[Impact of the microbiota in endometriosis sensitivity]

248 pression des gènes dans les fibroblastes de l’endomètre utérin et dans ceux des lésions ovariennes d’endométriose, et ils ont comparé leurs résultats à ceux de trois autres études publiés précé- demment. Treize gènes modifiés ont été retrouvés dans toutes les études. Les auteurs se sont focalisés sur TAGLN, qui code la transgéline, une protéine impli- quée dans la réticulation de l’actine, en particulier dans les fibroblastes. Ils ont montré la présence d’une faible quan- tité de cette protéine dans l’utérus de femmes sans endométriose, d’une quan- tité plus élevée dans l’utérus eutopique de femmes souffrant d’endométriose, et d’une quantité maximale dans la lésion ovarienne elle-même. Ils ont ensuite exploré la fonction de la transgéline, et montré que cette protéine active la prolifération des trophoblastes et des cellules endométriales, ainsi que la mobi- lité des trophoblastes [8]. Or la voie de signalisation par le TGF-β ( transforming growth factor beta) active le gène codant la transgéline [9]. Les auteurs proposent alors que la surexpression de TAGLN est associée à l’augmentation de la concen- tration du TGF-β dans le microenviron- nement de l’endomètre. Ils formulent ensuite l’hypothèse, fragile à ce stade, qu’une infection bactérienne pourrait être à l’origine de cette augmentation. Dans la suite de l’étude, l’expression de TAGLN devient un simple marqueur de l’activation de différentes cascades de signalisation par le TGF-β, incluant celles de l’inflammation. Néanmoins, c’est cette partie de l’étude qui comporte les résultats scientifiques ayant un impact médical majeur. devenir très douloureux, en particulier au moment des menstruations, car la libéra- tion d’œstrogènes par l’ovaire continue d’agir sur ces fragments d’utérus ecto- piques. L’endométriose est une maladie com- plexe, dans laquelle des facteurs génétiques et environnementaux inte- ragissent. Du point de vue génétique, l’héritabilité de l’endométriose est estimée à 50 %, ce qui a suscité des efforts internationaux d’analyses pan- génomiques d’association (genome wide association studies, GWAS) depuis 2010. Une quarantaine de locus impliqués dans l’endométriose ont été identifiés, mais leur combinaison explique moins de 10 % de la génétique de l’endomé- triose [1]. Parmi les facteurs environ- nementaux, l’implication des perturba- teurs endocriniens a été évoquée [2]. L’exposition au diéthylstilbestrol 1 pour- rait induire un accroissement modéré du risque d’endométriose [3]. Parmi les perturbateurs endocriniens les plus étudiés, les benzopyrènes, le bisphénol A, et les phtalates semblent augmen- ter le risque de développer l’endomé- triose [4-6], tandis que l’exposition aux polychlorobiphényles (PCB) ou à la 2,3,7,8-tétrachlorodibenzo-p-dioxine ne semble pas augmenter ce risque. Le microbiote utérin est un autre facteur environnemental impliqué dans l’endo- métriose [7]. Dans une étude dont les résultats ont été publiés récemment [8], les auteurs ont d’abord analysé l’ex- 1 Le diéthylstilbestrol, connu sous le nom de Distilbène® est un œstrogène de synthèse utilisé dans les années 1950-1970 en prévention des avortements spontanés. Équipe Des gamètes à la naissance : génomique, épigénétique et physiopathologie de la reproduction, Inserm U1016, CNRS UMR 8104, Institut Cochin, Université de Paris, Paris, France. [email protected] Un rôle du microbiote dans la sensibilité à l’endométriose Nastia Colin-Laignelet, Daniel Vaiman NOUVELLE L’endométriose est une maladie gyné- cologique fréquente, affectant environ 10 % des femmes, qui se manifeste par la douleur