Urogenital Disorders in Women in the Practice of the Urologist: is Whether All the Problems are Solved by a Local Therapy with Estrogen-Containing Monodrugs

14 Эффективная фармакотерапия. 3/2020 И.А. Тюзиков, к.м.н. Адрес для переписки: Игорь Адамович Тюзиков, [email protected] Для цитирования: Тюзиков И.А. У рогенитальные нарушения у женщин в практике уролога: все ли проблемы решает локальная монотерапия эстрогенами // Эффективная фармакотерапия. 2020. Т. 16. № 3. С. 14–25. DOI 10.33978/2307-3586-2020-16-3-14-25 Уро генитальные нарушения у женщин в практике уролога: все ли проблемы решает локальная монотерапия эстрогенами В обзорной статье рассматривается актуальная проблема оптимизации локальной гормонотерапии урогенитальных нарушений у женщин с позиций доказательной медицины на основе современной мультифакторной концепции генитоуринарного менопаузального синдрома (ГУМС). Она подразумевает ключевую патогенетическую роль возрастного дефицита всех половых гормонов (а не только эстрогенов, как ранее) в патогенезе нарушений урогенитального тракта у женщин при естественном старении. Показана важная роль прогестерона и как биохимического субстрата для дальнейшего синтеза андрогенов и эстрогенов, и как метаболически активного гормона. Отмечено, что прогестерон обладает классическими (репродуктивными) физиологическими эффектами и целым спектром неклассических (нерепродуктивных) эффектов. Именно поэтому в рамках комплексного и персонифицированного лечения ГУМС патогенетически обосновано применение не только традиционной монотерапии эстрогенами, но и препаратами прогестерона. Еще один аргумент в пользу замещения дефицита прогестерона с помощью локальной гормонозаместительной терапии у женщин с ГУМС – тот факт, что возрастной дефицит прогестерона развивается у них гораздо раньше эстрогеновой недостаточности. На примере новейших исследований продемонстрированы патогенетическая целесообразность и эффективность применения комбинированного эстроген-гестагенного препарата для локальной гормонозаместительной терапии урогенитальных нарушений у женщин. Ключевые слова: урогенитальные нарушения, генитоуринарный менопаузальный синдром, эстрогены, прогестерон, локальная гормонозаместительная терапия Лекции для врачей Медицинский центр «Тандем-Плюс», Ярославль Введение Согласно официальной статисти - ке, в РФ за последнее десятилетие существенно выросла частота за- болеваний мочеполовой системы: с 12 397 693 случаев в 2002 г. до 17 047 406 в 2014 г. (+37,5%). И если в среднем по РФ показатель числа пациентов с заболеваниями моче- половой системы на 100 тыс. насе- ления в 2002 г. составил 8 675,6, то в 2014 г. он достиг 11 655,0, то есть увеличился на 34,3%. В 2014 г. было зарегистрировано 7 164 083 паци- ента с впервые в жизни установ- ленным диагнозом заболеваний мочеполовой системы, что на 21,8% больше, чем в 2002 г., когда их было 5 880 034 [1]. Сходная ситуация наблюдается и с урогенитальными нарушениями (УГН) у  женщин, частота которых также не имеет тенденции к снижению [2]. Проблема ранней диагностики и эффективной патогенетической фармакотерапии УГН у женщин решена не до конца. Нельзя не со- гласиться с мнением ряда авторов, которые считают, что этому во мно - гом способствует междисципли- 15 Урология и нефрология Лекции для врачей нарный характер УГН, поскольку они представляют собой предмет интереса нескольких медицинских специальностей (прежде всего урологии и гинекологии, которые в свою очередь тесно переплетены с эндокринологией). При этом среди урологов и гинекологов, к которым сначала обращаются за медицин - ской помощью пациентки с УГН, нет единого понимания сущности УГН и согласованности в подходах к лечению. Имеющиеся различия в методах диагностики и терапии нередко приводят к неэффективно - му лечению либо вовсе к его отсут - ствию, что на фоне прогрессирова - ния УГН с возрастом резко снижает качество жизни женщин [3]. Однако ошибочно полагать, что УГН затрагивают женщин пре- имущественно старшего возраста в период менопаузального перехода (40–50 лет) и постменопаузы (после 50 лет). Безусловно, частота и вы- раженность УГН у женщин с воз- растом увеличиваются, что связа- но с формированием возрастного дефицита половых гормонов, и это известный факт. Но в настоящее время 10–15% женщин репродук- тивного возраста (до 40 лет) уже страдают изолированными УГН, что обусловлено ранними гормо- нальными перестройками на фоне стрессов, экологии, неправильного питания, алиментарного дефици- та незаменимых микроэлементов и витаминов, метаболического дис - баланса (ожирения, инсулиноре- зистентности), приема различных лекарственных препаратов, способ- ствующих нарушению гормональ - ного фона и т.д. [4]. Таким образом, при рассмотрении вопроса УГН у женщин следует де - лать акцент не на возрастном аспек - те, а на необходимости выработки единых подходов среди врачей раз - ных специальностей для проведения более эффективной фармакотера- пии и обеспечения высокого ка - чества жизни женщины в любом возрасте. Эпидемиология Общеизвестно, что с возрастом рас - пространенность УГН и степень их выраженности у женщин увеличи - ваются [4]. В целом в женской по- пуляции частота УГН составляет 30–35%: от 10–15% в перименопаузе (до 40 лет) до 50% в возрасте 55–60 лет. Иными словами, с наступлением ме - нопаузы и потом в постменопаузе каждая вторая женщина отмечает различные клинические симптомы УГН, существенно ухудшающие ее качество жизни. После 75 лет частота УГН достигает 80% из-за прогрессирования возрастных атро- фических изменений в мочеполо- вой системе, среди которых можно выделить: ■ резкое снижение регионарного кровообращения; ■ развитие клеточной  гипоксии в  эпителии урогенитального тракта; ■ ослабление митотической актив - ности и репаративной способно - сти эпителия влагалища, уретры, мочевого пузыря; ■ уменьшение эластичности свя - зочного и мышечного компарт - мента тазового дна и детрузора мочевого пузыря (возрастная потеря эластина, коллагена, функционального синцития детрузора); ■ снижение природной резистент - ности уротелия к  инфекцион - ным агентам и т.д. [5–7]. По данным С.В. Шмелевой и соавт. (2008), легкая степень УГН наблю- дается у 25% женщин с длитель- ностью менопаузы 9–15 лет и 13% женщин с длительностью менопа- узы 16 и более лет. При длительно- сти менопаузы более 16 лет средняя степень УГН выявляется примерно в 8% случаев, а тяжелые симптомы УГН – в 5,3% случаев [8]. При этом большинство женщин считают УГН неотъемлемым атрибутом старения и не обращаются за медицинской помощью. Так, D. Barlow и соавт. (1997) опросили 2045 англичанок в возрасте 55–85 лет и выяснили, что урогенитальные симптомы беспоко - или каждую вторую из них, но толь - ко 11% акцентировали на этом вни - мание врача [9]. В отличие от вазомоторных сим- птомов климактерического син - дрома, зачастую нивелирующихся со временем, УГН прогрессируют и практически не корректируют - ся без соответствующего лечения, оказывают значительное влияние на сексуальное здоровье и качество жизни женщины. Наибольшая частота и выражен- ность УГН отмечаются у курящих женщин, а также у женщин, полу - чающих лечение по поводу рака молочной железы [10]. Клиническая картина Независимо от  возраста дебюта