L’endometriosi in adolescenza: diagnosi e trattamento

L ’endometriosi è una malattia infiammatoria estro- geno dipendente, caratterizzata dalla localizzazione di tessuto endometriale al di fuori della cavità uterina ed istologicamente definita dalla presenza di entrambe le componenti epiteliale e stromale. Nonostante l’ampio interesse rivolto a questa ma- lattia, quale sia la reale patogenesi del tessuto endome- triosico e quando la malattia abbia realmente inizio non è ancora stato chiarito. In realtà molteplici fattori sembrano coinvolti nella genesi di questa patologia e si ipotizza che le varie sedi di malattia possano essere cor- relate a meccanismi diversi. Varie teorie si sono susseguite nel tempo riguardo all’origine del tessuto endometriosico: dall’impianto di tessuto endometriale sulla superficie peritoneale (Sam- pson 1927), alla disseminazione di cellule endometria- li attraverso il sistema circolatorio o linfatico (Sam- pson 1927), alla differenziazione di cellule di origine mesoteliale in tessuto simil-endometriale (Ferguson et al. 1969), alla differenziazione di cellule staminali di origine midollare in tessuto endometriale ectopico (Sasson & Taylor 2008). Maggiori conoscenze sono state invece acquisite sui fattori coinvolti nello sviluppo della malattia. Un ruo- lo centrale è rivestito dalla presenza di vari difetti mo- lecolari a carico delle cellule stromali: anomalie della risposta infiammatoria ed immunitaria, incremento nella produzione di estrogeni e prostaglandine, svilup- po di una resistenza tessutale al progesterone ed, infi- ne, modificazioni dei processi dell’angiogenesi e dell’a- poptosi che consentono una sopravvivenza prolungata del tessuto endometriosico (Bulun 2009). Alla base della possibilità di innesco di queste mo- dificazioni biologiche tissutali sono identificabili fatto- ri di rischio sia di tipo genetico che ambientale. Il coinvolgimento di una predisposizione genetica ha molte conferme cliniche in letteratura, anche se l’e- satta definizione dei geni o dei polimorfismi coinvolti non è ancora possibile: esiste però l’evidenza di un linkage con i cromosomi 7 e 10 (T reloar et al. 2005, Montgomery et al. 2008). L ’incidenza di malattia en- dometriosica nei parenti di donne affette è superiore di sette volte rispetto a quella nei soggetti non legati da parentela (Malinak et al. 1980), inoltre in donne con endometriosi viene riportata una storia familiare di neoplasie con frequenza maggiore rispetto a donne non affette (Matalliotakis et al. 2008): in particolare tumori dell’ovaio (OR:10.5) e del colon-retto (OR:7.5). In relazione al possibile ruolo di un’esposizione am- bientale, i dati più recenti concordano nel ritenere pos- sibile, durante la vita fetale, un’esposizione ad agenti tossici a carico delle cellule progenitrici fetali destinate a formare gli organi pelvici: utero, ovaie e peritoneo (McLachlan et al. 2006). Endometriosi in adolescenza La necessità di riporre un’attenzione crescente al- l’endometriosi anche durante l’età adolescenziale è un tema ampiamente emergente dalla letteratura interna- zionale. Se le prime segnalazioni erano prevalentemente ri- ferite all’associazione con anomalie mulleriane ostrut- tive dell’apparato genitale femminile con percentuali che variano da un 40% (Schifrin 1973) ad un 11% (Goldstein et al. 1979), successivamente l’attenzione si è spostata sul sintomo dolore: in un trial clinico su adolescenti sottoposte a laparoscopia per dolore pelvi- co cronico non responsivo a trattamento medico, la presenza di endometriosi pelvica era stimata intorno al 70% dei casi (Laufer et al. 1997). Inoltre l’analisi re- trospettiva dell’insorgenza dei sintomi in soggetti con diagnosi di endometriosi pelvica posta in età adulta ci ha fornito ulteriori elementi di riflessione. Secondo i AOU Careggi Firenze SOD Ginecologia Infanzia e Adolescenza Relazione presentata al 4 th International Congress on Endometriosis - Roma 28-30 maggio 2009 © Copyright 2010, CIC Edizioni Internazionali, Roma L’endometriosi in adolescenza: diagnosi e trattamento V. BRUNI, M. DEI, L. MANNINI Giorn. It. Ost. Gin. Vol. XXXII - n. 4 Luglio-Agosto 2010 189 rassegne © CIC Edizioni Internazionali primi dati dell’ American Endometriosis Association nei 2/3 dei soggetti l’esordio della sintomatologia avviene prima dei 20 anni, mentre, nella sua revisione più re- cente (1998), il registro dell’ American Endometriosis Association riporta che quasi il 40% delle donne con endometriosi riferiva una comparsa dei primi sintomi ad un’età inferiore a 15 anni e oltre il 25% ad un’età compresa tra 15 e 19 anni (Ballweg 2003). Infine sono segnalati in letteratura 5 casi di endo- metriosi diagnosticata prima del menarca (March & Laufer 2005). Per quanto riguarda le lesioni associate a malforma- zioni ostruttive del tratto genitale, Sanfilippo et al. (1986) ipotizzano una minor aggressività