et l’infertilité. On estime que la moitié des infertilités féminines sont associées à l’endométriose. Réciproque- ment, environ 40 % des femmes affec- tées par l’endométriose sont infertiles. L’endométriose est caractérisée par la présence de tissu semblable à l’endo- mètre (endometrial-like cells) en dehors de l’utérus, formant des lésions, généra- lement sur le péritoine ou sur les organes abdominaux. On distingue trois types d’endométriose selon la localisation ou la profondeur d’implantation des lésions : l’endométriose péritonéale superficielle, l’endométriose ovarienne, et l’endomé- triose infiltrante profonde. L’hypothèse la plus courante sur l’origine de l’endo- métriose s’appuie sur un phénomène de menstruations rétrogrades : à chaque période de menstruation, des fragments d’endomètre atteindraient la cavité péri- tonéale en passant par les trompes de Fallope. Chez les femmes développant une endométriose, ces fragments seraient en mesure de s’implanter, de se déve- lopper, voire d’envahir d’autres organes, en formant un tissu utérin ectopique, structurellement similaire au tissu utérin eutopique. Les lésions d’endométriose vont ensuite répondre aux stimulations hormonales mensuelles, et après quelques années, entraîner un aspect « recroque- villé » des organes de la cavité abdomi- nale limitant leurs mouvements normaux (péristaltisme intestinal, motilité et fonc- tion musculaire du rectum et du vagin, etc.). Dans ces conditions, les rapports sexuels, la miction, la défécation peuvent m/s n° 3, vol. 40, mars 2024 https://doi.org/10.1051/medsci/2024003 Livre_EDK_Mars2024.indb 248Livre_EDK_Mars2024.indb 248 13/03/2024 12:27:0913/03/2024 12:27:09 m/s n° 3, vol. 40, mars 2024 249 NOUVELLES MAGAZINE macrophages activés, une activation de la voie du TGF-β et par conséquent de la transgéline [10] ( Figure  1 ). Il convient de préciser que l’infection par des bac- téries d’une autre espèce, telle que Lactobacillus, ne produit pas les mêmes effets [8]. Les auteurs ont ensuite uti- lisé un traitement antibiotique (métro- nidazole ou chloramphénicol) chez les souris receveuses, entre la quatrième et la cinquième semaine après l’inocula- tion, et montrent que 21 jours après ce traitement, les lésions présentes chez ces souris sont très réduites, en nombre la survenue de l’endométriose. Dans l’expérience réalisée par les auteurs de l’article, l’utérus de souris donneuses est infecté (ou non) par Fusobacterium pendant une semaine, puis ces souris subissent une ablation de l’utérus deux semaines après le début de l’infection. Le tissu utérin est ensuite broyé, et une quantité définie de ce tissu est injectée à des souris receveuses par voie intrapéritonéale. Ces souris déve- loppent alors constamment des lésions similaires à celles de l’endométriose de la femme, avec une accumulation de Une analyse de plusieurs dizaines de microbiotes d’endomètre de femmes souffrant d’endométriose et de femmes témoins a révélé une présence de la bactérie Fusobacterium2 chez 63 % des patientes, mais chez moins de 10 % des témoins [8]. Des résultats obtenus dans un modèle murin ont ensuite per- mis d’établir une relation de causalité entre la présence de cette bactérie et 2 Bactérie Gram négatif anaérobie stricte, qui fait partie de la flore de la cavité buccale, du tractus gastrointestinal et des voies génitales féminines. Injection de tissu utérin infecté chez des souris receveuses Augmentation du nombre et du poids des lésions Transgéline ++++ ++++ Augmentation de la prolifération et de la migration cellulaires Génétique Microbiote Perturbateurs endocriniens Les patientes ont une plus grande probabilité