УГН в клинической картине обыч- но выделяют симптомы, связанные с атрофией влагалища (вагиналь- ную атрофию), и расстройства мо- чеиспускания (цистоуретральную атрофию). Симптомы цистоуре- тральной и вагинальной атрофии встречаются почти с одинаковой частотой, что обусловлено сход - ными морфологическими харак- теристиками эпителия влагалища и уротелия (табл. 1) [11]. Среди потенциальных клинических сим- птомов УГН чаще других наблю- даются сухость и зуд во влагалище (78%), нарушения мочеиспускания и различные типы недержания мочи (68%), диспареуния (26–32%), реци- дивирующие инфекции влагалища (вагиниты) и мочевого пузыря (ци - ститы) (22–25%) [11]. У 70% женщин с УГН снижается уровень сексуальной активности, поэтому женскую сексуальную дисфункцию тоже можно считать Таблица 1. Симптомы вагинальной и цистоуретральной атрофии при УГН Симптомы вагинальной атрофии Симптомы цистоуретральной атрофии Сухость, зуд, жжение во влагалище Диспареуния Рецидивирующие выделения из влагалища Контактные кровянистые выделения Опущение стенок влагалища Сексуальные нарушения Поллакиурия (мочеиспускание более восьми раз в сутки) Ноктурия (более одного эпизода мочеиспускания за ночь) У ргентные позывы к мочеиспусканию У ргентное/стрессовое/смешанное недержание мочи Рецидивирующие инфекции мочевых путей 16 Эффективная фармакотерапия. 3/2020 Лекции для врачей проявлением УГН и корректиро- вать доступными способами [11]. По данным современных эпидеми - ологических исследований, в общей популяции женщин частота сек- суальной дисфункции достигает 46%, в частности снижение сексу - ального желания (34%), наруше- ние возбуждения (23%) и оргазма (11%), боль в связи с половым актом (44%). У 47% женщин, сообщивших о снижении либидо, имеет место стрессовое недержание мочи. Еще около 45% женщин с нарушения - ми оргазма жалуются на ургентное недержание мочи. В целом, у жен- щин, страдающих УГН, риск раз- вития сексуальной дисфункции в 1,5–2,5 раза выше, чем у здоровых женщин [12]. В настоящее время можно утвер - ждать, что к перечисленным выше «классическим» симптомам УГН у женщин относится также синдром хронической тазовой боли, ассоци - ированный и с УГН, и с сексуальной дисфункцией [13–15]. Есть данные, что около 60% женщин с наруше- нием возбуждения и 61% женщин с хронической генитальной (тазо- вой) болью страдают хроническим рецидивирующим циститом [16]. В Бразилии было проведено иссле - дование с участием 100 женщин с синдромом хронической тазовой боли, вошедших в основную груп- пу, и 100 здоровых женщин, со- ставивших контрольную группу. Оказалось, что женщины с син- дромом хронической тазовой боли чаще страдали депрессией (63 про - тив 38%, р = 0,001). При этом у них была выявлена положительная и независимая корреляция между депрессией и сексуальной дисфунк - цией (р = 0,012), которая при син- дроме хронической тазовой боли также встречалась чаще (81 против 58%, р = 0,003). После коррекции по индексу женской сексуальной функции основная группа уступала контрольной по ряду показателей: ■ сексуальное желание (3,0 ± 1,3 против 3,6 ± 1,3 балла, р = 0,038); ■ возбуждение (2,6 ± 1,6 против 3,4 ± 1,9 балла, р = 0,002); ■ увлажненность влагалища (3,2 ± 1,9 против 3,7 ± 2,3 балла, р = 0,011); ■ оргазм (3,0 ± 1,9 против 3,6 ± 2,2 бал- ла, р < 0,002); ■ боль (2,5 ± 1,7 против 3,4 ± 2,2 бал- ла, р < 0,001). Вместе с  тем между  группами не было различий по показателям удовлетворенности (р = 0,337) и об - щему баллу женской сексуальной функции (р = 0,252) [17]. Врачу-клиницисту следует помнить, что в клинической практике чаще всего наблюдается не  моносим - птомное, а полисимптомное тече - ние УГН, которое в большинстве случаев требует участия в диагно- стическом поиске и планировании лечебных мероприятий не толь- ко гинеколога, но и уролога. Итак, в структуру УГН у женщин традиционно включаются заболе- вания и патологические состояния, развивающиеся в половой системе и нижних отделах мочевой системы. Это объясняется хорошо известным фактом общности эмбрионального происхождения, теснейшими топо - графо-анатомическими связями и  взаимоотношениями нижних мочевых путей и органов женской половой системы, а  самое  глав- ное – едиными механизмами гор- мональной регуляции, основанными на важной роли половых гормонов в обеспечении нормального анато - мо-функционального состояния урогенитального тракта. Современная терминология Еще совсем недавно УГН у жен- щин традиционно связывались исключительно с возрастным де- фицитом эстрогенов, а для общего обозначения процессов старения женского урогенитального тракта рекомендовалось использовать тер- мин «вульвовагинальная атрофия». По сути, он был методологически неверным, поскольку отражал воз - растные атрофические процессы только в половой системе, игно- рируя аналогичные атрофические процессы в мочевой системе [18]. Очевидно, в определенной степени из-за этого УГН у женщин занима - лись преимущественно гинекологи. У рологи не всегда могли в соответ- ствии с профильными рекоменда- циями оказать эффективную по - мощь таким пациенткам, поскольку рассматривали УГН прежде всего как гинекологическую проблему, связанную с  возрастным дефи- цитом эстрогенов (менопаузой). Можно также предположить, что моногормональная эстрогеновая концепция патогенеза УГН у жен- щин также во многом сформировала и традиционные терапевтические подходы, в основе которых лежит локальное применение препара- тов, содержащих только эстрогены (в виде эстриола) [19]. Революционным прорывом в сов- ременной методологии и  пони- мании сущности УГН у женщин можно считать решение экспертов Международного общества по из- учению женского сексуального здо- ровья и Североамериканского сооб - щества по менопаузе. В 2014 г. они договорились о замене общеприня - того, но неполноценно отражавше - го суть УГН термина «вульвоваги- нальная атрофия» новым термином «генитоуринарный менопаузальный синдром» (ГУМС) [20]. Согласно современному определе- нию, ГУМС – это симптомоком- плекс, который включает в себя физиологические и анатомические изменения, возникающие на фоне дефицита эстрогенов и других по- ловых стероидов у женщин в наруж- ных половых органах, промежно- сти, влагалище, уретре и мочевом пузыре [20]. По мнению некоторых авторов, следовало бы расширить перечень «традиционных» зон воз - растной урогенитальной атрофии за счет соединительнотканных и мы- шечных структур тазового дна, дисфункция которых играет одну из ключевых ролей в патогенезе УГН у женщин [21]. Однако даже несмо - тря на это, современное понимание ГУМС как полигормональной про - блемы урогенитального тракта, а не как проблемы эстрогенов позволяет, на наш взгляд, более эффективно управлять УГН у женщин в любом возрасте. Кроме того, подобный подход объясняет распространен- ную недостаточную эффективность местной терапии эстрогенами при лечении многих клинических вари - антов УГН, в частности хрониче - ских рецидивирующих циститов, синдрома хронической тазовой 17 Урология и нефрология Лекции для врачей боли, определенных видов недер- жания мочи [22–24]. Ключевые эндокринологические механизмы Старение урогенитального трак- та следует рассматривать наряду с другими проявлениями общего старения организма, которое на- ходится под контролем нейроим- муноэндокринных механизмов регуляции гомеостаза. Это связа- но с тем, что именно гармоничное взаимодействие нервной, иммунной и эндокринной систем составляет так называемый ключевой треуголь - ник гомеостаза, обеспечивающий здоровье и активное долголетие (рис. 1) [25, 26]. Половые гормоны (прогестерон, андрогены, эстрогены) в силу их полифункциональной физиологи - ческой роли представляются од- ними из важнейших эндокринных регуляторов большинства функ- ций организма как у мужчин, так и у женщин. С возрастом уровень всех половых гормонов у всех людей снижается, что совпадает с началом формирования и прогрессирования многих ассоциированных с воз- растом заболеваний, в том числе и абсолютно гормонозависимого урогенитального тракта. Поэтому у  ранее урологически здоровых женщин по мере старения могут появиться различные симптомы нарушений функции мочеполовой системы (стрессовое недержание мочи,  гиперактивный мочевой пузырь, ноктурия, рецидивирую - щие воспалительные заболевания мочевого пузыря (циститы) и т.