degli im- pianti endometriosici, sulla base del fatto che la corre- zione chirurgica delle anomalie induce spesso la loro regressione, anche quando molto estese. Un’altra malformazione non ostruttiva correlata allo sviluppo dell’endometriosi è l’utero setto: uno studio retrospet- tivo su 120 donne portatrici confrontate con un grup- po di controllo di 486 donne infertili, ha evidenziato una più alta incidenza di endometriosi (25,8% vs 15,2% p=0.006) nelle donne con questa malformazio- ne sia pure con una presenza di dismenorrea paragona- bile tra i due gruppi (Nawroth et al. 2006). Infine in letteratura è stato recentemente riportato un caso di endometriosi in una paziente con sindrome di Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser con completa agenesia uterina (Mok-Lin et al. 2009) che, se da un lato rappresenta un’ulteriore esempio di associazione tra malattia e malformazioni, dall’altro risulta suggesti- vo della teoria eziologica della metaplasia celomatica. Diagnosi La diagnosi di endometriosi costituisce uno dei problemi più impegnativi: ad oggi l’esame istologico associato alla visualizzazione laparoscopica è conside- rato la metodica più dirimente. Se effettivamente la malattia endometriosica ha un’alta prevalenza anche in soggetti molto giovani, con localizzazioni e storia na- turale che può non sovrammettersi a quella più cono- sciuta del soggetto adulto, come giungere ad una dia- gnosi sufficientemente certa e come identificare i sog- getti da sottoporre a trattamento medico o chirurgico? Anamnesi ed esame clinico L ’indagine anamnestica e l’esame obiettivo rivesto- no un ruolo di primaria importanza proprio in relazio- ne alla giovane età delle pazienti: in base alle evidenze di letteratura e alla rivalutazione della nostra casistica, definiamo gli aspetti che devono essere considerati at- tentamente per la diagnosi di endometriosi in un’ado- lescente, in particolare valutando attentamente la sin- tomatologia clinica, la storia mestruale, l’esame clini- co, la presenza di comorbilità. • Punto di partenza è quale sintomatologia clini- ca possa essere suggestiva di endometriosi pelvi- ca in giovane età. Lo studio caso controllo su una casistica inglese di 5.540 pazienti indica che i soggetti con endometriosi presentano un rischio relativo aumentato rispetto ai controlli per dismenorrea (OR: 8.1), algie addomino- pelviche (OR: 5.2), menorragia, dispareunia e/o sanguinamenti post-coitali (OR: 6.8), dische- zia, rettorragia e disuria (Ballard et al. 2008). Per quanto riguarda la popolazione adolescen- ziale tuttavia la prevalenza di dismenorrea è sti- mata intorno al 50-60% (Harel 2002) e l’età al- l’insorgenza dei sintomi, l’intensità del dolore e la risposta al trattamento non sembrano avere un valore discriminante. Precedenti studi aveva- no dimostrato che, in soggetti giovani, il dolore aciclico ha un significato maggiormente predit- tivo, essendo presente nel 90% dei soggetti con endometriosi pelvica confermata laparoscopica- mente e si associa a localizzazioni diverse (Laufer 2003). Il dolore ovulatorio è più spesso espressi- vo di localizzazioni ovariche o para-ovariche, mentre la dispareunia è frequentemente espres- sione di coinvolgimento del pavimento pelvico. Nella nostra esperienza clinica abbiamo cercato di valutare l’importanza della sintomatologia dolorosa nella diagnosi di endometriosi: su un campione di 263 adolescenti, giunte alla nostra consulenza negli anni 2007-2008 per disme- norrea in assenza di altra sintomatologia, solo il 6% è risultato affetto da endometriosi pelvica. Abbiamo inoltre analizzato tramite cartelle cli- niche orientate un gruppo di 64 soggetti in cui la diagnosi di endometriosi pelvica è stata posta prima dei 21 anni di età. La distribuzione di età al momento della diagnosi e dell’inizio della sintomatologia è mostrata nella Figura 1. Il sin- tomo d’esordio maggiormente rappresentato è risultato la dismenorrea seguita da dolori addo- minali aspecifici; con minor frequenza il sinto- mo iniziale è rappresentato da dolore ovulato- rio, dispareunia, eccessivo sanguinamento me- struale (Fig. 2). Nell’evolversi della sintomato- logia si sono aggiunti dolori pelvici aciclici, di- spareunia, dischezia e altri sintomi gastro-inte- stinali. Considerando la documentata correlazione tra localizzazione prevalente delle lesioni endome- triosiche e sintomatologia, la casistica in nostro possesso indica un’ampia variabilità dei possibi- 190 V . Bruni e Coll. © CIC Edizioni Internazionali li siti di impianto. Nella Figura 3 sono rappre- sentate le sedi in cui sono stati evidenziati foco- lai endometriosici o laparoscopicamente o tra- mite tecniche di imaging: in oltre la metà dei casi era presente una localizzazione ovarica, ma prevalevano gli impianti a livello di pavimento pelvico (legamenti utero-sacrali, setto retto-va- ginale, parametri, legamenti utero-vescicali), in 