{"paper_id":"16656cc0-e0fb-48d3-828d-b3786afdc4e9","body_text":"14\nЭффективная фармакотерапия. 3/2020\nИ.А. Тюзиков, к.м.н.\nАдрес для переписки: Игорь Адамович Тюзиков, phoenix-67@list.ru\nДля цитирования: Тюзиков И.А. У рогенитальные нарушения у женщин в практике уролога: все ли проблемы \nрешает локальная монотерапия эстрогенами // Эффективная фармакотерапия. 2020. Т. 16. № 3. С. 14–25.\nDOI 10.33978/2307-3586-2020-16-3-14-25\nУро генитальные нарушения \nу женщин в практике уролога: \nвсе ли проблемы решает локальная \nмонотерапия эстрогенами\nВ  обзорной статье рассматривается актуальная проблема оптимизации локальной гормонотерапии \nурогенитальных нарушений у  женщин с  позиций доказательной медицины на основе современной \nмультифакторной концепции генитоуринарного менопаузального синдрома (ГУМС).  \nОна подразумевает ключевую патогенетическую роль возрастного дефицита всех половых гормонов \n(а не только эстрогенов, как ранее) в  патогенезе нарушений урогенитального тракта у  женщин  \nпри естественном старении. Показана важная роль прогестерона и  как биохимического субстрата \nдля дальнейшего синтеза андрогенов и  эстрогенов, и  как метаболически активного гормона. \nОтмечено, что прогестерон обладает классическими (репродуктивными) физиологическими \nэффектами и  целым спектром неклассических (нерепродуктивных) эффектов.  \nИменно поэтому в  рамках комплексного и  персонифицированного лечения ГУМС патогенетически \nобосновано применение не только традиционной монотерапии эстрогенами, но и  препаратами \nпрогестерона. Еще один аргумент в  пользу замещения дефицита прогестерона с  помощью локальной \nгормонозаместительной терапии у  женщин с  ГУМС – тот факт, что возрастной дефицит \nпрогестерона развивается у  них гораздо раньше эстрогеновой недостаточности.  \nНа примере новейших исследований продемонстрированы патогенетическая целесообразность \nи эффективность применения комбинированного эстроген-гестагенного препарата  \nдля локальной гормонозаместительной терапии урогенитальных нарушений у  женщин. \nКлючевые слова: урогенитальные нарушения, генитоуринарный менопаузальный \nсиндром, эстрогены, прогестерон, локальная гормонозаместительная терапия\nЛекции для врачей\nМедицинский центр  \n«Тандем-Плюс», \nЯрославль\nВведение \nСогласно официальной статисти -\nке, в РФ за последнее десятилетие \nсущественно выросла частота за-\nболеваний мочеполовой системы: \nс 12 397 693 случаев в 2002 г. до  \n17 047 406 в 2014 г. (+37,5%). И если \nв среднем по РФ показатель числа \nпациентов с заболеваниями моче-\nполовой системы на 100 тыс. насе-\nления в 2002 г. составил 8 675,6, то \nв 2014 г. он достиг 11 655,0, то есть \nувеличился на 34,3%. В 2014 г. было \nзарегистрировано 7 164 083 паци-\nента с впервые в жизни установ-\nленным диагнозом заболеваний \nмочеполовой системы, что на 21,8% \nбольше, чем в 2002 г., когда их было \n5 880 034 [1]. Сходная ситуация \nнаблюдается и с урогенитальными \nнарушениями (УГН) у  женщин, \nчастота которых также не имеет \nтенденции к снижению [2]. \nПроблема ранней диагностики \nи эффективной патогенетической \nфармакотерапии УГН у женщин \nрешена не до конца. Нельзя не со-\nгласиться с мнением ряда авторов, \nкоторые считают, что этому во мно -\nгом способствует междисципли-\n\n15\nУрология и нефрология\nЛекции для врачей\nнарный характер УГН, поскольку \nони представляют собой предмет \nинтереса нескольких медицинских \nспециальностей (прежде всего \nурологии и гинекологии, которые \nв свою очередь тесно переплетены \nс эндокринологией). При этом среди \nурологов и гинекологов, к которым \nсначала обращаются за медицин -\nской помощью пациентки с УГН, \nнет единого понимания сущности \nУГН и согласованности в подходах \nк лечению. Имеющиеся различия \nв методах диагностики и терапии \nнередко приводят к неэффективно -\nму лечению либо вовсе к его отсут -\nствию, что на фоне прогрессирова -\nния УГН с возрастом резко снижает \nкачество жизни женщин [3]. \nОднако ошибочно полагать, что \nУГН затрагивают женщин пре-\nимущественно старшего возраста \nв период менопаузального перехода \n(40–50 лет) и постменопаузы (после \n50 лет). Безусловно, частота и вы-\nраженность УГН у женщин с воз-\nрастом увеличиваются, что связа-\nно с формированием возрастного \nдефицита половых гормонов, и это \nизвестный факт. Но в настоящее \nвремя 10–15% женщин репродук-\nтивного возраста (до 40 лет) уже \nстрадают изолированными УГН, \nчто обусловлено ранними гормо-\nнальными перестройками на фоне \nстрессов, экологии, неправильного \nпитания, алиментарного дефици-\nта незаменимых микроэлементов \nи витаминов, метаболического дис -\nбаланса (ожирения, инсулиноре-\nзистентности), приема различных \nлекарственных препаратов, способ-\nствующих нарушению гормональ -\nного фона и т.д. [4]. \nТаким образом, при рассмотрении \nвопроса УГН у женщин следует де -\nлать акцент не на возрастном аспек -\nте, а на необходимости выработки \nединых подходов среди врачей раз -\nных специальностей для проведения \nболее эффективной фармакотера-\nпии и обеспечения высокого ка -\nчества жизни женщины в любом \nвозрасте. \nЭпидемиология\nОбщеизвестно, что с возрастом рас -\nпространенность УГН и степень их \nвыраженности у женщин увеличи -\nваются [4]. В целом в женской по-\nпуляции частота УГН составляет \n30–35%: от 10–15% в перименопаузе \n(до 40 лет) до 50% в возрасте 55–60 лет. \nИными словами, с наступлением ме -\nнопаузы и потом в постменопаузе \nкаждая вторая женщина отмечает \nразличные клинические симптомы \nУГН, существенно ухудшающие \nее качество жизни. После 75 лет \nчастота УГН достигает 80% из-за \nпрогрессирования возрастных атро-\nфических изменений в мочеполо-\nвой системе, среди которых можно \nвыделить: \n ■ резкое снижение регионарного \nкровообращения; \n ■ развитие клеточной  гипоксии \nв  эпителии урогенитального \nтракта; \n ■\nослабление митотической актив -\nности и репаративной способно -\nсти эпителия влагалища, уретры, \nмочевого пузыря;\n ■ уменьшение эластичности свя -\nзочного и мышечного компарт -\nмента тазового дна и детрузора \nмочевого пузыря (возрастная \nпотеря эластина, коллагена, \nфункционального синцития \nдетрузора); \n ■\nснижение природной резистент -\nности уротелия к  инфекцион -\nным агентам и т.д. [5–7].\nПо данным С.В. Шмелевой и соавт. \n(2008), легкая степень УГН наблю-\nдается у 25% женщин с длитель-\nностью менопаузы 9–15 лет и 13% \nженщин с длительностью менопа-\nузы 16 и более лет. При длительно-\nсти менопаузы более 16 лет средняя \nстепень УГН выявляется примерно \nв 8% случаев, а тяжелые симптомы \nУГН – в 5,3% случаев [8]. При этом \nбольшинство женщин считают УГН \nнеотъемлемым атрибутом старения \nи не обращаются за медицинской \nпомощью. Так, D. Barlow и соавт. \n(1997) опросили 2045 англичанок \nв возрасте 55–85 лет и выяснили, что \nурогенитальные симптомы беспоко -\nили каждую вторую из них, но толь -\nко 11% акцентировали на этом вни -\nмание врача [9].\nВ отличие от вазомоторных сим-\nптомов климактерического син -\nдрома, зачастую нивелирующихся \nсо временем, УГН прогрессируют \nи практически не корректируют -\nся без соответствующего лечения, \nоказывают значительное влияние \nна сексуальное здоровье и качество \nжизни женщины. \nНаибольшая частота и выражен-\nность УГН отмечаются у курящих \nженщин, а также у женщин, полу -\nчающих лечение по поводу рака \nмолочной железы [10].