д.) [27–29]. Традиционно считалось, что раз- личные УГН у женщин связаны преимущественно с  дефицитом эстрогенов, поэтому их относят к ранним проявлениям климак- терического синдрома наряду с  приливами и  вазомоторными расстройствами [4, 11]. Однако при старении постепенно сни- жаются синтез и секреция всех половых гормонов. Раньше дру - гих гормонов (уже после 35 лет) сокращается выработка прогесте- рона. Потом начинает уменьшаться секреция андрогенов, к 40 годам их уровень становится практически в два раза ниже такового в 20-лет - нем возрасте [19, 30]. В период с 40 до 50 лет (менопаузальный пере- ход) снижается синтез эстрогенов, дефицит которых формируется в  среднем к  50–52  годам, когда у большинства женщин диагно- стируется менопауза (происходит последняя менструация) и мани- фестируют различные проявления эстрогеновой недостаточности (климактерический синдром) [19, 31]. Таким образом, гормональное старение у  женщин начинается довольно рано (уже после 35 лет), а  заканчивается с  наступлени- ем менопаузы (около 50–52 лет). Принимая во внимание этапное и последовательное формирование возрастных дефицитов всех поло- вых гормонов (сначала прогесте- рона, затем андрогенов и, наконец, эстрогенов), можно сделать два вывода. Первый – рассматривать менопаузу с позиции не только де - фицита эстрогенов, но и возраст- ной полигормональной недо- статочности. Второй – признать важнейшую роль дефицита всех трех половых гормонов в процессах системного и клеточного старения, включая урогенитальный тракт, демонстрирующий эмбриологи- ческое, топографо-анатомическое, функциональное единство и вы - раженную  гормонозависимость (рис. 2) [32]. Сходство вагинального эпителия и уротелия, а также способность уротелия синтезировать гликоген известны еще с 1947 г. В 1948 г. опи - сана чувствительность уротелия к эстрогенам, а в 1957 г. показа- на позитивная реакция уротелия на введение эстрогенов в постме- нопаузе [33]. Чувствительность структур уро- генитального тракта к  половым стероидам основана на общности и  особенностях эмбриогенеза. И мочевыводящие, и половые пути происходят из  промежуточной мезодермы раннего зародыша, что объясняет наличие в них рецепто- ров к эстрогенам, прогестерону, андрогенам и их высокую чувст- вительность к половым гормонам [11]. У становлено, что рецепторы к половым гормонам находятся в ба - зальных и парабазальных клетках вагинального эпителия, гладкомы - Примечание. APUD (Amine – амин, Precursor – предшественник, Uptake – поглощение, утилизация, Decarboxylation – декарбоксилирование) – диффузная нейроэндокринная система. Все клетки APUD-системы (апудоциты) способны накапливать триптофан, гистидин и тирозин и превращать их путем декарбоксилирования в нейромедиаторы: серотонин, гистамин и дофамин. Кроме того, любой апудоцит потенциально может синтезировать многие локальные пептидные гормоны. Рис. 1. Ключевой треугольник гомеостаза Нервная система Иммунная система Эндокринная система Органы и ткани ДИФФУ зНАя НЕйРОЭНДОКРИННАя СИСТЕМА НЕйРОИММУНОЭНДОКРИНОЛОГИя Клетки основных тканей Иммунокомпетентные клетки Нервные клетки и волокна Клетки APUD-системы 18 Эффективная фармакотерапия. 3/2020 Лекции для врачей шечных клетках сосудов, нижней трети влагалища, коже и поперечно- полосатых мышцах промежности, уротелии, эндотелии сосудов вла - галища, стенках мочевого пузыря и уретры [34]. С помощью имму - нологических и иммуноцитохими - ческих методов во всех структурах урогенитального тракта выявлена локализация альфа- и бета-эстроге - новых, прогестероновых рецепторов (типа А и В), рецепторов к андроге - нам [11]. Рецепторы к эстрогенам, которые имеют наибольшую плот- ность, располагаются в производ- ных эктодермы и, вероятно, играют доминирующую роль в развитии заболеваний влагалища и вульвы. Показано, что популяция и плот- ность рецепторов к половым сте- роидам в  структурах мочевых путей и влагалища различны, что, по-видимому, объясняет разно- временный ответ на заместитель- ную гормонотерапию. Так, если во влагалище, уретре и мочевом пузы - ре преобладает экспрессия обоих типов эстрогеновых рецепторов, то в промежности и нижней трети вла - галища доминируют андрогеновые рецепторы, а значит, эти структуры могут чуть позже отвечать на воз- действие терапии эстрогенами [11]. Экспрессия прогестероновых рецеп - торов в клетках-мишенях в целом и в урогенитальном тракте в частно - сти существенно зависит от уровня эндогенных эстрогенов. Восполнение локального дефицита эстрогенов в гормонозависимых клетках жен- ской мочеполовой системы способно позитивно влиять на эстрогензави - симый путь клеточного метаболиз- ма и одновременно активизировать экспрессию в них прогестероновых рецепторов, соответственно усили - вая прогестероновый путь регуляции клеточных функций. Но при дефи- ците эндогенного прогестерона (он обычно начинает формироваться у женщин после 35 лет) этот меха- низм, несмотря на достаточность эстрогенов, нарушается, а значит, прогестерон не  может проявить биологические эффекты. Таким образом, эстрогены и про- гестерон функционируют в одной «гормональной связке» [35]. Поэтому очевидно, что лишение гормоноза- висимых тканей урогенитально- го тракта эффектов прогестерона может предопределять недостаточ- ную эффективность традиционной локальной гормонотерапии ГУМС с применением препаратов, содер- жащих только эстрогены. Например, нормальное анатомо-функциональ - ное состояние влагалища обеспе - чивается тесным взаимодействием вагинального гормонозависимого эпителия и бактериального микро- биоценоза (лактобактерий). Это важ - нейшие и влияющие друг на друга компоненты системы локального го - меостаза, направленной на поддер- жание постоянства вагинального рН-баланса на уровне 3,2–4,5 [36]. Под влиянием эстрогенов происхо - дит рост и созревание вагинального эпителия, а также синтез и накопле - ние в нем гликогена – ключевого субстрата для жизнедеятельности лактобактерий, который должен ока - заться в просвете влагалища, чтобы его утилизировали лактобактерии. Процесс освобождения  гликоге- на из эпителия влагалища требует обязательного участия прогесте- рона, который способствует фор- мированию промежуточных слоев вагинального