d’avoir une infection par Fusobacterium Endométriose Infection des souris donneuses par Fusobacterium Figure  1. Expérience montrant le rôle de certaines bactéries du microbiote de l’endomètre dans l’endométriose. La bactérie Fusobacterium est présente chez plus de 60 % des femmes souffrant d’endométriose, et chez seulement 10 % des autres femmes. Dans un modèle murin d’endomé- triose, la contamination, par cette bactérie, de l’utérus de souris donneuses induit, chez des souris receveuses du tissu infecté (injecté par voie intrapéritonéale), des lésions d’endométriose plus étendues et en plus grand nombre que chez des souris témoins, qui ont reçu des broyats d’utérus de donneuses non infectées [8]. Livre_EDK_Mars2024.indb 249Livre_EDK_Mars2024.indb 249 13/03/2024 12:27:1113/03/2024 12:27:11 m/s n° 3, vol. 40, mars 2024 250 4. Matsunawa M, Amano Y, Endo K, et al. The aryl hydrocarbon receptor activator benzo [a] pyrene enhances vitamin D3 catabolism in macrophages. Toxicol Sci 2009 ; 109 : 50-8. 5. Rashidi BH, Amanlou M, Lak TB, et al. A case-control study of bisphenol A and endometrioma among subgroup of Iranian women. J Res Med Sci 2017 ; 22 : 7. 6. Nazir S, Usman Z, Imran M, et al. Women diagnosed with endometriosis show high serum levels of diethyl hexyl phthalate. J Hum Reprod Sci 2018 ; 11 : 131-6. 7. Leonardi M, Hicks C, El-Assaad F, et al. Endometriosis and the microbiome : a systematic review. BJOG 2020 ; 127 : 239-49. 8. Muraoka A, Suzuki M, Hamaguchi T, et al. Fusobacterium infection facilitates the development of endometriosis through the phenotypic transition of endometrial fibroblasts. Sci Transl Med 2023 ; 15 : eadd1531. 9. Yu H, Konigshoff M, Jayachandran A, et al. Transgelin is a direct target of TGF-β/Smad3-dependent epithelial cell migration in lung fibrosis. FASEB J 2008 ; 22 : 1 778-89. 10. Assinder SJ, Stanton JA, Prasad PD. Transgelin : an actin-binding protein and tumour suppressor. Int J Biochem Cell Biol 2009 ; 41 : 482-6. ainsi une option de traitement de l’en- dométriose, au moins pour les femmes, nombreuses, chez qui la maladie est associée à une infection de l’endomètre par Fusobacterium. Impact of the microbiota in endome- triosis sensitivity LIENS D’INTÉRÊT Les auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt concernant les données publiées dans cet article. RÉFÉRENCES 1. Lalami I, Abo C, Borghese B, et al. Genomics of endometriosis : From genome wide association studies to exome sequencing. Int J Mol Sci 2021 ; 22 : 7 297. 2. Rumph JT, Stephens VR, Archibong AE, et al. Environmental endocrine disruptors and endometriosis. Adv Anat Embryol Cell Biol 2020 ; 232 : 57-78. 3. Al Jishi T, Sergi C : Current perspective of diethylstilbestrol (DES) exposure in mothers and offspring. Reprod Toxicol 2017 ; 71 : 71-7. et en volume, ainsi que le nombre de macrophages activés, ce qui suggère la possibilité d’un traitement limitant l’extension de la maladie et ses consé- quences inflammatoires chez les femmes souffrant d’endométriose [10]. Cette étude enrichit la physiopathologie de l’endométriose, en suggérant que l’infection bactérienne par Fusobacte- rium induit la production du TGF-β, ce qui déclenche une réponse physiologique aboutissant notamment à l’activation du gène codant la transgéline. Cette protéine, qui interagit avec le cytos- quelette d’actine, module le fonction- nement des cellules endométriales, leur prolifération, leur adhérence, et les auteurs de l’article la considèrent comme un possible acteur d’une réponse inflammatoire. L’antibiothérapie devient Livre_EDK_Mars2024.indb 250Livre_EDK_Mars2024.indb 250 13/03/2024 12:27:1213/03/2024 12:27:12