Hysteroscopic and morphological evaluation of endometrium in reproductive age women with comorbid polycystic ovarian syndrome and chronic endometritis in the protocols of in vitro fertilization

and Methods. We examined 140 women with endocrine infertility against the background of PCOS and chronic endometritis, who were divided into 2 study groups, depending on the cause and treatment approach for infertility, as well as 35 women with male-caused infertility who comprised the control group. All examined patients underwent hysteroscopy, targeted biopsy and immunohistochemical study of the endometrium. Histological study of the endometrium was performed by staining the tissue with hematoxylin and eosin according to a standard protocol in order to understand the structural changes of the endometrium in women of the study groups. Immunohistochemical testing involved the detection of CD138 using standard Daco antibody kits (Denmark). Results. Patients with PCOS and chronic endometritis used standard anti-inflammatory treatment which followed Вісник медичних і біологічних досліджень Bulletin of Medical and Biological Research 1(11), 2022 ISSN 2706-6282(print) ISSN 2706-6290(online) 104 Оригінальні дослідження Original research ня CD138 із використанням стандартних наборів антитіл « Daco» (Данія). Результати. У пацієнток із СПКЯ та хронічним ендометритом застосування стандартної протиза- пальної терапії за схемою, яку ми модифікували, вклю- чає інозитол та альфа-ліпоєву кислоту в преграві - дарній підготовці, PRP-терапію порожнини матки та інфузію ліпофундину на 2–3 день менструального ци- клу та в день перенесення ембріонів, достовірно зни- жує прояви хронічного ендометриту, що відображено у результатах наших досліджень. Висновки. Гістологічне дослідження ендометрія із проявами стромально-аденоматозних поліпів та/або гіперплазії виявляло зниження ознак проліферації ци- тогенної строми, зменшення периваскулярного набря- ку та кількості еритродіапедезів. Кількість залозис- тих елементів та розміри залоз також зменшувались. Ключові слова: безпліддя; гістероскопія; екстракор- поральне запліднення; синдром полікістозних яєчників; хронічний ендометрит; CD138. our modified protocol. This resulted in significantly reduced manifestations of chronic endometritis. The modified protocol includes inositol and alpha-lipoic acid in pre- pregnancy preparation; PRP therapy of the uterine cavity; and lipofundin infusions on day 2–3 of the menstrual cycle and on the day of embryo transfer. Conclusions. Histological examination of the endometrium with manifestations of stromal-adenomatous polyps revealed reduced signs of cytogenic stroma proliferation, decreased perivascular edema and the number of erythrocyte diapedesis. The number of glandular elements and the size of the glands also decreased. Key words: infertility; hysteroscopy ; IVF; PCOS; chronic endometritis; CD138. ВСТУП На сьогодні безпліддя, яке пов’язане із синдро- мом полікістозних яєчників, є актуальною проблемою акушерства, гінекології та репродуктології. Синдром полікістозних яєчників (СПКЯ) – поширене ендокринне захворюванням, яке спостерігається близько у 6–20 % жінок репродуктивного віку [1, 2]. Основними озна- ками його є порушення овуляторної та менструальної функції (у тому числі ановуляція), підвищення рівнів гонадотропін-рилізинг-гормону, гіперсекреція лютеїні- зуючого гормону, гіперандрогенемія, метаболічні по- рушення та морфологічні зміни ендометрія та яєчників [3]. Протягом останнього часу все більша кількість наукових досліджень спрямована на вивчення змін у структурі ендометрія при синдромі полікістозних яєч- ників. У пацієнток із синдромом полікістозних яєчників часто бувають наступні репродуктивні