эпителия и его естест- венной десквамации. Аналогичная ситуация имеет место и в гормоно- зависимом уротелии нижних моче- вых путей, где эстрогены выполняют столь же критические физиологи- ческие функции в отношении уро- телия. Они обеспечивают его рост и созревание, синтез и накопление в  нем  гликогена, а  также синтез локальных факторов местного им- мунитета (иммуноглобулинов) и за - щитных мукополисахаридов – гли- козаминогликанов (гиалуроновой кислоты и ее соли натрия и цинка, хондроитина сульфата, гликопроте - инов, муцина). Последние состав- ляют поверхностный гликокаликс слизистой мочевого пузыря – мощ- ную природную систему антибакте - риальной и противовоспалительной защиты нижних мочевых путей [37, 38]. Однако полноценная природная антибактериальная защита уротелия, уретры и мочевого пузыря у женщин без прогестерона невозможна. Это связано с тем, что эстрогены влия- ют на синтез гликозаминогликанов в уротелии мочевого пузыря, а про - гестерон – на выделение его эпите- лиальными клетками [39, 40]. Новые экспериментальные данные с культурами клеток уротелия мо- чевого пузыря свидетельствуют, что экспрессия Toll-подобных рецепторов пятого типа (TLR5), принимающих активное участие в обеспечении вро - жденного иммунитета слизистой мо - чевого пузыря за счет регуляции в ней 24 20 16 12 8 4 0 Концентрация в плазме, мг/кг Возраст, лет 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 Тестостерон Эстрадиол Прогестерон Рис. 2. Хронология развития возрастных дефицитов половых гормонов у женщин 19 Урология и нефрология Лекции для врачей синтеза соответствующего TLR5- белка, и функциональная активность макрофагального интерлейкина 6, задействованного в воспалительных реакциях, модулируются как эстради - олом, так и прогестероном [41]. В эксперименте показано, что при дополнительном назначении нату - рального прогестерона лаборатор- ным животным с моделью сепсиса уровни цитокинов системного вос- паления (интерлейкина 6 и факто- ра некроза опухоли альфа) и по- казателей перекисного окисления липидов (малонового диальдегида) были достоверно ниже, чем в группе нелеченого контроля. На основании полученных результатов было вы- сказано предположение о выражен - ных противовоспалительных и ан- тиоксидантных свойствах, которые проявляет прогестерон в условиях инфекционной агрессии [42]. Особое значение прогестерон имеет для обеспечения синтеза мышечного белка, в частности в мышцах мало- го таза и промежности. Некоторые считают эстрогены своеобразными анаболиками для мышечной ткани, способными поддержать метаболизм еще здоровых миоцитов. Однако при уже имеющейся саркопении (дефици - те количества и качества мышечной массы) вероятность того, что они смогут остановить потерю мышечной массы и восстановить ее, небольшая. Поэтому они не могут считаться тера - пией первой линии при саркопении, тем более что с возрастом экспрессия рецепторов к эстрогенам у женщин существенно снижается [43, 44]. При исследовании экспрессии рецепторов к половым гормонам в  био-птатах мышечных и  фас - циальных структур m. levator ani у  55 менопаузальных женщин P . Copas и соавт. (2001) ни в одном образце не нашли доказательств ядерной экспрессии эстрогеновых рецепторов, хотя некоторые клетки мышечной стромы действительно их экспрессировали. Однако при этом экспрессия прогестероновых и андрогеновых рецепторов была обнаружена и в мышечных, и в стро - мальных элементах m. levator ani и ее фасции [45]. У женщин в постменопаузе терапия эстрадиолом не ассоциировалась с наращиванием мышечной массы и силы, в то время как назначение тестостерона и прогестерона уве- личивало фракционную скорость синтеза ряда мышечных белков примерно на  50% по  сравнению с контрольной группой и группой плацебо [46–48]. На сегодняшний день у прогестерона доказаны выраженные миелинрепа - ративные, анксиолитические, анти - депрессивные и нейропротективные свойства, которые хорошо изучены как в экспериментальных моделях нейродегенерации, так и в клини- ческих исследованиях (особенно в отношении невропатической боли) [49–52]. Это позволяет рассмотреть возможность назначения прогесте- рона женщинам по неклассическим, или нерепродуктивным, показаниям. Среди них нарушения сна, тревож- но-депрессивный и астенический синдромы, хронический болевой синдром, сосудистые и травматиче - ские повреждения нервной системы и т.д. [53–57]. Кроме того, в настоящее время име - ется доказательная база на уровне Кокрановского обзора, согласно которой применение натурального прогестерона для коррекции невро - патической боли у женщин с идио- патическим синдромом хронической тазовой боли целесообразно и эф- фективно [22]. Таким образом, с  точки зрения современной эндокринологии про- гестерон не просто биохимический субстрат для дальнейшего синтеза андрогенов и  эстрогенов, а  важ- ный самостоятельный гормон, ак- тивирующий экспрессию не менее 1800 генов (для сравнения: актива- ция эстрогеновых рецепторов при- водит к модуляции экспрессии около 600 генов, андрогеновых рецепто- ров – около 250 генов) [58]. Доступные данные литературы позволяют высказать однозначное мнение, что для обеспечения нор- мального анатомо-функциональ- ного состояния многих органов и систем (в том числе урогениталь- ного тракта) женщинам в любом возрасте необходим достаточный уровень как эндогенных эстроге- нов, так и эндогенного прогесте- рона. Последний обеспечивает целый спектр позитивных эффек- тов за счет образования многочи- сленных активных метаболитов (17-альфа-гидроксипрогестерона, 11-дезоксикортикостерона, 20-аль- фа-дигидропрогестерона, 5-бета- прегнанолона, 5-бета-прегнандиона, 5-альфа-прегнанолона, 5-альфа- прегнандиона) (табл. 2) [59–68]. Клиническая целесообразность и эффективность применения локальной комбинированной эстроген-гестагенной терапии Согласно общепринятому консенсу - су, симптомы УГН (ГУМС) – глав- ное показание для назначения локальной, а при сочетании сим- птомов УГН (ГУМС) с  другими климактерическими нарушениями – системной гормонозаместительной терапии препаратами эстрогенов [4, 11, 19]. Показано, что низкодозированные эстрогены для локального приме- нения при симптомах УГН (ГУМС) в постменопаузе более эффективны, чем системные препараты, и обла- дают минимальной абсорбцией. Метаанализ 54 исследований про- демонстрировал статистически значимую эффективность эстроге - нов при лечении симптомов УГН (ГУМС) в постменопаузе. Пик эф- фективности приходился на третий месяц терапии, которая в некоторых случаях, например при длительном персистировании симптомов УГН (ГУМС), может носить пожизнен- ный характер [4, 11, 19]. Однако, как следует из вышеизло- женного, современная полигор- мональная концепция патогенеза УГН (ГУМС) и  установленная важнейшая роль прогестерона в регуляции эффектов эстрогенов в урогенитальном тракте у женщин открывают новые возможности для оптимизации традиционной фар- макотерапии УГН (ГУМС). Если ранее рекомендовалось использо- вать только местные препараты, содержащие эстрогены, то теперь – дополнять их локальными (топи - ческими) формами прогестерона. Таким образом, на смену терапии УГН (ГУМС) местными гормональ - ными монопрепаратами пришла терапия комбинированными пре- 20 Эффективная фармакотерапия. 