os valores do CA-125 séricos e no fluido peritoneal ao estadiamento da doença (Tabela 4 e Figuras 11 e 12) 55 Discussão constatamos uma tendência linear estatisticamente significativa do aumento desse marcador em relação à gravidade da doença (p=0.0001 e p=0.03, respectivamente). Diversos autores encontraram aumento dos níveis de CA- 125 séricos correlacionados com a gravidade da doença, destacando-se então o potencial diagnóstico desse marcador em pacientes portadoras de endometriose pélvica estádios 111 e IV (BARBIERI et ai., 1986; HORNSTEIN et ai., 1992; O'SHAUGHNESSEY et ai., 1993; ABRÃO et ai., 1997; MOL et ai., 1998; BARBOSA, 1998). No fluido peritoneal, alguns estudos encontraram os níveis de CA-125 mais elevados na vigência de endometriose estádios I e 11 (EISERMAN & COLLINS, 1989; GURGAN et ai., 1990), enquanto outros autores observaram o aumento do CA-125 nos casos de endometriose estádios Ili e IV (BARBIERI et ai., 1986; MORETUZZO et ai., 1988; BARBATI et ai., 1992, 1994), conforme os achados em nosso estudo. O fluido peritoneal de pacientes portadoras de endometriose revela aumento do número de macrófagos mais acentuado na fase folicular (ARICI et ai., 1997). O aumento da ativação no nível dos macrófagos promove maior secreção local de diversos produtos entre eles, fatores de crescimento e citocinas, os quais estariam envolvidos no mecanismo de implantação e posterior desenvolvimento e proliferação dos implantes endometrióticos. Tais alterações contribuem no mecanismo da infertilidade devido ao exsudato intra-peritonial de causa desconhecida, mesmo na presença de função ovulatória normal (HALME et ai., 1982; DUNSELMAN et ai., 1988). C{-1oian, fTeMY:Üa, cio--.Anuva/ 56 Discussão As células NK teriam a função diminuída, explicando, assim, o aparecimento de lesões não pigmentadas em estágios iniciais da doença. Essas lesões não possuem áreas de esclerose circundando-as. São morfologicamente ativas e sua incidência regride com o avançar da idade (REDWINE, 1987b; KONINCKX et ai., 1991; OOSTERL YNCK et ai., 1992). A extensão dos implantes endometriais são inversamente proporcionais ao processo inflamatório crônico intraperitonial caracterizado pela quantidade de fluido peritonial, e número de leucócitos polimorfonucleares (HANEY et ai., 1984; ARICI et ai., 1997). O fluido peritoneal normal contém o número de leucócitos entre 0,5 a 2,0 x 106/ mi, dos quais mais de 85% são macrófagos (fagócitos mononucleares), 8% leucócitos e 2% polimorfonuclear leucócitos. Os macrófagos denotam ação efetora de células mediadores de citotoxidade de diferentes células alvo (HANEY et ai., 1984; BADAWY et al.,1984; HO et ai., 1997; KONINCKX et ai., 1998). Em nosso estudo pudemos comprovar que o volume de fluido peritoneal nas pacientes com endometriose pélvica foi inversamente proporcional ao estadiamento da doença, enquanto que, no grupo controle muitas vezes tivemos que excluir pacientes do estudo pela ausência de fluido peritoneal. Alguns estudos também observaram essa correlação inversa (HANEY et ai., 1984; BADAWY et ai., 1984; FISK.