порушення: низька частота настання вагітності, високі показники виникнення ранніх та пізніх викиднів, низька частота живонародження. Саме ці прояви зумовлені не лише вищеперерахованими симптомами, характерними при даній ендокринопатії, але й зумовлені змінами у стані слизової оболонки матки у пацієнток на тлі СПКЯ. Доведено, що кілька факторів, таких, як: відсутність овуляції, наявність метаболічних та ендокринних по- рушень зумовлюють зміни у структурі ендометрія, а саме, призводять до виникнення запальних та гіпер- пластичних процесів, порушення імплантації ембрі- онів та перебігу вагітності [4]. Хронічний ендометрит також впливає на імплантацію перенесених ембріонів під час циклів ЕКЗ/ІКСІ шляхом сповільнення дозріван- ня децидуальної оболонки, зменшуючи дію естрогену та прогестерону за рахунок запалення, яке може бути відповідальним за резистентність до статевих стеро- їдів [5, 6], що потребує додаткових методів корекції. Основними маркерами для встановлення діагнозу ХЕ є наявність маркерів запалення методом імуногістохі- мії за результатами біопсії ендометрія (CD138+) або діагностичної гістероскопії. Проте інформативність результатів біопсії ендометрія є відносно низькими, лише 27,1 % [7]. Це пов’язано із проведенням так зва- ного сліпого дослідження ендометрія без попередньої візуальної оцінки стану порожнини матки, що можливе під час проведення діагностичної гістероскопії. Отже, гістероскопія підвищує чутливість/точність діагностики ХЕ [8]. Під час гістероскопії виявляють мікрополіпи, гіперемію (симптом «полуниці»), набряк строми і гіперплазію ендометрія [9]. До сучасних потенційних методів лікування безпліддя у протоколах ДРТ відносять введення ліпідних емульсій та аутоплазми, збагаченої тром- боцитами [10, 11]. Таким чином, коморбідність СПКЯ та хронічного ендометриту є зростаючою проблемою, яка супрово- джується безпліддям. Актуальним залишається ви- вчення проведення одночасної гістероскопії та біопсії ендометрія для виявлення морфологічних змін ендо- метрія, що буде сприяти верифікації діагнозу хронічного ендометриту та розробці нових підходів до лікування. Мета дослідження – оцінити гістероскопічні та морфологічні зміни стану ендометрія у жінок із без- пліддям на тлі СПКЯ і хронічного ендометриту та проаналізувати вплив модифікованої схеми лікуван- ня у протоколах екстракорпорального запліднення на прояви хронічного ендометриту. МАТЕРІАЛИ І МЕТОДИ Проведено клінічне обстеження 140 жінок з ен- докринним безпліддям на тлі СПКЯ та хронічного ен- дометриту. Пацієнток поділили на три клінічні групи залежно від причини та схем лікування безпліддя. Вісник медичних і біологічних досліджень Bulletin of Medical and Biological Research ISSN 2706-6282(print) ISSN 2706-6290(online) 105 Оригінальні дослідження Original research 1(11), 2022 У першу клінічну групу включили 43 жінки (30,71 %) із ендокринним безпліддям на тлі СПКЯ та хронічного ендометриту, яким було запропо - новано загальноприйняте лікування хронічного ендометриту та проведено відтерміноване пере - несення ембріонів у кріоциклах через 2–4 місяці із використанням замісної гормональної терапії та в природному циклі. У другу клінічну групу були включені 62 жінки (44,29 %) із ендокринним безпліддям на тлі СПКЯ та хронічного ендометриту. Перед проведенням КОС та після пункції фолікулів до ембріотрансферу паці- єнтки отримували комбіновану терапію вітамінним комплексом «FT 500 Рlus» («Інозитол» – 2000 мг (вітамін B8), вітамін С – 160 мг, вітамін Е –12 мг, фо- лієва кислота – 400 мкг, селен – 55 мкг, глутатіон – 50 мг, цинк – 10 мг, лютеїн – 3 мг) 1 пакетик 1 раз на добу, та препарат «Pelvidol» (600 мг альфа-ліпоєвої кислоти та 241,2 мг магнію) у середньопрофілак - тичних дозах (1 таблетка 