3/2020 паратами, которая обладает более выраженным патогенетическим воздействием, поскольку позво- ляет эффективнее достигать целей терапии УГН (ГУМС): ■ улучшения кровоснабжения влагалищной стенки и  детру - зора; ■ восстановления транссудатив - ной функции слизистых обо - лочек урогенитального тракта; ■ сохранения оптимального ко - личества коллагена, обеспечи - вающего достаточную толщину и эластичность эпителия; ■ стимуляции секреции имму - ноглобулинов и  локального иммунитета, препятствующих развитию рецидивирующей ин - фекции [69]. На данный момент в мире есть толь - ко один комбинированный эстро - ген-гестагенный препарат для ком - бинированной локальной терапии УГН (ГУМС), который, по счастью, доступен и в России. Пока его боль - ше используют гинекологи, но посте - пенно он, показывая эффективность и безопасность, получает все большее распространение в урологической и урогинекологической практике. На  кафедре урологии Москов- ского государственного медико-сто - Лекции для врачей Таблица 2. Неклассические (нерепродуктивные) эффекты натурального прогестерона и его метаболитов Неклассический эффект Описание Г ипогликемический Повышение чувствительности периферических тканей к инсулину Прямое регулирующее влияние на экспрессию гена инсулинового рецептора (совместно с эстрогенами, андрогенами, витамином D) Опосредованное влияние на уровень инсулина через ингибирование секреции кортизола Эндотелийпротективный и антиаритмогенный Регуляция апоптоза, клеточной пролиферации и адгезии эндотелия и гладкомышечных клеток сосудов Дополнительное снижение синтеза норадреналина и провоспалительных цитокинов в стенке сосудов Увеличение пропускной способности кальциевых каналов и концентрации кальция в кардиомиоцитах, что ведет к ликвидации кальцийзависимых аритмий и снижению риска внезапной коронарной смерти в эксперименте Иммуномодулирующий и противовоспалительный Подавление функций макрофагов и T-лимфоцитов Ингибирование активности Т-киллеров У меньшение образования свободных радикалов и периферических антител У меньшение образования провоспалительных цитокинов Антисаркопенический Активация совместно с другими анаболическими гормонами (андрогенами, витамином D, гормоном роста и дегидроэпиандростероном) экспрессии генов синтеза мышечных белков Антиальдостероновый (диуретический и гипотензивный) Конкурентное взаимодействие с рецепторами альдостерона в почках, что способствует усилению натрийуреза и диуреза Анксиолитический и гипногенный Натуральный прогестерон и его мозговые естественные метаболиты (аллопрегнанолон и 5-альфа-прегнанолон) – мощные нейростероиды, способные связываться с ГАМК-рецепторами мозга и влиять на ГАМКергические структуры, а также играть роль активаторов синтеза эндогенных опиоидов и природных ингибиторов обратного захвата серотонина, который в биохимическом цикле трансформаций является предшественником гормона сна – мелатонина Сексуальный Нейроактивные метаболиты натурального прогестерона (в частности, аллопрегнанолон и тетрагидродезоксикортикостерон) – мощные нейростероиды, уменьшающие тревожность и усиливающие релаксацию и либидо Миелинрепаративный/ нейрорепаративный Ингибирование нейрональных ацетилхолиновых N-рецепторов (натуральный прогестерон) Активация рецепторного комплекса ГАМК типа А (аллопрегнанолон) Активация синтеза миелиновых белков в нейронах глии Увеличение количества олигодендроцитов, экспрессирующих основной белок миелина и фермент 2',3'-циклический нуклеотид-3'-фосфодиэстеразу У меньшение окислительного стресса нервной ткани Анальгезирующий Повышение порога болевой перцепции в мозге за счет активации синтеза эндогенных опиоидов и активности ГАМКергических структур мозга Повышение порога болевой рецепции на периферии за счет блокады синтеза простагландинов в тканях 21 Урология и нефрология Лекции для врачей матологического университета им. А.И. Евдокимова было проведено проспективное исследование. В него включали женщин в пери- и пост- менопаузе в  возрасте 45–80  лет, которым предстояла хирургиче- ская коррекция пролапса тазовых органов или недержания мочи при условии, что они не получали сис- темной менопаузальной гормоно- заместительной терапии в течение шести месяцев, предшествовавших исследованию. Одна группа высту - пала в качестве группы сравнения. Другой группе проводилась терапия комбинированным эстроген-геста - генным препаратом во время пред- операционной подготовки (в тече- ние месяца) и послеоперационном периоде (один месяц), что способ- ствовало более быстрому уменьше - нию расстройств мочеиспускания и симптомов урогенитальной атро - фии, а также нормализации биоце - ноза влагалища на фоне улучшения показателей качества жизни [70]. Российские урологи наблюдали 125 женщин пери- и постменопау - зального возраста с лабораторно под- твержденной клинической картиной атрофического вульвовагинита, ко - торым планировалось проведение хирургической коррекции недержа - ния мочи/пролапса тазовых органов [71]. Все пациентки были проопери - рованы. Основная группа (n =  95) получала локальную терапию комби - нированным эстроген-гестагенным препаратом в два этапа: в течение 30 дней до операции (20 дней по две капсулы и  десять дней по  одной капсуле) и 30 дней после операции (две капсулы в  неделю). Г руппу контроля составили 30 пациенток. На всех этапах лечения проводилась субъективная и объективная оценка выраженности расстройств моче- испускания и урогенитальной атро - фии (опросник UDI-6), их влияния на качество жизни (опросник IIQ-7), показателей бактериурии и биоце- ноза влагалища, частоты развития нежелательных явлений и послеопе - рационных осложнений. По исход- ным характеристикам группы были сопоставимы. На этапе доопераци- онной подготовки и в послеопера- ционном периоде в основной груп- пе значимо (р < 0,05) уменьшилась частота расстройств мочеиспуска- ния и симптомов урогенитальной атрофии, улучшились показатели биоценоза влагалища и качество жизни (табл. 3). Кроме того, в основ - ной группе наблюдалась тенденция к снижению частоты бактериурии (р < 0,05). Однако не было значимых различий по срокам восстановления мочеиспускания после операции и продолжительности пребывания в стационаре, а кроме того, по числу послеоперационных осложнений. Тем не менее авторы пришли к вы- воду, что применение комбиниро- ванного эстроген-гестагенного пре- парата способствовало снижению выраженности ГУМС у женщин при хирургической коррекции недержа - ния мочи или пролапса гениталий и может быть рекомендовано как в до-, так и в послеоперационном периоде [71]. В другое исследование, проведен- ное российскими урологами, были включены 164 пациентки в пери- и постменопаузе, с лабораторно подтвержденной картиной ГУМС и рецидивирующими инфекциями нижних мочевых путей (циститами и уретритами) [72]. Всем женщи- нам проводилась стандартная анти - бактериальная терапия инфекций нижних мочевых путей в соответ - ствии с результатами бактериоло - гического посева мочи, согласно российским клиническим реко- мендациям. Кроме того, пациентки основной группы (n = 67) получали комбинированный эстроген-геста - генный препарат интравагинально в два этапа: в течение 20 дней по две капсулы в сутки, затем в течение десяти дней по  одной капсуле в сутки. Пациенткам