\nКлиническая картина\nНезависимо от  возраста дебюта \nУГН в клинической картине обыч-\nно выделяют симптомы, связанные \nс атрофией влагалища (вагиналь-\nную атрофию), и расстройства мо-\nчеиспускания (цистоуретральную \nатрофию). Симптомы цистоуре-\nтральной и вагинальной атрофии \nвстречаются почти с одинаковой \nчастотой, что обусловлено сход -\nными морфологическими харак-\nтеристиками эпителия влагалища \nи уротелия (табл. 1) [11]. Среди \nпотенциальных клинических сим-\nптомов УГН чаще других наблю-\nдаются сухость и зуд во влагалище \n(78%), нарушения мочеиспускания \nи различные типы недержания мочи \n(68%), диспареуния (26–32%), реци-\nдивирующие инфекции влагалища \n(вагиниты) и мочевого пузыря (ци -\nститы) (22–25%) [11]. \nУ 70% женщин с УГН снижается \nуровень сексуальной активности, \nпоэтому женскую сексуальную \nдисфункцию тоже можно считать \nТаблица 1. Симптомы вагинальной и цистоуретральной атрофии при УГН \nСимптомы вагинальной атрофии Симптомы цистоуретральной атрофии\nСухость, зуд, жжение во влагалище \nДиспареуния \nРецидивирующие выделения из влагалища \nКонтактные кровянистые выделения \nОпущение стенок влагалища \nСексуальные нарушения\nПоллакиурия (мочеиспускание более восьми  \nраз в сутки) \nНоктурия (более одного эпизода мочеиспускания \nза ночь) \nУ ргентные позывы к мочеиспусканию  \nУ ргентное/стрессовое/смешанное недержание мочи \nРецидивирующие инфекции мочевых путей\n\n16\nЭффективная фармакотерапия. 3/2020\nЛекции для врачей\nпроявлением УГН и корректиро-\nвать доступными способами [11]. \nПо данным современных эпидеми -\nологических исследований, в общей \nпопуляции женщин частота сек-\nсуальной дисфункции достигает \n46%, в частности снижение сексу -\nального желания (34%), наруше-\nние возбуждения (23%) и оргазма \n(11%), боль в связи с половым актом \n(44%). У 47% женщин, сообщивших \nо снижении либидо, имеет место \nстрессовое недержание мочи. Еще \nоколо 45% женщин с нарушения -\nми оргазма жалуются на ургентное \nнедержание мочи. В целом, у жен-\nщин, страдающих УГН, риск раз-\nвития сексуальной дисфункции \nв 1,5–2,5 раза выше, чем у здоровых \nженщин [12]. \nВ настоящее время можно утвер -\nждать, что к перечисленным выше \n«классическим» симптомам УГН \nу женщин относится также синдром \nхронической тазовой боли, ассоци -\nированный и с УГН, и с сексуальной \nдисфункцией [13–15]. Есть данные, \nчто около 60% женщин с наруше-\nнием возбуждения и 61% женщин \nс хронической генитальной (тазо-\nвой) болью страдают хроническим \nрецидивирующим циститом [16]. \nВ Бразилии было проведено иссле -\nдование с участием 100 женщин \nс синдромом хронической тазовой \nболи, вошедших в основную груп-\nпу, и 100 здоровых женщин, со-\nставивших контрольную группу. \nОказалось, что женщины с син-\nдромом хронической тазовой боли \nчаще страдали депрессией (63 про -\nтив 38%, р = 0,001). При этом у них \nбыла выявлена положительная \nи независимая корреляция между \nдепрессией и сексуальной дисфунк -\nцией (р = 0,012), которая при син-\nдроме хронической тазовой боли \nтакже встречалась чаще (81 против \n58%, р = 0,003). После коррекции \nпо индексу женской сексуальной \nфункции основная группа уступала \nконтрольной по ряду показателей:\n ■ сексуальное желание (3,0 ± 1,3 \nпротив 3,6 ± 1,3 балла, р = 0,038); \n ■ возбуждение (2,6 ± 1,6 против \n3,4 ± 1,9 балла, р = 0,002); \n ■ увлажненность влагалища \n(3,2 ± 1,9 против 3,7 ± 2,3 балла, \nр = 0,011); \n ■\nоргазм (3,0 ± 1,9 против 3,6 ± 2,2  бал-\nла, р < 0,002); \n ■ боль (2,5 ± 1,7 против 3,4 ± 2,2 бал-\nла, р < 0,001). \nВместе с  тем между  группами \nне было различий по показателям \nудовлетворенности (р = 0,337) и об -\nщему баллу женской сексуальной \nфункции (р = 0,252) [17]. \nВрачу-клиницисту следует помнить, \nчто в клинической практике чаще \nвсего наблюдается не  моносим -\nптомное, а полисимптомное тече -\nние УГН, которое в большинстве \nслучаев требует участия в диагно-\nстическом поиске и планировании \nлечебных мероприятий не толь-\nко гинеколога, но и уролога. \nИтак, в структуру УГН у женщин \nтрадиционно включаются заболе-\nвания и патологические состояния, \nразвивающиеся в половой системе \nи нижних отделах мочевой системы. \nЭто объясняется хорошо известным \nфактом общности эмбрионального \nпроисхождения, теснейшими топо -\nграфо-анатомическими связями \nи  взаимоотношениями нижних \nмочевых путей и органов женской \nполовой системы, а  самое  глав-\nное – едиными механизмами гор-\nмональной регуляции, основанными \nна важной роли половых гормонов \nв обеспечении нормального анато -\nмо-функционального состояния \nурогенитального тракта.\nСовременная терминология\nЕще совсем недавно УГН у жен-\nщин традиционно связывались \nисключительно с возрастным де-\nфицитом эстрогенов, а для общего \nобозначения процессов старения \nженского урогенитального тракта \nрекомендовалось использовать тер-\nмин «вульвовагинальная атрофия». \nПо сути, он был методологически \nневерным, поскольку отражал воз -\nрастные атрофические процессы \nтолько в половой системе, игно-\nрируя аналогичные атрофические \nпроцессы в мочевой системе [18]. \nОчевидно, в определенной степени \nиз-за этого УГН у женщин занима -\nлись преимущественно гинекологи. \nУ рологи не всегда могли в соответ-\nствии с профильными рекоменда-\nциями оказать эффективную по -\nмощь таким пациенткам, поскольку \nрассматривали УГН прежде всего \nкак гинекологическую проблему, \nсвязанную с  возрастным дефи-\nцитом эстрогенов (менопаузой). \nМожно также предположить, что \nмоногормональная эстрогеновая \nконцепция патогенеза УГН у жен-\nщин также во многом сформировала \nи традиционные терапевтические \nподходы, в основе которых лежит \nлокальное применение препара-\nтов, содержащих только эстрогены \n(в виде эстриола) [19]. \nРеволюционным прорывом в сов-\nременной методологии и  пони-\nмании сущности УГН у женщин \nможно считать решение экспертов \nМеждународного общества по из-\nучению женского сексуального здо-\nровья и Североамериканского сооб -\nщества по менопаузе. В 2014 г. они \nдоговорились о замене общеприня -\nтого, но неполноценно отражавше -\nго суть УГН термина «вульвоваги-\nнальная атрофия» новым термином \n«генитоуринарный менопаузальный \nсиндром» (ГУМС) [20]. \nСогласно современному определе-\nнию, ГУМС – это симптомоком-\nплекс, который включает в себя \nфизиологические и анатомические \nизменения, возникающие на фоне \nдефицита эстрогенов и других по-\nловых стероидов у женщин в наруж-\nных половых органах, промежно-\nсти, влагалище, уретре и мочевом \nпузыре [20]. По мнению некоторых \nавторов, следовало бы расширить \nперечень «традиционных» зон воз -\nрастной урогенитальной атрофии за \nсчет соединительнотканных и мы-\nшечных структур тазового дна, \nдисфункция которых играет одну \nиз ключевых ролей в патогенезе УГН \nу женщин [21]. Однако даже несмо -\nтря на это, современное понимание \nГУМС как полигормональной про -\nблемы урогенитального тракта, а не \nкак проблемы эстрогенов позволяет, \nна наш взгляд, более эффективно \nуправлять УГН у женщин в любом \nвозрасте. Кроме того, подобный \nподход объясняет распространен-\nную недостаточную эффективность \nместной терапии эстрогенами при \nлечении многих клинических вари -\nантов УГН, в частности хрониче -\nских рецидивирующих циститов, \nсиндрома хронической тазовой \n\n17\nУрология и нефрология\nЛекции для врачей\nболи, определенных видов недер-\nжания мочи [22–24]. \nКлючевые эндокринологические \nмеханизмы \nСтарение урогенитального трак-\nта следует рассматривать наряду \nс другими проявлениями общего \nстарения организма, которое на-\nходится под контролем нейроим-\nмуноэндокринных механизмов \nрегуляции гомеостаза. Это связа-\nно с тем, что именно гармоничное \nвзаимодействие нервной, иммунной \nи эндокринной систем составляет \nтак называемый ключевой треуголь -\nник гомеостаза, обеспечивающий \nздоровье и активное долголетие \n(рис. 1) [25, 26].