1 раз на добу протягом 2–4 місяців). Ці препарати використовували з ме - тою відновлення овуляції та в комплексі лікування хронічного ендометриту. Пацієнткам було зроблено відтерміноване кріоперенесення – через 2–4 місяці після проведеного лікування хронічного ендометриту за модифікованою схемою, яка включала препарат альфа-ліпоєвої кислоти, PRP-терапію ендометрія та інфузію ліпофундину на 2–3 день менструального циклу та в день кріоембріотрансферу. Кріопрото - кол вели із використанням замісної гормональної терапії та в природному циклі. Контрольну групу (25,0 %) склали 35 жінок із чоловічим фактором безпліддя. Оскільки у жінок із СПКЯ часто виявляють гі- перпластичні процеси ендометрія, їм рекомендова- на підготовка ендометрія перед ембріотрансфером у вигляді гістероскопії, а також гормонотерапії пре- паратами прогестеронового ряду. Під загальним знеболюванням проводили гістероскопію механічним чи електрохірургічним шляхом за допомогою гістерорезектоскопа фір- ми «KarlStorz». Оцінювали стан порожнини матки, кутів матки, огляд вічка маткових труб, стан ен- дометрія, наявність та локалізацію патологічних утворень, цервікальний канал. За допомогою ріжучої петлі механічним шля - хом видаляли поліпи ендометрія чи гіперплазовані ділянки. Також здійснювали прицільну біопсію ендометрія із наступним імуногістохімічним дослі - дженням з використанням маркера для виявлення хронічного ендометриту (CD138). Після проведеного оперативного втручання усім пацієнткам була при- значена адекватна гемостатична, антибактеріальна та гормональна терапії. З метою вивчення структурних змін ендометрія у жінок дослідних груп проводилось гістологічне дослідження ендометрія шляхом забарвлення тка- нини гематоксиліном та еозином за стандартною методикою [12]. Проведення імуногістохімічного дослідження включало виявлення CD138 із викорис- танням стандартних наборів антитіл «Daco» (Данія). Імунозабарвлене предметне скло оцінювали на наявність мембранного імунного фарбування плаз- матичних клітин за допомогою світлової мікроскопії, щонайменше 10 HPF. Кожен зріз оцінювався як не- гативний (-): коли не було забарвлених плазматич- них клітин CD138; позитивний (+) при виявленні 10 плазматичних клітин [13]. РЕЗУЛЬТАТИ Й ОБГОВОРЕННЯ Для досягнення позитивного результату в про- грамах ДРТ важлива не тільки адекватна відповідь яєчників на контрольовану оваріальну стимуляцію суперовуляції, а й необхідно мати відповідність стану ендометрія. Саме тому одним з етапів на- шого дослідження стало проведення гістероскопії для визначення оптимальних умов для імплантації ембріона та оптимізації тактики ведення пацієнток у програмах ЕКЗ. Пацієнткам було проведено діа - гностично-лікувальну гістероскопію з дослідженням біоптату ендометрія та імуногістохімічним дослі - дженням CD138 для верифікації його патологічного стану та подальшої розробки індивідуальної тактики ведення пацієнток. Під час виконання гістероскопії візуально про- водилася оцінка форми та розмірів порожнини матки, її деформації, наявність внутрішньоматко- вих синехій, ендометріоїдних ходів, складчастість ендометрія, огляд вічка маткових труб, наявність та локалізацію патологічних утворень, цервікальний канал. У першій та другій дослідних групах під час виконання гістероскопії мали місце морфологічні ознаки хронічного ендометриту: наявність склеро- зованих судин, прояви склерозу строми, наявність лімфоїдних фолікулів або лімфоїдних інфільтратів. Також в окремих випадках візуалізувались пучки спіральних артерій та плазматичних клітин. Мі - крополіпоз та гіперплазія ендометрія становили 36,20 % досліджуваних випадків. Практично у всіх досліджуваних випадках мала місце дифузна або вогнищева гіперемія слизової оболонки із помірним набряком