& TAN, 1988). PITTAWAY et ai. (1986, 1987) avaliaram as variações séricas do CA- 125, constatando que as mesmas corresponderam à superfície envolvida pela endometriose, sugerindo, portanto, aumento dos níveis desse marcador 57 Discussão no fluido peritoneal de 1 O a 100 vezes. Observou-se também a elevação desse marcador no fluido peritoneal de forma progressiva semelhante à encontrada no soro (FEDELE et ai., 1988; MORETUZZO et ai., 1988; KONINCKX et ai., 1993; MUYLDERMANS et ai., 1995). Em nosso trabalho pudemos confirmar essa afirmativa, onde foram encontrados valores desse marcador no fluido peritoneal de 100 a mais de 1000 vezes, comparados aos valores no soro. A média obtida em mulheres portadoras de endometriose pélvica foi de 1 469,4±1 350,4 U/ml e em mulheres normais foi de 888,7±784,3 U/ml (p=0.03). Este trabalho permitiu correlacionar os níveis de CA-125 séricos e no fluido peritoneal, sugerindo, assim, produção e detecção via hematogênica e posterior liberação linfática desse marcador mostrando assim a atividade da doença. Nossos dados não nos permitem maior discussão a respeito de tais achados e não há qualquer trabalho na literatura que tenha estabelecido essa correlação. KONINCKX & MARTIN (1991), após avaliarem o CA-125, concluíram que a doença superficial aumenta seus níveis no fluido peritoneal enquanto que a doença profunda manifesta-se pela elevação desse marcador no sangue. Não pudemos comprovar esses achados em nosso estudo pois os níveis de CA- 125 aumentaram de acordo com a infiltração mais profunda da doença, tanto no sangue quanto no fluido peritoneal de mulheres portadoras de endometriose pélvica, quando comparados às pacientes normais (p=0.0001 e p=0.03 respectivamente). KONINCKX et ai. (1992) dosaram CA-125, 17� estradiol (E2) e progesterona (P4) do conteúdo de cistos ressecados cpw«Ul,, fhr-reü<a/ do-.Á.nuzra/ 58 Discussão cirurgicamente e estabeleceram comparação entre os cistos endometrióticos e cistos de corpo lúteo. Em casos de cisto de corpo lúteo os valores de CA- 125 são cerca de 1 O vezes menores que os encontrados nos cistos endometrióticos, sem relação com os níveis de E2 e P4. As baixas concentrações de hormônios esteróides no fluido peritoneal poderiam facilitar a implantação de células endometriais regurgitadas (KONINCKX et ai., 1980). A associação da endometriose com a presença de folículo não roto foi confirmada inicialmente (DONNEZ et ai., 1983; DHONT et ai., 1984; KUSUHARA, 1992) durante a investigação dos esteróides ovarianos, em pacientes inférteis, cuja infertilidade foi ocasionada pela endometriose. Após alguns estudos, constatou-se que essa síndrome ocorre ocasionalmente, acompanhando a endometriose leve e que a anovulação tem baixa incidência (9-20%) nessas pacientes (DMOWSKI et ai., 1997). Alguns estudos encontraram melhores resultados diagnósticos pela avaliação dos esteróides ovarianos quando comparados ao diagnóstico ultra-sonográfico (LESORGEN et ai., 1984 e GUERRIERO et ai., 1996). Questiona-se, atualmente, se a endometriose seria conseqüência ao invés da causa da síndrome LUF (KONINCKX et ai., 1980,1998; BON et ai., 1999). OSAZA et ai. ( 1987) encontraram valores sé ricos de progesterona acima da normalidade em pacientes portadoras de endometriose pélvica. Até o momento não há qualquer estudo longitudinal comparando a endometriose pélvica e a insuficiência lútea. A presença da endometriose como causa da insuficiência lútea é alvo de opiniões diferentes. 