группы срав - нения (n = 67) дополнительно был назначен монопрепарат эстрогена в два этапа: в течение 14 дней по од - ному суппозиторию в день, далее в течение 14 дней по одному суппо - зиторию два раза в неделю. В груп - пу контроля вошли 30 пациенток, получавших только стандартную антибактериальную терапию по по - воду инфекций нижних мочевых путей, локальная гормональная терапия ГУМС им не  проводи- лась. Период наблюдения составил 12 месяцев после окончания курса лечения. По исходным характери- стикам группы были сопоставимы - ми. На всех этапах исследования в группе пациенток, получавших терапию с применением комбини - рованного эстроген-гестагенного препарата, имела место более вы- раженная положительная динами - Таблица 3. Динамика симптомов в основной группе (локальная терапия комбинированным эстроген-гестагенным препаратом) и группе контроля Параметр После первого этапа После второго этапа основная группа группа контроля основная группа группа контроля Расстройства мочеиспускания, % 74 100 28 39 Качество жизни по IIQ-7, баллы 70 ± 7,7 88 ± 5,6 29 ± 4,4 38 ± 2,9 У рогенитальная атрофия, % 43 100 35 71 Нормоценоз влагалища, % 88 48 95 62 Бактериурия, % 64 79 39 45 22 Эффективная фармакотерапия. 3/2020 Лекции для врачей ка (р < 0,05) (табл. 4). На момент включения в исследование во всех трех группах у 100% пациенток ин - фекции мочевых путей (цистит, уретрит) носили рецидивирующий характер – не менее трех эпизодов за последний год. за период лече- ния и наблюдения (12 месяцев) в основной группе не зафиксиро- вано ни одного эпизода инфекции мочевых путей. В группе сравне - ния рецидив инфекции мочевых путей перенесли 47% пациенток, а в группе контроля – 62% паци- енток. Таким образом, применение комбинированного эстроген-геста - генного препарата в комплексной терапии рецидивирующих цисти- тов и уретритов у женщин с ГУМС в пери- и постменопаузе приводи - ло к улучшению результатов лече - ния инфекций нижних мочевых путей, снижению выраженности симптомов ГУМС и частоты ре- цидивов и может быть рекомен- довано к использованию у таких пациенток [72]. В  исследование А.В. Кузьменко и соавт. (2019) включено 60 жен- щин в возрасте 45–65 лет, страдаю- щих постменопаузальным атрофи- ческим вагинитом и хроническим рецидивирующим бактериальным циститом в  стадии обострения [73]. Пациентки были разделены на две группы по 30 человек. Всем женщинам в течение трех месяцев проводилась этиотропная антибио- тикотерапия, в первой группе – в со - четании с местной монотерапией эстрогенами, во второй группе – в сочетании с комбинированным эстроген-гестагенным препаратом. Эффективность лечения оценивали на первые, седьмые сутки терапии и через три месяца. Нормализация рH влагалища, восстановление его биоценоза и вследствие этого умень- шение жалоб на сухость и жжение во влагалище, а также диспареунию от - мечены у 83,3% женщин первой груп - пы и 96,7% женщин второй группы. Поддерживающий прием комби- нированного препарата в течение трех месяцев позволил сохранить нормобиоценоз влагалища до вос- становления его трофики, уменьшить частоту бактериурии и лейкоцитурии на 20% по сравнению с результатами первой группы и статистически зна - чимо (р < 0,05) сократить количество рецидивов инфекции [73]. Таким образом, доступный клини - ческий опыт применения комбини- рованного эстроген-гестагенного препарата для локальной терапии УГН (ГУМС) у женщин показывает его выраженный и стойкий лечебно- профилактический эффект в отно - шении различных клинических ва - риантов УГН (ГУМС) по сравнению с традиционной местной моноте- рапией эстрогенами, что позволяет рекомендовать его более широкое внедрение в рутинную урологиче- скую практику. Заключение Сегодня назрела необходимость оптимизации современной ло- кальной гормонотерапии различ- ных УГН у женщин, объединенных методологически правильным сов - ременным термином ГУМС. Нужно учитывать, что урогениталь - ный тракт – одна из самых гормо- нозависимых систем организма, а половые гормоны (и прежде всего эстрогены и прогестерон) тесно взаимодействуют в процессе регу - ляции всех функций в организме женщины. С  этой точки зрения прогестерон, обладающий уникаль - ными и позитивными локальными эффектами, может стать важным дополнением к местному лечению УГН (ГУМС) эстрогенами. Кроме того, дефицит прогестерона при ес - тественном старении женщины раз - вивается гораздо раньше эстрогено - вой недостаточности и, безусловно, требует замещения. знакомство урологов с новой кон - цепцией УГН (ГУМС) у женщин и современными подходами к па - тогенетической локальной гормо- нозаместительной терапии этих нарушений представляется сейчас крайне важным. К урологам обраща - ется за помощью большое число па - циенток с ГУМС, а спектр лечебных мероприятий, которые они могут предложить, ограничен. В результа - те искусственно создается ситуация «неизлечимого» заболевания. Между тем большинству из этих женщин можно помочь, если, опираясь на новую концепцию УГН (ГУМС), оптимизировать локальную гормо- нозаместительную терапию УГН (ГУМС) путем более широкого применения в клинической уроло - гической практике эффективного и безопасного комбинированного препарата, содержащего эстроген и прогестерон. Таблица 4. Динамика симптомов в основной группе (локальная терапия комбинированным эстроген-гестагенным препаратом), группе сравнения (локальная монотерапия эстрогенами) и группе контроля Параметр Основная группа Г руппа сравнения Г руппа контроля до лечения после лечения до лечения после лечения до лечения после лечения Расстройства мочеиспускания, % 100 18 100 26 100 58 Качество жизни по IIQ-7, баллы 96 ± 8,1 67 ± 6,8 93 ± 7,2 68 ± 5,6 41 ± 4,4 66 ± 4,3 Симптомы ГУМС, % 100 39 71 62 100 96 Нормоценоз влагалища, % 56 69 57 51 61 56 Бактериурия, % 100 4 100 12 100 26 23 Урология и нефрология Лекции для врачей Литература 1. Каприн А.Д., Аполихин О.И., Сивков А.В. и др. Ана - лиз уронефрологической заболеваемости и смертно - сти в Российской Федерации за период 2002–2014 гг. по данным официальной статистики // Эксперимен - тальная и клиническая урология. 2016. № 3. С. 4–13. 2. Серов В.Н. Терапия урогенитальных расстройств, об - условленных дефицитом эстрогенов // Акушерство, ги - некология и репродукция. 2010. Т. 4. № 1. С. 21–36. 3. Горбунова Е.А., Аполихина И.А. Атрофический ци - стоуретрит как одна из  граней  генитоуринарного синдрома  // Эффективная фармакотерапия. 2015. № 36. С. 32–39. 4. Менопауза / под ред. Р.Б. Уонг-Ченг, Д.М. Ньюнер, В.М. Барнаби. М.: Практическая медицина, 2008. 5. Calleja-Agius J., Brincat M.P. Urogenital atrophy  // Climacteric. 2009. Vol. 12. № 4. Р. 279–285. 6. Sanches-Rodríguez M.A., Zacaríias-Flores M., Arronte- Rosales A. et al. Menopause as risk factor for oxidative stress // Menopause. 2012. Vol. 19. № 3. Р. 361–367. 7. Балан B.E., Сметник В.П., Анкирская A.C. и др. Уро - генитальные расстройства в климактерии // Медици - на климактерия / под ред. В.П. Сметник. М.: Litterra, 2006. С. 217–290. 8. Шмелева С.В., Карташев В.П. Частота урогениталь - ных нарушений в зависимости от возраста // Вестник восстановительной медицины. 2008. № 4. С. 95–97. 9. Barlow D.H., Cardozo L.D., Francis R.M. et al. Urogenital ageing and its effect on sexual health in older British women // Br. J. Obstet. Gynaecol. 