цитогенної строми. Ми виконали функціональну оцінку ендометрія і провели порівняльний аналіз із структурою ендо- метрія групи контролю. Так, у жінок досліджуваних груп виявлялись мор- фологічні ознаки хронічного ендометриту, а саме, ущільнення строми через насиченість дрібними лімфоцитами, місцями із формуванням дрібних фолікулів (рис. 1, 2). В полі зору спостерігались сегментоядерні лейкоцити, переважно навколо судин. Окремі маткові залози відставали у розвитку. Вісник медичних і біологічних досліджень Bulletin of Medical and Biological Research 1(11), 2022 ISSN 2706-6282(print) ISSN 2706-6290(online) 106 Оригінальні дослідження Original research Цитогенна строма була представлена великими клітинами проміжного та епітеліального типу, із ді- лянками лімфоцитарної та лейкоцитарної інфільтра- ції (рис. 2). Окремі залози частково розширювались, у їх просвітах виявлялась десквамація епітеліоцитів унаслідок збільшення лімфоцитарної та лейкоци- тарної інфільтрації базального шару із частковим їх проникненням у просвіт залоз. Більшість залоз не розгалужена, а їх просвіти не містили секрету. Таким чином, хронічний ендометрит супроводжу - ється недостатнім розвитком залозистих структур ендометрія, що ймовірно перешкоджає імплантації ембріонів через структурні зміни ендометрія. Результати гістологічного дослідження більшості випадків виявили ознаки хронічного ендометриту, які супроводжувались функціональними змінами залоз та строми, що викликало необхідність про- ведення імуногістохімічного дослідження біопсій для визначення експресії CD138 Ab-2 (Clone Mi 15) маркер плазматичних клітин, що підтверджує діа - гноз хронічного запалення ендометрія. Невелику кількість плазматичних клітин у біо- псії ендометрія важко ідентифікувати на зрізах, за- барвлених гематоксиліном та еозином. Крім того, гістологічні зміни проліферативної та секреторної фаз ендометрія також можуть перешкоджати вияв- ленню плазматичних клітин та діагностиці хронічно- го ендометриту. Так, у ранній стадії проліферації в тканині ендометрія з’являються значні лімфоцитарні інфільтрації, збільшується кількість мітозів у стромі та плазмоцитоїдних клітин, схожих на стромальні клітини. Вони можуть імітувати плазматичні клітини в тканині ендометрія і заважати діагностиці хроніч- ного ендометриту. У ході імуногістохімічної реакції CD138+ ви - являвся у вигляді забарвлених мембран або цито- плазми клітин у коричневий колір. Даний маркер був виявлений як при фарбуванні плазматичних клітин інфільтрату, так і у вигляді окремих клітин при розсіяній лімфогістіоцитарній інфільтрації (рис. 3). У всіх випадках реакція була позитивною, що дозво- лило підтвердити наявність класичного хронічного ендометриту в усіх пацієнтів з попереднім діагнозом хронічного ендометриту, що становило 15 % 2+. Дослідження ендометрія у пацієнтів із проявами хронічного ендометриту підтверджують, що лімфо- цити цитогенної строми стимулюють імунні реакції, які потенційно повертають циркулюючі В-клітини в строму ендометрія та в ділянці залоз. Мігруючі В-клітини можуть диференціюватися в плазматичні клітини у стромі ендометрія. Встановлено, що стро- мальні плазматичні клітини ендометрія експресують кілька підкласів імуноглобулінів (IgM, IgA1, IgA2, Рис. 1. Хронічний ендометрит. Вогнищева гіперемія судин цитоген- ної строми, помірний набряк, помірна дифузна лімфоїдна інфіль- трація. Забарвлення гематоксиліном та еозином. ×200. Рис. 2. Комплексна гіперплазія ендометрія. Формування лімфоїд- них фолікулів у цитогенній стромі, помірне розширення окремих за- лоз. Забарвлення гематоксиліном та еозином. ×100. Рис. 3. Плазмоцити у лімфогістіоплазмоцитарних інфільтратах строми ендометрія при хронічному ендометриті (15% 2+). ІГХ з МАТ до CD138+ ×100. Вісник медичних і біологічних досліджень Bulletin of Medical and Biological Research ISSN 2706-6282(print) ISSN 2706-6290(online) 107 Оригінальні дослідження Original research 1(11), 2022 IgG1 та IgG2) з переважаючим IgG2. Збільшена кількість антитіл до слизової оболонки негативно впливає на процес імплантації ембріона [6]. Після проведенння стандартної протизапальної терапії за модифікованою схемою, яка включає інозитол та альфа-ліпоєву кислоту в прегравідар - ній підготовці, PRP-терапію порожнини матки та інфузію ліпофундину на 2–3 день менструального циклу та в день перенесення ембріонів протягом 2–4 місяців, ми встановили різке зменшення про- явів хронічного ендометриту. Так, при гістологічному дослідженні ендометрія із проявами стромально- аденоматозних поліпів візуалізувалось зниження ознак проліферації цитогенної строми, зменшувався периваскулярний набряк та кількість еритродіапеде- зів. Кількість залозистих елементів та розміри залоз також зменшувались. Проте в ділянках судинних пучків візуалізувались вогнищеві лімфогістіоцитарні інфільтрати (рис. 4). У пацієнтів із попередньою верифікацією про- стої гіперплазії ендометрія помірно зменшувалась проліферація цитогенної строми та знижувались прояви гіперплазії епітелію залоз. Кількість зало - зистого компоненту знижувалась, розміри та форми залоз практично не змінювались (рис. 5). Iмуногістохімімічне дослідження з моноклональ- ними антитілами до CD138 не виявило плазмоцитів як у ділянках базальних мембранах залоз, так і в цитогенній стромі ендометрія (рис. 6). ІГХ дослі- дження лімфоїдних інфільтратів навколо судинного пучка строми (рис. 7) також не встановило наявності клітин запалення – плазмоцитів, що свідчить про відсутність класичного хронічного ендометриту. В стромі різко зменшувався набряк та прояви пролі- ферації епітелію залоз (рис. 8). Лімфогістіоцитарна інфільтрація залишалась помірною. Таким чином, у пацієнтів першої та другої груп із синдромом полікістозних яєчників морфологічно Рис. 4. Вогнищева гіперплазія залоз ендометрія, порушення їх структури та розмірів. Вогнищеві лімфогістіоцитарні інфільтрати навколо структур судинного пучка цитогенної строми. Забарвлення гематоксиліном та еозином. ×200. Рис. 5. Зменшення проявів набряку цитогенної строми та практична відсутність еритродіапедезів. Залози переважно округлої форми, невеликих розмірів. Забарвлення гематоксиліном та еозином. ×200. Рис. 6. Імунореактивність до синдекану-1 у цитогенній стромі ендо- метрія не відмічається. ІГХ з МАТ до CD138. ×400. Рис. 7. Імунореактивність до синдекану-1 у цитогенній стромі ен - дометрія навколо судинного пучка не відмічається. ІГХ з МАТ до CD138. ×400. Вісник медичних і біологічних досліджень Bulletin of Medical and Biological Research 1(11), 2022 ISSN 2706-6282(print) ISSN 2706-6290(online) 108 Оригінальні дослідження Original research було виявлено прояви хронічного ендометриту за комплексом основних гістологічних проявів: на - явність в ендометрії запальних інфільтратів, які складаються переважно з лімфоїдних елементів із домішкою макрофагів, розташованих частіше на - вколо залоз, і кровоносних судин, рідше дифузно, наявність плазматичних клітин; осередкований фіброз строми, склеротичні зміни стінок спіральних артерій ендометрія. Прояви хронічного ендометриту були підтверджені імуногістохімічним дослідженням, а саме, маркерами запалення ендометрія CD138, які верифікують плазмоцити в лімфоїдних інфіль - тратах. Перспективи подальших досліджень полягають в удосконаленні методів лікування безпліддя в жі- нок із СПКЯ у поєднанні з ХЕ в протоколах ЕКЗ із застосуванням сучасних медикаментозних засобів, які ґрунтуються на впливі на основні патогенетичні ланки досліджуваних патологій. ВИСНОВКИ У