15 soggetti vi era adenomiosi. L ’alta prevalenza di localizzazioni sul pavimento pelvico in età adolescenziale, diagnosticata laparoscopicamen- te, è riportata ampiamente in letteratura (Laufer 2008). Inoltre l’alta prevalenza di adenomiosi, definibile come ispessimento della zona giun- zionale miometriale fino alla presenza di isole endometriali ectopiche all’interno del miome- trio, frequente in pre-menopausa, è stata ben documentata tramite RM anche in soggetti gio- vani proprio come segnale di malattia endome- triosica pelvica (Kunz 2007). • Il secondo quesito che necessita di una risposta è se l’anamnesi mestruale possa essere di aiuto nella diagnosi di endometriosi. T ra i dati più re- centi presenti in letteratura uno studio prospet- tico americano su 229 soggetti con endometrio- si e 961 soggetti con adenomiosi ha indicato l’assenza di correlazione tra sviluppo di endo- metriosi ed età del menarca, durata dei cicli me- struali (uguale o inferiore a 24 giorni) e indice di massa corporea; al contrario, dallo stesso stu- dio invece risulta che un menarca ad un’età di 10 anni o inferiore e un ciclo mestruale di 24 giorni o più breve si associano più frequente- mente all’insorgenza di adenomiosi (T emple- man et al. 2008). Un altro studio prospettico su 535 soggetti con diagnosi di endometriosi ha messo in evidenza una prevalenza significativa rispetto ai controlli sani di menarca precoce, polimenorrea ed ipermenorrea (Metalliotakis et al. 2008). Nella nostra casistica di adolescenti con endo- metriosi, relativamente all’anamnesi mestruale, il menarca era comparso in prevalenza tra gli 11 e i 12 anni e solo nel 16% dei casi l’età del me- narca era inferiore agli 11 anni. Inoltre l’iper- menorrea aveva una frequenza del 17,8% e la polimenorrea del 9,6%. • T erzo punto di discussione è l’utilità dell’esame clinico ai fini della diagnosi di endometriosi in questa fascia di età. I dati presenti in letteratura e la nostra esperienza clinica indicano una ri- sposta positiva almeno per quanto riguarda le localizzazioni al pavimento pelvico; va inoltre specificato come la sensibilità dell’esame clinico sia maggiore se l’esecuzione avviene durante il periodo premestruale. 191 L ’endometriosi in adolescenza: diagnosi e trattamento Fig. 1- Distribuzione di età al momento della diagnosi e dell’inizio del- la sintomatologia in 64 adolescenti con diagnosi di endometriosi po- sta prima dei 21 anni. 15 9 40 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 31 19 14 0 5 10 15 20 25 30 35 < 16 17-18 19 20 Distribuzione per età alla diagnosi Distribuzione per età all’inizio dei sintomi Fig. 3 - Localizzazioni di endometriosi pelvica in 64 adolescenti. VESCICA: 4 UTERO-SACRALI LIGAMENTI: 17 SALPINGI: 1 SETTO RETTO- VAGINALE : 15 LIGAMENTI UTERO- VESCICALI : 6 PARACERVICE/ PARAMETRIO: 11 URETERI: 1 ADENOMIOSI: 15 SIGMA- RETTO: 3 LIGAMENTO LARGO: 2 OVAIE: 38 Fig. 2 - Sintomi di esordio in 64 adolescenti con endometriosi pel- vica. dismenorrea dolore ovulatorio dolore addominale disurai dischezia dispareunia dolore epigastrico tumefazione ombellicale ipermenorrea 33 4 22 6 1 32 1 4 © CIC Edizioni Internazionali Sono da ritenere utili alla diagnosi di endome- triosi l’insorgenza di dolore all’esplorazione dei fornici, del setto rettovaginale e alla mobilizza- zione della cervice, il rilievo di noduli palpabili nei fornici o nelle regioni paracervicali, la devia- zione della cervice dalla linea mediana, la pre- senza di cisti bluastre sulla portio. Una metanalisi degli studi presenti in letteratu- ra sulla correlazione tra esame clinico e presen- za di endometriosi, nonostante un’ampia varia- bilità nella sensibilità diagnostica, mette in evi- denza che qualora l’esame clinico dia i rilievi so- pra descritti, la possibilità di un falso positivo è molto bassa (Panel & Renouvel, 2007). Non ultimo vi è il problema delle comorbilità. È stata ampiamente riportata nei soggetti con endometriosi una maggiore frequenza di atopia, allergie, asma, malattie autoimmuni (artrite reumatoide, sindrome di Sjogren, sclerosi mul- tipla, malattie infiammatorie intestinali), cefa- lea, fibromialgia, sindrome da fatica cronica, coagulopatie emorragiche (Sinaii et al. 2002, Tjetien et al. 2006, Seaman et al. 2008). Nella nostra esperienza (Fig. 4) le patologie più frequentemente associate a endometriosi in ado- lescenti sono state allergie e atopia (38% dei ca- si), cefalea (21%), patologie autoimmuni (10%). La frequente compresenza di sindrome del colon irritabile (24% dei casi) si può spiegare sia con errata diagnosi di dolori addominali correlati ad endometriosi, sia con una vera e propria associa- zione tra patologie dolorose croniche. L ’analisi delle comorbilità può quindi essere di ausilio in fase diagnostica, ma risulta anche in- teressante sul piano patogenetico: infatti le pa- tologie associate sono prevalentemente situazio- ni