59 Discussão Alguns estudos avaliaram a insuficiência lútea em pacientes inférteis com e sem endometriose e constataram que os níveis de progesterona sérica são menores quando comparadas aos níveis no fluido peritoneal e na presença de endometriose, os valores de progesterona sérica e no fluido peritoneal em mulheres normais são estatisticamente mais elevados do que em mulheres portadoras de endometriose pélvica, independente da gravidade da doença. Os níveis de 17 � estradiol séricos estavam diminuídos na endometriose leve, mas, no fluido peritoneal, não houve diferença estatisticamente significante entre os grupos (TZINGOUNIS & MAGHIORACOS, 1985; BARRY-KINSELLA et ai., 1994). MATORRAS et ai. (1996) não encontraram correlação entre a gravidade da endometriose e a insuficiência lútea. Em seu estudo encontraram níveis de progesterona sérica inferiores na presença de infertilidade, mas sem diferença estatística entre mulheres com insuficiência lútea acompanhada ou não de endometriose. Outros autores (BALASCH & VANRELL, 1985; KUSUHARA et ai., 1992; MOELOEK & MOEGNY, 1993) não encontraram correlação da endometriose com a insuficiência lútea em avaliações séricas de 17� estradiol, progesterona, avaliação da temperatura basal e biópsia de endométrio, datando a fase do ciclo. Em nosso estudo encontramos níveis de 17 � estradiol (E2) séricos e no fluido peritoneal, sem diferença estatística entre mulheres com endometriose e normais e a presença de infertilidade ou cisto endometriótico não revelaram alterações significativas em seus níveis. Os níveis de CA-125 60 Discussão não mostraram qualquer correlação com os níveis de E2 nem no soro tampouco no fluido peritoneal confirmando os achados de BON et ai. (1999). Encontramos níveis de progesterona sérica e no fluido peritoneal mais elevados em mulheres normais quando comparadas a mulheres com endometriose (p=0.01 e p=0.00042, respectivamente). Mesmo encontrando níveis de progesterona sérica e no fluido peritoneal estatisticamente inferiores nas mulheres portadoras de endometriose pélvica (Grupo A), comparadas às mulheres normais (Grupo B), nosso trabalho não permite o diagnóstico de insuficiência lútea associada à endometriose pélvica. 6 CONCLUSÕES 14-ian/ ff erreva, clo-JÚnm<aJ 62 Conclusões A avaliação do presente estudo permitiu-nos as conclusões indicadas a seguir. - O estadiamento, localização e a presença de implantes típicos ou atípicos, observados nos casos de endometriose pélvica, independem da manifestação clínica referida pelas mulheres portadoras dessa moléstia. - O CA-125 sérico, realizado durante um dos três primeiros dias do ciclo menstrual, seria um método de grande valia em estágios mais avançados da endometriose. Valores acentuados desse marcador no soro sugerem terapêutica clínica preliminar, contribuindo para a regressão dos implantes com terapêutica medicamentosa adequada, avaliação da eficácia terapêutica além de monitorar a evolução da doença, evitando um método invasivo (cirúrgico) como primeira escolha. 