пацієнток із СПКЯ та хронічним ендометри- том після проведення стандартної протизапальної терапії за модифікованою схемою, яка включає інозитол та альфа-ліпоєву кислоту в прегравідар - ній підготовці, PRP-терапію порожнини матки та інфузію ліпофундину на 2–3 день менструального циклу та в день перенесення ембріонів протягом 2–4 місяців ми встановили різке зменшення проявів хронічного ендометриту. Гістологічне дослідження ендометрія із проявами стромально-аденоматозних поліпів візуалізувало зниження ознак проліферації цитогенної строми, зменшення периваскулярного набряку та еритродіапедезів. Кількість залозистих елементів та розміри залоз також зменшувались. ІГХ-дослідження не встановило наявності плазмо- цитів у цитогенній стромі та базальних мембранах залоз, що свідчить про відсутність класичного хро- нічного ендометриту. Рис. 8. Вогнищева гіперплазія залоз ендометрія. Залози невеликих розмірів, переважно округлої форми, без проявів проліферації за - лозистого епітелію. Забарвлення гематоксиліном та еозином. ×200. СПИСОК ЛІТЕРАТУРИ 1. Comparison of Cumulative Live Birth Rate Between Aged PCOS Women and Controls in IVF/ICSI Cycles, Front Endocrinol (Lausanne). Published online. – 2021. – No. 12. – P. 724–733. 2. Юзько О. М. Подолання безпліддя за допомогою допоміжних репродуктивних технологій / О. М. Юзько, Т. А. Юзько // Медичні аспекти здоров’я жінки. – 2009. – № 3 (20). – С. 50–55. 3. An integrated in silico analysis highlighted angiogenesis regulating miRNA-mRNA network in PCOS pathophysiology / Krutika Patil, Shaini Joseph, Jatin Shah, Srabani Mukherjee // J. Assist. Reprod. Genet. Published online. – 2022. – No. 39 (2). – P. 427–440. 4. Research progress on the mechanism between polycystic ovary syndrome and abnormal endometrium / Zhu Xue, Juanli Li, Jiaxing Feng [et al.] // Front. Physiol. Published online. – 2021. – Nо. 12. – P. 772–778. 5. The reliability of the histological diagnosis of endometritis in asymptomatic IVF cases: a multicenter observer study / J. C. Kasius, F. J. Broekmans, D. M. Sie-Go [et al.] // Hum. Reprod. – 2012. – Vol. 27 (1). – P. 153–158. DOI: 10.1093/humrep/der341. Epub 2011 Oct 24. PMID: 22025228. 6. Chronic endometritis and altered embryo implantation: a unified pathophysiological theory from a literature systematic review / G. Buzzaccarini, A. Vitagliano, A. Andrisani [et al.] // J. Assist. Reprod. Genet. – 2020. – Vol. 37 (12). – P. 2897–2911. DOI: 10.1007/s10815-020-01955-8. Epub 2020 Oct 6. PMID: 33025403; PMCID: PMC7714873. 7. A new hysteroscopic scoring system for diagnosing chronic endometritis / H. Liu, J. Song, F. Zhang [et al.] // Journal of Minimally Invasive Gynecology. – 2020. – Vol. 27 (5). – P. 1127–1132. 8. Higher chronic endometritis incidences within infertile polycystic ovary syndrome clinical cases / Wang Huishan Zhao, Fenghua Li, Yanping Xu [et al.] // Hindawi Journal of Healthcare Engineering. Vol. 2022. – P. 6. Article ID 9748041. 9. Correlation between hysteroscopy findings and chronic endometritis / D. Song, T.-C. Li, Y. Zhang [et al.] // Fertility and Sterility. – 2019. – Vol. 111, No. 4. – P. 772–779. 10. Evaluating the utility of intralipid infusion to improve live birth rates in patients with recurrent pregnancy loss or recurrent implantation failure / A. E. Martini, S. Jasulaitis, L. F. Fogg [et al.] // J. Hum. Reprod. Sci. – 2018. Vol. 11 (3). – P. 261–268. DOI: 10.4103/jhrs.JHRS_28_18. PMID: 30568356; PMCID: PMC6262661. Вісник медичних і біологічних досліджень Bulletin of Medical and Biological Research ISSN 2706-6282(print) ISSN 2706-6290(online) 109 Оригінальні дослідження Original research 1(11), 2022 11. Lin Y. Platelet-rich plasma as a potential new strategy in the endometrium