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VIII.-Anexos Anexos 187 HISTORIA CLÌNICA Fecha:_______________ Centro Asistencial:_______________ Nombre:________________________________ Edad:__________ Fecha de Nacimiento:______________ Lugar de Nacimiento: _________________ Dirección:___________________________________ Teléfono:__________________ Estado Civil: Soltera: ___ Casada: ___ Divorciada: ___Concubina: ___Viuda: ____ Ocupación:_____________ ANTECEDENTES PERSONALES: Menarquía:_________________________ Ciclos Menstruales:____________________ Embarazos: Sí_______No_______Nº_______Partos: ________Abortos: _______ Cesáreas_____ Embarazos Ectópicos ______Edad del Primer Parto_________ Menopausia (Edad): __________ Edad de la Primera Relación Sexual: _______Nº de Compañeros Sexuales: ________ Nº de Relaciones Sexuales: Diarias: _________Semanales:_______Mensuales: __________Ocasionales: ____ METODO ANTICONCEPTIVO ACTUAL: ACO: ___________DIU: _________ Preservativos: ________Óvulos: ___ Crema: ___________Duchas Vaginales: _________Inyectables: E/P______ USO DE DUCHAS VAGINALES: Si: _______No: _______ Frecuencia: Diarias: _____Semanales: _____Mensuales: _____Ocasionales: _______ Sustancia: ______¿Desde que edad la usa? _________ Anexos 188 TIPOS DE RELACIÓN SEXUAL: Hábitos Sexuales:  Genital:_______________  Orogenital:____________  Anal:_________________ HÁBITOS TABAQUICOS: FUMO: Sí: _________No:___________¿Cuánto tiempo?_______ ¿Cuándo lo dejó?_____________________ ¿Cuántos cigarrillos fumaba? ______________ FUMA: Sí: ___No: __¿Desde cuándo fuma? ____¿Cuántos cigarrillos fuma? HÁBITOS ALCOHÓLICOS: Si: ____No: _____ Diario: _________Semanal: _________Ocasional: ______________Cantidad: Tiempo:____________ HÁBITOS CAFEICOS: Si:_________No:__________ 1 taza diaria:______2 - 4:______+4:________Ocasional:_____ Tiempo:_______ ANTECEDENTES DE OTRAS INFECCIONES DE TRANSMISION SEXUAL (FECHA DE SU DIAGNÓSTICO) Si:____________ No:_____________ Sífilis:______Gonorrea:_____Linfogranuloma Venéreo:______ Chancro Blando:__________Chlamydia:______________Herpes Genital:________ Tricomonas:_____________ Tratadas: Si:_____________No:_____________Control Actual:___________ Ultima citología Vaginal:___________________ ANTECEDENTES PATOLÒGICOS: Si:___________No:______________Cúal?:___________ Desde cuándo sufre la patología?:________ INGESTION DE MEDICAMENTOS: Si:______No:_____¿Cuál?:______¿Desde cuándo lo toma?:___________ Anexos 189 FLUJO VAGINAL: Si:_________No:___________ Desde cuando:_________________ Tipo de Flujo:__________________ Cantidad: Escasa:____________Moderada:___________Abundante:___________ EXAMEN FÍSICO: GINECOLÓGICO:  Vulva:__________________________________________________  Vagina:_________________________________________________  Cuello :_________________________________________________  Citología: :______________________________________________  Colposcopia: :____________________________________________  Biopsia:_________________________________________________ Anexos 190 CONSENTIMIENTO PREVIA INFORMACIÓN Proyecto Misión Ciencias LUZPROLAB Nº 2007001088 CARACTERIZACION DE LA RESPUESTA INMUNITARIA- INFLAMATORIA EN EL CUELLO UTERINO EN PACIENTES CON DISPLASIAS DE CERVIX. PRIMERA PARTE: INFORMACIÓN SOBRE EL ESTUDIO 1- PROPÓSITO: El Virus del Papiloma Humano (VPH) representa hoy en día la primera causa de infección por transmisión sexual de origen viral en nuestra población. El cáncer de cuello uterin o está íntimamente relacionado con la infección previa por VPH y es el cáncer que ocupa el primer lugar en frecuencia en Venezuela. Queremos determinar la frecuencia de la infección por VPH y hacer prevención precoz del cáncer de cuello uterino en las pacientes infectadas. Es por ello que se propone realizar un estudio