1997. Vol. 104. № 1. Р. 87–91. 10. Al Baghdadi O., Ewies A.A. Topical estrogen therapy in the management of postmenopausal vaginal atrophy: an up-to-date overview // Climacteric. 2009. Vol. 12. № 2. Р. 91–105. 11. Балан В.Е., Ковалева Л.А. Урогенитальные расстрой - ства в климактерии: особенности лечения // Гинеко - логия. 2014. Т. 16. № 1. С. 81–84. 12. McCool M.E., Zuelke A., Theurich M.A. et al. Prevalence of  female sexual dysfunction among premenopausal women: a  systematic review and meta-analysis of observational studies // Sex. Med. Rev. 2016. Vol. 4. № 3. Р. 197–212. 13. Besiroglu M.D.H., Dursun M.D.M. The association between fibromyalgia and female sexual dysfunction: a systematic review and meta-analysis of observational studies // Int. J. Impot. Res. 2019. Vol. 31. № 4. Р. 288–297. 14. Berghmans B. Physiotherapy for pelvic pain and female sexual dysfunction: an untapped resource  // Int. Urogynecol. J. 2018. Vol. 29. № 5. Р. 631–638. 15. Rana N., Drake M.J., Rinko R. et al. The fundamentals of chronic pelvic pain assessment, based on international continence society recommendations  // Neurourol. Urodyn. 2018. Vol. 37. № S6. Р. S32–S38. 16. Ghizzani A., Orlandini C., Bernardi M.G. et al. Sexual pain in women: quality of sex life and marital relations // Minerva Ginecol. 2017. Vol. 69. № 4. Р. 381–389. 17. Da Luz R.A., de Deus J.M., Valadares A.L., Conde D.M. Evaluation of sexual function in Brazilian women with and without chronic pelvic pain // J. Pain Res. 2018. Vol. 11. Р. 2761–2767. 18. Подзолкова Н.М., Кузнецова И.В., Коренная В.В. Гормональная терапия в  пери- и  постменопаузе. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014. 19. Baber R.J., Panay N., Fenton A. 2016 IMS Recommendations on women’s midlife health and menopause hormone therapy  // Climacteric. 2016. Vol. 19. № 2. Р. 109–150. 20. Portman D.J., Gass M.L. Genitourinary syndrome of  menopause: new terminology for vulvovaginal atrophy from the International Society for the Study of  Woman’s Sexual Health and the North American Menopause Society // Maturitas. 2014. Vol. 79. № 3. P. 349–354. 21. Тюзиков И.А., Жиленко М.И., Поликарпова С.Р. Современные возможности оптимизации локаль - ной  гормонотерапии урогенитальных наруше- ний у женщин на основе комбинированного при- менения вагинальных форм эстриола и  прогес- терона  // Гинекология. 2018. Т. 20. №  1. С. 117–125. 22. Cheong Y.C., Smotra G., Williams A.C. Non-surgical interventions for the management of  chronic pelvic pain  // Cochrane Database Syst. Rev. 2014. Vol.  3. CD008797. 23. Davis S.R., Wahlin-Jacobsen S. Testosterone in women: the clinical significance // Lancet Diabetes Endocrinol. 2015. Vol. 3. № 12. Р. 980–992. 24. Sedighimehr N., Manshadi F.D., Shokouhi N., Baghban A.A. Pelvic musculoskeletal dysfunctions in women with and without chronic pelvic pain // J. Bodyw. Mov. Ther. 2018. Vol. 22. № 1. Р. 92–96. 25. Ziemssen T., Kern S. Psychoneuroimmunology: cross- talk between the immune and nervous systems  // J. Neurol. 2007. Vol. 254. Suppl. 2. Р. 8–11. 26. Charmandari E., Tsigos C., Chrousos G. Endocrinology of  the stress response  // Annu. Rev. Physiol. 2005. Vol. 67. Р. 259–284. 27. Тюзиков И.А., Греков Е.А., Апетов С.С. и  др. Ноктурия:  современные  гендерные аспекты эпи - демиологии, патогенеза и  диагностики  // Экспе- риментальная и клиническая урология. 2013. № 3. С. 113–122. 28. Тюзиков И.А. Эндокринологические аспекты пато - генеза и  фармакотерапии синдрома хронической урогенитальной неинфекционной боли у  жен - щин  // Эффективная фармакотерапия. 2014. №  9. С. 4–17. 29. Тюзиков И.А. Гормональные механизмы патогенеза хронического рецидивирующего цистита у женщин как перспективная фармакотерапевтическая опция управления заболеванием // Эффективная фармако - терапия. 2019. Т. 15. № 29. С. 34–46. 30. Shifren J.L., Hanfling S. Sexuality in midlife and beyond: special health report. Boston, MA: Harvard University, 2010. 24 Эффективная фармакотерапия. 3/2020 Лекции для врачей 31. Liang C.C., Lee T.H., Chang S.D. Effects of sex hormones on cell proliferation and apoptosis in the urinary bladder muscle of  ovariectomized rat  // Taiwan J.  Obstet. Gynecol. 2013. Vol. 52. № 3. Р. 335–340. 32. Ворслов Л.О., Тюзиков И.А., Тишова Ю.А. и  др. Квартет здоровья – новая концепция современной профилактической и эстетической медицины: поло - вые гормоны у женщин, возможности внутреннего и наружного применения // Косметика и медицина. 2016. № 1. С. 20–30. 33. Cifuentes L. Epithelium of vaginal type in the female trigone, the clinical problem of trigonitis // J. Urol. 1947. Vol. 57. № 6. Р. 1028–1037. 34. Gebhardt J.B., Rickard D.J., Barrett T.J. et al. Expression of estrogen receptor isoforms alpha and beta messenger RNA in  vaginal tissue of  premenopausal and postmenopausal women // Am. J. Obstet. Gynecol. 2001. Vol. 185. № 6. Р. 1325–1330. 35. Ciesiółka S., Budna J., Jopek K. et  al. Influence of  estradiol-17beta on progesterone and estrogen receptor mRNA expression in  porcine follicular granulosa cells during short-term, in  vitro real-time cell proliferation // Biomed Res. Int. 2016. Vol. 2016. ID 8431018. 36. Назарова Е.И., Гиммельфарб Е.И., Созаева Л.Г. Дис - бактериозы влагалища: этиология, патогенез, кли - ника, лабораторная диагностика. М., 2000. 37. Parsons C.L. The role of  the urinary epithelium in the pathogenesis of interstitial cystitis/prostatitis/ urethritis  // Urology. 2007. Vol.  69. №  4. Suppl.  Р. 9–16. 38. Sivick K.E., Schaller M.A., Smith S.N., Mobley H.L. The innate immune response to uropathogenic Escherichia coli involves IL-17A in  a murine model of  urinary tract infection  // J.  Immunol. 2010. Vol.  184. №  4. Р. 2065–2075. 39. Суфияров А.Д. Менопаузальный цистит. Цисталгия (Клинические лекции. Практические рекоменда - ции). Казань: Меддок, 2007. 40. Тюзиков И.А., Калинченко С.Ю. Эндокринологи - ческие аспекты хронического цистита у женщин // Экспериментальная и клиническая урология. 2016. № 3. С. 120–126. 41. Foust-Wright C.E., Pulliam S.J., Batalden R.P. et  al. Hormone modulation of toll-like receptor 5 in cultured human bladder epithelial cells  // Reprod. Sci. 2017. Vol. 24. № 5. Р. 713–719. 42. Aksoy A.N., Toker A., Celık M.  et al.  The effect of progesterone on systemic inflammation and oxidative stress in the rat model of sepsis // Indian J. Pharmacol. 2014. Vol. 46. № 6. Р. 622–666. 43. Greising S.M., Baltgalvis K.A., Lowe D.A., Warren G.L. Hormone therapy and skeletal muscle strength: a meta- analysis  // J.  Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci. 2009. Vol. 64. № 10. Р. 1071–1081. 44. Kenny A.M., Kleppinger A., Wang Y., Prestwood K.M. Effects of ultra-low-dose estrogen therapy on muscle and physical function in older women // J. Am. Geriatr. Soc. 2005. Vol. 53. № 11. Р. 1973–1977. 45. Copas P., Bukovsky A., Asbury B. et  al. Estrogen, progesterone, and androgen receptor expres- sion in  levator ani muscle and fascia  // J.  Womens Health Gend. Based Med. 2001. Vol.  10. №  8. Р. 785–795. 46. Smith G.I., Yoshino J., Reeds D.N. et al. Testosterone and progesterone, but not estradiol, stimulate muscle protein synthesis in  postmenopausal women  // J.  