\nПоловые гормоны (прогестерон, \nандрогены, эстрогены) в силу их \nполифункциональной физиологи -\nческой роли представляются од-\nними из важнейших эндокринных \nрегуляторов большинства функ-\nций организма как у мужчин, так \nи у женщин. С возрастом уровень \nвсех половых гормонов у всех людей \nснижается, что совпадает с началом \nформирования и прогрессирования \nмногих ассоциированных с воз-\nрастом заболеваний, в том числе \nи абсолютно гормонозависимого \nурогенитального тракта. Поэтому \nу  ранее урологически здоровых \nженщин по мере старения могут \nпоявиться различные симптомы \nнарушений функции мочеполовой \nсистемы (стрессовое недержание \nмочи,  гиперактивный мочевой \nпузырь, ноктурия, рецидивирую -\nщие воспалительные заболевания \nмочевого пузыря (циститы) и т.д.) \n[27–29].\nТрадиционно считалось, что раз-\nличные УГН у женщин связаны \nпреимущественно с  дефицитом \nэстрогенов, поэтому их относят \nк ранним проявлениям климак-\nтерического синдрома наряду \nс  приливами и  вазомоторными \nрасстройствами [4, 11]. Однако \nпри старении постепенно сни-\nжаются синтез и секреция всех \nполовых гормонов. Раньше дру -\nгих гормонов (уже после 35 лет) \nсокращается выработка прогесте-\nрона. Потом начинает уменьшаться \nсекреция андрогенов, к 40 годам их \nуровень становится практически \nв два раза ниже такового в 20-лет -\nнем возрасте [19, 30]. В период с 40 \nдо 50 лет (менопаузальный пере-\nход) снижается синтез эстрогенов, \nдефицит которых формируется \nв  среднем к  50–52  годам, когда \nу большинства женщин диагно-\nстируется менопауза (происходит \nпоследняя менструация) и мани-\nфестируют различные проявления \nэстрогеновой недостаточности \n(климактерический синдром) [19, \n31]. Таким образом, гормональное \nстарение у  женщин начинается \nдовольно рано (уже после 35 лет), \nа  заканчивается с  наступлени-\nем менопаузы (около 50–52 лет). \nПринимая во внимание этапное \nи последовательное формирование \nвозрастных дефицитов всех поло-\nвых гормонов (сначала прогесте-\nрона, затем андрогенов и, наконец, \nэстрогенов), можно сделать два \nвывода. Первый – рассматривать \nменопаузу с позиции не только де -\nфицита эстрогенов, но и возраст-\nной полигормональной недо-\nстаточности. Второй – признать \nважнейшую роль дефицита всех \nтрех половых гормонов в процессах \nсистемного и клеточного старения, \nвключая урогенитальный тракт, \nдемонстрирующий эмбриологи-\nческое, топографо-анатомическое, \nфункциональное единство и вы -\nраженную  гормонозависимость \n(рис. 2) [32].\nСходство вагинального эпителия \nи уротелия, а также способность \nуротелия синтезировать гликоген \nизвестны еще с 1947 г. В 1948 г. опи -\nсана чувствительность уротелия \nк эстрогенам, а в 1957 г. показа-\nна позитивная реакция уротелия \nна введение эстрогенов в постме-\nнопаузе [33]. \nЧувствительность структур уро-\nгенитального тракта к  половым \nстероидам основана на общности \nи  особенностях эмбриогенеза. \nИ мочевыводящие, и половые пути \nпроисходят из  промежуточной \nмезодермы раннего зародыша, что \nобъясняет наличие в них рецепто-\nров к эстрогенам, прогестерону, \nандрогенам и их высокую чувст-\nвительность к половым гормонам \n[11]. У становлено, что рецепторы \nк половым гормонам находятся в ба -\nзальных и парабазальных клетках \nвагинального эпителия, гладкомы -\nПримечание. APUD (Amine – амин, Precursor – предшественник, Uptake – поглощение, \nутилизация, Decarboxylation – декарбоксилирование) – диффузная нейроэндокринная \nсистема. Все клетки APUD-системы (апудоциты) способны накапливать триптофан, \nгистидин и тирозин и превращать их путем декарбоксилирования в нейромедиаторы: \nсеротонин, гистамин и дофамин. Кроме того, любой апудоцит потенциально может \nсинтезировать многие локальные пептидные гормоны.\nРис. 1. Ключевой треугольник гомеостаза\nНервная \nсистема\nИммунная \nсистема\nЭндокринная  \nсистема\nОрганы и ткани\nДИФФУ зНАя НЕйРОЭНДОКРИННАя СИСТЕМА\nНЕйРОИММУНОЭНДОКРИНОЛОГИя\n Клетки основных тканей\n Иммунокомпетентные клетки\n Нервные клетки и волокна\n Клетки APUD-системы\n\n18\nЭффективная фармакотерапия. 3/2020\nЛекции для врачей\nшечных клетках сосудов, нижней \nтрети влагалища, коже и поперечно-\nполосатых мышцах промежности, \nуротелии, эндотелии сосудов вла -\nгалища, стенках мочевого пузыря \nи уретры [34]. С помощью имму -\nнологических и иммуноцитохими -\nческих методов во всех структурах \nурогенитального тракта выявлена \nлокализация альфа- и бета-эстроге -\nновых, прогестероновых рецепторов \n(типа А и В), рецепторов к андроге -\nнам [11]. Рецепторы к эстрогенам, \nкоторые имеют наибольшую плот-\nность, располагаются в производ-\nных эктодермы и, вероятно, играют \nдоминирующую роль в развитии \nзаболеваний влагалища и вульвы. \nПоказано, что популяция и плот-\nность рецепторов к половым сте-\nроидам в  структурах мочевых \nпутей и влагалища различны, что, \nпо-видимому, объясняет разно-\nвременный ответ на заместитель-\nную гормонотерапию. Так, если во \nвлагалище, уретре и мочевом пузы -\nре преобладает экспрессия обоих \nтипов эстрогеновых рецепторов, то \nв промежности и нижней трети вла -\nгалища доминируют андрогеновые \nрецепторы, а значит, эти структуры \nмогут чуть позже отвечать на воз-\nдействие терапии эстрогенами [11]. \nЭкспрессия прогестероновых рецеп -\nторов в клетках-мишенях в целом \nи в урогенитальном тракте в частно -\nсти существенно зависит от уровня \nэндогенных эстрогенов. Восполнение \nлокального дефицита эстрогенов \nв гормонозависимых клетках жен-\nской мочеполовой системы способно \nпозитивно влиять на эстрогензави -\nсимый путь клеточного метаболиз-\nма и одновременно активизировать \nэкспрессию в них прогестероновых \nрецепторов, соответственно усили -\nвая прогестероновый путь регуляции \nклеточных функций. Но при дефи-\nците эндогенного прогестерона (он \nобычно начинает формироваться \nу женщин после 35 лет) этот меха-\nнизм, несмотря на достаточность \nэстрогенов, нарушается, а значит, \nпрогестерон не  может проявить \nбиологические эффекты. \nТаким образом, эстрогены и про-\nгестерон функционируют в одной \n«гормональной связке» [35]. Поэтому \nочевидно, что лишение гормоноза-\nвисимых тканей урогенитально-\nго тракта эффектов прогестерона \nможет предопределять недостаточ-\nную эффективность традиционной \nлокальной гормонотерапии ГУМС \nс применением препаратов, содер-\nжащих только эстрогены. Например, \nнормальное анатомо-функциональ -\nное состояние влагалища обеспе -\nчивается тесным взаимодействием \nвагинального гормонозависимого \nэпителия и бактериального микро-\nбиоценоза (лактобактерий). Это важ -\nнейшие и влияющие друг на друга \nкомпоненты системы локального го -\nмеостаза, направленной на поддер-\nжание постоянства вагинального \nрН-баланса на уровне 3,2–4,5 [36]. \nПод влиянием эстрогенов происхо -\nдит рост и созревание вагинального \nэпителия, а также синтез и накопле -\nние в нем гликогена – ключевого \nсубстрата для жизнедеятельности \nлактобактерий, который должен ока -\nзаться в просвете влагалища, чтобы \nего утилизировали лактобактерии. \nПроцесс освобождения  гликоге-\nна из эпителия влагалища требует \nобязательного участия прогесте-\nрона, который способствует фор-\nмированию промежуточных слоев \nвагинального