clínico durante un período de 3 años en mujeres que acudan a la consulta de Ginecología de diferentes centros de salud de la ciudad de Maracaibo Estado Zulia, Venezuela para establecer el diagnóstico y la frecuencia de la infección genital por VPH (detección del ADN del virus) por los métodos moleculares de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para establecer diagnóstico de infección genital por este virus); de acuerdo a la disponibilidad de reactivos y consumibles en el país y sin compromiso definitivo de reporte de resultados en todos los casos y para todas las prueba, así como también la determinación de citoquinas y factores de crecimiento en muestras de biopsias de las pacientes bajo estudio. El examen ginecológico y la toma de muestras para la detección de VPH se harán en las consultas de ginecología. Las muestras serán enviadas para su procesamiento al Laboratorio Regional de Referencia Virológica y Cátedra de Anatomía Patológica de la Facultad de Medicina Universidad del Zulia. Los resultados de los exámenes serán manejados con confidencialida d y en caso de que se demuestre infección(es), los médicos investigadores responsables del estudio, Drs: Diana Callejas, Freddy Alaña. José Nuñez (microbiólogos, profesores de la Facultad de Medicina) ofrecerán a las pacientes opciones de tratamiento apro piado que será responsabilidad de los ginecólogos del presente proyecto que forman parten de este estudio. 2- DESCRIPCIÓN DEL ESTUDIO: Historia Clínica En la primera visita al Servicio de Ginecología respectivo, se realizará una encuesta médica con formato de historia clínica para recolectar datos personales, familiares, epidemiológicos y clínicos (anexo). La información contenida en esta historia clínica sólo será manejada por los investigadores responsables para ser usada exclusivamente en esta inv estigación. Luego se procederá al examen ginecológico que incluye la toma de muestras de cuello uterino y la colposocopía (la colposcopía es un método clínico de ayuda diagnóstica para evaluar con lentes de amplificación, el cuello uterino de pacientes con citologías anormales). Toma de Muestras Cuello uterino (hisopados exocervicales y endocervicales) Las muestras serán tomadas con: espátula de Ayre, aplicadores de algodón o citobrush por el ginecólogo en el momento la evaluación de la paciente y orie ntada a la detección de VPH mediante las técnicas de biología molecular llámese PCR y para el estudio citológico con la coloración de Papanicolaou. Esta toma de muestras no implica riesgo alguno para la paciente. Biopsias Sólo cuando el caso lo amerite, y en caso de una lesión previa visualización colposcopica, el ginecólogo tomará una biopsia del cuello uterino previo consentimiento de la paciente. Las citologías y biopsias serán procesadas en el Dpto. de Anatomía Patológica de la Universidad del Zulia y los resultados serán enviados de vuelta al Servicio de Ginecología respectivo. NOTA: las muestras de biopsia de cuello uterino serán utilizadas para investigar el perfil de expresión de citoquinas y factores de crecimiento en el cérvix uterino de pa cientes con displasia del tejido cervical y su relación con la infección por VPH. sólo si usted consiente la utilización de ese