63 Conclusões - Pela correlação encontrada entre os níveis de CA-125 no soro e no fluido peritoneal, sugerimos a análise do mesmo apenas no soro durante a menstruação, permitindo um método diagnóstico menos invasivo da doença. - Os níveis do 17� estradiol no soro e no fluido peritoneal não apresentaram concentrações mais elevadas em mulheres com endometriose pélvica quando comparadas com mulheres normais. - Os níveis de progesterona no soro e no fluido peritoneal foram inferiores aos de mulheres normais, sugerindo alteração hormonal na vigência dessa moléstia. 7 ANEXOS 65 Anexos Tabela 1 -Avaliação dos níveis de CA-125 ,17 � estradiol (E2) e progesterona (P4) séricos e no fluido peritoneal de pacientes portadora de endometriose pélvica INICIAIS CA-125 E2 - P4- CA- 125 E2 - Fluido SÉRICO SÉRICO SÉRICO Fluido peritoneal peritoneal LAF 9,4 42,1 0,97 3725 127 GHVM 2,4 48,7 24 1893 65,7 AR 155 48 1,1 3315 90,7 RAC 11,2 48 1,1 1121 170 EMS 128,3 155,2 0,33 421 53 EAP 29 553 1 1982 522 FSAR 34,5 71,2 0,75 577 344 SJ 9,6 522 1,2 630 540 MLB 2,6 50,6 2,1 1017 418 MRM 32,9 544 1,2 488 392 JV 142 52,3 1,2 7615 51,9 ss 8,2 134 0,52 419 237 NMC 25 208 0,44 2282 429 APS 96,5 52,1 1,5 1617 344 AVS 13,4 78,6 1,1 1752 78,4 DIMT 73,9 41,5 0,97 1331 54,3 MOPS 15,7 36,3 1 1458 100 LLP 54,8 137 0,82 1123 124 VAMB 12,1 79 1,5 1182 82,6 LR 11, 1 215 1,6 883 183 MMZL 22,5 179 0,36 1020 145 IACR 17,4 23,7 1 878 25,2 RRSV 11, 1 47 0,86 741 170 CLV 5 53,1 1,5 784 55,4 MHJN 9,4 34,5 1,2 1128 27,5 RPFM 17,6 91,2 1,4 321 256 RXN 8,4 43 1,7 268 41 EPM 24,7 136 11,3 1173 147 ERS 128,3 155,2 0,33 2413 57 MAF 4,7 71,2 0,75 466 61,3 JEM 17 42 0,9 1277 48 MPS 18,2 36,3 1,6 1432 20,6 EF 7,5 79 22,3 360 84,3 EASA 2,3 63,6 0,84 378 87,4 FFG 106 170 1, 1 2214 83,1 P4 - Fluido peritoneal 3,3 1,5 0,65 0,86 1,5 1,2 3,3 1,5 3 1,2 2,4 0,67 61,5 3,2 0,74 1,7 2,7 0,78 13,9 16,7 0,65 1,2 0,86 1,3 1,3 31,5 0,63 9,4 1,5 0,86 1,3 2,5 35,4 1,8 1,3 66 Anexos Tabela 2 - Distribuição das pacientes do grupo A conforme idade da menarca, número de gestações, paridade, número de abortamentos e classificação da ASRM (1997), escore e tipo de lesões visualizadas a laparoscopia (%) Iniciais Menarca Número de Paridade Número de Classificação Escore Tipo lesão gestações Abortamentos da ASRM, 1996 (ASRM) visalizada(¾) AVS 14 o o o GI 2 8=100 IA CR 10 1 1 o Gil! 48 8=100 s L.J 16 o o o GI- 5 V=7,5 ;P=93,5 ;B=O ss 13 o o o GIi 8 V=17,0 ;P=33,0 ;8=50,0 RAC 13 o o o GIi! 19 V=33,4 ;P=66,6; 8=0 JV 12 o o o GIV 116 8=100 LA.F 11 o o o Gil! 29 V=18,2 ;P=29,1 ;8=52,7 R R.S.V 15 o o o Gil 8 V=15,0 ;P=35,0 ,8=50,0 G HV.M 12 4 2 2 GIi! 32 V=O ,8 =15,0 , P= 85,0 L L. p 12 o o o GIV 46 8=100 CLV 12 o o o GI 2 V=50,0 ;8=50,0 ML8 15 o o o GI 2 V=11,0 ;P=22,0 ,8=67,0 A P.S 14 o o o GIi! 30 V=37,5; P=62,5 ;8=20,0 M O P.S 12 o o o GIi 9 V=25,0 ;8=75,0 M H.J. N 15 o o o GIi 8 8=100 RPFM 14 o o o GI 10 8=100 R.M.XS N. 11 4 4 o GI 2 8=100 EPM 12 o o o Gil! 30 V= 5,0 ,8=75,0, P=10,0 AR 13 o o o GIV 116 8=100 FI AR 14 2 o 2 Gil! 35 8=100 ERS 12 o o o Glll 18 8=100 MAF 11 o o o GI 4 V=50,0 ;P=50,0 NMC 11 o o o Gil 33 8=100 EAP 15 1 o 1 GIi 8 V=25,0 ;B=75,0 EMS 11 1 o 1 GI 48 B=100 JEM 12 o o o Gil! 32 V=O ,B =15,0 , P= 85,0 MRAM 11 o o o GIII 32 B=100 OI MT 13 o o o Gil! 36 V=12,5;B=67,5;P=20,0 VM B 12 o o o GI 2 V=25,0 ;P=75,0 MOS 12 o o o Gil 15 V=25,0 ;8=75,0 LR 12 5 1 4 GI 4 