Clin. Endocrinol. Metab. 2014. Vol.  99. №  1. Р. 256–265. 47. Taylor J.K., Pendleton N. Progesterone therapy for the treatment of non-cancer cachexia: a systematic review // BMJ Support Palliat. Care. 2016. Vol. 6. № 3. Р. 276–286. 48. Hansen M. Female hormones: do they influence muscle and tendon protein metabolism?  // Proc. Nutr. Soc. 2018. Vol. 77. № 1. Р. 32–41. 49. Meyer M., Garay L.I., Kruse M.S. et al. Protective effects of the neurosteroid allopregnanolone in a mouse model of spontaneous motoneuron degeneration // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2017. Vol. 174. Р. 201–216. 50. Schumacher M., Hussain R., Gago N. et al. Progesterone synthesis in  the nervous system: implications for myelination and myelin repair // Front. Neurosci. 2012. Vol. 6. ID 10. 51. Sitruk-Ware R., El-Etr M.  Progesterone and related progestins: potential new health benefits // Climacteric. 2013. Vol. 16. Suppl. 1. Р. 69–78. 52. Tang H., Hua F., Wang J.  et al.  Progesterone and vitamin D: improvement after traumatic brain injury in middle-aged rats // Horm. Behav. 2013. Vol. 64. № 3. Р. 527–538. 53. Deutsch E.R., Espinoza T.R., Atif F. et al. Progesterone’s role in neuroprotection, a review of the evidence // Brain Res. 2013. Vol. 1530. Р. 82–105. 54. Cooke P.S., Nanjappa M.K., Yang Z., Wang K.K. Therapeutic effects of progesterone and its metabolites in  traumatic brain injury may involve non-classical signaling mechanisms // Front. Neurosci. 2013. Vol. 13. № 7. ID 108. 55. Ortiz D.D. Chronic pelvic pain in women // Am. Fam. Physician. 2008. Vol. 77. № 11. P. 1535–1542. 56. Manson J.E. Pain: sex differences and implications for treatment // Metabolism. 2010. Vol. 59. Suppl. 1. P. S16–20. 57. Coronel M.F., Villar M.J., Brumovsky P.R., González S.L. Spinal neuropeptide expression and neuropathic behavior in the acute and chronic phases after spinal cord injury: effects of progesterone administration // Peptides. 2017. Vol. 88. Р. 189–195. 58. Торшин И.Ю., Громова О.А., Сухих Г.Т. и др. Моле - кулярные механизмы дидрогестерона (Дюфастон®). Полногеномное исследование транскрипционных эффектов рецепторов прогестерона, андрогенов и  эстрогенов  // Consilium Medicum. Гинекология. 2009. № 5. С. 9–15. 59. Де Линьер Б. Натуральный прогестерон и его особен - ности // Российский вестник акушера-гинеколога. 2003. Т. 3. № 3. С. 27–30. 25 Урология и нефрология Urogenital Disorders in Women in the Practice of the Urologist: is Whether All the Problems are Solved by a Local Therapy with Estrogen-Containing Monodrugs I.A. Tyuzikov, PhD Medical Сenter ‘Tandem-Plus’, Yaroslavl Contact person: Igor A. Tyuzikov, [email protected] The review article deals with the actual problem of optimization of local hormone therapy of urogenital disorders in women from the standpoint of evidence-based medicine based on the modern multifactorial concept of genitourinary syndrome of menopause, which implies a key pathogenetic role of age deficiency of all sex steroid hormones (and not only estrogen) in  the pathogenesis of urogenital tract disorders in women with natural aging. From the standpoint of the new methodology of  urogenital disorders in women, the important role of progesterone is shown not only as a biochemical substrate for the  further synthesis of androgens and estrogens, but as a metabolically active hormone that has not only classical (reproductive) physiological effects in a woman’s body, but also a whole spectrum of non-classical (non-productive) effects, which are pathogenetic justification of expediency of additional appointment of local preparations of progesterone to traditional estrogen containing monotherapy within the complex and personalized treatment of various clinical manifestations of genitourinary syndrome of menopause. Another justification for the need to replace progesterone deficiency in local hormone replacement therapy genitourinary syndrome of menopause in women is the fact that age-related progesterone deficiency develops in them much earlier than estrogen deficiency. In addition the pathogenetic expediency and effectiveness of the use of estrogen-progesterone combination for local hormone replacement therapy of urogenital disorders in women have been demonstrated by the example of recent studies. Key words: urogenital disorders, genitourinary syndrome of menopause, estrogens, progesterone, local hormone replacement therapy Лекции для врачей 60. Robinson D., Toozs-Hobson P., Cardozo L. The effect of hormones on the lower urinary tract // Menopause Int. 2013. Vol. 19. № 4. Р. 155–162. 61. Hillard T. The postmenopausal bladder // Menopause Int. 2010. Vol. 16. № 2. Р. 74–80. 62. Апетов С.С., Калинченко С.Ю., Ворслов Л.О. Роль ге - стагенов в заместительной гормональной терапии. Нужны ли гестагены при хирургической менопау - зе? // Лечащий врач. 2013. № 11. С. 46–50. 63. Melcangi R.C., Magnaghi V., Galbiati M., Martini L. Steroid effects on the gene expression of  peripheral myelin proteins // Horm. Behav. 2001. Vol. 40. № 2. Р. 210–214. 64. Genazzani A.R., Stomati M., Morittu A. et  al. Progesterone, progestagens and the central nervous system  // Hum. Reprod. 2000. Vol.  15. Suppl.  1. Р. 14–17. 65. Rainville J.R., Tsyglakova M., Hodes G.E. Deciphering sex differences in the immune system and depression // Front. Neuroendocrinol. 2017. Vol. 50. P. 67–90. 66. Dos Santos R.L., da Silva F.B., Ribeiro R.F.Jr., Stefanon I. Sex hormones in the cardiovascular system // Horm. Mol. Biol. Clin. Investig. 2014. Vol. 18. № 2. Р. 89–103. 67. Pakulski C. Neuroprotective properties of  sex hormones // Anestezjol. Intens. Ter. 2011. Vol. 43. № 2. Р. 113–118. 68. Baulieu E., Schumacher M. Progesterone as a neuroactive neurosteroid, with special reference to the effect of  progesterone on myelination  // Steroids. 2000. Vol. 65. № 10-11. Р. 605–612. 69. Yaralizadeh M., Abedi P., Salehinejad P. Relationship between delivery modes and genitourinary syndrome among postmenopausal women // Climacteric. 2017. Vol. 20. № 4. Р. 362–366. 70. Сухих С.О., Гвоздев М.Ю., Пушкарь Д.Ю. Урогени - тальный синдром у пациенток постменопаузально - го возраста // Урологические ведомости. 2017. Т. 7. Спецвыпуск. С. 107–108. 71. Пушкарь Д.Ю., Гвоздев М.Ю., Тупикина Н.В. Исследование динамики менопаузальных уроге- нитальных симптомов у женщин при хирургичес- кой коррекции недержания мочи или пролапса ге- ниталий на  фоне терапии комбинированным препаратом, содержащим эстроген, прогесте- рон и  лактобактерии  // Фарматека. 2016. №  12. С. 46–52. 72. Пушкарь Д.Ю., Гвоздев М.Ю. Динамика симпто - мов  генитоуринарного менопаузального синдро- ма и частоты рецидивов инфекций нижних моче - вых путей у  женщин в  пери- и  постменопаузе на  фоне комбинированной терапии препаратом Триожиналь  // Гинекология. 2018. Т. 20. №  6. С. 67–72. 73. Кузьменко А.В., Кузьменко В.В., Гяургиев Т.А. Опыт применения  гормонально-пробиотической тера- пии в комплексном лечении женщин в пери- и пост - менопаузальном периодах с  хроническим реци - дивирующим бактериальным циститом на  фоне вульвовагинальной атрофии // Урология. 2019. № 3. С. 66–71.