эпителия и его естест-\nвенной десквамации. Аналогичная \nситуация имеет место и в гормоно-\nзависимом уротелии нижних моче-\nвых путей, где эстрогены выполняют \nстоль же критические физиологи-\nческие функции в отношении уро-\nтелия. Они обеспечивают его рост \nи созревание, синтез и накопление \nв  нем  гликогена, а  также синтез \nлокальных факторов местного им-\nмунитета (иммуноглобулинов) и за -\nщитных мукополисахаридов – гли-\nкозаминогликанов (гиалуроновой \nкислоты и ее соли натрия и цинка, \nхондроитина сульфата, гликопроте -\nинов, муцина). Последние состав-\nляют поверхностный гликокаликс \nслизистой мочевого пузыря – мощ-\nную природную систему антибакте -\nриальной и противовоспалительной \nзащиты нижних мочевых путей [37, \n38]. Однако полноценная природная \nантибактериальная защита уротелия, \nуретры и мочевого пузыря у женщин \nбез прогестерона невозможна. Это \nсвязано с тем, что эстрогены влия-\nют на синтез гликозаминогликанов \nв уротелии мочевого пузыря, а про -\nгестерон – на выделение его эпите-\nлиальными клетками [39, 40]. \nНовые экспериментальные данные \nс культурами клеток уротелия мо-\nчевого пузыря свидетельствуют, что \nэкспрессия Toll-подобных рецепторов \nпятого типа (TLR5), принимающих \nактивное участие в обеспечении вро -\nжденного иммунитета слизистой мо -\nчевого пузыря за счет регуляции в ней \n24\n20\n16\n12\n8\n4\n0\nКонцентрация в плазме, мг/кг\nВозраст, лет\n20             25             30             35            40             45             50             55             60             65\n  Тестостерон\n  Эстрадиол\n  Прогестерон\nРис. 2. Хронология развития возрастных дефицитов половых гормонов у женщин\n\n19\nУрология и нефрология\nЛекции для врачей\nсинтеза соответствующего TLR5-\nбелка, и функциональная активность \nмакрофагального интерлейкина 6, \nзадействованного в воспалительных \nреакциях, модулируются как эстради -\nолом, так и прогестероном [41]. \nВ эксперименте показано, что при \nдополнительном назначении нату -\nрального прогестерона лаборатор-\nным животным с моделью сепсиса \nуровни цитокинов системного вос-\nпаления (интерлейкина 6 и факто-\nра некроза опухоли альфа) и по-\nказателей перекисного окисления \nлипидов (малонового диальдегида) \nбыли достоверно ниже, чем в группе \nнелеченого контроля. На основании \nполученных результатов было вы-\nсказано предположение о выражен -\nных противовоспалительных и ан-\nтиоксидантных свойствах, которые \nпроявляет прогестерон в условиях \nинфекционной агрессии [42]. \nОсобое значение прогестерон имеет \nдля обеспечения синтеза мышечного \nбелка, в частности в мышцах мало-\nго таза и промежности. Некоторые \nсчитают эстрогены своеобразными \nанаболиками для мышечной ткани, \nспособными поддержать метаболизм \nеще здоровых миоцитов. Однако при \nуже имеющейся саркопении (дефици -\nте количества и качества мышечной \nмассы) вероятность того, что они \nсмогут остановить потерю мышечной \nмассы и восстановить ее, небольшая. \nПоэтому они не могут считаться тера -\nпией первой линии при саркопении, \nтем более что с возрастом экспрессия \nрецепторов к эстрогенам у женщин \nсущественно снижается [43, 44].\nПри исследовании экспрессии \nрецепторов к половым гормонам \nв  био-птатах мышечных и  фас -\nциальных структур m. levator ani  \nу  55 менопаузальных женщин \nP . Copas и соавт. (2001) ни в одном \nобразце не нашли доказательств \nядерной экспрессии эстрогеновых \nрецепторов, хотя некоторые клетки \nмышечной стромы действительно \nих экспрессировали. Однако при \nэтом экспрессия прогестероновых \nи андрогеновых рецепторов была \nобнаружена и в мышечных, и в стро -\nмальных элементах m. levator ani и ее \nфасции [45]. \nУ женщин в постменопаузе терапия \nэстрадиолом не ассоциировалась \nс наращиванием мышечной массы \nи силы, в то время как назначение \nтестостерона и прогестерона уве-\nличивало фракционную скорость \nсинтеза ряда мышечных белков \nпримерно на  50% по  сравнению \nс контрольной группой и группой \nплацебо [46–48]. \nНа сегодняшний день у прогестерона \nдоказаны выраженные миелинрепа -\nративные, анксиолитические, анти -\nдепрессивные и нейропротективные \nсвойства, которые хорошо изучены \nкак в экспериментальных моделях \nнейродегенерации, так и в клини-\nческих исследованиях (особенно \nв отношении невропатической боли) \n[49–52]. Это позволяет рассмотреть \nвозможность назначения прогесте-\nрона женщинам по неклассическим, \nили нерепродуктивным, показаниям. \nСреди них нарушения сна, тревож-\nно-депрессивный и астенический \nсиндромы, хронический болевой \nсиндром, сосудистые и травматиче -\nские повреждения нервной системы \nи т.д. [53–57]. \nКроме того, в настоящее время име -\nется доказательная база на уровне \nКокрановского обзора, согласно \nкоторой применение натурального \nпрогестерона для коррекции невро -\nпатической боли у женщин с идио-\nпатическим синдромом хронической \nтазовой боли целесообразно и эф-\nфективно [22]. \nТаким образом, с  точки зрения \nсовременной эндокринологии про-\nгестерон не просто биохимический \nсубстрат для дальнейшего синтеза \nандрогенов и  эстрогенов, а  важ-\nный самостоятельный гормон, ак-\nтивирующий экспрессию не менее \n1800 генов (для сравнения: актива-\nция эстрогеновых рецепторов при-\nводит к модуляции экспрессии около \n600 генов, андрогеновых рецепто-\nров – около 250 генов) [58]. \nДоступные данные литературы \nпозволяют высказать однозначное \nмнение, что для обеспечения нор-\nмального анатомо-функциональ-\nного состояния многих органов \nи систем (в том числе урогениталь-\nного тракта) женщинам в любом \nвозрасте необходим достаточный \nуровень как эндогенных эстроге-\nнов, так и эндогенного прогесте-\nрона. Последний обеспечивает \nцелый спектр позитивных эффек-\nтов за счет образования многочи-\nсленных активных метаболитов \n(17-альфа-гидроксипрогестерона, \n11-дезоксикортикостерона, 20-аль-\nфа-дигидропрогестерона, 5-бета-\nпрегнанолона, 5-бета-прегнандиона, \n5-альфа-прегнанолона, 5-альфа-\nпрегнандиона) (табл. 2) [59–68].\nКлиническая целесообразность \nи эффективность применения \nлокальной комбинированной \nэстроген-гестагенной терапии \nСогласно общепринятому консенсу -\nсу, симптомы УГН (ГУМС) – глав-\nное показание для назначения \nлокальной, а при сочетании сим-\nптомов УГН (ГУМС) с  другими \nклимактерическими нарушениями – \nсистемной гормонозаместительной \nтерапии препаратами эстрогенов \n[4, 11, 19]. \nПоказано, что низкодозированные \nэстрогены для локального приме-\nнения при симптомах УГН (ГУМС) \nв постменопаузе более эффективны, \nчем системные препараты, и обла-\nдают минимальной абсорбцией. \nМетаанализ 54 исследований про-\nдемонстрировал статистически \nзначимую эффективность эстроге -\nнов при лечении симптомов УГН \n(ГУМС) в постменопаузе. Пик эф-\nфективности приходился на третий \nмесяц терапии, которая в некоторых \nслучаях, например при длительном \nперсистировании симптомов УГН \n(ГУМС), может носить пожизнен-\nный характер [4, 11, 19]. \nОднако, как следует из вышеизло-\nженного, современная полигор-\nмональная концепция патогенеза \nУГН (ГУМС) и  установленная \nважнейшая роль прогестерона \nв регуляции эффектов эстрогенов \nв урогенитальном тракте у женщин \nоткрывают новые возможности для \nоптимизации традиционной фар-\nмакотерапии УГН (ГУМС). Если \nранее рекомендовалось использо-\nвать только местные препараты, \nсодержащие эстрогены, то теперь – \nдополнять их локальными (топи -\nческими) формами прогестерона. \nТаким образом, на смену терапии \nУГН (ГУМС) местными гормональ -\nными монопрепаратами пришла \nтерапия комбинированными пре-\n\n20\nЭффективная фармакотерапия. 