biológico a los fines anteriormente señalados. Anexos 191 3- FASES DEL ESTUDIO Si acepta participar en este estudio, será eval uada desde los puntos de vista ginecológico y microbiológico, a los fines de diagnosticar y llevar un control estricto de la infección por VPH y de tratar oportunamente cualquier alteración que se produzca en el cuello del útero. Fase 1: En la primera vis ita, se hace recopilación de los datos clínicos y recolección de las primeras muestras por hisopado cervical. Procesamiento de las mismas en cuanto al análisis citológico, detección y tipificación de VPH Toda paciente cuyo resultado de la Citología, Colpos copía y Pruebas de Laboratorio sea positivo para infección por VPH u otra infección de transmisión sexual será candidata para realización de biopsia de cuello uterino y el tratamiento pertinente en cualquiera de las fases del estudio. El tratamiento será e fectuado por los médicos ginecólogos del Servicio de Ginecología respectivo. Toda paciente que resulte sin infección o sin alteración del cuello uterino, pasará directamente a la Fase 3 del estudio (nueva consulta ginecológica en 1 año). Fase 2: previo resultado de la colposcopia con diagnostico de algún tipo de lesión, será tomada una biopsia la cual también será utilizada para el estudio por inmunofluorescencia indirecta en el epitélio y estroma cervical de áreas con displasia (grados I, II y III) est ratificadas por la infección por VPH, y en epitelio y estroma normal de mujeres controles sanas del mismo rango de edad de los siguientes parámetros: 1) Presencia de células con expresión de citoquinas proinflamatorias como el TNF-α IF -γ, IL - 6, IL-2 y su receptor (IL-2R). 2) Presencia de células con expresión de citoquinas con actividad anti -inflamatorias: IL-4, IL10 y TGF- . 3) Presencia de células expresando GM-CSF y VEGF. 4- Toda paciente participante estará continuamente informada del curso de la investig ación, de los resultados de los exámenes y de los tratamientos. Si tiene cualquier duda durante cualquier fase del estudio, queja o molestia, tiene derecho a contactar y ser atendida por los responsables del estudio. 5- Toda paciente está en su derecho de negarse a participar o abandonar el estudio en cualquiera de sus fases sin que ello conlleve represalias o pérdida de algún beneficio. 6- Este estudio no comprende pruebas con fármacos o procedimientos quirúrgicos a menos que el caso y la condición de en fermedad lo amerite, en cuyo caso se le informará oportunamente y dependerá del Servicio de Ginecología 7- Los beneficios esperados como resultado de la investigación, consisten en el diagnóstico oportuno y veraz de diagnostico de cáncer de cuello uterino y en particular del VPH así como la detección de citoquinas y factores de crecimiento y el tratamiento según el caso. 8- No se usará ningún resultado de exámenes o imágenes sin su consentimiento expreso y en todo caso se protegerá su identidad. 9- Todos los datos, especialmente los publicados al término de la investigación, mantendrán el compromiso de confidencialidad y sin causar identificación o daño personal. ---------------------------------------------------------------------------------------------------------- SEGUNDA PARTE: DECLARACIÓN DE LA PARTICIPANTE VOLUNTARIA Declaro haber comprendido el propósito y los términos de mi participación en el proyecto de investigación: CARACTERIZACION DE LA RESPUESTA INMUNITARIA- INFLAMATORIA EN EL CUELLO UTERINO EN PACIENTES CON DISPLASIAS DE CERVIX. el cual consiste en un estudio clínico que servirá para establecer el diagnóstico y la frecuencia de la infección genital por VPH así como la detección de citoquinas y factores de crecimiento. Declaro entender también que mi participación es voluntaria y que en cualquier momento de la investigación, puedo retirarme de la misma si así lo deseo, sin que mi decisión conlleve a represalias o a la pérdida de cualquier beneficio como producto de la investigación. Así lo declaro y firmo en Maracaibo. Venezuela a los _____ días del mes de _____________ del año 20_____ Firma o huella dactilar de la Participante Firma o huella del Testigo: Anexos 192 TERCERA PARTE: DECLARACIÓN DE LOS INVESTIGADORES Luego de haber explicado det alladamente a la Sra. _________________________, la naturaleza del protocolo de investigación mencionado, certifico