che comportano da un lato un’attivazione cronica delle risposta infiammatoria e di iper- sensibilità (con incremento dei neutrofili, della proteina C reattiva e dei mastociti), dall’altro un’iperfunzione delle vie nocicettive con som- mazione di altri stimoli dolorosi a quelli indot- ti dagli impianti endometriali ectopici (Kem- puraj et al. 2004, Sugamata et al. 2005, Berkley et al. 2005). Diagnosi strumentale Si avvale di ecografia, risonanza magnetica nuclea- re, laparoscopia esplorativa. Ecotomografia Numerose sono le evidenze sull’utilità della tecni- ca ecografica nella diagnosi di endometriosi (Kinkel et al. 2006, Menada et al. 2008, Guerriero et al. 2008, Verma et al. 2009, Acién 2009). L ’ecotomografia trans-addominale, permette solo una valutazione non specifica della pelvi e la sua capa- cità diagnostica rispetto alle lesioni endometriosiche è relativa prevalentemente agli endometriomi ovarici e alle lesioni vescicali. L ’ecotomografia con sonda vaginale, che rappresen- ta il principale esame di imaging, permette di valutare con discreta accuratezza volume, forma, localizzazione e contenuto di lesioni endometriosiche sia in sede ova- rica che vescicale; può inoltre essere utile nella diagno- si di adenomiosi, ad eccezione delle forme minime. Anche se con minore sensibilità questa tecnica può, in mani esperte, evidenziare le lesioni presenti nel pavi- mento pelvico e nel setto retto-vaginale. È invece mol- to bassa la sensibilità per le localizzazioni vaginali. Inoltre l’esecuzione dell’ecotomografia con sonda tran- svaginale può venir associata alla valutazione di alcuni segni indiretti di malattia, i cosiddetti “ soft markers ” (presenza di punti di dolorabilità alla pressione della sonda vaginale, mobilizzazione o meno delle ovaie, presenza di raccolte fluide nella pelvi) al fine di incre- mentare la sensibilità diagnostica dell’esame. L ’ecotomografia per via transrettale, associata o me- no a contrasto con soluzione fisiologica transrettale, può risultare utile alla diagnosi nelle localizzazioni al pavimento pelvico e al setto retto-vaginale. L ’impiego in adolescenza, se preceduto da adeguate spiegazioni e da un minimo di preparazione psicologica, non è vis- suto come evento altamente traumatico. Risonanza magnetica nucleare La Risonanza magnetica nucleare viene utilizzata in modo complementare agli esami ecografici. Questa me- 192 V . Bruni e Coll. Fig. 4 - Comorbidità in 64 adolescenti con endometriosi pelvica. I nostri dati: comorbidità (n= 64) patologie autoimmuni cefalea allergia/atopie malformazioni genitali lombalgia cronica colon irritabile 24% 38% 21% 10% © CIC Edizioni Internazionali todica di indagine è in grado di individuare le lesioni en- dometriosiche con un alto grado di accuratezza, partico- larmente nei casi in cui l’endometriosi sia localizzata ai legamenti utero-sacrali, alla vagina superiore, al retto e alla vescica (Kinkel et al. 2006, Gordt et al. 2008, Jarlot et al. 2008). Di primaria importanza è il suo ruolo nel- la diagnostica e nella tipizzazione dell’adenomiosi. Laparoscopia L ’esame esplorativo della pelvi mediante laparosco- pia viene oggi considerato il “gold standard” nella dia- gnostica dell’endometriosi sicuramente anche perché consente di associare nello stesso tempo alla fase dia- gnostica il trattamento chirurgico delle lesioni even- tualmente evidenziate. È stata proposta inoltre l’asso- ciazione di un attento esame vaginale alla visualizzazio- ne laparoscopica della superficie peritoneale e delle ovaie nel corso della narcosi; questo potrebbe permet- tere una migliore individuazione di lesioni endome- triosiche profonde localizzate a livello del setto rettova- ginale e dei legamenti uterosacrali. Nella nostra esperienza relativa a soggetti in adole- scenza, nel 30% dei casi è stata posta diagnosi di endo- metriosi attraverso l’esame laparoscopico, nel 2% dei casi in corso di un intervento chirurgico per via lapa- ratomica, programmato per altra patologia; negli altri casi la diagnosi di endometriosi è stata posta sulla base del dato anamnestico ed obiettivo validato da tecniche di imaging. Le localizzazioni della malattia sono state pelviche in tutti i casi tranne uno di endometriosi ombelicale venuto alla nostra osservazione (anni 16; no pregressi interventi laparotomici o laparoscopici, presenza co- munque di localizzazioni pelviche asintomatiche). Markers biochimici Vari marcatori biochimici sono stati proposti nel corso del tempo per la diagnosi di endometriosi pelvi- ca, ma nessuno di quelli attualmente proposti, se non associato ad altra valutazione, è ritenuto realmente uti- le a causa di una bassa sensibilità, che nelle pazienti adolescenti sembra essere peraltro superiore a quella ri- scontrata in altre fasce di età. L ’attuale orientamento è di costruire un panel di marker per aumentarne l’affi- dabilità diagnostica (Seeber et al. 2008). I