V= 5,0 ,B=75,0 ,P=10,0 ECF 13 o o o GI 2 8=100 EASA 12 o o o GI 2 8=75,0 ;P=25,0 MMZL 12 o o o Gil 10 V=5,0 ; P=75,0 8=20,0 FFG 13 o o o GIV 44 V=O ,8=75,0 ;P=25,0 67 Anexos Tabela 3 - Distribuição do CA-125, do 17� estradiol e da progesterona séricos e no fluido peritoneal em pacientes sem endometriose pélvica (Grupo B) INICIAIS IDADE RAÇA CA-125- E2- P4- CA-125-Fluido E2-Fluido P4-Fluido Sérico Sérico Sérico peritoneal peritoneal peritoneal RAA 28 N 2,7 52,1 0,75 348 53 1,4 EPS 27 B 12,7 103,0 7,9 1946 96,5 1,5 ECF 36 B 7,5 98,5 6,3 349 393 3,7 SLX 31 B 8,7 27,6 1,5 2345 860 56,5 AMF 38 B 9,9 511,5 36,7 221 132 37,4 LR 33 B 11, 1 215,5 1,6 322 120 1,4 MAVA 36 B 5,2 43,0 2,1 2223 544 58 CPPA 32 N 10,9 226 41, 1 241 256 62,5 RGBS 37 B 7,0 42 1,3 739 29,4 0,8 MAS 34 B 8,0 215 2,2 279 358 39,3 ESC 35 B 7,1 93 1,5 893 120 106 RMN 33 p 25 27,7 1,5 2267 41 0,65 sx 37 B 9,6 44,2 1,5 331 143 1,7 DT 35 p 7,8 54,3 43,4 455 595 88,3 AMD 38 B 13,4 87,3 1,65 444 538,7 1,2 ESSE 36 B 11,7 48,1 3,0 678 187,4 3,2 PLR 33 B 24,9 20,6 1,7 1028 223 3,5 INICIAIS RAA EPS ECF SLX AMF LR MAVA CPPA RGBS MAS ESC RMN sx DT AMO ESE PLR 68 Anexos Tabela 4 - Distribuição das pacientes do grupo B (controle)conforme as iniciais, idade, raça, tipagem sangüínea e antecedentes obstétricos IDADE COR IDADE DA TIPAGEM NUMERO DE PARIDADE NUMERO DE MENARCA SANGUÍNEA GESTAÇÕES ABORTAMENTOS 28 p 11 A positivo 3 2 o 27 B 12 O positivo 3 3 o 36 B 13 O negativo 4 2 2 31 B 11 O positivo 2 2 1 38 B 11 B positivo 3 3 o 33 B 12 O positivo 3 3 o 36 B 12 O positivo 4 3 1 32 p 12 A positivo 3 3 o 37 B 13 A positivo 5 3 2 34 B 12 AB positivo 3 2 1 35 B 12 A positivo 4 3 1 33 p 12 O positivo 3 3 o 37 B 11 O positivo 2 2 o 35 p 11 A positivo 4 3 1 38 B 11 O positivo 4 3 1 36 B 12 A positivo 3 3 o 33 B 12 A positivo 3 3 o 8 REFERÊNCIAS BIBIJ06RÃFICAS 70 Referências Bibliográficas ABRÃO, M.S.; AMARAL, V.F.; RAMOS, L.O. 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Fifty two patients were divided into two groups:- the first one-group A comprised 35 patients with pelvic endometriosis diagnosed by laparoscopy and confirmed by biopsy and the second-group B- comprised 17 women without confirmed endometriosis. The serum samples were taken during the fírst three days of the cycle and the peritoneal fluid samples were taken during laparoscopy at the follicular phase. We observed higher leveis of serum and peritoneal fluid of CA-125 in patients with advanced pelvic endometriosis. 17 � Estradiol leveis in serum and peritoneal fluid samples were not higher in patients with endometriosis. Progesterone leveis were lowrer in serum and peritoneal fluid samples from patients with pelvic endometriosis and infertility. Endometriosis symptoms were not correlated with laboratory markers. The best endometriosis marker present in advanced disease was CA-125. Summary We observed a correlation between serum and peritoneal fluid values and wish to emphasize that mesurements made in serum samples avoid invasive procedures. Essa dissertação de mestrado foi confeccionada segundo MALERBO, M.B - Manual de Orientação do Serviço de Biblioteca e Documentação da Universidade de São Paulo em Ribeirão Preto (1996). (http://www.bcrp.pcrp.usp.br/serviços.html.