3/2020\nпаратами, которая обладает более \nвыраженным патогенетическим \nвоздействием, поскольку позво-\nляет эффективнее достигать целей \nтерапии УГН (ГУМС):\n ■ улучшения кровоснабжения \nвлагалищной стенки и  детру -\nзора; \n ■ восстановления транссудатив -\nной функции слизистых обо -\nлочек урогенитального тракта; \n ■ сохранения оптимального ко -\nличества коллагена, обеспечи -\nвающего достаточную толщину \nи эластичность эпителия; \n ■ стимуляции секреции имму -\nноглобулинов и  локального \nиммунитета, препятствующих \nразвитию рецидивирующей ин -\nфекции [69].\nНа данный момент в мире есть толь -\nко один комбинированный эстро -\nген-гестагенный препарат для ком -\nбинированной локальной терапии \nУГН (ГУМС), который, по счастью, \nдоступен и в России. Пока его боль\n-\nше используют гинекологи, но посте -\nпенно он, показывая эффективность \nи безопасность, получает все большее \nраспространение в урологической \nи урогинекологической практике.\nНа  кафедре урологии Москов-  \nского государственного медико-сто -\nЛекции для врачей\nТаблица 2. Неклассические (нерепродуктивные) эффекты натурального прогестерона и его метаболитов \nНеклассический эффект Описание\nГ ипогликемический Повышение чувствительности периферических тканей к инсулину\nПрямое регулирующее влияние на экспрессию гена инсулинового рецептора \n(совместно с эстрогенами, андрогенами, витамином D)\nОпосредованное влияние на уровень инсулина через ингибирование секреции \nкортизола\nЭндотелийпротективный \nи антиаритмогенный\nРегуляция апоптоза, клеточной пролиферации и адгезии эндотелия \nи гладкомышечных клеток сосудов \nДополнительное снижение синтеза норадреналина и провоспалительных \nцитокинов в стенке сосудов\nУвеличение пропускной способности кальциевых каналов и концентрации \nкальция в кардиомиоцитах, что ведет к ликвидации кальцийзависимых \nаритмий и снижению риска внезапной коронарной смерти в эксперименте\nИммуномодулирующий \nи противовоспалительный\nПодавление функций макрофагов и T-лимфоцитов \nИнгибирование активности Т-киллеров\nУ меньшение образования свободных радикалов и периферических антител\nУ меньшение образования провоспалительных цитокинов \nАнтисаркопенический Активация совместно с другими анаболическими гормонами (андрогенами, \nвитамином D, гормоном роста и дегидроэпиандростероном) экспрессии генов \nсинтеза мышечных белков\nАнтиальдостероновый \n(диуретический и гипотензивный)\nКонкурентное взаимодействие с рецепторами альдостерона в почках, \nчто способствует усилению натрийуреза и диуреза\nАнксиолитический и гипногенный Натуральный прогестерон и его мозговые естественные метаболиты \n(аллопрегнанолон и 5-альфа-прегнанолон) – мощные нейростероиды, \nспособные связываться с ГАМК-рецепторами мозга и влиять \nна ГАМКергические структуры, а также играть роль активаторов синтеза \nэндогенных опиоидов и природных ингибиторов обратного захвата \nсеротонина, который в биохимическом цикле трансформаций является \nпредшественником гормона сна – мелатонина\nСексуальный Нейроактивные метаболиты натурального прогестерона (в частности, \nаллопрегнанолон и тетрагидродезоксикортикостерон) – мощные \nнейростероиды, уменьшающие тревожность и усиливающие релаксацию \nи либидо\nМиелинрепаративный/\nнейрорепаративный \nИнгибирование нейрональных ацетилхолиновых N-рецепторов (натуральный \nпрогестерон)\nАктивация рецепторного комплекса ГАМК типа А (аллопрегнанолон)\nАктивация синтеза миелиновых белков в нейронах глии\nУвеличение количества олигодендроцитов, экспрессирующих основной белок \nмиелина и фермент 2',3'-циклический нуклеотид-3'-фосфодиэстеразу \nУ меньшение окислительного стресса нервной ткани\nАнальгезирующий Повышение порога болевой перцепции в мозге за счет активации синтеза \nэндогенных опиоидов и активности ГАМКергических структур мозга \nПовышение порога болевой рецепции на периферии за счет блокады синтеза \nпростагландинов в тканях\n\n21\nУрология и нефрология\nЛекции для врачей\nматологического университета им. \nА.И. Евдокимова было проведено \nпроспективное исследование. В него \nвключали женщин в пери- и пост-\nменопаузе в  возрасте 45–80  лет, \nкоторым предстояла хирургиче-\nская коррекция пролапса тазовых \nорганов или недержания мочи при \nусловии, что они не получали сис-\nтемной менопаузальной гормоно-\nзаместительной терапии в течение \nшести месяцев, предшествовавших \nисследованию. Одна группа высту -\nпала в качестве группы сравнения. \nДругой группе проводилась терапия \nкомбинированным эстроген-геста -\nгенным препаратом во время пред-\nоперационной подготовки (в тече-\nние месяца) и послеоперационном \nпериоде (один месяц), что способ-\nствовало более быстрому уменьше -\nнию расстройств мочеиспускания \nи симптомов урогенитальной атро -\nфии, а также нормализации биоце -\nноза влагалища на фоне улучшения \nпоказателей качества жизни [70].\nРоссийские урологи наблюдали \n125 женщин пери- и постменопау -\nзального возраста с лабораторно под-\nтвержденной клинической картиной \nатрофического вульвовагинита, ко -\nторым планировалось проведение \nхирургической коррекции недержа -\nния мочи/пролапса тазовых органов \n[71]. Все пациентки были проопери -\nрованы. Основная группа (n =  95) \nполучала локальную терапию комби -\nнированным эстроген-гестагенным \nпрепаратом в два этапа: в течение \n30 дней до операции (20 дней по две \nкапсулы и  десять дней по  одной \nкапсуле) и 30 дней после операции \n(две капсулы в  неделю). Г руппу \nконтроля составили 30 пациенток. \nНа всех этапах лечения проводилась \nсубъективная и объективная оценка \nвыраженности расстройств моче-  \nиспускания и урогенитальной атро -\nфии (опросник UDI-6), их влияния \nна качество жизни (опросник IIQ-7), \nпоказателей бактериурии и биоце-\nноза влагалища, частоты развития \nнежелательных явлений и послеопе -\nрационных осложнений. По исход-\nным характеристикам группы были \nсопоставимы. На этапе доопераци-\nонной подготовки и в послеопера-\nционном периоде в основной груп-\nпе значимо (р < 0,05) уменьшилась \nчастота расстройств мочеиспуска-\nния и симптомов урогенитальной \nатрофии, улучшились показатели \nбиоценоза влагалища и качество \nжизни (табл. 3). Кроме того, в основ -\nной группе наблюдалась тенденция \nк снижению частоты бактериурии \n(р < 0,05). Однако не было значимых \nразличий по срокам восстановления \nмочеиспускания после операции \nи продолжительности пребывания \nв стационаре, а кроме того, по числу \nпослеоперационных осложнений. \nТем не менее авторы пришли к вы-\nводу, что применение комбиниро-\nванного эстроген-гестагенного пре-\nпарата способствовало снижению \nвыраженности ГУМС у женщин при \nхирургической коррекции недержа -\nния мочи или пролапса гениталий \nи может быть рекомендовано как \nв до-, так и в послеоперационном \nпериоде [71]. \nВ другое исследование, проведен-\nное российскими урологами, были \nвключены 164 пациентки в пери- \nи постменопаузе, с лабораторно \nподтвержденной картиной ГУМС \nи рецидивирующими инфекциями \nнижних мочевых путей (циститами \nи уретритами) [72]. Всем женщи-\nнам проводилась стандартная анти -\nбактериальная терапия инфекций \nнижних мочевых путей в соответ -\nствии с результатами бактериоло -\nгического посева мочи, согласно \nроссийским клиническим реко-\nмендациям. Кроме того, пациентки \nосновной группы (n = 67) получали \nкомбинированный эстроген-геста -\nгенный препарат интравагинально \nв два этапа: в