principali markers biochimici indagati sono rap- presentati dal Ca125 e dai markers flogistici; allo stu- dio l’utilizzo di biomarkers proteici, urocortina, activi- na A e Inibina A con le relative proteine di trasporto. Il marcatore più indagato è sicuramente il Ca125: le evidenze più recenti indicano che l’utilizzo diagno- stico di tale marker, con un cut off di 35 UI/ml, si as- socia ad una specificità del 92% e ad una sensibilità del 55%. Va ricordato che i livelli di Ca125 aumentano fi- siologicamente durante il periodo mestruale (Kefali et al. 2004) e in caso di processi flogistici pelvici, ma non vanno incontro a modificazioni rilevabili in un’alta percentuale di soggetti con malattia allo stadio I. È sta- to proposto l’uso di test integrati, come il Ca-125 uni- to al rapporto neutrofili/linfociti, rilevando un netto incremento della sensibilità negli stadi precoci di ma- lattia (Cho et al. 2008). Per quanto riguarda i marcatori della flogosi come ad esempio la proteina C reattiva ad alta sensibilità, sembra oggi corretto affermare che livelli molto bassi possono escludere la malattia; comunque la possibilità di impiego nella routine diagnostica è ancora deluden- te (Lermann et al. 2009). Lo studio di tecnologie più innovative ha permesso invece di identificare, tramite spettrometria di massa, peptidi e proteine associate al riscontro della presenza di tessuto endometriosico, che tuttavia allo stato attua- le della ricerca, non possono essere considerati marca- tori promettenti per la diagnosi precoce di endome- triosi. T ra questi deve essere sicuramente citata l’urocorti- na, un neuropeptide membro della famiglia del CRH, presente in alte concentrazioni negli endometriomi ovarici e nell’endotelio dei capillari stromali (Florio et al. 2007). Anche l’activina A e l’inibina A, proteine espresse nelle cellule endometriali e nel tessuto endo- metriosico, e le loro binding proteins sono allo studio per un possibile utilizzo come marcatori nell’endome- triosi pelvica Management dell’endometriosi in adolescenza: questioni aperte Se la presenza di localizzazioni endometriosiche in soggetti adolescenti è da considerarsi oggi un dato di fatto, per delineare una linea condivisa di trattamen- to devono essere attentamente valutati alcuni ele- menti: – i dati in nostro possesso relativi alla storia natu- rale della malattia, – la necessità o meno di estendere su vasta scala l’approccio diagnostico laparoscopico o la con- ferma laparoscopica della diagnosi di endome- triosi altrimenti ottenuta, – gli effetti a lungo termine della chirurgia in età adolescenziale. Riguardo alla storia naturale della malattia, in let- teratura sono numerosi gli studi i cui risultati rafforza- no l’ipotesi che l’endometriosi non sia sempre una ma- lattia progressiva. 193 L ’endometriosi in adolescenza: diagnosi e trattamento © CIC Edizioni Internazionali Uno studio relativo al rilievo di malattia in un second look laparoscopico su un gruppo di pazienti non trattate, ha evidenziato una riduzione spontanea della malattia nel 29% dei casi e una situazione clinica inva- riata nel 42% (Sutton et al. 1996). In altri tre studi clinici, nei gruppi di controllo trattati con placebo, una seconda laparoscopia esplo- rativa ha individuato un miglioramento della malattia rispettivamente nel 21% (Thomas & Cook 1987), 27% (Mahmood & T empleton 1991) e 17% (T elimaa et al. 1987). Infine in uno studio su 88 soggetti con endome- triosi rettovaginale, valutati per un follow-up di sei an- ni, solo nel 9,7% dei casi è stata messa in evidenza una progressione della malattia mentre nel restante 90, 3% dei soggetti il follow-up non ha mostrato alcun peg- gioramento (Fedele et al. 2004). Non possiamo perciò considerare l’endometriosi una malattia con un’evoluzione univoca, ma non di- sponiamo nemmeno di dati di tipo predittivo che pos- sano identificare i soggetti con un decorso di aggrava- mento o meno. D’altro lato non disponiamo di linee condivise sul- l’approccio chirurgico o medico nell’endometriosi del- l’adolescente. Le linee guida presenti in letteratura e la riflessione sulla nostra esperienza clinica considerano indicazioni alla chirurgia: – il sospetto diagnostico (mediante esame clinico o tecniche di imaging) di endometriosi modera- ta o severa; – la presenza di dolore addomino pelvico-resi- stente al trattamento medico; – la necessità di diagnosi differenziale con un’altra patologia che potrebbe essere responsabile della sintomatologia. Più discussa invece l’indicazione chirurgica di fron- te ad una cisti endometriosica ovarica, poichè le linee guida più recenti raccomandano il trattamento chirur- gico solo per endometriomi di diametro superiore ai 4 cm (RCOG Guidelines 2006). In tutti gli altri casi do- vremmo riuscire a disporre di strumenti diagnostici sufficienti per chiarire il quadro clinico, senza ricorso alla laparoscopia che comunque