mediante la presente que, a mi leal saber, la participante que firma este formulario de CONSENTIMIENTO comprende los requerimientos, riesgos y beneficios de su participación. Este CONSENTIMIENTO establece un común acuerdo con la persona participante, con el tiempo previo que sea necesario para que esta última pueda ampliar su consulta y comprenderla, de manera que pueda tomar conscientemente la decisión de participar en la investigación. Dr. Diana Callejas M/ Dr. Freddy Alaña Universidad del Zulia Facultad de Medicina Laboratorio Regional Referencia Virológica Instituto Investigaciones Clínicas Dr. Américo Negrette. Avenida 18 Sector Paraíso Maracaibo- Edo Zulia Se entrega 1 copia para la participante. Se deja en archivo 1 copia para los investigadores--------------- ------------------------------------------------------------------------------------ IX.-PUBLICACIONES Publicaciones 194 Original Article 2012 : Sometido arbitraje Clinical Ovarian Cancer & Others Gynecological Malignancies INCREASED CHEMOKINE EXPRESSION AND LYMPHOCYTE INFILTRATION IN HUMAN CERVICAL INTRAEPITHELIAL NEOPLASIA AND CERVICAL CANCER. Yenddy Carrero MSc .1, Diana Callejas PhD. 1, Melchor Alvarez -Mon. MD, PhD 2, Jesús Mosquera MD 3. 1Regional Laboratory of Virological Reference, Faculty of Medicine, Zulia University, Maracaibo, Venezuela; 2Department o f Immune System Diseases and Oncology, Hospital Universitario Príncipe de Asturias, Universidad de Alcalá, Madrid, Spain. 3Institute of Clinical Investigation ‘‘ r. merico egrette,’’ Faculty of Medicine, Zulia University, Maracaibo, Venezuela Running title: Cervical neoplasia and chemokines Source of support: This manuscript was supported by FONACIT (S1 -2002000531) and Mision Ciencias (2007001088). Financial disclosures and conflicts of interest: There are no financial disclosures from any authors. The manuscript has no conflict of interest. Condense Abstract This study shows increased expression of MCP -1, IL -8 and lymphocytes in cervix from patients with cervical intraepithelial neoplasia and cervical carcinoma.

BACKGROUND: Chemokines pl ay a role in tumor -inflammation and angiogenesis that could be involved in tumor progression. M onocyte chemoattractant protein -1 (MCP-1), Interleukin-8 (IL -8) and macrophage inflammatory protein s (MIP) have been identified in tumor tissues of patients wi th different neoplasias. Therefore, t he aim of the current study was to investigate the expression of MCP -1, IL-8 and MIP - 1α, mononuclear leukocyte infiltration and leukocyte/chemokine expression in cervical tissues from patients with cervical intraepithelial neoplasia (CIN) and cervical carcinoma (CC), and their relationship with human papillomavirus (HPV) infeccion.

Indirect immunofluorescence was used to study the expression of MCP - 1, IL -8, MIP -1α and leukocyte infiltration in cervical samples from 55 patients with CIN, 4 patients with CC and 7 normal controls. HPV -DNA and HPV types were identified by the hybrid capture 2 HPV DNA test. RESULTS: Increased expression of MCP-1 was observed in CIN not related to degree of neoplasia. IL -8 was observed increased in CIN and CC. Increment of lymphocytes and coexpression of CD3/MCP - 1 and CD3/IL -8 were found in CIN and CC. M IP-1α remained similar to control values. The incidence of HPV infection was 16% in patients with CIN and 100% in patients with CC. No significant differences were observed in the chemokine values from HPV -positive or HPV -negative patients. CONCLUSIONS: The in creased expression of MCP -1 and IL -8 in cervical neoplasia may lead to tumor progression and the presence of those molecules is most likely not related to the HPV infection. Key words: lymphocytes, chemokines, cervical intraepithelial neoplasia, cervica l carcinoma