течение 20 дней по две \nкапсулы в сутки, затем в течение \nдесяти дней по  одной капсуле \nв сутки. Пациенткам группы срав -\nнения (n = 67) дополнительно был \nназначен монопрепарат эстрогена \nв два этапа: в течение 14 дней по од -\nному суппозиторию в день, далее \nв течение 14 дней по одному суппо -\nзиторию два раза в неделю. В груп -\nпу контроля вошли 30 пациенток, \nполучавших только стандартную \nантибактериальную терапию по по -\nводу инфекций нижних мочевых \nпутей, локальная гормональная \nтерапия ГУМС им не  проводи-\nлась. Период наблюдения составил \n12 месяцев после окончания курса \nлечения. По исходным характери-\nстикам группы были сопоставимы -\nми. На всех этапах исследования \nв группе пациенток, получавших \nтерапию с применением комбини -\nрованного эстроген-гестагенного \nпрепарата, имела место более вы-\nраженная положительная динами -\nТаблица 3. Динамика симптомов в основной группе (локальная терапия комбинированным эстроген-гестагенным \nпрепаратом) и группе контроля\nПараметр После первого этапа После второго этапа\nосновная группа группа контроля основная группа группа контроля\nРасстройства \nмочеиспускания, %\n74 100 28 39\nКачество жизни \nпо IIQ-7, баллы\n70 ± 7,7 88 ± 5,6 29 ± 4,4 38 ± 2,9\nУ рогенитальная \nатрофия, %\n43 100 35 71\nНормоценоз \nвлагалища, %\n88 48 95 62\nБактериурия, % 64 79 39 45\n\n22\nЭффективная фармакотерапия. 3/2020\nЛекции для врачей\nка (р < 0,05) (табл. 4). На момент \nвключения в исследование во всех \nтрех группах у 100% пациенток ин -\nфекции мочевых путей (цистит, \nуретрит) носили рецидивирующий \nхарактер – не менее трех эпизодов \nза последний год. за период лече-\nния и наблюдения (12 месяцев) \nв основной группе не зафиксиро-\nвано ни одного эпизода инфекции \nмочевых путей. В группе сравне -\nния рецидив инфекции мочевых \nпутей перенесли 47% пациенток, \nа в группе контроля – 62% паци-\nенток. Таким образом, применение \nкомбинированного эстроген-геста -\nгенного препарата в комплексной \nтерапии рецидивирующих цисти-\nтов и уретритов у женщин с ГУМС \nв пери- и постменопаузе приводи -\nло к улучшению результатов лече -\nния инфекций нижних мочевых \nпутей, снижению выраженности \nсимптомов ГУМС и частоты ре-\nцидивов и может быть рекомен-\nдовано к использованию у таких \nпациенток [72]. \nВ  исследование А.В. Кузьменко \nи соавт. (2019) включено 60 жен-\nщин в возрасте 45–65 лет, страдаю-\nщих постменопаузальным атрофи-\nческим вагинитом и хроническим \nрецидивирующим бактериальным \nциститом в  стадии обострения \n[73]. Пациентки были разделены \nна две группы по 30 человек. Всем \nженщинам в течение трех месяцев \nпроводилась этиотропная антибио-\nтикотерапия, в первой группе – в со -\nчетании с местной монотерапией \nэстрогенами, во второй группе – \nв сочетании с комбинированным \nэстроген-гестагенным препаратом. \nЭффективность лечения оценивали \nна первые, седьмые сутки терапии \nи через три месяца. Нормализация \nрH влагалища, восстановление его \nбиоценоза и вследствие этого умень-\nшение жалоб на сухость и жжение во \nвлагалище, а также диспареунию от -\nмечены у 83,3% женщин первой груп -\nпы и 96,7% женщин второй группы. \nПоддерживающий прием комби-\nнированного препарата в течение \nтрех месяцев позволил сохранить \nнормобиоценоз влагалища до вос-\nстановления его трофики, уменьшить \nчастоту бактериурии и лейкоцитурии \nна 20% по сравнению с результатами \nпервой группы и статистически зна -\nчимо (р < 0,05) сократить количество \nрецидивов инфекции [73].\nТаким образом, доступный клини -\nческий опыт применения комбини-\nрованного эстроген-гестагенного \nпрепарата для локальной терапии \nУГН (ГУМС) у женщин показывает \nего выраженный и стойкий лечебно-\nпрофилактический эффект в отно -\nшении различных клинических ва -\nриантов УГН (ГУМС) по сравнению \nс традиционной местной моноте-\nрапией эстрогенами, что позволяет \nрекомендовать его более широкое \nвнедрение в рутинную урологиче-\nскую практику.\nЗаключение\nСегодня назрела необходимость \nоптимизации современной ло-\nкальной гормонотерапии различ-\nных УГН у женщин, объединенных \nметодологически правильным сов -\nременным термином ГУМС. \nНужно учитывать, что урогениталь -\nный тракт – одна из самых гормо-\nнозависимых систем организма, \nа половые гормоны (и прежде всего \nэстрогены и прогестерон) тесно \nвзаимодействуют в процессе регу -\nляции всех функций в организме \nженщины. С  этой точки зрения \nпрогестерон, обладающий уникаль -\nными и позитивными локальными \nэффектами, может стать важным \nдополнением к местному лечению \nУГН (ГУМС) эстрогенами. Кроме \nтого, дефицит прогестерона при ес -\nтественном старении женщины раз -\nвивается гораздо раньше эстрогено -\nвой недостаточности и, безусловно, \nтребует замещения. \nзнакомство урологов с новой кон -\nцепцией УГН (ГУМС) у женщин \nи современными подходами к па -\nтогенетической локальной гормо-\nнозаместительной терапии этих \nнарушений представляется сейчас \nкрайне важным. К урологам обраща -\nется за помощью большое число па -\nциенток с ГУМС, а спектр лечебных \nмероприятий, которые они могут \nпредложить, ограничен. В результа -\nте искусственно создается ситуация \n«неизлечимого» заболевания. Между \nтем большинству из этих женщин \nможно помочь, если, опираясь \nна новую концепцию УГН (ГУМС), \nоптимизировать локальную гормо-\nнозаместительную терапию УГН \n(ГУМС) путем более широкого \nприменения в клинической уроло -\nгической практике эффективного \nи безопасного комбинированного \nпрепарата, содержащего эстроген \nи прогестерон.\n  \nТаблица 4. Динамика симптомов в основной группе (локальная терапия комбинированным эстроген-гестагенным \nпрепаратом), группе сравнения (локальная монотерапия эстрогенами) и группе контроля\nПараметр Основная группа Г руппа сравнения Г руппа контроля\nдо лечения после лечения до лечения после лечения до лечения после лечения\nРасстройства \nмочеиспускания, %\n100 18 100 26 100 58\nКачество жизни \nпо IIQ-7, баллы\n96 ± 8,1 67 ± 6,8 93 ± 7,2 68 ± 5,6 41 ± 4,4 66 ± 4,3\nСимптомы ГУМС, % 100 39 71 62 100 96\nНормоценоз \nвлагалища, %\n56 69 57 51 61 56\nБактериурия, % 100 4 100 12 100 26\n\n23\nУрология и нефрология\nЛекции для врачей\nЛитература\n1. Каприн А.Д., Аполихин О.И., Сивков А.В. и др. Ана -\nлиз уронефрологической заболеваемости и смертно -\nсти в Российской Федерации за период 2002–2014 гг. \nпо данным официальной статистики // Эксперимен -\nтальная и клиническая урология. 2016. № 3. С. 4–13. \n2. Серов В.Н. Терапия урогенитальных расстройств, об -\nусловленных дефицитом эстрогенов // Акушерство, ги -\nнекология и репродукция. 2010. Т. 4. № 1. С. 21–36. \n3. Горбунова Е.А., Аполихина И.А. Атрофический ци -\nстоуретрит как одна из  граней  генитоуринарного \nсиндрома  // Эффективная фармакотерапия. 2015. \n№ 36. С. 32–39. \n4. Менопауза / под ред. Р.Б. Уонг-Ченг, Д.М. Ньюнер, \nВ.М. Барнаби. М.: Практическая медицина, 2008.\n5. Calleja-Agius J., Brincat M.P. Urogenital atrophy  // \nClimacteric. 2009. Vol. 12. № 4. Р. 279–285.\n6. Sanches-Rodríguez M.A., Zacaríias-Flores M., Arronte-\nRosales A. et al. Menopause as risk factor for oxidative \nstress // Menopause. 2012. Vol. 19. № 3. Р. 361–367.\n7. Балан B.E., Сметник В.П., Анкирская A.C. и др. Уро\n-\nгенитальные расстройства в климактерии // Медици -\nна климактерия / под ред. В.П. Сметник. М.: Litterra, \n2006. С. 217–290.\n8. Шмелева С.В., Карташев В.П. Частота урогениталь -\nных нарушений в зависимости от возраста // Вестник \nвосстановительной медицины. 