dovrebbe essere ese- guita se sono presenti le indicazioni di cui sopra. Un altro tema da considerare consiste nella com- prensione delle ripercussioni a lungo termine della chirurgia, che può essere ricorrente. Due studi retro- spettivi ed uno prospettico infatti condotti su pazien- ti adulte con endometriosi sottoposte a chirurgia in- dicano chiaramente un rischio di un nuovo interven- to, a 2-5 anni dal primo intervento, variabile tra il 27% e il 36% (Abbott 2003, Weir et al. 2005, Shaki- ba et al. 2008). Non disponiamo di sufficienti dati cli- nici relativi a pazienti giovani trattate chirurgicamen- te per endometriosi, in associazione o meno a tratta- menti medici, per quanto concerne la progressione di malattia, la sintomatologia dolorosa e la fertilità futu- ra. Un solo piccolo studio longitudinale protrattosi per 8.6 anni su 28 soggetti con diagnosi di endome- triosi posta in adolescenza che aveva come end point la fertilità, ha dimostrato una correlazione inversa tra stadio di malattia alla diagnosi e successive gravidan- ze (Ventolini 2005) Estensione della malattia In relazione all’estensione dell’endometriosi nelle pazienti adolescenti, in letteratura i vari studi clinici ri- portano risultati sostanzialmente sovrapponibili collo- cando una maggiore percentuale di soggetti in stadio I in base alla classificazione dell’ American Fertility So- ciety (Tab. 1) in questo periodo della vita. In realtà vi- sto che in questa fascia di età il maggiore problema è quello della sintomatologia algica pelvica andrebbero probabilmente utilizzati altri criteri classificativi, basa- ti su sede ed estensione degli infiltrati sul pavimento pelvico rilevati laparoscopicamente (Chapron et al. 2006) o costruita sui riscontri tra dati di imaging e conferma laparoscopica. Non bisogna però trascurare la possibilità che, già in giovane età, siano presenti quadri di ampia diffusione di malattia con manifesta- zioni algiche importanti. Trattamento medico dell’endometriosi La terapia medica dell’endometriosi si propone va- ri obiettivi quali la riduzione o eliminazione della sin- tomatologia dolorosa, e l’arresto o almeno un freno al- l’evoluzione della malattia in relazione anche alla non compromissione della funzione riproduttiva. Il trattamento medico dell’endometriosi è stato considerato sia come presidio post chirurgico che co- me unico presidio terapeutico. I possibili target della terapia sono molteplici: • le fibre nocicettive, al fine di ridurre la sintoma- tologia dolorosa; • l’asse ipotalamo-ipofisi-ovaio, con lo scopo di bloccare la produzione di estrogeni e i sanguina- menti conseguenti alle sue oscillazioni; • il tessuto endometriosico stesso (sia mediante trattamenti locali che terapie sistemiche) per ini- bire sia le attività enzimatiche che il sanguina- mento e conseguentemente la produzione di trombina e derivati anch’essi probabilmente coin- volti nei fenomeni di impianto (Osuga 2008); • i recettori degli ormoni steroidei; • i fattori umorali locali sia angiogenetici, che con attività immunomodulante. 194 V . Bruni e Coll. © CIC Edizioni Internazionali I farmaci correntemente utilizzati comprendono analgesici, antidepressivi, estroprogestinici, progestini- ci, analoghi del GnRH, danazolo. Per tutti questi pre- parati esistono delle indicazioni anche in età adole- scenziale. Non sono per ora utilizzati in questa fascia di età altri trattamenti, ormai basati su sufficienti evi- denze sperimentali in altre fascie d’età, quali l’impiego del Levonorgestrel intracavitario e degli inibitori del- l’aromatasi. Allo studio sono inoltre nuovi farmaci concepiti sulla base delle sempre maggiori conoscenze eziopatogenetiche della malattia; tra questi gli antago- nisti del progesterone e i modulatori selettivi del recet- tore degli estrogeni (SERMs) vanno considerati come trattamenti sperimentali per cui non esistono ancora sufficienti evidenze per raccomandarne l’utilizzo. Infi- ne terapie attualmente in via di sviluppo sono rappre- sentate da immunomodulatori, inibitori dell’angioge- nesi e modulatori selettivi dei recettore del progestero- ne (SPRMs) (Panay 2008, Fedele et al. 2008). Estroprogestinici I preparati estroprogestinici sono utilizzati nella te- rapia dell’endometriosi da molti anni. La loro efficacia terapeutica si basa sulla capacità di bloccare l’ovulazio- ne (con conseguente minor esposizione degli impianti endometriosici ai fattori di crescita presenti nel fluido follicolare), sulla progressiva decidualizzazione e atro- fia del tessuto endometriale sia eutopico che ectopico, sulla riduzione dell’entità dei sanguinamenti mestrua- li con minor rilascio di trombina (effetto questo che si ottiene soprattutto con l’utilizzo degli estroprogestini- ci in regime esteso). A questi si aggiungono i ben noti effetti positivi su cancro dell’ovaio e dell’endometrio e la protezione contraccettiva. Dati sperimentali