treatment in assisted reproductive technology / Y. Lin, J. Qi, Y. Sun // Front Endocrinol (Lausanne). – 2021. – Vol. 18 (12). – P. 7075–7084. DOI: 10.3389/fendo.2021.707584. PMID: 34733236; PMCID: PMC8558624 12. Методики морфологічних досліджень : моно- графія / М. М. Багрій, В. А. Діброва, О. Г. Попадинець, І. М. Грищук ; за ред. М. М. Багрія, В. А. Діброви. – Ві- нниця : Нова книга, 2016. – 238 с. 13. Analysis of the diagnostic value of CD138 for chronic endometritis, the risk factors for the pathogenesis of chronic endometritis and the effect of chronic endometritis on pregnancy: a cohort study / Yq. Chen, Rl. Fang, Yn. Luo [et al.] // BMC Women's Health. – 2016. – Vol. 16 (60). DOI: 10.1186/s12905-016-0341-3

1. Comparison of Cumulative Live Birth Rate Between Aged PCOS Women and Controls in IVF/ICSI Cycles, Front Endocrinol (Lausanne). Published online. 2021;12: 724-33. 2. Yuzko OM, Yuzko TA. [Overcoming infertility with the help of assisted reproductive technologies]. Med aspekt zdorov zhin. 2009;3(20): 50-5. Ukrainian. 3. Patil K, Joseph S, Shah J, Mukherjee S. An integrated in silico analysis highlighted angiogenesis regulating miRNA-mRNA network in PCOS pathophysiology. J Assist Reprod Genet. Published online. 2022;39(2): 427-40. 4. Zhu Xue, Juanli Li, Jiaxing Feng, Han Han, Jing Zhao, Jiao Zhang, Yanhua Han, Xiaoke Wu, Yuehui Zhang.. Research Progress on the Mechanism Between Polycystic Ovary Syndrome and Abnormal Endometrium. Front Physiol. Published online. 2021;12: 772-8. 5. Kasius JC, Broekmans FJ, Sie-Go DM, Bourgain C, Eijkemans MJ, Fauser BC, Devroey P, Fatemi HM. The reliability of the histological diagnosis of endometritis in asymptomatic IVF cases: a multicenter observer study. Hum Reprod. 2012;27(1): 153-8. 6. Buzzaccarini G, Vitagliano A, Andrisani A, Santarsiero CM, Cicinelli R, Nardelli C, Ambrosini G, Cicinelli E. Chronic endometritis and altered embryo implantation: a unified pathophysiological theory from a literature systematic review. J Assist Reprod Genet. 2020;37(12): 2897-911. DOI: 10.1007/s10815-020-01955-8. Epub 2020 Oct 6. PMID: 33025403; PMCID: PMC7714873. 7. Liu H, Song J, Zhang F. A new hysteroscopic scoring system for diagnosing chronic endometritis. Journal of Minimally Invasive Gynecology. 2020;27(5): 1127-32. 8. Shuang Wang,Huishan Zhao, Fenghua Li, Yanping Xu, Hongchu Bao, Dongmei. Higher chronic endometritis incidences within infertile polycystic ovary syndrome clinical cases. Hindawi Journal of Healthcare Engineering. 2022;6 . 9. Song D, Li TC, Zhang Y. Correlation between hysteroscopy findings and chronic endometritis. Fertility and Sterility. 2019;111(4): 772-9. 10. Martini AE, Jasulaitis S, Fogg LF, Uhler ML, Hirshfeld- Cytron JE. Evaluating the utility of intralipid infusion to improve live birth rates in patients with recurrent pregnancy loss or recurrent implantation failure. J Hum Reprod Sci. 2018;11(3): 261-8. DOI: 10.4103/jhrs.JHRS_28_18. PMID: 30568356; PMCID: PMC6262661. 11. Lin Y, Qi J, Sun Y. Platelet-rich plasma as a potential new strategy in the endometrium treatment in assisted reproductive technology. Front Endocrinol (Lausanne). 2021;12: 7075-84. DOI: 10.3389/fendo.2021.707584. PMID: 34733236; PMCID: PMC8558624 12. Bagriy MM, Dibrova VA, Popadynets OG, Grishchuk IM. Methods of morphological research: monograph. [Мето- дики морфологічних досліджень : монографія] Vinnytsia: Nova knyha; 2016. Ukrainian. 13. Chen Yq, Fang Rl, Luo Yn. Analysis of the diagnostic value of CD138 for chronic endometritis, the risk factors for the pathogenesis of chronic endometritis and the effect of chronic endometritis on pregnancy: A cohort study. BMC Women's Health. 2016;(16): 60. DOI: 10.1186/s12905-016- 0341-3