2008. № 4. С. 95–97. \n9. Barlow D.H., Cardozo L.D., Francis R.M. et al. Urogenital \nageing and its effect on sexual health in older British \nwomen // Br. J. Obstet. Gynaecol. 1997. Vol. 104. № 1. \nР. 87–91.\n10. Al Baghdadi O., Ewies A.A. Topical estrogen therapy \nin the management of postmenopausal vaginal atrophy: \nan up-to-date overview // Climacteric. 2009. Vol. 12. \n№ 2. Р. 91–105.\n11. Балан В.Е., Ковалева Л.А. Урогенитальные расстрой\n-\nства в климактерии: особенности лечения // Гинеко -\nлогия. 2014. Т. 16. № 1. С. 81–84.\n12. McCool M.E., Zuelke A., Theurich M.A. et al. Prevalence \nof  female sexual dysfunction among premenopausal \nwomen: a  systematic review and meta-analysis \nof observational studies // Sex. Med. Rev. 2016. Vol. 4. \n№ 3. Р. 197–212. \n13. Besiroglu M.D.H., Dursun M.D.M. The association \nbetween fibromyalgia and female sexual dysfunction: \na systematic review and meta-analysis of observational \nstudies // Int. J. Impot. Res. 2019. Vol. 31. № 4. Р. 288–297.\n14. Berghmans B. Physiotherapy for pelvic pain and female \nsexual dysfunction: an untapped resource  // Int. \nUrogynecol. J. 2018. Vol. 29. № 5. Р. 631–638.\n15. Rana N., Drake M.J., Rinko R. et al. The fundamentals \nof chronic pelvic pain assessment, based on international \ncontinence society recommendations  // Neurourol. \nUrodyn. 2018. Vol. 37. № S6. Р. S32–S38. \n16. Ghizzani A., Orlandini C., Bernardi M.G. et al. Sexual \npain in women: quality of sex life and marital relations // \nMinerva Ginecol. 2017. Vol. 69. № 4. Р. 381–389. \n17. Da Luz R.A., de Deus J.M., Valadares A.L., Conde D.M.  \nEvaluation of sexual function in Brazilian women with \nand without chronic pelvic pain // J. Pain Res. 2018. \nVol. 11. Р. 2761–2767. \n18. Подзолкова Н.М., Кузнецова И.В., Коренная В.В.  \nГормональная терапия в  пери- и  постменопаузе. \nМ.: ГЭОТАР-Медиа, 2014.\n19. Baber R.J., Panay N., Fenton A. 2016 IMS \nRecommendations on women’s midlife health and \nmenopause hormone therapy  // Climacteric. 2016. \nVol. 19. № 2. Р. 109–150. \n20. Portman D.J., Gass M.L.  Genitourinary syndrome \nof  menopause: new terminology for vulvovaginal \natrophy from the International Society for the Study \nof  Woman’s Sexual Health and the North American \nMenopause Society // Maturitas. 2014. Vol. 79. № 3. \nP. 349–354.\n21. Тюзиков И.А., Жиленко М.И., Поликарпова С.Р.  \nСовременные возможности оптимизации локаль\n-\nной  гормонотерапии урогенитальных наруше-  \nний у женщин на основе комбинированного при-  \nменения вагинальных форм эстриола и  прогес-  \nтерона  // Гинекология. 2018. Т. 20. №  1.  \nС. 117–125. \n22. Cheong Y.C., Smotra G., Williams A.C. Non-surgical \ninterventions for the management of  chronic pelvic \npain  // Cochrane Database Syst. Rev. 2014. Vol.  3. \nCD008797.\n23. Davis S.R., Wahlin-Jacobsen S. Testosterone in women: \nthe clinical significance // Lancet Diabetes Endocrinol. \n2015. Vol. 3. № 12. Р. 980–992.\n24. Sedighimehr N., Manshadi F.D., Shokouhi N., Baghban A.A. \nPelvic musculoskeletal dysfunctions in women with and \nwithout chronic pelvic pain // J. Bodyw. Mov. Ther. \n2018. Vol. 22. № 1. Р. 92–96. \n25. Ziemssen T., Kern S. Psychoneuroimmunology: cross-\ntalk between the immune and nervous systems  // \nJ. Neurol. 2007. Vol. 254. Suppl. 2. Р. 8–11. \n26. Charmandari E., Tsigos C., Chrousos G. Endocrinology \nof  the stress response  // Annu. Rev. Physiol. 2005. \nVol. 67. Р. 259–284. \n27. Тюзиков И.А., Греков Е.А., Апетов С.С. и  др.  \n \nНоктурия:  современные  гендерные аспекты эпи -\nдемиологии, патогенеза и  диагностики  // Экспе-\nриментальная и клиническая урология. 2013. № 3. \nС. 113–122.\n28. Тюзиков И.А. Эндокринологические аспекты пато\n-\nгенеза и  фармакотерапии синдрома хронической \nурогенитальной неинфекционной боли у  жен -\nщин  // Эффективная фармакотерапия. 2014. №  9.  \nС. 4–17.\n29. Тюзиков И.А. Гормональные механизмы патогенеза \nхронического рецидивирующего цистита у женщин \nкак перспективная фармакотерапевтическая опция \nуправления заболеванием // Эффективная фармако -\nтерапия. 2019. Т. 15. № 29. С. 34–46.\n30. Shifren J.L., Hanfling S. Sexuality in midlife and beyond: \nspecial health report. Boston, MA: Harvard University, \n2010.\n\n24\nЭффективная фармакотерапия. 3/2020\nЛекции для врачей\n31. Liang C.C., Lee T.H., Chang S.D. Effects of sex hormones \non cell proliferation and apoptosis in the urinary bladder \nmuscle of  ovariectomized rat  // Taiwan J.  Obstet. \nGynecol. 2013. Vol. 52. № 3. Р. 335–340.\n32. Ворслов Л.О., Тюзиков И.А., Тишова Ю.А. и  др.  \nКвартет здоровья – новая концепция современной \nпрофилактической и эстетической медицины: поло\n-\nвые гормоны у женщин, возможности внутреннего \nи наружного применения // Косметика и медицина. \n2016. № 1. С. 20–30. \n33. Cifuentes L. Epithelium of vaginal type in the female \ntrigone, the clinical problem of trigonitis // J. Urol. 1947. \nVol. 57. № 6. Р. 1028–1037.\n34. Gebhardt J.B., Rickard D.J., Barrett T.J. et al. Expression \nof estrogen receptor isoforms alpha and beta messenger \nRNA in  vaginal tissue of  premenopausal and \npostmenopausal women // Am. J. Obstet. Gynecol. 2001. \nVol. 185. № 6. Р. 1325–1330.\n35. Ciesiółka S., Budna J., Jopek K. et  al. Influence \nof  estradiol-17beta on progesterone and estrogen \nreceptor mRNA expression in  porcine follicular \ngranulosa cells during short-term, in  vitro real-time \ncell proliferation // Biomed Res. Int. 2016. Vol. 2016. \nID 8431018.\n36. Назарова Е.И., Гиммельфарб Е.И., Созаева Л.Г. Дис\n-\nбактериозы влагалища: этиология, патогенез, кли -\nника, лабораторная диагностика. М., 2000. \n37. Parsons C.L. The role of  the urinary epithelium \nin the pathogenesis of interstitial cystitis/prostatitis/\nurethritis  // Urology. 2007. Vol.  69. №  4. Suppl.   \nР. 9–16.\n38. Sivick K.E., Schaller M.A., Smith S.N., Mobley H.L. The \ninnate immune response to uropathogenic Escherichia \ncoli involves IL-17A in  a murine model of  urinary \n \ntract infection  // J.  Immunol. 2010. Vol.  184. №  4. \nР. 2065–2075.\n39. Суфияров А.Д. Менопаузальный цистит. Цисталгия \n(Клинические лекции. Практические рекоменда\n-\nции). Казань: Меддок, 2007. \n40. Тюзиков И.А., Калинченко С.Ю. Эндокринологи -\nческие аспекты хронического цистита у женщин // \nЭкспериментальная и клиническая урология. 2016. \n№ 3. С. 120–126. \n41. Foust-Wright C.E., Pulliam S.J., Batalden R.P. et  al. \nHormone modulation of toll-like receptor 5 in cultured \nhuman bladder epithelial cells  // Reprod. Sci. 2017. \nVol. 24. № 5. Р. 713–719. \n42. Aksoy A.N., Toker A., Celık M.  et al.  The effect \nof progesterone on systemic inflammation and oxidative \nstress in the rat model of sepsis // Indian J. Pharmacol. \n2014. Vol. 46. № 6. Р. 622–666. \n43. Greising S.M., Baltgalvis K.A., Lowe D.A., Warren G.L.  \nHormone therapy and skeletal muscle strength: a meta-\nanalysis  // J.  Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci. 2009. \nVol. 64. № 10. Р. 1071–1081.\n44. Kenny A.M., Kleppinger A., Wang Y., Prestwood K.M.  \nEffects of ultra-low-dose estrogen therapy on muscle \nand physical function in older women // J. Am. Geriatr. \nSoc. 2005. Vol. 53. № 11. Р. 1973–1977.\n45. Copas P., Bukovsky A., Asbury B. et  al. Estrogen, \nprogesterone, and androgen receptor expres-\n \nsion in  levator ani muscle and fascia  // J.  Womens  \nHealth Gend. Based Med. 2001. Vol.  10. №  8.  \nР. 785–795. \n46. Smith G.I., Yoshino J., Reeds D.N. et al. Testosterone \nand progesterone, but not estradiol, stimulate muscle \nprotein synthesis in  postmenopausal women  // \n \nJ.  Clin. Endocrinol. Metab. 2014. Vol.  99. №  1.  \nР. 256–265.\n47. Taylor J.K., Pendleton N.  Progesterone therapy  \nfor the treatment of non-cancer cachexia: a systematic \nreview // BMJ Support Palliat. Care. 2016. Vol. 6. № 3. \nР. 276–286.\n48. Hansen M. Female hormones: do they influence muscle \nand tendon protein metabolism?  // Proc. Nutr. Soc. \n2018. Vol. 77. № 1. Р. 32–41.\n49. Meyer M., Garay L.I., Kruse M.S. et al. Protective effects \nof the neurosteroid allopregnanolone in a mouse model \nof spontaneous motoneuron degeneration // J. Steroid \nBiochem. Mol. Biol. 2017. Vol. 174. Р. 201–216.\n50. Schumacher M., Hussain R., Gago N. et al. Progesterone \nsynthesis in  the nervous system: implications for \nmyelination and myelin repair // Front. Neurosci. 2012. \nVol. 6. ID 10.\n51. Sitruk-Ware R., El-Etr M.  Progesterone and related \nprogestins: potential new health benefits // Climacteric. \n2013. Vol. 16. Suppl. 1. Р. 69–78.\n52. Tang H., Hua F., Wang J.  et al.  Progesterone and \nvitamin D: improvement after traumatic brain injury \nin middle-aged rats // Horm. Behav. 2013. Vol. 64. № 3. \n \nР. 527–538. \n53. Deutsch E.R., Espinoza T.R., Atif F. et al. Progesterone’s \nrole in neuroprotection, a review of the evidence // Brain \nRes. 2013. Vol. 1530. Р. 82–105.\n54. Cooke P.S., Nanjappa M.K., Yang Z., Wang K.K. \nTherapeutic effects of progesterone and its metabolites \nin  traumatic brain injury may involve non-classical \nsignaling mechanisms // Front. Neurosci. 2013. Vol. 13. \n№ 7. ID 108.\n55. Ortiz D.D. Chronic pelvic pain in women // Am. Fam. \nPhysician. 2008. Vol. 77. № 11. P. 1535–1542.\n56. Manson J.E. Pain: sex differences and implications \nfor treatment // Metabolism. 2010. Vol. 59. Suppl. 1. \nP. S16–20.\n57. Coronel M.F., Villar M.J., Brumovsky P.R., González S.L.  \nSpinal neuropeptide expression and neuropathic \nbehavior in the acute and chronic phases after spinal \ncord injury: effects of progesterone administration // \nPeptides. 2017. Vol. 88. Р. 189–195. \n58. Торшин И.Ю., Громова О.А., Сухих Г.Т. и др.  Моле\n-\nкулярные механизмы дидрогестерона (Дюфастон®). \nПолногеномное исследование транскрипционных \nэффектов рецепторов прогестерона, андрогенов \nи  эстрогенов  // Consilium Medicum. Гинекология. \n2009. № 5. С. 9–15. \n59. Де Линьер Б. Натуральный прогестерон и его особен\n-\nности // Российский вестник акушера-гинеколога. \n2003. Т. 3. № 3. С. 27–30.\n\n25\nУрология и нефрология\nUrogenital Disorders in Women in the Practice of the Urologist: is Whether All the Problems are Solved \nby a Local Therapy with Estrogen-Containing Monodrugs\nI.A. Tyuzikov, PhD\nMedical Сenter ‘Tandem-Plus’, Yaroslavl\nContact person: Igor A. Tyuzikov, phoenix-67@list.ru\nThe review article deals with the actual problem of optimization of local hormone therapy of urogenital \ndisorders in women from the standpoint of evidence-based medicine based on the modern multifactorial \nconcept of genitourinary syndrome of menopause, which implies a key pathogenetic role of age deficiency \nof all sex steroid hormones (and not only estrogen) in  the pathogenesis of urogenital tract disorders \nin women with natural aging. From the standpoint of the new methodology of  urogenital disorders in women, \nthe important role of progesterone is shown not only as a biochemical substrate for the  further synthesis \nof androgens and estrogens, but as a metabolically active hormone that has not only classical (reproductive) \nphysiological effects in a woman’s body, but also a whole spectrum of non-classical (non-productive) effects, \nwhich are pathogenetic justification of expediency of additional appointment of local preparations of progesterone \nto traditional estrogen containing monotherapy within the complex and personalized treatment of various clinical \nmanifestations of genitourinary syndrome of menopause. Another justification for the need to replace progesterone \ndeficiency in local hormone replacement therapy genitourinary syndrome of menopause in women is the fact \nthat age-related progesterone deficiency develops in them much earlier than estrogen deficiency. In addition \nthe pathogenetic expediency and effectiveness of the use of estrogen-progesterone combination for local  \nhormone replacement therapy of urogenital disorders in women have been demonstrated by the example \nof recent studies. \nKey words: urogenital disorders, genitourinary syndrome of menopause, estrogens, progesterone, local hormone \nreplacement therapy\nЛекции для врачей\n60. Robinson D., Toozs-Hobson P., Cardozo L. The effect \nof hormones on the lower urinary tract // Menopause \nInt. 2013. Vol. 19. № 4. Р. 155–162.\n61. Hillard T. The postmenopausal bladder // Menopause \nInt. 2010. Vol. 16. № 2. Р. 74–80.\n62. Апетов С.С., Калинченко С.Ю., Ворслов Л.О. Роль ге\n-\nстагенов в заместительной гормональной терапии. \nНужны ли гестагены при хирургической менопау\n-\nзе? // Лечащий врач. 2013. № 11. С. 46–50.\n63. Melcangi R.C., Magnaghi V., Galbiati M., Martini L. \nSteroid effects on the gene expression of  peripheral \nmyelin proteins // Horm. Behav. 2001. Vol. 40. № 2. \nР. 210–214.\n64. Genazzani A.R., Stomati M., Morittu A. et  al.  \nProgesterone, progestagens and the central nervous \nsystem  // Hum. Reprod. 2000. Vol.  15. Suppl.  1. \n \nР. 14–17.\n65. Rainville J.R., Tsyglakova M., Hodes G.E. Deciphering \nsex differences in the immune system and depression // \nFront. Neuroendocrinol. 2017. Vol. 50. P. 67–90.\n66. Dos Santos R.L., da Silva F.B., Ribeiro R.F.Jr., Stefanon I.  \nSex hormones in the cardiovascular system // Horm. \nMol. Biol. Clin. Investig. 2014. Vol. 18. № 2. Р. 89–103.\n67. Pakulski C.  Neuroprotective properties of  sex \nhormones // Anestezjol. Intens. Ter. 2011. Vol. 43. № 2. \nР. 113–118.\n68. Baulieu E., Schumacher M. Progesterone as a neuroactive \nneurosteroid, with special reference to the effect \nof  progesterone on myelination  // Steroids. 2000. \nVol. 65. № 10-11. Р. 605–612.\n69. Yaralizadeh M., Abedi P., Salehinejad P. Relationship \nbetween delivery modes and genitourinary syndrome \namong postmenopausal women // Climacteric. 2017. \nVol. 20. № 4. Р. 362–366.\n70. Сухих С.О., Гвоздев М.Ю., Пушкарь Д.Ю. Урогени\n-\nтальный синдром у пациенток постменопаузально -\nго возраста // Урологические ведомости. 2017. Т. 7. \nСпецвыпуск. С. 107–108.\n71. Пушкарь Д.Ю., Гвоздев М.Ю., Тупикина Н.В.   \nИсследование динамики менопаузальных уроге-  \nнитальных симптомов у женщин при хирургичес-\nкой коррекции недержания мочи или пролапса ге-  \nниталий на  фоне терапии комбинированным  \nпрепаратом, содержащим эстроген, прогесте-  \nрон и  лактобактерии  // Фарматека. 2016. №  12.  \nС. 46–52. \n72. Пушкарь Д.Ю., Гвоздев М.Ю. Динамика симпто -\nмов  генитоуринарного менопаузального синдро-  \nма и частоты рецидивов инфекций нижних моче -\nвых путей у  женщин в  пери- и  постменопаузе на   \nфоне комбинированной терапии препаратом  \nТриожиналь  // Гинекология. 2018. Т. 20. №  6.  \nС. 67–72. \n73. Кузьменко А.В., Кузьменко В.В., Гяургиев Т.А. Опыт \nприменения  гормонально-пробиотической тера-  \nпии в комплексном лечении женщин в пери- и пост -\nменопаузальном периодах с  хроническим реци -\nдивирующим бактериальным циститом на  фоне \nвульвовагинальной атрофии // Урология. 2019. № 3. \nС. 66–71.","source_license":"CC0","license_restricted":false}