indica- no che gli estroprogestinici sono in grado di ridurre la sintesi di molti fattori coinvolti nella crescita delle le- sioni (COX2, citochine, chemochine e metallo-pro- teasi di matrice), di favorire l’apoptosi mediante minor produzione di proteine anti-apoptotiche e aumento di fattori pro-apoptotici e di ridurre l’espressione dell’a- romatasi negli impianti endometriosici (Meresman et al. 2002, Maia et al. 2008). Colpisce, per quanto riguarda la valutazione della terapia medica con estroprogestinici che, nonostante il loro ampio utilizzo nella pratica clinica, nella letteratu- ra medica gli studi clinici validati sulla loro efficacia nel trattamento dell’endometriosi sono molto scarsi (Davis et al. 2007). Ancora più problematica risulta una valutazione sul loro uso nelle adolescenti se si con- sidera che su sette trial clinici selezionati soltanto uno (Zhang et al. 2004) si riferisce in modo specifico alla suddetta fascia d’età (Vercellini et al. 1993, Vercellini et al. 2002, Vercellini et al. 2004, Vercellini et al. 2008, Maia et al. 2008, Park et al. 2009). Di fatto però anche la nostra esperienza indica co- me l’uso di estroprogestinici a regime esteso (seguito dal 71% delle ragazze) risulti importante sia sul piano del contenimento del dolore che, nel tempo, sulla ri- duzione della estensione delle lesioni. Progestinici Sia i derivati del progesterone (in particolare i 19 nor derivati) che i 19 nor derivati del testosterone so- no composti capaci di indurre trasformazione secreti- va, decidualizzazione e progressiva atrofia del tessuto endometriale e dell’endometrio ectopico. Alcuni pro- gestinici possiedono anche un effetto anti-gonadotro- po. I dati sperimentali evidenziano sotto trattamento 195 L ’endometriosi in adolescenza: diagnosi e trattamento Autori Numero soggetti Stadio I Stadio II Stadio III Stadio IV Goldstein 1980 66 57.6% 37.9% 4.5% Chtaman-Ward 1982 28 25 % 25% 39% 11% Audebert1984 10 60% 10% 30% Strickland 1988 12 67% 33% Vercellini 1989 18 67% 33% Gidwani 1989 76 93% 6% Davis 1993 36 28% 22% 19% 31% Reese 1996 49 79.6% 12.3% 6.1% 2% (4 anomalie ostruttive) Laufer 1997 31 77.4% 22.6% Bai 2002 20 10% 28% 18% Kontorvadis 2003 37 78.4% 21.6% Stavroulis 2005 11 45% Zhang 2006 43 19% 7% 53% TABELLA 1 - ENDOMETRIOSI: STADIO DI MALATTIA SECONDO LA CLASSIFICAZIONE AFS (1985) IN SOGGETTI DI ETÀ INFERIORE AI 21 ANNI. © CIC Edizioni Internazionali con progestinici una soppressione dei recettori estroge- nici, una riduzione di COX2, citochine e metallopro- teasi di matrice, una facilitazione al processo apoptoti- co, una riduzione dell’attività dell’aromatasi negli im- pianti endometriosici, un effetto di soppressione sul VEGF e sulla neoangiogenesi (Osteen et al. 2002). Vari trial clinici riportati in letteratura hanno valu- tato l’effetto del trattamento con progestinici, sia deri- vati del 17OH progesterone (T elimas et al. 1987, Lu- ciano et al. 1988, Vercellini et al. 2002, Schlaff et al. 2006) che derivati del 19 nortestosterone (Vercellini et al. 2005, Razzi et al. 2005, Schindler et al. 2006, Ha- rada et al. 2008), ma nessuno è rivolto a soggetti in età adolescenziale. Nella nostra esperienza clinica seguiamo un piccolo sottogruppo di adolescenti sotto trattamento con nore- tisterone acetato a basso dosaggio (2.5 mg/die) con buo- ni risultati sul piano del contenimento del dolore e scar- si effetti collaterali, prevalentemente qualche sanguina- mento aciclico. L ’uso terapeutico del solo progestinico è particolarmente importante nei soggetti con patologie autoimmuni, con diatesi trobofiliche o con altre condi- zioni che controindicano l’assunzione di estrogeni. Come prospettiva futura, la possibilità di avere a disposizione sistemi intrauterini medicati con proge- stinici, di dimensioni utilizzabili anche in soggetti molto giovani, potrebbe essere molto interessante so- prattutto per i casi di adenomiosi e per le localizzazio- ni endometriosiche a livello del setto retto-vaginale. Analoghi del GnRH Gli analoghi agonisti del GnRH sono prodotti di sintesi con più lunga emivita e maggiore potenza (maggiore resistenza al clivaggio da parte delle endo- peptidasi e più elevata affinità per il recettore ipofisa- rio) rispetto all’ormone endogeno. Dopo una transito- ria stimolazione della secrezione di FSH e LH (effetto di flare-up), inducono desensibilizzazione dei recettori ipofisari con blocco della produzione di gonadotropi- ne; sono stati documentati anche effetti soppressivi di- retti della funzione ovarica. L ’induzione di amenorrea determina la mancata esposizione del tessuto endome- triale eutopico ed ectopico all’effetto di trombina e de- rivati e la minor produzione di mediatori infiammato- ri, oltre alla riduzione delle contrazioni uterine. Dati sperimentali indicano che il trattamento con analoghi del GnRH agisce anche direttamente su recettori del GnRH presenti negli endometriomi ovarici, sull’e- spressione di aromatasi e COX2, su altri segnali intra- cellulari correlati alla produzione di TGF β, VEGF e IL-1β a livello di epitelio e stroma endometriale, con un aumento delle apoptosi (Borroni et al. 2000, Kim et al. 2009, Luo et al. 2003, T esone et al. 2008). La valutazione dell’efficacia degli analoghi del GnRH nel trattamento dell’endometriosi è stata con- fermata anche in trial clinici recenti (Jee et al. 2009, Tanaka et al. 2009) ed è ben documentata l’utilità del- l’impiego post-operatorio per sei mesi di questo farma- co per potenziare l’eliminazione laparoscopica degli impianti e ridurre il rischio di recidive. Dosaggi perso- nalizzati di GnRH analoghi sono proposti per le loca- lizzazioni extragenitali di endometriosi; altri Autori (Akira et al. 2009) hanno proposto uno schema di trattamento a scalare in modo da mantenere livelli bas- si, ma non minimi di estrogeni circolanti per almeno due anni, in soggetti con adenomiosi. Un limite all’impiego prolungato è l’effetto osteo- penizzante degli analoghi che richiede l’associazione con un’add back therapy steroidea ed il monitoraggio nel tempo dei valori densitometrici. T rattando farma- cologicamente soggetti in giovane età, è particolar- mente importante valutare gli effetti sulla densità mi- nerale ossea dei farmaci mirati ad indurre un ipoestro- genismo relativo. I dati più recenti al riguardo presen- ti in letteratura, se da un lato dimostrano la sicurezza dell’add back therapy con contraccettivi orali (Sagsveen et al. 2003) dall’altra indicano che l’uso del NETA al dosaggio di 5 mg o meno non è completamente pro- tettivo sulla massa ossea (Di Vasta et al. 2007). Danazolo intravaginale L ’utilizzo del danazolo nel trattamento dell’endo- metriosi è riservato ormai solo all’uso per via vaginale; sono riportate anche esperienze limitate di un uso per via intrauterina (Cobellis et al. 2004). Con questo ti- po di somministrazione, al dosaggio di 100 o 200 mg/die, il danazolo produce una riduzione della cresci- ta degli impianti endometriosici, senza interferire sul- l’ovulazione o sulla secrezione di gonadotropine. Il meccanismo d’azione suggerito dai dati sperimen- tali in vitro è molteplice, e comprende la soppressione della proliferazione delle cellule endometriali mediata dai monociti, l’inibizione dell’attività aromatasica negli impianti endometriosici, la stimolazione dell’apoptosi nelle cellule del tessuto endometriosico (Murakami et al. 2006, Fechner et al. 2007, Tanaka et al. 2009). Gli studi clinici presenti in letteratura indicano che sebbene il danazolo per via vaginale sia sicuramente in grado di migliorare la sintomatologia dolorosa, soprat- tutto in presenza di localizzazioni infiltranti del pavi- mento pelvico, non è certamente documentato l’effet- to sulla regressione anatomica delle lesioni (Igarashi et al. 1998, Razzi et al. 2007). Sintetizziamo nella Tabella 2 gli effetti positivi e negativi delle varie opzioni mediche di trattamento della endometriosi. 196 V . Bruni e Coll. © CIC Edizioni Internazionali Prospettive L ’analisi e la valutazione longitudinale dei dati cli- nici, delle possibilità diagnostiche e delle risposte ai trattamenti di soggetti adolescenti con endometriosi è a nostro avviso particolarmente interessante per com- prendere meglio sia le condizioni “di terreno” che pre- dispongono a tale patologia, sia per migliorare le no- stre conoscenze sulla storia naturale della malattia. Vi- sto che il riscontro di endometriosi del pavimento pel- vico non è infrequente anche in giovane età, risulta ne- cessaria la standardizzazione di metodiche diagnosti- che non invasive, come altri Autori hanno posto in evidenza, impostando adeguati studi clinici di correla- zione tra i reperti laparoscopici e quelli ultrasonografi- ci in pazienti adolescenti con endometriosi. Sul piano delle opzioni di trattamento, non siamo ancora in grado di capire il reale impatto delle terapie mediche o di un trattamento laparoscopico precoce sui vari end-points: sintomatologia dolorosa, progressione di malattie o ricadute e fertilità futura. Auspichiamo l’avvio di studi clinici longitudinali controllati, ben di- segnati, mirati in modo specifico alla popolazione ado- lescenziale. 197 L ’endometriosi in adolescenza: diagnosi e trattamento Effetti GnRH analoghi Estroprogestinici Progestinici Danazolo vaginale Riduzione del dolore ++++ +++ ++ ++ Riduzione delle lesioni possibile possibile possibile possibile Controllo sanguinamenti ++++ +/- +/- Protezione BMD No Si +/- non interferente Contraccezione Sì Sì No No Sintomi vasomotori Sì No No No Ipotrofia genitale Sì +/- +/- No Ripercussioni metaboliche correlate ad rischio CVS – – ipoestrogenismo Costo elevato basso scarso Scarso TABELLA 2 - EFFETTI POSITIVI E SVANTAGGI DEI FARMACI UTILIZZATI NEL TRATTAMENTO MEDICO. 1. 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